КУСОЧКИ
В течение следующих нескольких страниц вы познакомитесь с количеством белковых игроков в игре свертывание крови и узнаете немного об их ролях. Как и члены спортивной команды, некоторые из игроков имеют странные имена. Не волнуйтесь, если названия или роли белка быстро выскользнут из вашей головы – цель обсуждения не в том, чтобы вы запомнили мелочи. Скорее, моя цель состоит в том, чтобы помочь вам почувствовать сложность свертывания крови и определить, могло ли оно возникнуть шаг за шагом.
W Около 2–3 процентов белка в плазме крови (часть, оставшаяся после удаления эритроцитов) состоит из белкового комплекса, называемого фибриногеном. Название фибриноген легко запомнить, потому что белок образует «волокна», которые образуют сгусток. Тем не менее, фибриноген является только потенциальным материалом сгустка. Как и телефонный столб до того, как он был срублен в истории о Фоггорн-Леггорне, фибриноген – это оружие, ожидающее, чтобы его применили. Почти все другие белки, участвующие в свертывании крови, контролируют время и расположение тромба. Это тоже похоже на наш мультяшный пример: все компоненты, кроме телефонного столба, требовались для контроля его падения.
Фибриноген представляет собой композицию из шести белковых цепей, содержащих пары трех разных белков. Электронная микроскопия показала, что фибриноген это стержневая молекула с двумя круглыми бугорками на каждом конце стержня и одним круглым бугорком посередине. Таким образом, фибриноген напоминает штангу с дополнительным набором гирь в середине.
Обычно фибриноген растворяется в плазме, как соль растворяется в океанской воде. Он плавает вокруг, мирно занимаясь своими делами, пока порез или травма не вызывают кровотечение. Затем другой белок, называемый тромбином, отрезает несколько маленьких кусочков от двух из трех пар белковых цепей в фибриногене.
Обрезанный белок, теперь называемый фибрином, имеет липкие участки на поверхности, которые были покрыты отрезанными кусочками. Липкие пятна точно дополняют части других молекул фибрина. Дополняющие друг друга формы позволяют большому количеству фибринов связываться друг с другом, как банки с тунцом из третьей главы. Точно так же, как тубулин не слипается случайным образом, образуя шарик, а выстраивает дымовую трубу, фибрины не прилипают случайным образом. Из-за формы молекулы фибрина образуют длинные нити, которые пересекаются друг с другом и (подобно тому, как рыбацкая сеть ловит рыбу) образуют красивую белковую сеть, которая захватывает клетки крови. Это начальный сгусток (см.рис). Сетка покрывает большую площадь с минимумом белка. Если бы он просто образовывал комок, потребовалось бы гораздо больше белка, чтобы закупорить поврежденную область.
Тромбин, который отрезает кусочки от фибриногена, похож на циркулярную пилу из мультфильма «Фоггорн Леггорн». Как и пила, тромбин приводится в действие на заключительном этапе контролируемого процесса. Но что, если циркулярная пила будет работать непрерывно, не требуя других шагов для ее включения? В этом случае пила немедленно перережет веревку, удерживающую телефонный столб, задолго до того, как Фоггорн приблизится к нему. Точно так же, если бы единственными белками, участвующими в свертывании крови, были тромбин и фибриноген, процесс был бы неконтролируемым. Тромбин отсек бы весь фибриноген, чтобы произвести фибрин. По всей кровеносной системе животного образовался бы массивный сгусток образуется и затвердел. В отличие от мультяшных персонажей, реальное животное быстро бы погибло. Чтобы избежать такого несчастливого конца, организм должен контролировать активность тромбина.
КАСКАД
Организм обычно хранит ферменты (белки, которые катализируют химическую реакцию, такую как расщепление фибриногена) в неактивной форме для последующего использования. Неактивные формы называются проферментами. Когда поступает сигнал о том, что необходим определенный фермент, соответствующий профермент активируется, чтобы дать зрелый фермент. Как и в случае с превращением фибриногена в фибрин, проферменты часто активируются путем отрезания части профермента, который блокирует активную область. Эта стратегия обычно используется с пищеварительными ферментами. Большие количества могут храниться в виде неактивных проферментов, а затем быстро активироваться, когда наступает следующий хороший прием пищи.
Тромбин изначально существует в виде неактивной формы, протромбина. Поскольку он неактивен, протромбин не может воздействовать на фибриноген, и животному не угрожает смертьв результате массивного свертывания. Тем не менее, дилемма контроля остается. Если мультяшная пила деактивирована, телефонный столб не упадет в неподходящий момент. Однако, если пилу ничто не включает, то она никогда не перережет веревку и столб не упадет даже в нужное время. Если бы фибриноген и протромбин были единственными белками, участвующими в свертывании крови, наше животное снова было бы в плохом состоянии. Если бы животное порезалось, протромбин просто беспомощно плавал рядом с фибриногеном, пока животное истекало кровью. Поскольку протромбин не может расщеплять фибриноген на фибрин, для активации протромбина необходимо что-то еще.
Возможно, читатель поймет, почему система свертывания крови называется каскадом – системой, в которой один компонент активирует другой компонент, который активирует третий компонент и так далее. Поскольку все начинает усложняться, будет очень полезно следить за обсуждением по рисунку.
Белок, называемый фактором Стюарта*, расщепляет протромбин, превращая его в активный тромбин, который затем может расщеплять фибриноген до фибрина, образуя тромб. К сожалению, как вы уже догадались, если бы фактор Стюарта, протромбин и фибриноген были единственными белками, свертывающими кровь, то фактор Стюарта быстро запустил бы каскад, замораживая всю кровь организма. Поэтому фактор Стюарта также существует в неактивной форме, которую необходимо сначала активировать.
На данный момент есть небольшой поворот в нашем развивающемся сценарии «курицы и яйца». Даже активированный фактор Стюарта не может включить протромбин. Фактор Стюарта и протромбин потребуется смешивать в пробирке дольше, чем потребуется крупному животному, чтобы истечь кровью без какой-либо заметной выработки тромбина. Оказывается, для повышения активности фактора Стюарта нужен еще один белок, называемый акселерином. Динамический дуэт – акселерин и активированный фактор Стюарта – расщепляют протромбин достаточно быстро, чтобы принести пользу кровоточащему животному. Таким образом, на этом этапе нам нужны два отдельных белка для активации одного профермента.
Но акселерин также изначально существует в неактивной форме, называемой проакселерином (вздох) (фактор V – ЯЗ). И что его активизирует? Тромбин! Но тромбин, как мы видели, находится дальше по регуляторному каскаду, чем проакцелерин. Таким образом, тромбин, регулирующий выработку акселерина, как если бы внучка стала регулировать работу бабушки. Тем не менее, из-за очень низкой скорости расщепления протромбина фактором Стюарта, может показаться, что в крови всегда есть следы тромбина. Таким образом, свертывание крови является автокаталитическим процессом, потому как белки в каскаде ускоряют производство большего количества тех же белков.
Здесь нам нужно немного отступить, потому что, как оказалось, протромбин в том виде, в котором он изначально вырабатывается клеткой, не может быть преобразован в тромбин даже в присутствии активированного фактора Стюарта и акселерина. Протромбин должен быть сначала модифицирован, путем превращения десяти специфических аминокислотных остатков, называемых остатками глутамата (Glu), в остатки «гамма-карбоксиглутамата (Gla)». Эту модификацию можно сравнить с размещением нижней челюсти на верхней челюсти черепа. Готовая конструкция может укусить и повиснуть на укушенном предмете. Но без нижней челюсти череп не мог бы держаться. В случае с протромбином остатки Gla «кусают» (или связывают) кальций, давая возможность протромбину прилипать к поверхности клеток. Только неповрежденный, модифицированный кальциево-протромбиновый комплекс, связанный с клеточной мембраной, может быть расщеплен активированным фактором Стюарта и акселерином с образованием тромбина.
Модификация протромбина не происходит случайно. Как и практически все биохимические реакции, она требует катализа определенным ферментом. Однако, помимо фермента, для превращения Glu в Gla необходим еще один компонент: витамин К. Витамин К не является белком; скорее, это маленькая молекула, такая как 11-цис-ретиналь (описанная в главе 1), которая необходима для зрения. Как пистолет, которому нужны патроны, фермент, который превращает Glu в Gla, нуждается в витамине К, чтобы работать. Один из видов крысиного яда основан на роли, которую витамин К играет в свертывании крови. Синтетический яд, названный «варфарин» (по имени Фонда исследований выпускников Висконсина, который получает часть прибыли от его продажи), был сделан похожим на витамин К для фермента, который его использует. В присутствии варфарина фермент не способен модифицировать протромбин. Когда крысы едят пищу, отравленную варфарином, протромбин не модифицируется и не расщепляется, и отравленные животные истекают кровью.
Но все же кажется, что мы не добились большого прогресса – теперь мы должны вернуться и спросить, что активирует фактор Стюарта. Оказывается, что он может быть активирован двумя различными путями, называемыми внутренним и внешним путями. Во внутреннем пути все белки, необходимые для свертывания, содержатся в плазме крови. Во внешнем пути некоторые белки свертывания крови находятся на клетках. Давайте сначала рассмотрим внутренний путь (см.рис.).
Когда животное режется, белок, называемый фактором Хагемана (фактор XII – ЯЗ), прилипает к поверхности клеток рядом с раной. Связанный фактор Хагемана затем расщепляется белком под названием HMK (High molecular weight kininogen - Высокомолекулярный кининоген. ЯЗ) с образованием активированного фактора Хагемана. Немедленно активированный фактор Хагемана превращает другой белок, называемый прекалликреином, в его активную форму, калликреин**. Калликреин помогает HMK ускорить преобразование фактора Хагемана в его активную форму.
Активированный фактор Хагемана и HMK вместе превращают другой белок, называемый РТА (plasma thromboplastin antecedent, фактор XI – ЯЗ), в активную форму. Активированный РТА, в свою очередь, вместе с активированной формой другого белка (обсуждается ниже), называемого конвертином, переключает белок, называемый фактором Кристмаса (фактор свёртывания крови IX – ЯЗ), в его активную форму. Наконец, активированный фактор Кристмаса вместе с антигемофильным фактором (фактор VIII – ЯЗ) (который сам активируется тромбином аналогично проакселерину) переводит фактор Стюарта в активную форму.
Как и внутренний путь, внешний путь также является каскадом. Внешний путь начинается, когда белок, называемый проконвертином, превращается в конвертин с помощью активированного фактора Хагемана и тромбина. В присутствии другого белка – тканевого фактора (тромбопластин, фактор III – ЯЗ), конвертин превращает фактор Стюарта в его активную форму. Однако тканевый фактор появляется только снаружи клеток, которые обычно не контактируют с кровью. Таким образом, только когда травма приводит ткань в контакт с кровью, будет инициирован внешний путь. (Рана играет роль, аналогичную той, которую играет поднятый Фоггорн-Леггорном доллар. Это инициирующее событие – что-то за пределами самого каскадного механизма).
Внутренний и внешний пути пересекаются в нескольких точках. Фактор Хагемана, активируемый внутренним путем, может включать проконвертин внешнего пути. Затем конвертин может вернуться во внутренний путь, чтобы помочь активированному РТА активировать фактор Кристмаса. Тромбин сам по себе может запускать обе ветви каскада свертывания, активируя антигемофильный фактор, который необходим для того, чтобы помочь активированному фактору Кристмаса в превращении фактора Стюарта в его активную форму, а также активируя проконвертин. W
Утомительное описание системы свертывания крови заставляет человека тосковать по простоте мультяшной машины Руба Голдберга.
*Фактор Стюарта-Прауэра – фактор Х, в активной форме Ха, процесса гемокоагуляции. Факторы (чаще всего белки), участвующие в свертывании крови принято обозначать римскими цифрами. Из любого учебника физиологии человека можно узнать, что всего таких факторов (пронумерованных) известно на сегодняшний день двенадцать I - XIII. А почему присутствует цифра XIII? Потому что оказалось, что фактор V и фактор VI – один и тот же. Просто в активной и неактивной форме. И потому фактор VI ушел из нумерованного списка. Осталось двенадцать. Но это не все. Есть еще и ненумерованные факторы, участвующие в процессе свертывания. Например, фактор Флетчера, Фицджеральда-Фложе, фон Виллебранда и др. ЯЗ
** Калликреин – белок, впервые обнаруженный в больших количествах в поджелудочной железе (название от греч. п.ж «панкреас»). Из группы белков кинин-калликреиновой системы организма, контролирующих, например, артериальное давление или разжижение спермы. Два типа: плазменный и тканевой. На сегодняшний день известно 15 разновидностей тканевого калликреина. ЯЗ
Продолжение http://proza.ru/2024/08/01/1431