Сборник научных медицинских статей

Спасибо Медицинскому научному и научно-методическому журналу medic-21vek.ru за предоставленную информацию.


АРТРОСКОПИЯ В КОМПЛЕКСЕ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАКРЫТЫХ ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ КОЛЕННОГО СУСТАВА
01.04.2001
АРТРОСКОПИЯ В КОМПЛЕКСЕ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАКРЫТЫХ ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ КОЛЕННОГО СУСТАВА
Филиппов О.П., Охотский В.П., Ваза А.Ю., Клюквин И.Ю., Малыгина М.А.
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского
г.Москва



В клинике неотложной травматологии опорно-двигательного аппарата Московского НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского с конца 1994 года для повышения качества диагностики и лечения больных с травмой коленного сустава широко используется артроскопическая техника. Мы располагаем опытом 340 первичных лечебно-диагностических и ревизионных артроскопических вмешательств у 311 пациентов в возрасте от 15 до 67 лет. У 72 больных артроскопия (АС) использована для лечения закрытых внутрисуставных переломов костей коленного сустава. Переломы мыщелков большеберцовой кости (МББК) имелись у 49 пациентов, межмыщелкового возвышения (ММВ) - у 5 больных, краевые переломы суставной поверхности нижнего полюса надколенника (Н) и мыщелков бедренной кости (МБК) с образованием в суставе костно-хрящевого фрагмента - в 18 случаях.

Многолетний опыт клиники по развитию методов консервативного и оперативного лечения пациентов с внутрисуставными повреждениями и положительные результаты внедрения в клиническую практику новых медицинских технологий позволили усовершенствовать диагностический алгоритм, тактику лечения и технические варианты малотравматичных дифференцированных хирургических вмешательств при различных по характеру закрытых переломах костей коленного сустава. Повышение качества диагностики и снижение травматичности оперативных вмешательств, достигнутые благодаря использованию плоскостной и компьютерной томографии, диагностической и лечебной артроскопии (АС), позволило улучшить анатомо-функциональные результаты лечения и практически исключить повторные оперативные вмешательства по поводу не диагностированных сопутствующих повреждений внутрисуставных мягкотканных структур сустава.

Традиционные методы клинической и рентгенологической диагностики при внутрисуставных переломах, оставаясь, несомненно, основными и ведущими в выявлении повреждений, в силу ряда объективных причин, часто не позволяют выявить истинный характер перелома и сопутствующих ему других внутрисуставных повреждений. Существенно дополняет и детализирует клинико-рентгенологическую картину внутрисуставного перелома плоскостная и компьютерная томография костных структур поврежденного сустава. Эти исследования позволяют в спорных случаях исключить или подтвердить наличие перелома, в других - уточнить характер смещения отломков, локализацию, площадь, направление и глубину костного дефекта. Такие данные особенно ценны для выбора тактики лечения и определения способа оперативного вмешательства при компрессионных переломах МББК.

При оперативном лечении больных завершающим этапом диагностики является интраоперационное АС исследование сустава, позволяющее наиболее полноценно оценить характер повреждений, состояния суставной поверхности и сустава в целом. Использование АС на первом этапе операции, с одной стороны, позволяет избежать широкой артротомии для выявления сопутствующих повреждений менисков, связок, капсулы и суставного хряща, что значительно снижает травматизм операции. С другой стороны, современная АС техника дает возможность своевременно и одномоментно с восстановлением костей выполнить необходимые оперативные вмешательства на поврежденных магкотканных структурах сустава. Полноценная диагностика и возможность АС лечения сопутствующих повреждений позволяют использовать для хирургического лечения самого перелома либо "артроскопические", либо, разработанные нами специально для лечения внутрисуставных переломов коленного сустава, минимальные артротомические доступы.

Для оперативного лечения целого ряда внутрисуставных переломов мы используем закрытые (без вскрытия капсулы сустава) способы репозиции и остеосинтеза под контролем АС. В соответствии с разработанной в клинике простой классификацией внутрисуставных переломов МББК (Охотский В.П. с соавт.,1999-2001), позволяющей клиницисту на практике легко определить тактику лечения и выбрать способ оперативного вмешательства, закрытые АС контролируемые операции показаны при ниже перечисленных вариантах переломов ББК.

1.Линейный перелом одного из мыщелков большеберцовой кости (тип I.2 - соответственно В1 по классификации АО) при сохранении смещения отломка после бескровной репозиции или повышенных притязаниях больного, а также клиники нестабильности сустава или повреждения мениска.

Репозиция таких переломов проводилась под контролем артроскопа (в ряде случаев с использованием электронно- оптического преобразователя) через прокол мягких тканей в зоне поврежденного мыщелка направляющей спицей с последующей репозицией и фиксацией отломка канюлированным винтом.

2.Перелом мыщелка большеберцовой кости с центральной компрессией (Тип II.2а - соответственно В2.2-3 по АО) и "оседанием" суставной поверхности более 5 мм.

Репозицию, в этом случае, выполняли под АС контролем из внесуставного доступа через сформированный в основании мыщелка канал, с использованием специально разработанных инструментов. Для заполнения образовавшегося костного дефекта применяли алло- и аутотрансплантат, фиксируя его поддерживающим винтом.

3.Перелом мыщелка с краевой компрессией или с "оседанием" всей суставной поверхности (Тип II.2в, г. - соответственно В2.1 по АО) более 5 мм.

При таких переломах репозицию осевшей суставной части осуществляли из небольшого внесуставного разреза над основанием мыщелка, подрубая и поднимая осевшую часть единым блоком до уровня суставной поверхности под контролем АС, с последующей костной пластикой образовавшегося дефекта и остеосинтезом поддерживающими винтами и фигурной пластиной.

Важно отметить, что оптимальный срок проведения таких закрытых операций - первая неделя после травмы.

При оперативном лечении других вариантов компрессионных переломов МББК

(Тип II.2 - соответственно В3,С3 по АО) и внутрисуставных переломов метаэпифиза большеберцовой кости (Тип I.3-4. - соответственно С1.1-3, С2 по АО) с неудовлетворительным положением отломков после бескровной репозиции, выполнение АС сустава также дало возможность уменьшить травматичность операции. В отсутствии необходимости широкой артротомии для выявления сопутствующих повреждений, открытая репозиция и остеосинтез выполнялись из небольшого парапателлярного доступа с пересечением капсулы сустава поперечно под мениском (или L- образно с отсечением переднего рога мениска) для полноценной визуализации внутрисуставной части перелома.

Проведение АС исследования сустава на начальном этапе операций по поводу переломов МББК и ММВ позволило выявить сопутствующие повреждения менисков в 18 случаях, крестообразных связок - у 3 больных, подтвердить разрыв коллатеральных связок - у 4 пациентов. Часто встречающийся при переломах мыщелков большеберцовой кости паракапсулярно поврежденный мениск мы старались по возможности сохранить и рефиксировать. Разрывы менисков в свободной, аваскулярной зоне экономно резецировались. Разрыв коллатеральных связок с успехом лечили консервативно, крестообразных связок - оперировали после сращения перелома только в 1 случае. В послеоперационном периоде мы стремились к максимально раннему началу движений в оперированном суставе без использования иммобилизации конечности, чему значительно способствовала минимальная операционная травма. Ортезы использовали при отсутствии уверенности в стабильности остеосинтеза или при повреждении связочного аппарата сустава. Осевую нагрузку на оперированную конечность при переломах МББК разрешали не ранее 2-2,5 месяцев после операции.

Малотравматичные и АС варианты операций при переломах ММБК выполнены 49 больном в возрасте от 21 до 63 лет. Отдаленные (до 5 лет) анатомо-функциональные и косметические результаты лечения 44 пациентов расценены как хорошие, в 5 случаях - как удовлетворительные (по 3-х балльной системе оценки). Нагноений, несращений переломов, стойких контрактур сустава у оперированных нами пациентов не отмечено. Если к моменту удаления фиксаторов после сращения перелома у больного имелись жалобы на периодически возникающую боль, дискомфорт, ограничение сгибания в суставе, считали показанной проведение ревизионной АС. Удаление рубцов и спаек из заинтересованного отдела сустава позволило у 2 больных увеличить объем движений, уменьшить ощущение дискомфорта в суставе и улучшить функциональный результат лечения в целом.

АС операция являлась методом выбора при лечении больных с "отрывными", краевыми внутрисуставными переломами МБК (15) и суставной поверхности нижнего полюса надколенника(3) с образованием в полости сустава костно-хрящевого фрагмента. К сожалению, из 18 пациентов с такими переломами АС рефиксацию отломка удалось выполнить лишь в 2 случаях. У остальных больных, в силу фрагментации отломка, операция закончилась удалением его частей из полости сустава через АС доступ и сглаживанием краев дефекта. Это, однако, мало повлияло на функцию сустава в отдаленном периоде. У всех этих больных получен хороший функциональный и отличный косметический результат.

Наш опыт применения АС в комплексе диагностики и лечения, больных с закрытыми внутрисуставными переломами костей коленного сустава свидетельствует о явных преимуществах используемых методик. К этим преимуществам следует отнести: возможность своевременной диагностики, лечения сопутствующих повреждений и визуального контроля качества репозиции перелома; сведение к минимуму тяжести операционной травмы и риска инфекционных осложнений; возможность ранней функциональной реабилитации; сокращение сроков пребывания больных в стационаре и реабилитационного периода; минимальные кожный косметический дефект и нарушение кожной чувствительности.




Адрес для корреспонденции:
Охотскому Владимиру Павловичу
тел. раб.(095) 928-57-07








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 001
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 1 [апрель 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - АРТРОСКОПИЯ В КОМПЛЕКСЕ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАКРЫТЫХ ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ КОЛЕННОГО СУСТАВА.
Авторы Филиппов О.П., Охотский В.П., Ваза А.Ю., Клюквин И.Ю., Малыгина М.А.
Объем машинописного текста- 8 стр*
СТР. с 67 по 74
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ И ЛАЗЕРНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В ПСИХОСОМАТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ XXI ВЕКА
01.04.2001
ЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ И ЛАЗЕРНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В ПСИХОСОМАТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ XXI ВЕКА
А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев, Н.С. Вернекина, А.А Чеботков, В.Н. Покровский
Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко,
ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского,
Лазерная академия РФ.
Москва, Россия



Актуальность названных позиций определяется двумя положениями. С одной стороны, в общемировом масштабе регистрируется неуклонный рост распространенности психопатологии и одновременно наблюдается прогрессирующая "невротизация" общества, что настоятельно требует целенаправленной оптимизации существующего комплекса лечебных и профилактических мероприятий. С другой стороны, по результатам разработки на конец ХХ века так же очевидно не вполне удовлетворительное состояние важнейшей и стратегической для психиатрии проблемы, каковой представляется эффективность "биологической" терапии больных с различными клиническими вариантами патологических проявлений.

Относительно первого положения, которое в данной работе не акцентируется, следует отметить лишь то, что решить эту задачу нельзя без глубокого первоочередного изучения генетических аспектов соответствующих заболеваний или синдромов.

По второму положению заметим, что одной из объективных причин подобного обстоятельства может служить то, что под термином "биологическая терапия" в настоящее время понимаются главным образом методы и механизмы психофармакотерапии (ПФТ), основанной на "синдромальном" использовании биологических эффектов психотропных средств (ПС) или их комбинаций; а другие подходы базируются также по сути на "синдромальном" применении иных лекарственных препаратов (в основном со свойствами антиоксидантов). При этом многогранность эффектов ПФТ лишь декларируется, ибо зона влияния ПС существенно ограничивается специфическим воздействием только на некоторые звенья обменных процессов в определенных структурах головного мозга (в первую очередь, контролируемых катехоламин-, индоламинэргическими или ГАМК-зависимыми системами). Хотя специалисты и указывают на прогресс в "биологической" терапии, достигнутый путем применения значительного количества все чаще обновляемых ПС, пятидесятилетний опыт выявил не только несомненные успехи их применения при неврозах, неврозоподобных расстройствах, эндо- и экзогенных психозах, но и существенные негативные факты (развитие нейролептического синдрома, вторичной депрессии, поздней дискинезии, выраженных гормональных дисфункций, астенических "хвостов"; наличие лекарственной сверх чувствительности и непереносимости препаратов; а, главное, частое формирование лекарственной рефрактерности), которые порою значительно суживают рамки использования ПС. На фоне их длительного применения зарегистрировано учащение случаев "отрицательного" лекарственного патоморфоза, отмечается увеличение количества хронизированных, вялых, резистентных форм заболеваний; при этом резидуальная симптоматика после приступов выявляется не менее, чем у 22% больных. Кроме того, имеются данные, что 5-25% больных изначально не поддаются лечению общепринятыми схемами ПФТ. Длительный прием нейролептиков сопровождается у ряда больных снижением энергетического и мотивационного потенциалов за пределами уровня собственного проявления заболеваний. Описаны "артефактные", "извращенные" и др. варианты их течения. Обнаружена способность нейролептиков "затягивать" приступы, формировать редуцированные, стертые, инертные симтомокомплексы, плохо поддающиеся дальнейшему лечению другими ПС.

В этих же аспектах не следует забывать, что любое фармакологическое средство представляется для организма ксенобиотиком, "чужеродность" которого приводит к строго обязательному противодействию в виде выработки "противоядия" (специфические антитела, изменение активности соответствующих ферментов, чувствительности и специфичности мембранных рецепторов, в том числе за счет конформации их липид-белковых комплексо), что в конечном итоге лежит в основе развития токсических осложнений, фармакорезистентности, и др. негатиивных последствий ПС.

Именно с данными обстоятельствами главным образом связано столь постоянное, а по сути вынужденное, обновление арсенала препаратов ПФТ, результативность которого тем не менее кратковременна, что неизбежно ведет к необходимости создания следующих поколений и классов лекарственных средств, и круг замыкается. Кроме того, известно, что ни какие ПС не оказывают прямого воздействия на те важнейшие звенья патогенеза и клинические проявления психопатологических состояний, которые обусловлены параллельно протекающими, многочисленными по характеру и течению соматическими дисфункциями и повреждениями.

Все это диктует неотложность поиска и открытия принципиально нового научного направления в терапии профильных больных. В данном отношении конец ХХ века предоставил ХХI веку огромный шанс в виде тех высоких потенциальных возможностей, которые дает такая нетрадиционая и новая для психиатрии технология, какой является комбинированная низкоинтенсивная лазерная терапия (НИЛТ) - экологически чистый способ нелекарственного курсового лечебного воздействия.

Суть НИЛТ - в обобщенном ее смысле - заключается в том, что первичный биологический эффект комплекса ее механизмов базируется на феномене воздействия потока квантов лазерного излучения, обладающих свободным энергетическим потенциалом, на фоточувствительные к нему элементы воспринимающего биообъекта, пораженного тем или иным патологическим процессом.


Вслед за этим происходит триггерное включение каскадной цепи вторичных, адаптагенных по механизмам, реакций, поэтапно редуцирующих или полностью ликвидирующих энергетические, кислород зависимые, гормонально-метаболические и иные сдвиги, а также структурные повреждения, имеющиеся в различных звеньях гомеостазиса. При этом идет постепенное восстанавление структурной организации и функционального состояния поврежденных систем именно за счет первичной "лазерной поставки" определенного количества свободной (квантовой) энергии в соответствии с дозой излучения за лечебную процедуру и курс НИЛТ.

Следует особо подчеркнуть, что без наличия определенного количества свободной энергии, поступающей в больной организм при курсовой НИЛТ с квантами лазерного излучения, подобная реституция и нормализация функции его систем просто невозможны.


При этом важно отметить, что свободная энергия не может быть получена с помощью традиционно используемой в терапии средств, включая самые новые психотропные препараты, антиоксиданты, витамины, гормоны, метаболиты и др., ибо сама их утилизация организмом и реализация специфических эффектов требует определенных порций свободной энергии, дефицит которой и является базисным фоном каждого патологического процесса. Именно с данными обстоятельствами и связаны отмеченные выше недостатки ПФТ.

Репрезентативными клинико-экспериментальными исследованиями объективно доказано, что биологические эффекты, лежащие в основе каскада вторичных реакций в рамках многоуровневых и полифакторных механизмов действия НИЛТ на системы гомеостазиса больного организма, хорошо согласуются с общими для всех психопатологических состояний патогенетическими механизмами; в том числе, в отношении влияния на мозговые структуры.

В частности, эспериментальное изучение характера влияния лазерного излучения низкой интенсивностивности на различные отделы головного мозга (нейроэндокринные клетки и нейроны эпифиза, мозжечка и коры головного мозга), проведенные на половозрелых крысах линии Вистар путем лазерного облучения по всему периментру черепа животных низкоинтенсивным инфракрасным лазерным светом с последующим электронно-гисто- и -иммуннохимическим анализом результатов, позволили сделать выводы о том, что десятикратное (один сеанс в день) воздействие приводит к активизации синтеза, депонирования и последующей секреции нейроэндокринными клетками и нейронами эпифиза, мозжечка и коры головного мозга серотонина, мелатонина и бета-эндорфина. В то же время интенсивность подобных процессов в норадренергических нейронах снижается, сопровождаясь уменьшением начальной продукции дофамина и норадреналина. Соответствующие изменения архитектоники ядерного аппарата в этих клетках свидетельствует о стойком закреплении эффектов лазерного излучения и сохранении их на достаточно длительный срок.

Выявленные изменения характера синтеза и секреции биологически активных веществ (БАВ) , вероятно, и определяют смягчение или полное исчезновение неврологической симптоматики тех расстройств, которые наблюдаются в клинических условиях, например, у больных дисциркуляторной энцефалопатией, пограничными нервно - псиихическими расстройствами, шизофренией и другими клиническими вариантами психопатологических состояний, в патогенезе которых нарушения обмена биогенных аминов, эндорфинов и др. БАВ играют существенную роль. Исходя из биологических свойств эндорфинов, обладающих высокой противоболевой и умеренной нейролептической активностью, можно полагать, что уменьшение (а во многих случаях и полная редукция) головной боли, аффективных психоэмоциональных и других профильных нарушений, отмечаемые у всех этих больных после курса комбинированной лазерной терапии во многом связано именно с названными выше механизмами активации синтеза и секреции бета-эндорфинов нейронами коры головного мозга. Нивелирование таких симптомов, как головокружение, шум в ушах и голове, отражает улучшение нейрон-ассоциативных связей в коре мозжечка, обусловленных усилением синтеза и депонирования в клетках Пуркинье мелатонина и серотонина, обладающих модулирующим влиянием на мозжечковые функции. Мелатонин может также опосредованно влиять на зрачковые рефлексы, так как известно, чтот он продуцируется и сетчаткой глаза, трандуктивно связанной с пинеалоцитами эпифиза. Снижение активности норадренергических процессов в клетках Гольджи способно положительным образом отражаться на состоянии сосудистого русла головного мозга. Кроме того, находясь в строго определенных взаимодействиях друг с другом и иными многочисленными нейропептидами, обнаруженными в последние годы в ЦНС, указанные вещества под влиянием лазерного излучения могут запускать сложный каскад взаимосвязанных нейровегетативных реакций, активирующих у бльных адаптивные функциональные возможности и резервы.

В последние годы в патогенетических механизмах различных психопатологических состояний большое место отводится усилению активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) биологических мембран. Предполагается роль гиперпродукции ПОЛ и в генезисе психофармакорезистентности. Показано, что продукты ПОЛ приводят к изменению чуствительности эндогенных рецепторных образований к псхихотропным средствам. Наблюдается повышенная аггрегация белков, которая провоцирует многие патологические процессы, в том числе является одним из механизмов формирования фармакорезистентности при психопатологических состояниях.

В данных аспектах доказано, что эффекты лазерного воздействия имеют свойства нелекарственных биологических "ловушек" перекисных радикалов. Установлено, что применение лазерного облучения крови способствует разрушению олигомерных (адгезивных) форм белка плазмы и распаду их на мономеры. Выявлена также возможность опросредованного лечебного действия лазерного света через восстановление структуры и функции эндогенных рецепторных образований, опосредующих реституцию их чувствительности к физиологическим индукторам (активаторам и ингибиторам), в том числе, к лекарственным препаратам.

Каскад вторичных адаптогенных реакций больного организма на курсовую НИЛТ включает: устранение интрацеллюлярной кислородной недостаточности; коррекцию продукции свободных радикалов, необходимых для последовательного обновления мембранно-клеточных структур, восстановления их структурной организации и функционального состояния с мембранно-стабилизацией и -протекцией; нормализацию окислительно-восстановительного потенциала и антиоксидантной защиты клеток; увеличение исходно дефицитной продукции энергосубстрата (в частности, АТФ); активацию рецепторов, нервных образований и иных возбудимых структур, вызывающих специфические, в том числе "пусковые" реакции восстановления гомеостазиса через соответствующие энзимные системы и мембранные рецепторы к их индукторам; адаптогенное усиление (при дефиците) либо ингибиция (при гиперпродукции) инкреции биологически активных соединений (простагландинов, интенлейкинов, эндорфинов, энкефалинов, катехол- и индоламинов и др.); коррекция активности звеньев эндокринной системы, вегетативных центров на системном и организменном уровнях; иммуномодуляцию и иммунокоррекцию; общий комплекс метаболических перестроек адаптогенного и компенсаторного регулирующего характера, - о чем свидетельствует динамика соответствующего комплекса гормонально-метаболических параметров (в частности, впервые описанный нами феномен "алой крови"; явления "обновления" липидной и фосфолипидной компоненты мембран эритроцитов, модельной системы, позволяющей по образному выражению "заглянуть в головной мозг" и др.).

И в данных аспектах НИЛТ представляет собой, вероятно, единственный метод лечения, который по первичному биологическому эффекту можно с полным правом, хотя и условно, обозначить как "первично-клеточный" с уникальным и универсальным комплексом адаптогенных механизмов реституции гомеостазиса.

Выявлено, что данный комплекс биологических эффектов опосредует: повышение энергетики нейроцитов, других структур головного мозга и их биопотенциал, что регистрируется на ЭЭГ, например, в виде существенного (на 40-200%) повышения активности и амплитуды ? -ритма, восстановления его модулированности, восстановления межполушарной асимметрии, а на компьютерных томограммах - в форме ликвидация застойных очагов возбуждения; коррекцию ритмической активности клеток и межполушарные взаимоотношений; ингибицию и ликвидацию, как свидетельствуют данных ЭЭГ и доплерографии, очагов застойного возбуждения или торможения; подавление очагов возбуждения при эпилептическом комплексе; корригирует и восстанавливает, как показывают данные РЭГ, доплеро- и термографии, а также кинетики соответствующего комплекса биохимических параметров, мозговой кровоток. Последнее особенно важно, ибо в генезе различных прихопатологических проявлений огромная роль отводится именно сосудистому фактору и в целом нарушениям в отдельных звеньях гемодинамического гомеостазиса (варианты нарушения регионального мозгового кровообращения, вегето-сосудистые дистонии, расстройства микрогемодинамики и микроциркуляции, сосудистого тонуса, проницаемости капилляров и др.), ведущие к мозговой дисфункции, извращениям ассоциативной и иных форм его деятельности. Кстати, заметим, что выдающийся отечественный психиатр Е.К. Краснушкин придавал особое значение изучению сердечно-сосудистой системы при шизофрении и говорил, что если бы удалось найти препарат, который заставит "играть" вазомоторы - это решило бы ее проблему (сказано, вероятно, очень категорично, но по сути своей, как свидетельствуют современные исследования, весьма правильно). С учетом известной способности курсового лазерного воздействия к неоангиогенезу, в том числе сосудов головного мозга, НИЛТ делает реальной возможность успешного решения данной проблемы (причем в "безлекарственном режиме"), достоверность чего подтвердила наша 20-летняя практика лазерной терапии больных шизофренией.

В синдромологическом аспекте эффекты НИЛТ проявляются: седативным (при гиперактивности) или активирующим (при гипоактивности), анксиолитическим, антидепрессивным, умеренно снотворным, спазмолитическим, антиконвульсантным и др. явлениями, патогенетически весьма значимыми для различных психопатологических состояний. Очень важно при этом отметить, что названные выше биологические эффекты НИЛТ полностью обеспечивают так же и ликвидацию тех соматических эквивалентов, а, точнее, проявлений патогенетически единого патологического процесса, которые практически "не доступны" ПФТ.

В итоге курсовая НИЛТ обеспечивает следующую совокупность клинических эффектов, отсутствующую при применении в качестве лечебного способа профильных больных только ПФТ: возникновение положительных результатов терапии, отмеченных впервые за длительный предшествующий период отсутствия сколь-нибудь заметных синдромологических сдвигов, несмотря на смены психотропных средств, их комбинаций и высокодозное лечение; восстановление лекарственной чувствительности; устранение явлений фармакорезистентности; редукция симптомов нейролепсии; отсутствие астенических "хвостов", случаев поздней дискинезии, фармакодепрессии и других негативных последствий, известных при традиционной терапии профильных больных.

Нами установлено, что уже после нескольких (3-5) лечебных процедур лазерной терапии отмечаются ранее не имевшиеся или не достигаемые столь быстро: чувство "просветления" в голове, исчезновения "пелены", "мушек" и др. явлений перед глазами; улучшение сна и появление утром чувства отдыха; появление вначале кратковременного, потом более определенного чувства бодрости и отсутствовавшей возможности сосредоточиться, концентрировать внимание, общаться; позднее (через 5-8 лечебных сеансов) - ускорение процесса расширения объема памяти и внимания; повышение работоспособности; ускорение коррекции поведенческих реакций; более высокие (в 2,5 раз и выше) темпы уменьшения интенсивности и ликвидации вслед за этим тревоги, депрессии и, в меньшей степени, навязчивостей, а также дезактуализация сверхценных и бредовых образований, идей и сформированного бреда; а затем (спустя 7-10 лечебны процедур) выявляются также не наблюдаемые на фоне ПФТ положительные подвижки в отношении галлюцинаторных переживаний.

Совокупность клинических эффектов НИЛТ к индивидуальному окончанию (не менее 10 сеансов) ее курса дает возможность более оперативно, а, главное, результативно использовать целенаправленную психотерапию, позволяя при этом подключать ее в более ранние сроки для "развязывания" невротического и психотического конфликтов.

На фоне НИЛТ эффективной (или эффективнее) становится также и сама ПФТ, что происходит за счет усиления ее "обычных" биологических влияний на соответствующие патогенетические звенья психопатологических состояний и в результате восстановления лекарственной чувствительности и преодоления тем самым лекарственной рефрактерности, столь частой в последнее время и столь трудно преодолеваемой (или вовсе не ликвидируемой).

Особо подчеркнем, что 20-летний собственный опыт убедительно свидетельствует о возможности избежать психофармакорезистентность, празвития нейролептического синдрома, лекарственной сверхчувствительности и других не менее известных и серьезных осложнений и негативных последствий ПФТ при условии максимальной оперативности проведения ее в комбинации с НИЛТ. Тем самым существенно расширяются потенциал и объем использования этого нового способа комплексного лечения профильных больных.

Нужно отметить и тот факт, что в настоящее время, несмотря на широкую декларируемость профилактического направления и многочисленные дискуссии о путях его осуществления, вряд ли есть аргументированные основания говорить о наличии в арсенале психиатрической практики четко сформулированного и действенного подхода к предупреждению

у профильных больных обострений (экзацербаций), срывов ремиссий, затяжного и хронического течения различных клинических вариантов синдромокомплекса психопатологических проявлений (эндо- и экзогенной природы), развития психофармакорезистентности и др. В современной общепсихиатрической практике больные в амбулаторных условиях традиционно получают лишь поддерживающие дозы ПС, т.е. все ту же ПФТ, только в "урезанном" виде. Отсутствует сколь-нибудь разумная преемственность между стационаром и диспансером в аспектах унификации методического подхода к реабилитации конкретного больного в процессе "сквозного" слежения за ним.

Накопленный нами опыт свидетельствует об огромных потенциальных возможностях и перспективах НИЛТ также и в профилактическом направлении совершенствования реабилитации больных при самой разнообразной психопатологии. Кстати, именно лазерная терапия способна по-настоящему унифицировать методические подходы к этапному восстановления психического здоровья профильных больных как на госпитальном, так и на амбулаторном уровнях их наблюдения.

Кроме того, нужно подчеркнуть большие возможности и перспективы использования НИЛТ не только в комбинации с ПФТ, но также и в качестве монотерапевтического и монопрофилактического способов лечебно-реабилационного воздействия (в частности, при пограничных нервно-психических расстройствах, реактивных, постстрессорных психопатологических состояниях, неврозоподобных проявлениях при алкоголизме, эпилепсии, сомато-эндокринопатологии и др.), что обеспечивает проведение ее только в амбулаторном режиме, максимальное приближение к больным, проведение лечебно-профилактических мероприятий без отрыва их от работы.

Важнейшим аспектом НИЛТ служит ее полная безопасность и отсутствие негативных последствий. Развитие последних (например, феномена "вторичного" обострения) является прямым показателем профессиональной неграмотности специалиста, осуществляющего данный курс лазерной терапии.

Вследствие того, что в ряде монографических и статейных работ нами подробно опубликованы индивидуально-программируемые методики, результаты лазерной терапии и лазерной профилактики (в частности, в научно-практическом и учебно-методическом пособии "Магнитолазерная терапия в психиатрии и психоэндокринологии".- М.: 1996 г., со 2-м изданием в 1999 г.; монографии "Комбинированная низкоинтенсивная лазерная терапия в психиатрической практике".- М.: 2000г.; в разделе "Психиатрия и психоэндокринология" Руководства "Низкоинтенсивная лазерная терапия".- М.: 2000 г. - все рекомендованы к изданию Секцией по физико-химической и лазерной медицине Ученого совета Минздрава России), мы сочли возможным здесь обозначить лишь лечебно-профилактической этапной алгоритм схемы курсов НИЛТ: лечебный (не менее 10-12 процедур) - второй лечебный (при необходимости и третий-четвертый, с интервалами между ними 2-4-6 мес. по индивидуальным показателям) - лечебно-профилактический (спустя 4-6 мес. после лечебного/ых курсов) - реабилитационный (через 6-9 мес.) - профилактические (спустя 9-12 мес.). Однако заметим, что эта алгоритмическая схема должна служить лишь общим руководством, а окончательное оперативное решение задачи тактики в отношение конкретного больного остается за специалистом, главным требованиям к которому является углубленная профессиональная подготовка врача-психиатра по методическим аспектам лазерологии и врача-лазеролога - по психиатрии (остальные варианты не допустимы).

В заключение укажем, что наш многолетний опыт позволяет настоятельно рекомендовать и прямо требовать самого широкого внедрения лазерной терапии и лазерной профилактики в психиатрическую практику, ибо по совокупности медико-биологических и клинических эффектов эти нелекарственные способы лечения профильных больных являются поистине стратегическим резервом психиатрии ХХI века.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 002
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 1 [апрель 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ЛАЗЕРНАЯ ТЕРАПИЯ И ЛАЗЕРНАЯ ПРОФИЛАКТИКА В ПСИХОСОМАТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЕ XXI ВЕКА.
Авторы А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев,Н.С. Вернекина, А.А Чеботков, В.Н. Покровский.
Объем машинописного текста- 15 стр*
СТР. с 75 по 89
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫДЕЛЕНИЯ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА В КРОВИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
01.04.2001
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫДЕЛЕНИЯ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА В КРОВИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА
М.В. Федотова, А.А. Гаврилов, Т.И. Шаркова, Л.Н,
Черноусова, Е.Е. Ла-рионова, М.В. Качалкина
РГМУ, ЦНИИТ РАМН, ТКБ№7
г.Москва




Обнаружение микобактерий (МБТ) в крови у больных детей раннего и дошкольного возраста является весьма актуальной проблемой, поскольку эта группа детей наиболее уязвима в развитии туберкулезного процесса. Туберкулез у данной группы детей протекает значительно тяжелее, чем у детей старших возрастов (3, 7). Наряду с этим, особенностью туберкулеза в раннем детском возрасте является крайне скудное бактериовыделение (3), что затрудняет диагностику заболевания. Выявление МБТ в крови методом люминесцентной бактериоскопии (1, 5) и методом полимеразно-цепной реакции (2,4,6,8,9) поможет диагностировать специфический процесс, особенно в тех случаях, когда подтвердить этиологию заболевания доступными на сегодняшний день методами микробиологической диагностики не представляется возможным, а так же позволит контролировать течение туберкулеза и определять сроки лечения.

Целью настоящего исследования является определение клинического значения микобактериемии для диагностики и контроля эффективности лечения, больных туберкулезом детей раннего и дошкольного возраста.

Нами было обследовано 73 ребенка в возрасте от 3 мес. до 6 лет, находившихся на лечении в детском отделении 7ТКБ в период с 1997 по 02.1999 г., из них мальчиков - 36, девочек - 37, детей до 3 лет -51, до 6 лет - 22. Все дети разделены на две группы: с ограниченными не осложненными туберкулезными процессами (туберкулезной интоксикацией, туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов и первичным туберкулезным комплексом) - 35 больных/1-я группа/ и с распространенными и осложненными туберкулезными процессами (бронхолегочными поражениями, первичными кавернами, туберкулезным плевритом, хронически текущим первичным туберкулезом, милиарным туберкулезом, туберкулезным менингитом, генерализованным туберкулезом и внелегочными формами туберкулеза) - 38 больных /2-я группа/. Каждая группа разделена на 2 подгруппы. В 1-ю подгруппу вошли дети с активными туберкулезными процессами, во 2-ю - с туберкулезными процессами, протекающими в фазе затихающей активности. В 1-й группе было 27 детей с активным туберкулезом и 8 - с затихающей активностью туберкулезного процесса. Среди больных 2-й группы - по 25 и 13 детей соответственно. Всего с активными туберкулезными процессами наблюдалось 52 ребенка, а у 21 больного выявлен туберкулезный процесс в фазе затихающей активности.

Всем детям при поступлении в стационар проводилось полное клиническое обследование. В динамике обследовано 36 детей (20 детей 1-й и 16 детей 2-й группы). С целью выявления микобактериемии производилось исследование периферической крови на МБТ методом люминесцентной бактериоскопии по методу Боя. Кровь брали при поступлении больного, на 3 мес. терапии и перед выпиской из стационара. Исследование венозной крови на МБТ методом полимеразно-цепной реакции проведено у 28 детей (у 21 ребенка с активным туберкулезным процессом и у 7 с туберкулезным процессом в фазе затихающей активности).

При бактериологическом обследовании детей установлено, что МБТ в промывных водах желудка, кале, моче и в ликворе удалось выявить в 12,5% случаев (у 9 из 73 больных). Все 9 больных наблюдались в стационаре по поводу распространенных и осложненных туберкулезных процессов.

При исследовании крови на МБТ методом люминесцентной бактериоскопии микобактерии выявлялись в виде зернистых и типичных, палочковидных форм. Установлено, что у больных детей 1-й и 2-й группы с активными туберкулезными процессами МБТ в периферической крови выявлялись в 71,0% случаев (у 37 из 52), из них, наряду с типичными, - в 14,0% (у 5 из 37 детей).

У больных с туберкулезными процессами, протекающими в фазе затихающей активности МБТ в периферической крови выявлялись в 8,7% (у 5 из 57: у 21 ребенка и 36 детей, прослеженных в динамике). У этих детей, как правило, выявлялись единичные зернистые МБТ.

В 1-й группе больных МБТ в периферической крови в активную фазу процесса выявлялись в 70,3% случаев (у 19 из 27 детей), к 3-му месяцу терапии МБТ сохранялись у 20,0% детей (у 4 из 20). В подгруппе больных с затихающей активностью туберкулезного процесса к моменту выписки МБТ в крови не обнаруживались ни у одного ребенка.

У больных 2-й группы в активную фазу процесса МБТ в периферической крови обнаружены в 72,0% случаев (у 18 из 25), к 3-м месяцам терапии они сохранялись в 18,6% (3 из 16 детей). В фазу затихающей активности МБТ в периферической крови выявлялись в 17,2 % случаев (у 5 из 29 детей). Отмечено, что у всех детей с микобактериемией к моменту выписки из стационара рентгенологически еще сохранялись увеличенные лимфатические узлы средостения.

Для подтверждения специфичности микобактериемии было произведено исследование венозной крови методом ПЦР-диагностики. ДНК микобактерии были выявлены у 14 из 21 ребенка с активными туберкулезными процессами, что составило 67,0%. Необходимо отметить, что у больных с активными ограниченными процессами и у больных с активными распространенными и осложненными туберкулезными процессами МБТ в крови методом ПЦР-диагностики выявлялись в равных процентах случаев (по 66,6% в обеих подгруппах соответственно). У больных с затихающим туберкулезным процессом (нами наблюдалось 7 детей) ДНК МБТ в венозной крови выявлялись в 28% (у 2 из 7 детей). Необходимо отметить, что у этих 2 детей наблюдалось осложненное течение туберкулеза.

Таким образом, течение туберкулезного процесса у детей раннего и дошкольного возраста характеризуется скудным бактериовыделением. МБТ в промывных водах желудка, кале, моче и в спинномозговой жидкости удалось выявить только у больных распространенными и осложненными формами туберкулеза.

МБТ в крови методом люминесцентной бактериоскопии и методом ПЦР - диагностики выявлялись в большом проценте случаев (71,0% и 67,0% соответственно). Длительность микобактериемии зависела от формы туберкулеза. При распространенных и осложненных туберкулезных процессах МБТ в крови сохранялись дольше, чем у больных с ограниченными процессами.

Таким образом, представленные методы обнаружения МБТ в крови могут быть применены в клинике для ранней диагностики, прогнозирования течения и оценки эффективности лечения туберкулезного процесса.



ЛИТЕРАТУРА:
Голышевская В. И., Корнеев А.А., Черноусова Л.Н. с соавт. Биологические особенности M.tuberculesis и трудности микробиологической диагностики туберкулеза //Проб. туб.-1995.-№2.- С.30 - 32.
ГришинаТ.Д., Шагинян И.А.,Пузанов В, А.с соавт.//Журн. Молекулярно-генетическая микробиология - вирусология.-1995.- 2-3(1) 36-9.
Король О.И., Одинцов А.И., Кривожин В.И. Клинико-рентгенологическая характеристика туберкулеза у детей раннего возраста. //Проб. туб.-1995.-№5.-С.27-29.
Пузанов В.А, Гришина Т.Д., Мишин В.Ю., Голышевская В.И., Использование метода полимеразно-цепной реакции для определения М.tuberculesis в крови. //Проб. туб. - 1995. - №2. - С.58.
Сафонова СТ., Голышевская В.И.,Гедымин Л.Е,Черноусова Л.Н. Совершенствование микробиологической диагностики туберкулеза и саркоидоза. //Проб. туб.996. №6. - С.75 - 77.
Хоменко А.Г., Шагинян И.А, Гинзбург А.А с соавт. //Проб. туб. - 1994.-№2.-С.29-32.
Чугуев Ю.П. Диагностика и лечение туберкулеза у детей раннего воз-раста. Дис. д-ра мед. наук. - М. - 1988.
Godlle F. Brit. Med. J. 1993 vol .306 p. 1147.
Sudre P. Ten Dam H.G. Kochi A. Bul. Wld. Hlth. Org 1992 vol .149-159







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 003
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 1 [апрель 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫДЕЛЕНИЯ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА В КРОВИ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА.
Авторы М.В. Федотова, А.А. Гаврилов, Т.И. Шаркова, Л.Н, Черноусова, Е.Е. Ла-рионова, М.В. Качалкина.
Объем машинописного текста- 6 стр*
СТР. с 90 по 96
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)

СОДЕРЖАНИЕ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И АЛЬБУМИНА В СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
01.06.2001
СОДЕРЖАНИЕ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И АЛЬБУМИНА В СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Е.Г. Сорокина, Л.М. Кузенкова, В.И. Курмашов, О.И. Маслова, В.Г. Пинелис
Научный Центр Здоровья Детей РАМН
г. Москва



Имеются данные об участии возбуждающего медиатора глутаминовой кислоты в патогенезе таких заболеваний ЦНС, как эпилепсия, инсульты, травматические повреждения головного мозга, нейродегенеративные заболевания (хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) и других (1). Высвобождение глутамата в избыточном количестве способствует гиперстимуляции глутаматных рецепторов и вызывает в клетке каскад реакций, включающих резкое повышение внутриклеточного Са+2, образование оксида азота (NO) и других свободных радикалов (супероксидного анион-радикала, двуокиси азота, гидроксильного радикала, пероксинитрита и др.), что в конечном счете приводит к повреждению мембранных структур и гибели нейронов ( 5 ). Участие глутаминовой кислоты в метаболических нарушениях головного мозга показано и в наших собственных исследованиях у новорожденных детей с перинатальной гипоксией (7 ), у детей с врожденной гидроцефалией и нейролейкозе ( 2 ).

При ряде заболеваний ЦНС отмечается повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и попадание в мозг большого количества белка, который как было показано Eimeri & Schramm(6) и впоследствии подтверждено в наших исследованиях (3), способен усиливать повреждающее действие глутамата на нейроны.

В настоящей работе нами были получены данные содержания глутаминовой кислоты (Глу), общего белка и основного белка крови альбумина (СА) в СМЖ детей с врожденной гидроцефалией (38 детей) и детей с острым лимфобластным лейкозом, осложненным нейролейкозом (103 ребенка).

Количественный анализ глутаминовой кислоты осуществлен ферментативным методом с помощью наборов реактивов фирмы Берингер, суммарного белка - по методу Лоури, альбумина -спектрофотометрическим методом с помощью бромкрезолового зеленого.

Проницаемость ГЭБ оценивалась по концентрационному градиенту К са- [СА] СМЖ/ [СА ] сыворотки крови х 1000.

Анализ данных, представленных в таблице 1 (А,Б) свидетельствует о том, что увеличение содержания белка, СА и Глу в СМЖ в значительной степени коррелирует с повышением проницаемости ГЭБ и с тяжестью состояния. Консервативное и оперативное лечение больных с тяжелой гидроцефалией в большинстве случаев не приводило к нормализации содержания белка, СА и проницаемости ГЭБ. Концентрация Глу в СМЖ детей с тяжелой гидроцефалией имела даже тенденцию к повышению по сравнению с данными ее содержания в СМЖ до лечения.

Таблица 1
(А, Б). Показатели СМЖ у детей с врожденной гидроцефалией (*- достоверные различия по сравнению с группой здоровых детей)
А: До лечения: ГРУППЫ БЕЛОК,
Г/Л
 СА,
Г/Л
 ГЛУ,
МКМОЛЬ/ Л
 К СА 
Удовлет. состояние 0, 39 ± 0, 01 0, 20 ± 0, 04 165 ± 28* 3 ± 1,5
Тяжелое состояние 1, 00 ± 0, 39 0, 60 ± 0, 01* 192 ± 16* 19 ± 4* 
Здоровые (4) < 0, 45 < 0, 35 4 - 50  < 9


Б: После лечения:
ГРУППЫ БЕЛОК,
Г/Л
 СА,
Г/ Л
 ГЛУ,

МКМОЛЬ/ Л
 К СА 
Удовлет. состояние 0, 22 ± 0, 05 0, 09 ± 0, 02 139 ± 36* 2,8 ± 0,2
Тяжелое состояние 0, 67 ± 0, 12* 0, 42 ± 0, 02* 241 ± 15* 12 ± 2* 



У детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), осложненным появлением лейкемических очагов в мозге (нейролейкозом), на фоне повышенной проницаемости ГЭБ содержание общего белка, его основной фракции СА и Глу в СМЖ было повышено (таблица 2).
Таблица 2
Показатели СМЖ у детей с ОЛЛ, осложненным нейролейкозом (* -достоверные различия с группой ремиссии) ГРУППЫ БЕЛОК, Г/Л СА, Г/ Л ГЛУ,
МКМОЛЬ/ Л
 К СА
Ремиссия 0, 46 ± 0, 02 0, 23 ± 0, 01 57 ± 4* 3,4 ± 0, 3
Нейролейкоз 0, 73 ± 0, 05* 0, 36 ± 0, 02* 95 ± 13* 15,5 ± 4, 2* 


Во многих случаях величина указанных показателей в СМЖ имела прогностическое значение. Так, в случаях летального исхода нейролейкоза, коэффициент проницаемости ГЭБ для альбумина при повторных пункциях в процессе лечения имел тенденцию к повышению. В случаях же перехода нейролейкоза в ремиссию, проницаемость ГЭБ для альбумина в процессе лечения неуклонно падала.

Такой же характер результатов был получен нами ранее при обследовании новорожденных детей с различной степенью тяжести перинатальной гипоксии (7). Чем более выражены были гипоксические нарушения в мозговой ткани новорожденных, тем большее увеличение концентрации Глу и общего белка наблюдалось вСМЖ.

Таким образом, на большом и разнородном клиническом материале нами получены общие закономерности, заключающиеся в том, что, чем более выраженные повреждения ЦНС отмечались у больных, тем большее повышение содержания общего белка, сывороточного альбумина и глутаминовой кислоты отмечено нами вСМЖ.

Учитывая полученные в эксперименте на культуре нейронов мозга данные о том, что сывороточный альбумин, добавленный к культуре нейронов мозжечка, усиливает нейротоксичность вызванную глутаматом и то, что в этом процессе большую роль играют свободные радикалы и, в частности NO, следует с особым вниманием относится к случаям заболевания ЦНС, сопровождающимся одновременным повышением альбумина и глутаминовой кислоты в СМЖ. Эти данные диктуют необходимость включения в комплексную терапию ряда заболеваний ЦНС ингибиторов NO-синтазы и антиоксидантов.

Литература:

Раевский К.С.// Патологич. Физиология и терапия,1990, № 3, с.3-9.
Сорокина Е.Г., Джаныбекова И.А., Курмашов В.И. и др. //Детская онкология, 1993, № 2, с. 11-14.
Сорокина Е.Г, Реутов В.П., Пинелис В.Г., Винская Н.П., Вергун О.В., Ходоров Б.И. // Биологические мембраны, 1999, том 16, № 3, с. 318-323.
Цветанова Е.М.//Ликворология, Киев: Здоров'я, 1986.
Choi D.W. //Neuron, 1988, v. 1, p. 623-634.
Eimeri S., Schramm M. // Brain Res., 1991, v. 560, р. 282-290.
Sorokina E., Zhukova Т., Gaidomako Т. Et al. // Z. Uni. Rostock, 1990, v. 10,p.132-142.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 011
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 2 [июнь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - СОДЕРЖАНИЕ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И АЛЬБУМИНА В СПИННОМОЗГОВОЙ ЖИДКОСТИ КАК ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ И ПРОГНОЗА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ

Авторы Е.Г. Сорокина, Л.М. Кузенкова, В.И. Курмашов, О.И. Маслова, В.Г. Пинелис

Объем машинописного текста- 5 стр*
СТР. с 49по 54
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНАХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
01.06.2001
ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНАХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Ж.Ю. Горелова
Институт питания РАМН
Москва, Россия

Многочисленными клиническими исследованиями показана терапевтическая эффективность обогащения диет незаменимыми жирными кислотами при лечении различных хронических и воспалительных заболеваний, включая астму, экзему, псориаз, ревматоидные артриты, волчанку, язвенные колиты, сердечно-сосудистые заболевания [1, 2, 3, 4]. На сегодня доказано, что активная роль диетических эссенциальных жирных кислот в аллергической и воспалительной реакции обусловлена их участием в метаболизме эйкозаноидов - простагландинов и лейкотриенов - важных медиаторов воспаления, а при атопических заболеваниях имеет место активация циклооксигеназных и липооксигеназных путей превращения арахидоновой кислоты, гиперпродукция липидных медиаторов.

Изменяя тип поступающих с пищей и накопленных в клеточных мембранах жиров возможно управлять обменом простагландинов [4]. Баланс омега-6 и омега-3 жирных кислот является ключевым механизмом на пути метаболизма эйкозаноидов. Число двойных соединений в жирной кислоте определяет классификацию простагландина. Омега-3 и омега-6 полиненасыщенные жирные кислоты в итоге превращаются через метаболические пути в три разные серии простагландинов, при этом каждая из серий выполняет определенные и важные функции. Серии 1 и 2 происходят от омега-6 жирных кислот (отправным пунктом является линолевая кислота). Линолевая кислота превращается в гамма-линоленовую и затем в дигомо-гамма-линоленовую кислоту, которая содержит три двойных соединения и предшествует простагландинам 1 серии. Дигомо-гамма-линоленовая кислота может быть обращена с участием фермента дельта-5-десатуразы в арахидоновую кислоту, которая содержит четыре двойных связи и предшествует простагландинам 2 ряда. Арахидоновая кислота встречается в пище животного происхождения вместе с насыщенными жирами. Путь омега-3 простагландинов начинается с альфа-линоленовой кислоты, превращающейся в эйкозапентаеновую кислоту, которая является предшественницей по отношению к простагландинам третьего ряда. Синтез 1,2,3 ряда простагландинов зависит от типа и качества жиров и масел, которые мы потребляем. Сложная задача заключается в выборе адекватного соотношения семейств омега-6 и омега-3 в рационе, поддерживающего выработку благоприятных серий 1 и 3 простагландинов, в то же время удерживая под контролем синтез потенциально изменчивых, агрессивных простагландинов 2 ряда. Для различных заболеваний соотношение омега-6 к омега-3 может быть разным (4-8 : 1), то есть для оптимального синтеза простагландинов мы должны потребить 4-8 частей омега-6 к одной части омега-3. [ 3 , 4 ]. Оптимальное соотношение n-6 : n-3 для больных с аллергопатологией установлен - 5-6:1 [ 1 ].

Источником ПНЖК омега-3 эйкозапентаеновой кислоты является рыбий жир (лосось, треска, макрель, сельдь). Растительные масла такие как масло льняного семени- источник альфа линоленовой кислоты (омега-3) - могут увеличивать долю эйкозапентаеновой и уровни простагландинов3ряда. [ 2, 3 ].

Добавление в диету масла льняного семени, вместе с ограничением потребления линолевой кислоты омега-6 (подсолнечное масло) поднимает тканевые уровни эйкозапентаеновой кислоты, сравнимые с добавлением рыбьего жира, в результате аллергические и воспалительные процессы снижаются и состояние улучшается. Известно, что масло льняного семени содержит в два раза большее количество омега-3 жира по сравнению с рыбьим жиром и также является хорошим источником для линоленовой кислоты [3,4].

Вечерняя примула, черная смородина и масло огуречника аптечного содержат гамма-линоленовую кислоту, омега-6, которая очевидно действует, как предшественник по отношению к благоприятным простагландинам 1 ряда [2].

Появившиеся в настоящее время биологически активные добавки к пище - источники ПНЖК позволяют модифицировать лечебные рационы, для индивидуального и целенаправленного влияния на ряд патогенетических процессов в аллергическом воспалении и повышения эффективности выбранной патогенетической терапии.

ЛИТЕРАТУРА:

Горелова Ж.Ю., Ладодо К.С., Левачев М.М. // Вопр. питания №1.- 1999.-С.31-35.
Janti J., et al (1989) "Evening primrose oil in rheumatoid arthritis." Annals Rheum Dis 48: 124-127.
Kelley, D.S. (1992). "Alpha-linolenic acid and immune response." Nutrition 8:215- 217.
Mantzioris, E., et al. (1994)."Dietary substitution with alpha- linolenic acid-rich vegetable oil increases eicosapentaenoic acid concentrations in tissues." Am J. Clin Nutr 59: 1304-1309.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 012
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 2 [июнь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНАХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.
Авторы Ж.Ю. Горелова
Объем машинописного текста- 3 стр*
СТР. с 55 по 58
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



01.06.2001
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАГНИТОЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ
Чеботков А.А., Картелишев А.В., Колупаев Г.П., Покровский В.Н., Яковченко В.А
ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко МО РФ,
НИИ детской гематологии МЗ РФ,
Академия проблем качества,
Москва, Россия

Введение

В настоящее время отличительной особенностью течения алкоголизма является частое наличие у больных (БА) невротических расстройств, которые существенно усложняют клиническую картину заболевания и его динамику, а также затрудняют лечение и утяжеляют прогноз, что обусловлено сочетанием ведущей патологии с разнообразными вегетативными, обменными, гормональными и нейроэндокринными дисфункциями (15, 19). Более того, у значительного количества БА отмечается достаточно быстрое развитие психофармакорезистентности (ПФР) к традиционно используемым лекарственным средствам, психофармакологической зависимости (ПФЗ) и психотерапевтической резистентности (ПТР). Известно также и то, что сама психофармакотерапия (ПФТ), даже при отсутствии ПФР, ПФЗ и ПТР, недостаточно стабильна по результатам и нередко характеризуется явлениями "отрицательного" лекарственного патоморфоза (3, 4, 21). Отсюда актуальность поиска возможностей альтернативных лечебных воздействий на больной организм с целью достижения эффективного результата комплексной терапии БА с невротическими расстройствами, в частности на фоне ПФР и/или ПФЗ и ПТР (3, 11, 12, 21, 22).

Одним из таких перспективных направлений может стать низкоинтенсивная магнитолазерная терапия (НИ МЛТ), биологические механизмы которой являются патогенетически значимыми в названных выше аспектах проблемы (3, 11-13, 20). Так, по результатам экспериментальных и клинических исследований установлено, что лечебные по характеру биологические эффекты МЛТ являются уникальными и универсальными, ибо базируются на многоуровневом комплексе явлений и представляют каскад реакций больного организма (на мембранно- клеточном, органном, системном и организменном уровнях), "запускаемых" именно квантовым воздействием низкоинтенсивного лазерного света в видимом красном (гелий-неоновый лазер) и ближнем инфракрасном (арсенид- галлиевый лазер) диапазоне соответствующих длин волн (1, 2, 7, 8, 12, 14, 16, 17, 18, 20). В конечном итоге, гуморальным и нейрорегуляторным путями, через совокупность метаболических и гормональных перестроек адаптогенного и компенсаторного характера, происходит поэтапное восстановление нарушений в структурной организации и функциональном состоянии отдельных звеньев и системы гомеостазиса в целом.

Кроме того, данный комплекс биологических эффектов МЛТ опосредует повышение энергетики всех структур головного мозга и их биопотенциал; коррегирует ритмическую активность клеток и межполушарные взаимоотношения; ингибирует и ликвидирует застойные очаги возбуждения и торможения; балансирует нейромедиаторную активность в катехол-, индоламинэргическом, эндорфиновом, энкефалиновом, а также в гормональныз (АКТГ, кортизол, инсулин и др.) звеньях регуляции ,ответственных за "пуск" невротических реакций и их "стабилизацию" (12, 20, 21, 22). В синдромологическом плане это проявляется седативным, антидепрессивным, анксиолитическим, умеренно снотворным и активирующим, спазмолитическим и др. эффектами, патогенетически значимыми для результативного лечения больных при различным психопатологических состояниях (5, 6, 9, 11, 12, 13 ).
Доказанным фактом служит и восстановление нормальной чувствительности мебранносвязанных рецепторов, тропных к определенным лекарственным средствам (1, 16, 17). Это характеризуется, также, как и в процессе мембранно-клеточной реституции, этапной ликвидацией явлений фармакорезистентности, предупреждением данного синдрома и названного выше "отрицательного" лекарственного патоморфоза, а также профилактикой нейролепсии и редукцией симптоматики в случае ее наличия у конкретного больного (12, 13). Поэтому вполне очевидно, что НИ МЛТ не только не отрицает роль ПФТ, но может потенцировать адекватность ее действия.

Совокупность названных эффектов и была использована нами при включении НИ МЛТ в традиционное комплексное лечение БА с наличием тех или иных расстройств невротического уровня.

Материалы и методы исследования.

Исследования велись клинико-синдромологическим методом с объективизацией оценки психического состояния больных по шкале депрессий Гамильтона и шкале тревожности Спилберга. Под динамическим клиническим наблюдением находились 47 БА, у которых на фоне основного заболевания диагностировались: невротическая депрессия (19), неврастения /астенический невроз/ (17), фобический невроз/навязчивости/ (7), истерический невроз (4). В большинстве случаев имелись проявления ПФР (39) и ПТР (41), существенно затрудняющие достижение должного терапевтического эффекта при проведении традиционного комплекса ПФТ. У многих больных (35) отмечены сочетанные синдромологические признаки психической дезадаптации и дистимии. И у всех наблюдаемых БА, несмотря на отсутствие жалоб на соматическое заболевание, были обнаружены различные соматические нарушения (органов пищеварения, сердечно-сосудистой системы и др.).

Следует подчеркнуть, что если у больных БА с явными неврозоподобными расстройствами обнаруживалась четкая и вполне определенная соматическая патология без наличия соответствующих субъективных данных (кроме больных с кардиофобическим синдромом), то в другой группе, где больные неврозами сами предъявляли жалобы на нарушения функции сердца, желудка, печени, органов дыхания и др., подобная патология не подтверждались объективными клиническими и дополнительными исследованиями. Исходя из этого, объективно подтвержденная полиморфная соматическая патология у БА давала основание заподозрить непсихогенную (или сочетанную) природу невротической симптоматики.

С помощью ранее описанных нами методических подходов к анализу и оценке результатов радионуклидной гепатографии (Г.П. Колупаев, 1994), у всех наблюдаемых БА были выявлены типичные для хронической алкогольной интоксикации варианты кривых (в 72-75% по типу А).

Анализ анамнестических данных показал, что невротические расстройства в исследованной группе БА манифестировали в последние 1-2 года и периодически обостряются несмотря на проводимую ПФТ различными лекарственными препаратами (у 39 больных, как указано выше, обнаружены явные симптомы выраженной ПФР). Более того, прослеживалось нарастание и усложнение психопатологических проявлений, что сочеталось с углублением нарушений социальных контактов, утратой трудоспособности и другими негативными последствиями (на фоне развития стойкой ПТР).

Выше уже отмечено, что психическое состояние у большинства наблюдаемых БА определялось в основном расстройствами астенического, дистимического, (субдепрессивного и депрессивного) спектра и характеризовалось стабильно сниженным настроением, не имевшим четких суточных колебаний. Депрессивный аффект чаще имел тревожный характер, а у ряда больных тревога была выраженной, постоянной и имела тесную связь с психотравмирующими обстоятельствами. Ведущая астеническая симптоматика проявлялась в виде раздражительности, слабости, повышенной утомляемости, отвлекаемости, нередко сочетающихся с головной болью и головокружением, которые не исчезали и после длительного отдыха. При этом отмечались выраженные агрипнические расстройства: больные подолгу не могли заснуть, ночной сон был с частыми пробуждениями и обильными вегетативными нарушениями (сердцебиение, страх, профузная потливость и т.д.); по утрам и днем отмечалась вялость, сонливость, отсутствовало чувство бодрости, отдыха. Нередко больные жаловались на снижение памяти, значительные трудности при концентрации внимания, непереносимость яркого света и громкого звука. У части больных имелись обсессивно-фобические расстройства с наличием навязчивых опасений, связанных как с основным заболеванием, так и с его последствиями, а также социофобии и кардиофобии. Наблюдалась тесная связь этих расстройств с выраженным вегетативным компонентом.

Все больные получали индивидуально предписанную ПФТ (антидепрессанты, транквилизаторы, психостимуляторы) на фоне проведения сеансов психотерапии (ПТ).

Включение в традиционное лечение НИ МЛТ осуществлялось с помощью разработанной нами методики, предусматривающей комбинированное и сочетанное лазерное воздействие постоянным красным (гелий-неоновым) и импульсным инфракрасным (арсенид-галлиевым) светом по строго определенным путям доступа и регионам; в режимах (мощность света в зоне воздействия, частота импульсов, продолжительность и кратность лечебных сеансов, их общее количество на курс МЛТ, этапность курсов и др.), учитывающих индивидуальную программу для конкретного больного (что составляет "know how").

Результаты и их обсуждение.

Анализ полученных результатов показал, что сочетание ПФТ+НИ МЛТ оказывает существенно более высокий терапевтический эффект. И в конечном итоге у 41 из 47 наблюдаемых БА, у которых проведение традиционной ПФТ было малоэффективным или вовсе не давало положительного результата (даже при сменах препаратов), включение в лечебный комплекс НИ МЛТ сопровождалось существенным улучшением психического состояния, позволившим корректировать дозы применяемых ранее психотропных средств, снижая их до терапевтических, а затем и поддерживающих уровней.

Следует при этом подчеркнуть, что развитие положительного клинического эффекта проявлялось уже со 2-й-4-й лечебной процедуры МЛТ. Отчетливо проявлялся анксиолитический и психостимулирующий эффекты, что находило отражение в улучшении настроения, уменьшении тревоги, двигательного беспокойства или заторможенности больных. Уже после 3-5 сеансов МЛТ начинала существенно снижатьс я также и степень нарушения сна; улучшилось засыпание, сон становился более глубоким, непрерывным; раннее пробуждение и/или отсутствие отдыха после сна становились не актуальными. Эти закономерности в процессе проведения 6-7 лазерных воздействий становились более выраженными. Параллельно сглаживались явления сниженного настроения. Усиление антидепрессивного эффекта выступало на фоне уменьшения синдромальных проявлений тревоги. Больные отмечали улучшение памяти, концентрации внимания, расширение круга интересов и активности социальных контактов.

В последующем темп редукции всех вариантов невротических расстройств нарастал и к 8-9-му сеансам лазерного воздействия выраженность ведущего синдрома составляла менее 40% от исходной величины. К моменту же окончания курса МЛТ (10-12-15 процедур) - редуцируется 72-85% всей невротической симптоматики, а через одну-две недели после завершения комбинированной лазерной терапии у 87,2% наблюдаемых больных названная невротическая симптоматика не определялась. Однако и у остальных наблюдаемых БА ее проявления на фоне курсовой МЛТ значительно ослабли.

Нередко нами фиксировалось явление так называемого отсроченного эффекта МЛТ, когда максимальный терапевтический эффект у данного больного обнаруживался лишь спустя две-четыре недели по завершении курса комбинированного лечения, что следует учитывать в практике осуществления НИ МЛТ.

Полученные результаты полностью соответствовали достоверной динамике этапного снижения выраженности, а также темпов редукции синдромальных признаков невротических расстройств, выявленных у наблюдаемых больных, при суммарной балльной оценке их по шкалам Гамильтона и Спилберга.

В целом же можно свидетельствовать, что ни у одного из наблюдаемых БА, прослеженных в процессе курсовой МЛТ, не только не зафиксировано отрицательных последствий лазерного воздействия (и в ранее опубликованных работах мы указывали на безопасность метода), но не было больных с отсутствием положительного эффекта от включения МЛТ в традиционное комплексное лечение БА с невротическим уровнем расстройств.

Мы не даем более подробного описания этапной редукции симптоматики каждого из названных выше ведущих синдромокомплексов этих расстройств по той единственной причине, что сама МЛТ не привносит каких-либо характерных только для нее особенностей в суть процесса ликвидации подобных клинических проявлений. Специфика МЛТ проявляется именно в том, что резко (в 1,7-3 раза и более) ускоряются темпы этой редукции, обеспечивая не только высокую эффективность лечения, но и весьма оперативное достижение положительного терапевтического результата, совокупно выражающегося в значительном сокращении обычного для традиционного комплексного лечения койко-дня, скорости восстановления работоспособности наблюдаемых больных и достижения других положительных эффектов комбинации ПФТ+НИ МЛ.

В данном аспекте имеются в виду ликвидация в конечном итоге явлений ПФР и ПТР, с обеспечением адекватной реакции больных на психотерапевтические мероприятия, а также, что не менее важно, существенное уменьшение выраженности и даже ликвидация симптоматики выявленных у БА соматических нарушений. Здесь весьма кстати заметить также и то, что МЛТ (в силу описанных выше общебиологических свойств), наряду с уже названными лечебными эффектами, обладает доказанными возможностями "нелекарственной" дезинтоксикации организма, а в случае алкоголизма - является действенным средством уменьшения алкогольной мотивации (2, 12).

Вместе с тем, накопленный нами опыт катамнестического анализа результатов использования НИ МЛТ в комплексном лечении БА с расстройствами невротического уровня позволяет особо подчеркнуть то обстоятельство, что обеспечение долговременного терапевтического эффекта у профильных больных может быть достигнуто только при строгом соблюдении принципа этапности в проведении курсовой лазерной терапии по следующей схеме: первый лечебный курс - второй лечебный курс - лечебно-профилактический курс - реабилитационный курс. Их сроки, интервалы и другие режимные моменты после первого лечебного курса определяются в соответствие с динамикой психического состояния у конкретного больного.

Таким образом, изложенные факты указывают не просто на терапевтическую целесообразность, но на огромные, в том числе медико-социальные и экономические, перспективы, заложенные в возможно более широкое внедрение метода НИ МЛТ в психиатрическую клинику, в частности при лечении БА с наличием невротических расстройств.

ВЫВОДЫ:

Включение в комплексное лечение БА с расстройствами невротического уровня НИ МЛТ обеспечивает существенно более высокую эффективность и оперативность достижения конечных результатов терапии.

На фоне курсового лазерного воздействия у наблюдаемых больных отмечается этапная редукция и ликвидация синдромальных проявлений ПФР и ПТР, имеющихся до его проведения.

Наряду с положительными эффектами в отношение невротических расстройств, у БА значительно уменьшается или ликвидируется также и симптоматика соматических нарушений, обнаруженных у них до начала комплексной терапии.




ЛИТЕРАТУРА:
Бабушкина Г.В., Картелишев А.В. Этапная комбинированная лазерная терапия при различных клинических вариантах ишемической болезни сердца. Изд.: ТОО Техника - М., 1999.- 76 с.
Буйлин В.А. Низкоинтенсивное лазерное излучение в терапии алкогольного абстинентного синдрома и алкоголизма. Информационно-методический сборник /под. ред. чл.-корр. РАМН О.К. Скобелкина/.- Изд.: ТОО Техника - М., 1976. - 74 с.
Вернекина Н.С., Хруленко-Варницкий И.О., Конина И.В и др. Новый подход к комплексной терапии больных затяжными невротическими расстройствами с психофармакорезистентностью. Российск. псиатр. ж.- 1999.- № 6.- С. 21-23.
Давыдов А.Т., Нечипоренко В.В., Сафронов А.Г. и др. Эфферентная терапия в наркологической практике. Ж. Эфферентная терапия.- 1997.-Вып. З- № 3.- С.40-46.
Дмитриев М.Н. Нарушение мозгового кровообращения как фактор патогенеза астенического синдрома и способы его коррекции у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Автореф. дис….канд. мед. наук.- Р-н-Дону, 1997.- 19 с.
Ерчкова Н.А., Дегтярь Л.В., Малышко Т.В. Сравнительное изучение эффективности лазерной терапии при депрессиях различного генеза // Актуальн. вопр. психиатр. практ.: Сб. докл.- Полтава, 1993. - Вып. 7- С. 83-84.
Захаров С.Д., Скопинов С.А., Чудновский В.М. и др. Первичные механизмы неспецифического воздействия низкоинтенсивного лазерного излучения на эритроциты с участием молекулярного кислорода. Известия академии наук СССР. Серия физическая.- 1990 -Т.54, № 8 - С.1629-1635.
Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. - Изд.: "Респект" Объединения "ИНОТЕХ-Прогресс". - М., 1992.- 123 с.
Каплан М.А., Поповкина О.Е., Бадявин Д.В., Полякова И.В. Электроэнцефалографическая оценка действия низкоинтенсивного инфракрасного лазерного облучения на м озг человека // Матер. Всесоюзн. Конф. "Применение низкоинтенсивного излучения и магнитных полей в медицине и биологии" - Обнинск, 1994 - С. 131-132.
Карагезян К.Д., Сепоян Э.С., Манучарян Г.Г. и др. Протекторное действие низкоинтенсивного гелий-неонового лазера на фосфолипидный спектр головного мозга при ишемии и реоперфузии. Ж. Нейрохимия, 1997, вып. 14. - № 2 - С. 187-192.
Картелишев А.В., Лакосина Н.Д., Морковкин В.М., Колупаев Г.П. и др. Лазеротерапия в комплексном лечении различных психопатологических состояний (катамнестический аспект) // Матер. ХП съезда психиатров России. М., 1995 - С. 520-522.
Картелишев А.В. Магнитолазерная терапия в психиатрии и психоэндокринологии. Научно-практическое и учебно-методическое руководство - М.-Калуга, 1999.- 96 с.
Картелишев А.В., Игельник М.В., Вернекина Н.С., Голубицкий А.А. Лазеротерапия в комплексном лечении больных депрессиями // Актуальн. вопр. Психиатр. И наркол.- Душанбе, 1991 - С. 43-46.
Козлов В.И., Буйлин В.А Лазеротерапия с применением АЛТ "Мустанг" - М., 1994.- 124 с.
Колупаев Г.П. Дифференциальная диагностика пограничных состояний. В кн.: Лакосиной Н.Д., Труновой М.М. Неврозы и невротитческое развитие личности. - М.: Медицина, 1994 - С. 156-178.
Корочкин И.М., Картелишев А.В., Капустина Г.М. и др. Клинико-патогенетические аспекты применения гелий-неонового лазера в клинике внутренних болезней // Применение лазеров в медицине / под ред. О.К. Скобелкина - М., 1987 - С. 105-108.
Корочкин И.М., Картелишев А.В., Бабушкина Г.В. Капустина Г.М. Комбинированная гелий- неон- лазерная терапия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология .-1990, № 3.- С. 24-28.
Корепанов В.Н. Руководство по лазерной терапии /в двух частях/.- М.. 1995.- 226 с.
Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы и невротическое развитие личности.- М.: Медицина, 1994 - 192 с.
Мрыхин В.В. Экспериментально клиническое обоснование лазерной терапии астено- депрессивного синдрома. Автореф. дисс….канд. мед. наук.- 1995.- 19 с.
Нечипоренко В.В. Использование лазерного облучения крови в комплексной терапии больных с эндогенными психихозами. Ж. Клиническая мед. и патофизиол. - 1997.- № 2 - С. 34-36.
Перстнев С.В. Применение лазерного облучения крови в терапии фармакорезистентных аффективных состояний у больных эндогенными психозами. Дисс…..канд. мед. наук. - СПб., 1995 - 148 с.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 013
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 2 [июнь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ЭФФЕКТИВНОСТЬ МАГНИТОЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ НЕВРОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ У БОЛЬНЫХ АЛКОГОЛИЗМОМ
Авторы Чеботков А.А., Картелишев А.В., Колупаев Г.П., Покровский В.Н., Яковченко В.А

Объем машинописного текста- 11 стр*
СТР. с 59 по 70
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ОБЪЕМНЫЙ ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ГИПОТРОФИЕЙ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА
01.08.2001
ОБЪЕМНЫЙ ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ГИПОТРОФИЕЙ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА
Н.Д. Одинаева

Научный Центр Здоровья Детей РАМН
Москва, Россия



В последние годы учение о кислородном гомеостазе дополнилось сведениями об объемном транспорте кислорода у беременных женщин. Выявленные изменения показателей транспорта кислорода у беременных женщин указывали на недостаточность снабжения плода кислородом и служили прогностическим критерием внутриутробной гипоксии (EvansJ.C.,1995: Бурлев В.А.,1997; Водолазская Т.И., 1993).

Потребление кислорода плодом достаточно высокое до 8 мл на кг массы в минуту, по мере роста плода и увеличения его потребности в кислороде, возрастает кислородная емкость крови, увеличивается количество эритроцитов и гемоглобина, перед рождением потребление кислорода возрастает в 2- 2,5 раза чем у взрослого (Altman D.L.,1996; Антонов А. Г.,1994).

Кислородная емкость гемоглобина фетального и взрослого одинакова, но фетальный НЬ в 2-2,5 раза быстрее насыщается кислородом, но медленнее отдает его.

Нами в оценке состояния новорожденного помимо общепринятых традиционных, использовался целый ряд показателей, свидетельствующих о степени обеспечения и потребления кислорода организмом ребенка. Мы проводили пролонгированное наблюдение в течение следующего периода времени - на 30 минуте жизни, на 2 часу жизни, на 1,3 и 5 сутки, то есть в периоды, которые приняты как "узловые" (или критические) по данным литературных, клинических и экспериментальных исследований о временной организации реакций на различные воздействия. Основным объектом исследования были новорожденные дети, родившиеся на 36-40 неделе гестации ( п= 42 )с признаками внутриутробной гипотрофии I степени без каких-либо иных сопутствующих заболеваний. Клинические наблюдения свидетельствуют о разнообразных вариантах периода адаптации. Группу контроля составили 20 доношенных детей без признаков гипотрофии.

Клиническое наблюдение позволило установить у новорожденных с гипотрофией ослабление дыхания, снижение физиологических и сухожильных рефлексов, тремор конечностей, снижение двигательной активности и мышечного тонуса, что, вероятно, связано с задержкой созревания функциональных систем плода, в первую очередь центральной нервной системы, что может быть обусловлено (основываясь на данных анамнеза) высокой заболеваемостью матерей в этой группе. Достоверно чаще (р < 0.05) эти нарушения были выявлены на 30-й минуте жизни.

Показатель объемного транспорта кислорода (ОТК), то есть того количества кислорода, которое транспортируется к органам и тканям за определенный промежуток времени, является ключевым в общей оценке кислородного баланса организма. ОТК можно выразить через относительную величину - кислородный поток (КП)- объем кислорода, поступающего в организм с кровью за единицу времени. КП вычисляется по формуле КП = 02 ст х (АД мах - АД мин) х Ps x 0.1 (мл в мин), где 02 ст- абсолютное объемное содержание кислорода в крови, мл/100мл. Кроме того нами определялся индекс кислородного потока (ИКП)-КП, отнесенный к поверхности тела. ИКП рассчитывали по формуле ИКП = КП/S, мл х мин /м, где S- площадь поверхности тела, вычисляемая по формуле Дюбуа (S == 167.2 х V рост в см х масса в кг) и нормограмме для определения поверхности тела по длине и массе тела (по I. D. Grawford ).Основные показатели объемного транспорта кислорода представ-лены в таблице.

    30 мин 2 часа 1-день жизни 3-й день жизни 5-й день жизни
pO2 (mm hg)
1- гр. 56,33 ± 1,89 57, 68 ± 1,31 56,63 ± 2,34 65, 82±1,72 68,48 ± 1,86
2- гр. 52,89 ±0,48 53, 04 ± 0,56 59, 37 ± 0,92 68, 18 ± 0,54 65,57 ± 0,43
Sat
1- гр. 84,68 ± 0,32 86, 49 ± 0,86 87, 44 ± 0,12 91, 86 ± 0,72 93,80 ± 2,1
2- гр. 80, 3 ± 0,56 80, 61 ± 0,59 83, 43 ± 1,78 92, 55 ± 0,18 93,13 ± 0,12
O2St (mm/1)
1- гр. 19,79 ± 1,04 20,22 ± 1,60 20,81 ± 0,58 23,14 ± 0,83 22,03 ± 1,18
2- гр. 18,42 ± 0,21 18,41 ± 0,19 21,31 ± 0,89 23,73 ± 0,95 24,47 ± 1,17
KП (мл/мин)
1- гр. 9835,4 ± 272,9 8242,6 ± 242,8 8798,0 ± 245,8 9109,2 ± 657,5 13008,3 ± 1151,2
2- гр. 9930,3 ± 16,8 8621,3 ± 119,2 7608,9 ± 154,7 11367,8 ± 518,9 13349,6 ± 695,3
ИКП (мл/мин/кг)
1- гр. 4,34 ± 0,13 3,73 ± 0,10 4,07 ± 0,12 4,33 ± 0,29 5,42 ± 0,38
2- гр. 5,10 ± 0,09 4,44 ± 0,16 4,05 ± 0,08 6,03 ± 0,37 7,13 ± 0,61


Таблица 1
Показатели транспорта кислорода у доношенных новорожденных с гипотрофией и без нее.

Как видно из таблицы у новорожденных без гипотрофии в первые 30 минут происходит повышение показателей кислородного потока и индекса кислородного потока, затем их последующее снижение на 2-ом часу. В последующие пять дней отмечается повышение КП и ИКП. Вместе с тем у них происходит постепенное нарастание значений Р02, SAT, 02St с 30-й минуты и до 5-ти суток жизни, при этом на 2-ом часу жизни отмечается повышение насыщения крови кислородом до 89,1+0,29%. При рождении у детей с гипотрофией значения р02,SAT, 02St возрастают в первые 30 минут, в дальнейшем до 3-х суток происходит замедление роста этих параметров, по сравнению с контрольной группой (р< 0,01). На пятые сутки средние величины р02, SAT, 02St не отличались от значений с группой контроля. Более точную информацию об обеспечении организма кислородом мы видим по изменению показателей КП и ИКП, которые при рождении на 30-ой минуте и 2-ом часе, в конце 1 дня жизни у детей с гипотрофией были достоверно ниже в группе контроля (р< 0,01). Повышение значений КП и ИКП были установлены на пятые сутки.

Снижение параметров транспорта кислорода в группе детей с гипотрофией в 1 сутки, по-видимому, связано с уменьшением в крови фетального гемоглобина, причем отмеченные нами более низкие значения показателей ЧСС, УОС и MIC у этих новорожденных в это время создает условия для достаточного поступления кислорода в ткани. Это способствует благоприятному течению адаптации у этих детей.

Таким образом, значения объемного транспорта кислорода у новорожденных в исследуемых группах отражают становление адаптационных реакций в раннем неонатальном периоде. Новорожденные с гипотрофией имели дефицит кислорода и углекислоты в первые часы после рождения по сравнению с детьми контрольной группы. Параметры КП и ИКП свидетельствуют о большой потребности в кислороде и длительности приспособительных реакций в первые сутки после рождения у новорожденных с гипотрофией, чем у детей с нормальной массой тела, что является обоснованием для использования оксигенотерапии при выхаживании детей с низкой массой тела при рождении.






©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 019
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 3 [август 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ОБЪЕМНЫЙ ТРАНСПОРТ КИСЛОРОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ГИПОТРОФИЕЙ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА

Авторы Н.Д. Одинаева

Объем машинописного текста- 5 стр*
СТР. с 65по 70
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ.
01.08.2001
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ.
А.М. Фастовская.
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН
Москва, Россия




До настоящего времени одной из актуальных проблем в педиатрии остается патология органов дыхания. Болезни органов дыхания по распространенности занимают одно из ведущих мест среди заболеваний детского возраста, что является одной из наиболее частых причин обращаемости в поликлиники, детские стационары и пульмонологические центры. Структура этой патологии разнообразна и включает в себя острые, рецидивирующие и хронические болезни респираторной системы. В этой структуре хронические бронхолегочные процессы занимают третье место. По данным С.В. Рачинского и соавт. (1988) на долю хронических бронхолегочных заболеваний приходится от 0,6 до 1%. И хотя хронические бронхолегочные процессы встречаются реже, диагностика и лечение данной патологии являются наиболее сложными. Кроме того, хронические бронхолегочные процессы, начавшиеся в детском возрасте, являются причиной инвалидности не только детей, но и взрослого населения (2).

Общеизвестен тот факт, что антибиотические препараты занимают одно из ведущих мест в комплексной терапии хронических бронхолегочных заболеваний различного генеза. В последние десятилетия в фармацевтической науке и промышленности произошла революция в области создания новых антибиотиков. Широкое их внедрение в лечение хронических заболеваний легких и целенаправленный выбор антибиотиков с учетом пейзажа и лекарственной чувствительности микробной флоры, выделенной из мокроты больных, способствовало более благотворному их течению (3).

Нами было обследовано 77 детей с хронической пневмонией в возрасте от 5 до 15 лет. Для диагностики хронической пневмонии мы пользовались критериями, изложенными в классификации болезней органов дыхания неспецифической этиологии у детей (1995). Согласно этой классификации "хроническая пневмония представляет собой хронический неспецифический бронхолегочный процесс, имеющий в основе необратимые морфологические изменения в виде деформации бронхов и пневмосклероза в одном или нескольких сегментах и сопровождающиеся рецидивами воспаления в бронхах и (или) легочной ткани". Диагноз хронической пневмонии устанавливался на основании тщательного сбора анамнеза, клинических данных, данных рентгенологических и бронхологических методов обследования (бронхография, бронхоскопия). У всех 77 детей было выявлено одностороннее поражение легких. Хронический бронхолегочный процесс локализовался у большинства детей (58 детей, или 75,3%) в левом легком, правостороннее поражение наблюдалось значительно реже (19 детей - 24,7%). Наиболее часто поражались сегменты нижней доли левого легкого - 66,2% (51 ребенок), что соответствует данным литературы (1,4). Второе место по частоте поражения занимала нижняя доля правого легкого- 14,4% (11 детей), в 3,9% (3 детей) процесс локализовался в средней доле. У 5 детей имелось поражение двух долей легкого, а у 7 (9,1%) детей в патологический процесс вовлечено было практически все левое легкое. По данным анамнеза установлено, что у всех детей имелись указания на перенесенную острую пневмонию. У 12 детей (15,6%) она развивалась на первом году жизни и носила тяжелый характер, а у 51 ребенка (66,2%) - в возрасте от 1 года до 5 лет, у остальных - в более позднем возрасте. В последующем эти дети начинали часто болеть (респираторные инфекции, бронхиты, повторные пневмонии), у них отмечался длительный кашель с отделением мокроты, количество которой изменялось в зависимости от периода болезни (обострение, ремиссия).

Тяжесть течения основного заболевания находилась в зависимости от объема поражения, характера изменения бронхиального дерева (деформирующий бронхит и (или) бронхоэктазы), характера и распространения эндобронхита (катаральный, катарально-гнойный и гнойный). По результатам исследования функции внешнего дыхания у 39 детей (50,6%) нарушения бронхиальной проходимости не были обнаружены. У остальных 38 (49,4%) детей выявлены нарушения бронхиальной проходимости различной степени выраженности: умеренные - у 28 (36,5%), значительные - у 10 (12,9%).

Для окончательной постановки диагноза всем детям проводилось бронхографическое исследование, в результате которого у 64,9% (50 детей) выявлены бронхоэктазы, деформирующий бронхит - у 35,1% (27 детей). При наличии бронхоэктазов у детей кашель носил постоянный характер с выделением гнойной мокроты, количество которой значительно увеличивалось в периоде обострения. Всем детям в период обострения назначались антибиотики, муколитические препараты, лечебная и дыхательная гимнастика, массаж и дренаж. Под динамическим наблюдением с ежегодной госпитализацией в течение трех лет находилось 14 детей. За этот период наблюдения дети стали реже болеть респираторными заболеваниями, стали менее выражены симптомы болезни, реже возникали обострения бронхолегочного процесса. Так у 85,7% детей отмечена ремиссия в течение трех лет, и только у 14,3% детей обострения процесса отмечались ежегодно, 1-2 раза в году.

Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют, что хроническая пневмония локализуется преимущественно в левом легком, клинические проявления зависят от характера и распространенности морфологического процесса. Современное комплексное лечение обострений заболевания позволяет достигнуть длительной ремиссии в течение хронической пневмонии и дает возможность детям вести активный образ жизни.

ЛИТЕРАТУРА:

Болезни органов дыхания у детей. / Под ред. Рачинского С.В., Таточенко В.К. - М.: Медицина, 1987. - с. 469.
Инвалидность детей с хронической бронхолегочной патологией - новая проблема пульмонологии / Каганов С.Ю., Дрожжев М.Е., Розинова Н.Н.и др.//5 Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. - М., 1995. - № 1274.
Рачинский С.В. Хроническая пневмония у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1994. - № 5. - с. 5-8.
Рачинский С.В., Середа Е.В., Таточенко В.К. Клинические варианты хронической пневмонии у детей // Педиатрия. - 1977. - № 6. - с. 12-18.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 020
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 3 [август 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ.
Авторы А.М. Фастовская.
Объем машинописного текста- 4 стр*
СТР. с 71 по 75
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ПРОБЛЕМА ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
01.04.2005
ПРОБЛЕМА ПОСТВАКЦИНАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ
д.м.н. Федоров А.М., д.м.н., проф.  Таточенко В.К., Вундцеттель Н.Н.,
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН,к.м.н. Озерецковский Н.А.
ГИСК им. Л.А.Тарасевича,
г.Москва
За более чем 200-летний период существования метода иммунопрофилактики было создано множество вакцин, применение которых позволило добиться  грандиозных успехов в борьбе с инфекционными заболеваниями [1].   В ходе совершенствования вакцинных препаратов особое внимание уделялось  2 основным характеристикам: иммуногенность (эффективность)  и  реактогенность (безопасность) [2].

За последние десятилетия проделана огромная работа  по повышению безопасности массовой вакцинации; частота поствакцинальных реакций и осложнений  на современные вакцины существенно снизилась по сравнению, например, с реактогенностью осповакцины [3]. Тем не менее,  одной из  причин негативного отношения к вакцино-профилактики является страх перед возможными  тяжелыми осложнениями после прививок. Противники  вакцинации  продолжают называть прививку «операцией на иммунной системе», подразумевая  при этом существование серьезного «операционного» риска [ 4].

Цель работы.  Оценить реактогенность некоторых вакцин календаря профилактических прививок  по результатам работы  Центра Иммунопрофилактики  НИИ педиатрии в течение 20 лет и по данным о поствакцинальных  осложнениях (ПВО), направленным за последние 5 лет в Федеральный Центр Госсанэпиднадзора (вакцинассоциированный полиомиелит - ВАП),  и в ГИСК им. Тарасевича (АКДС и АДС-анатоксины).

Как видно из Таблицы 1,  более половины госпитализированных детей с диагнозом «реакция на прививку» или «ПВО» имели те или иные поствакцинальные реакции, чаще общие в виде кратковременного подъема   температуры.  Повышение температуры у предрасположенных детей может сопровождаться фебрильными судорогами, обычно нетяжелыми и непродолжительными. Назначение парацетамола через 2-3 часа после прививки и в последующий день предотвращает резкое повышение температуры и снижает вероятность судорог.

Очень редко на введение АКДС возникают чрезмерно сильные реакции, являющиеся противопоказанием для дальнейшей вакцинации; к  таким общим реакциям относится гипертермия (400 и выше),  местным  - плотные инфильтраты более 8 см в диаметре, резкая гиперемия кожи с отеком мягких тканей в месте введения (иногда всей ягодицы с переходом на бедро и поясницу).

Истинные ПВО были диагностированы лишь у 9% госпитализированных детей. Большинство из них развилось после вакцинации АКДС вакциной  - 63%.

Аллергические осложнения  (отек Квинке у 11 детей и сывороточная болезнь  у 6)  в основном, на повторные дозы АКДС, чаще у детей, имевших подобные реакции на предыдущие дозы; это указывает на целесообразность профилактического назначения таким детям жаропонижающих и антигистаминных средств.

Анафилактический шок, возникающий чаще после повторного введения вакцины, является наиболее опасным, хотя и исключительно редко встречающимся осложнением. Он развивается через несколько минут после прививки, реже спустя 3-4 часа. В случае неготовности медперсонала оказать адекватную медицинскую помощь  это осложнение может закончиться летальным исходом. У детей первого года жизни эквивалентом анафилактического шока является коллаптоидное состояние (11 детей): резкая бледность, вялость, адинамия, падение артериального давления, цианоз, холодный пот, потеря сознания.

Пронзительный крик (визг) (11 детей) в течение 1-3 и более часов после прививки раньше связывали с нарушением ликвородинамики; сейчас превалирует мнение, что это - результат болевой реакции на укол, который  не оставляет последствий. Афебрильные судороги (15)  с потерей сознания, иногда в виде «кивков», «клевков», абсансов, остановки взора. Такая реакция (часто необоснованно обозначаемая как энцефалическая) наблюдается с частотой 1:30-40 тыс. вакцинаций. Хотя у большинства детей такая картина является первой манифестацией эпилепсии, отрицать ее связь с прививкой в большинстве случаев не представляется возможным.

Энцефалопатия (энцефалическая реакция у 4 детей ) характеризуется не только наличием судорог, но и нарушением сознания и/или поведения в течение более 6 часов, а также появлением медленных волн на ЭЭГ. Наблюдается намного реже, чем изолированные афебрильные судороги.

Энцефалит в поствакцинальном периоде наблюдается чрезвычайно редко (1:250-500 тыс. доз вакцин), он протекает с судорогами, длительной потерей сознания, гипертермией, рвотой, гиперкинезами, развитием автоматизмов, парезов, других очаговых симптомов, обычно с грубыми остаточными явлениями. В настоящее время связь энцефалита с введением коклюшного компонента АКДС ставится под сомнение; в редких случаях возникновения симптоматики энцефалита в поствакцинальном периоде речь обычно идет о заболеваниях ЦНС (инфекционный менингоэнцефалит, наследственная лейкодистрофия и т.п.), начальные проявления которых совпали по времени с вакцинацией.

На  редкость истинных ПВО  указывают  и другие исследователи, которые  не находят причинно-следственной связи  самых разных неблагоприятных событий в поствакцинальном периоде с проведенной  прививкой [5,6].

Более 1/3 детей с диагнозом поствакцинальная реакция имели  различные интеркуррентные  заболевания как инфекционной, так и неинфекционной природы. «После вакцинации – еще не значит, что в результате вакцинации». Этот тезис, к сожалению,  часто забывается докторами, а исторический страх перед прививкой заставляет  диагностировать  ПВО в самых  разных клинических ситуациях (Табл. 2).

Постановка  диагноза ПВО настраивает  врача на выжидательную тактику  резко снижая диагностическую и терапевтическую активность. В ряде случаев это может привести к трагическому исходу, поскольку отсутствие своевременной  этиотропной терапии при бактериальной инфекции (пневмония, менингит), хирургического вмешательства (инвагинация кишечника)  делает прогноз заболевания очень серьезным.

Структура патологии в поствакцинальном периоде  по данным госпитализации такова, что истинные ПВО занимают лишь незначительную долю всех поступающих с таким диагнозом. Низкая частота  ПВО  указывает на необходимость тщательного обследования всех детей с диагнозом «реакция на прививку», чтобы своевременно диагностировать интеркуррентное заболевание и назначить адекватное лечение.  Необходимость такого клинического подхода особенно убедительно прослеживается при анализе случаев  смерти детей в поствакцинальном периоде (Таблица 3).

Почти  в 80% случаев смерть была обусловлена  различными заболеваниями, не связанными с профилактической прививкой. Из 46 детей, погибших в период после введения АКДС, только 5 детей могли считаться погибшими по причине вакцинации; причем смерть 3 детей от анафилактического шока была предотвратима.

Примерно половина детей, погибших от интеркуррентных заболеваний,  могли  бы быть спасены при своевременной диагностике и назначении адекватной терапии. Это, в первую очередь, относится к таким бактериальным инфекциям как   пневмония, менингит, кишечная инфекция).

Экспертная оценка  зарегистрированных осложнений на АКДС и ДС-анатоксины  в ГИСКе им. Тарасевича  за последние 6 лет показала, что все они развивались при применении разных серий вакцин, что указывает на отсутствие их связи с ненадлежащим качеством препаратов. Ни в одном случае при контроле образцов (музейных, с места рекламации) не было выявлено несоответствия их требованиями фармакопейных статей.

Общее число сообщений об осложнениях на АКДС, АДС и АДС-М невелико: в структуре всех сообщений о ПВО (по данным ФЦ Госсанэпиднадзора их было 316 в 2000 г., 277 в 2001 г., 313 в 2002 г.) они  составляют всего 4-8%.

В таблице 4 представлены общие данные о числе сообщений об осложнениях вакцинации и о числе подтвержденных случаев за последние 6 лет.  Всего поступило 104  сообщения  о ПВО на   вакцину АКДС  и ДС-анатоксины.  После экспертной оценки присланной медицинской документации  подтвердилось лишь 80  вакцинальных осложнений.

Из общего числа сообщений 5 относились к случаям с летальным исходом, из которых связь с прививкой (АКДС) не была подтверждена ни в одном случае. В 2000 г. сообщено о 2 летальных случаях – в одном оказалась генерализованная инфекция с поражением ЦНС, легких и ЖКТ, в другом – вялотекущий гранулематозный энцефалит грибковой (?) этиологии, гепатит, пневмония, нефрит. В 2001 г. также было 2 случая смерти – в одном диагноз был изменен на ОРВИ, пневмония, в другом – на фиброэластоз, серозный менингоэнцефалит.  В 2002 г. также не подтвердился диагноз смерти от поствакцинального энцефалита –  у ребенка с 2-сторонней пневмонией развился  отек мозга.

Экспертный анализ всех рекламаций о ПВО не позволил установить причино-следственной связи в 24 случаях.   В 1997 г. не была подтверждена связь с качеством АКДС-вакцины в 5 случаях абсцессов на месте введения и в 4 случаях «повышенной реактогенности» вакцины. Не был подтвержден диагноз поствакцинальный энцефалит (оказалось заболевание нейровирусной природы) и «поствакцинального осложнения» (оказался нефрит) и  «поствакцинальный полирадикулоневрит» после введения АДС.

В 1998 г. не были подтверждены диагнозы поствакцинального (АКДС) энцефалита в 3 случаях – в 2 из них имел место вирусный энцефалит, в одном – пневмония с отеком мозга.

В 1999 г. не были подтверждены 2 сообщения (АКДС): об энцефалической реакции (оказалась ОРВИ) и «патологической реакции» (имела место энтеровирусная инфекция). Также была отвергнута связь с АДС-М в 2 случаях заболевания в поствакцинальном периоде.

В 2000 г. 2 случая осложнения на АКДС были переклассифицированы на сильную общую реакцию в одном и на токсическую реакцию – в другом. Не был подтвержден также диагноз поствакцинального энцефаломиелита (АДС-М) (диагностирована вегето-сосудистая дистония гипертонического типа).

В 2001 г. снят диагноз осложнения на АКДС – у ребенка имела место кишечная инфекция с отитом.  Не подтвердилась и связь с АДС-М рассеянного энцефаломиелита у взрослого.

Еще одной проблемой поствакцинальной патологии (Табл. 5) является такое серьезное осложнение на  оральную полиовакцину (ОПВ) как вакцинассоциированный  полиомиелит (ВАП), который по своей клинической картине не отличается от полиомиелита, вызванного диким штаммом полиовируса.

Структура ВАП представлена следующим образом: ВАП у реципиентов – 50 (77%), ВАП у контактных – 15 человек (23%). Среди реципиентов большинство заболели после 1-кратной вакцинации,  5 детей  - после 2- кратной,  и 2  - после 3-кратной вакцинации  ОПВ.  Из 15 детей, которые заболели в результате контактного заражения, непривитыми оказались 11, трое контактных заболевших детей получили 1 дозу ОПВ, один ребенок – 3 дозы ОПВ в отдаленные сроки (от 5 до 14 месяцев назад) и не имел антител к полиовирусу в начале ВАП.

Развитие ВАП, по данным литературы, чаще всего происходит у детей с гуморальными и смешанными формами первичных иммунодефицитных состояний (ИДС). Именно поэтому врожденные иммунодефициты представляют собой основное  противопоказание к введению ОПВ.

Мы проанализировали все случаи зарегистрированного ВАПа на предмет  наличия у заболевших признаков ИДС. Парапроктит, возникающий обычно у больных ИДС в первые 3 мес. жизни,  имели 8 детей, иммунологические нарушения в виде снижения уровня иммуноглобулинов или низких  значений гамма-глобулинов в протеинограмме выявлен у  12 детей из 13 обследованных.  Сочетание парапроктита и сниженных иммуноглобулинов наблюдалось у 2 пациентов. Таким образом, о наличии   клинических  признаков  ИДС к моменту  начала вакцинации можно было говорить у 12% детей с ВАП, тогда как   лабораторные  признаки первичного ИДС  были выявлены  более чем у 90% среди обследованных детей.

ВАП у большинства детей (90%)  начинался с повышения температуры тела до фебрильных цифр, примерно в трети случаев – с  симптомами кишечной инфекции  в виде разжиженного стула, рвоты,  частых срыгиваний.

Начало паралича у реципиентов наблюдалось в среднем на 21-й день после прививки ОПВ (колебания от 6 до 36 дней). Полное развитие параличей наблюдалось в среднем в течение 2 суток (колебания от нескольких часов до 5 дней).

В подавляющем большинстве (94%) отмечалась спинальная форма ВАПа, у небольшой группы детей (6%) – распространенная бульбо-спинальная форма.

При повторном осмотре через 60 суток только у 1 ребенка не было выявлено никаких остаточных явлений, у остальных они  регистрировались в виде параличей, парезов, снижения или отсутствия сухожильных рефлексов, снижения силы и тонуса мышц. Смертельный исход наступил у 2 детей на 30 и 31 дни болезни в результате паралича дыхательной мускулатуры.

При вирусологическом исследовании образцов фекалий чаще других был выявлен полиовирус III типа (34%), с меньшей частотой - II типа (17%) и I типа (11%). Два или три полиовируса определялась почти в четверти случаев (23%). В остальных случаях (15%) результат вирусологического исследования фекалий был отрицательным, что связано, по-видимому,  с поздними сроками диагно­стики (исследование образцов стула после 10-го дня от начала заболевания).

Решение проблемы  ВАП состоит, в использовании инактивированной  вакцины против полиомиелита, что уже сделано во многих развитых странах мира. Включение в Календарь такой  вакцины требует решения многих организационных вопросов, серьезных капиталовложений, что в ближайшее время, по-видимому, ожидать  нереально.

Скрининговое обследование (иммунограмма) всех детей перед прививкой на       наличие первичного ИДС, как предлагают некоторые противники иммунопрофилактики,  нецелесообразно из-за крайне низкой распространенности этой патологии в популяции. Однако,  детей, у который в первые месяцы жизни возникли клинические признаки ИДС (рецидивирующие гнойно-воспалительные заболевания, в т.ч. парапроктит, упорная себорейная экзема, хроническая диарея с дефицитом массы тела, кандидоз кожи и слизистых) а также детей, в семьях которых есть больные с первичным ИДС, целесообразно обследовать иммунологически для выборочной вакцинации  инактивированной вакциной [7].

В заключении   следует  отметить, что используемые  в настоящее время вакцины отличаются низкой реактогенностью, а возникающие при их применении   редкие ПВО должны тщательно регистрироваться [8]  и  стимулировать  медицинское сообщество  к созданию или внедрению в практику еще более  безопасных  вакцинных препаратов.




СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Озерецковский Н.А., Останин Г.И. (ред.). Бактерийные, сывороточные и вирусные лечебно-профилактические препараты. Аллергены. “Фолиант”, С-Пб. 1998, 470 с.
2.Медуницин Н.В. Вакцинология. “Триада-Х”, М., 1999, 272 с.
3.Брагинская В.П., Соколова А.Ф. Активная иммунизация детей. М., Медицина, 1990, 202 с.
4.Червонская Г.П. Прививки: мифы и реальность. М., 2002, 346 с.
5.Institute of Medicine. Adverse events associated with childhood vaccine. National Academy Press:  Washington, DC, 1994, 465 p
6.Dittman S.. Vaccines. In:  Aronsjn J.K. (ed.) – Side effect of Drugs Annual 21, ch. 34, Elsevier,  Amsterdam, 1998
7эТаточенко В.К., Озерецковский Н.А. (ред.)  Иммунопрофилактика 2003. М., Изд-во Серебряные нити, 2003, 176 с.
8.Таточенко В.К., Федоров А.М., Озерецковский Н.А. Профилактика и мониторинг поствакцинальных осложнений (Пособие для врачей). М., 2004, 128 с.

АННОТАЦИЯ  СТАТЬИ
Федоров А.М.,   Таточенко В.К., Вундцеттель Н.Н.,Озерецковский Н.А.

                Проблема поствакцинальных осложнений

 В статье предствалена данные о частоте поствакцинальной патологиий за более чем 20-летний период работы Центра Иммунопрофилактики НИИ педиатрии  РАМН. Показано, что наиболее часто  в поствакцинальном периоде возникают нетяжелые реакции на прививку в виде  кратковременного подъема температуры, либо местной реакции. Высокий процент  (более 1/3 госпитализированных) детей с интеркуррентной патологией требует   со стороны врачей высокой диагностической активности, поскольку  диагноз «поствакцинальное осложнение» предполагает преимущественно выжидательную тактику и симптоматическое лечение, тогда как  возникновение тяжелой бактериальной инфекции или хирургической патологии  требует экстренной  адекватной медицинской помощи.    

Изучение детей, у которых  после вакцинации оральной полиовакциной  возник вакцинассоциированный полиомиелит, показало, что более 80% обследованных иммунологически детей  имеют признаки иммунологической недостаточности. Стабильная частота развития этого серьезного осложнения заставляет  поднимать вопрос о замене оральной полиовакцины на инактивированную.

Сведения об авторах
.Федоров Андрей Михайлович – д.м.н., ведущий научный сотр. диагностического отделения. Автор более 80 работ, посвященных вопросам иммунопрофилактики, респираторной патологии  у детей.
Таточенко Владимир Кириллович – д.м.н., профессор, руководитель диагностическим отделением НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Ведущий специалист по проблемам иммунопрофилактики, острой и хронической  патологии органов дыхания, автор более 40 монографий, учебных пособий, справочников для врачей по  различным вопросам педиатрии и организации здравоохранения.
Озерецковский Николай Аркадьевич – к.м.н. руководитель лабораторией поствакцинальных реакций и осложнений ГИСК им. Л.А.Тарасевича. Автор более 100 работ по различным проблемам вакцинопрофилатики.
Вундцеттель Наталия Николаевна аспирантка диагностического отделения  ГУ  НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.


Таблицы
Таблица 1. Структура поствакцинальных реакций и осложнений по данным Центра иммунопрофилактики НИИ педиатрии НЦЗД РАМН  за 20 лет.


 
 Всего
 АКДС
 АДС
 ЖКВ
 ОПВ
 ЖПВ
 
 Реакции 

 в т.ч.
 429

56%
 311
 28
 66
 7
 13
 
 Местные
 72
 57
 11
 
 
 
 
 Общие
 275
 201
 15
 50
 
 9
 
 Аллергические
 80
 53
 2
 16
 7
 4
 
Осложнения

 
 67

9%
 42
 1
 11
 7
 4
 
Интеркуррентные болезни
 263 35%
 163
 23
 42
 26
 7
 

 
Таблица 2. Структура  интеркуррентной патологии в поствакцинальном
периоде
Инфекции
 239 (90%)
 Неинфекционные болезни
 24 (10%)
 
Кишечые
 44
 Инвагинация
 5
 
Мочевых путей
 17
 Опухоли
 3
 
Пневмонии

Менингиты
 11

16
 Тромбоцитопения

(после  АКДС)
 

2
 
Вирусные: ОРВИ
 115
 Полиартрит
 2
 
прочие
 25
 Энцефалит
 2
 
 Другие 11
 Прочие
 10
 

 Таблица 3. Причины смерти детей в поствакцинальном периоде в СССР/России
(по данным ГИСК им. Л.А. Тарасевича за 1977- 2002 гг.)

 
 ВСЕГО
 АКДС
 ЖКВ
 ЖПВ
 ОПВ
 
 

ОРВИ
 11
 8
 2
 
 1
 
Менингиты
 15
 12
 2
 1
 
 
Кишечная инфекция
 4
 4
 
 
 
 
Пневмония
 5
 2
 3
 
 
 
Опухоль мозга
 3
 3
 
 
 
 
ГУС
 4
 3
 1
 
 
 
Прочие *
 15
 9
 4
 1
 1
 
Всего
 57 (78%)
 41
 12
 2
 2
 
Анафилактический шок
 3
 3
 
 
 
 
Генерализованный БЦЖ-ит
 8
 
 
 
 
 
Энцефалит
 3
 2
 1
 
 
 
ВАП
 2
 
 
 
 2
 
Всего
 16 (22%)
 5
 1
 
 2
 

 * эпилептический статус, незидиоидоз, миокардит, пурпура, дифтерия, скарлатина,  ЦМВ-инфекция, синдром Рея


Таблица 4.  Число сообщений об осложнениях вакцинации АКДС и ДС-анатоксинами и о подтвержденных сообщениях

Год
 АКДС
 АДС
 АДС-М
 
Сообщ.
 Подтверж.
 Сообщ.
 Подтверж.
 Сообщ.
 Подтверж.
 
1997
 15
 10
 3
 2
 -
 -
 
1998
 14
 10
 -
 -
 2
 2
 
1999
 14
 12
 -
 -
 2
 -
 
2000
 14
 12
 -
 -
 4
 3
 
2001
 22
 19
 -
 -
 1
 -
 
2002
 10
 8
 1
 -
 2
 2
 
Всего
 89
 71
 4
 2
 11
 7
 

 Табл. 5. Случаи вакцинассоциированного полиомиелита в России


од
 У реципиента
 У контакта
 Всего
 
1998
 4
 2
 6
 
1999
 4
 2
 6
 
2000
 11
 1
 12
 
2001
 10
 2
 12
 
2002
 9
 5
 14
 
2003
 12
 3
 15
 
Итого
 50
 15
 65
 

 





©Паспорт печатной работы

N- Н.С.- 0139
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 25 [апрель 2005 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - Проблема поствакцинальных осложнений
5. Авторы - д.м.н. Федоров А.М., д.м.н., проф.  Таточенко В.К.,
Вундцеттель Н.Н.,к.м.н. Озерецковский Н.А.
 6. Объем машинописного текста- 16 стр*
7.   СТР. с 193  по 209

Журнал зарегистрирован

Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.
* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ТЕХНОЛОГИИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПСИХОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ
01.04.2005
ТЕХНОЛОГИИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПСИХОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ
Вернекина Н.С., Картелишев А.В., Колупаев Г.П., Лакосина Н.Д., Чеботков А.А., Ушаков А.А.
ГВКГ им. акад. Н.Н. Бурденко, ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, г. Москва
 

Особенности социальных перемен, происходящих в нашем обществе, негативно отражаются на состоянии психического здоровья всех слоев населения, включая военнослужащих. Поэтому главной задачей психиатрии является изучение социальных факторов, обусловливающих развитие психогенных психических расстройств (ППР), а также разработка принципов и совершенствование организации и методов психиатрической и психопрофилактической помощи больным. Особое внимание при этом заслуживают два фактора, осложняющие и ограничивающие объем применения традиционного медикаментозного лечения больных с ППР: нарушение чувствительности к психотропным средствам (повышенной и фармакорезистентности) и негативных последствий продолжительной психофармакотерапии (ПФТ) при затяжных случаях болезни. В первую очередь, в виде вторичных депрессий и поздних дискинезий. В аспектах решения этих вопросов было сочтено возможным использовать известный комплекс лечебно-бииологических эффектов влияния на больной организм низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), среди которых имеются воздействия на патогенетически значимые для ППР звенья нарушеного гомеостазиса (в частности, коррекция функционального состояния дофамин- и серотонинэргической систем).

 

Целью собственных исследований был клинико-синдромологический анализ эффективности у больных с ППР курсовой терапии с применением НИЛИ по оригинальному способу.

 

Объектом исследования послужили 79 профильных больных (мужчин – 25, женщин – 54) в возрасте от 18 до 60 лет, страдающих ППР и подразделенных в две группы: I-я – больные с невротическими реакциями и II-я – лица с затяжными невротическими состояниями. Феноменологически было выделено три типа ППР: депрессивные – 59,5%, тревожно-фобические (ТФ) – 35,4% и соматоформные (СФР) – 5,1% расстройства. В ходе работы 58,2% больных было пролечено амбулаторно, без отрыва от производства по разработанной нами лечебно-реабилитационной программе, которая включала оригинальную методику этапной курсовой лазерной терапии (ЛТ). ЛТ была направлена на синхронизацию деятельности функциональных систем и активацию долгосрочных программ адаптации организма, что приводило к повышению адаптационного статуса, неспецифической резистентности организма и реабилитации больных.

 

Анализ полученных результатов показал, что наиболее полное восстановление адаптации за период наблюдения отмечено в группе пациентов группы с невротическими (89%) и аффективными (90%) ППР. У больных с СФР так же превалировала положительная динамика в виде полного восстановления уровня адаптации в 77,8%, но они требовали проведения нескольких курсов ЛТ. По данным двухлетнего катамнеза, у большинства больных, получивших курсы ЛТ, наблюдалось полная социально-профессиональная реадаптация и сохранение профессионального статуса. У большинства наблюдаемых больных, особенно с явлениями фармакорезистентности, восстанавливалась чувствительность к ПФТ и снижалась потребность в лекарственных препаратах. Кроме того, обратила внимание ликвидация у больных на фоне ЛТ соматических расстройств.

 

Следует подчеркнуть, что у наблюдаемых пациентов осложнений ЛТ и обострений основного заболевания не зарегистрировано.

 

Таким образом, разработанная нами методика комплексной медико-социальной помощи с курсами этапной ЛТ дополняет существующие лечебно-реабилитационные мероприятия, способствует повышению эффективности терапии и профилактики ППР при условии строгого соблюдения принципа этапности лечебных воздействий.



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0140
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 25 [Апрель 2005]

Раздел - Научные статьи

Название работы - ТЕХНОЛОГИИ КОМБИНИРОВАННОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ПСИХОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ

Авторы - Вернекина Н.С., Картелишев А.В., Колупаев Г.П., Лакосина Н.Д., Чеботков А.А., Ушаков А.А.

Объем машинописного текста - 16 стр*

Стр. с 210 по 213

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



01.02.2005
ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОМАГНИТОЛАЗЕРНОГО ОЗДОРОВЛЕНИЯ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ С ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Васильева О.А., Картелишев А.В., Румянцев А.Г., Вяйзенен Г.Н., Кукса В.П., Москвин С.В., Вяйзенен Г.А., Уральский В.Н.
НИИ детской гематологии и РГМУ МЗ РФ, г. Москва
Гормедобъединение им. С.П. Боткина, г. Орел,
НПЛЦ «Техника», г. Москва,
Новгородский Государственный Университет им. Ярослава Мудрого и Новгородский центр лазерной медицины, г. Великий Новгород
 

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН), с учетом огромного влияния на развитие плода, новорожденного и здоровье детей более старшего возраста, является одной из важнейших проблем не только акушерства, перинатологии, педиатрии, но и генофонда нации в целом [1-3, 6, 10]. Ее актуальность подчеркивает все большее внимание, которое уделяется своевременной диагностике фетоплацентарной недостаточности и состояния плода, а также поиску эффективных способов и средств лечения данной патологии, на-правленных на снижение частоты поражений плода и осложнений раннего периода адаптации новорожденных [1, 6, 10, 11]. Установлено, что длительно существующая дисфункция плаценты приводит при ФПН к нарушению нормального функционирования системы «мать-плацента-плод» со значительными изменениями основных видов обмена веществ между матерью и плодом. В организме плода, на фоне неизбежных явлений гипоксии и других обменно-гормональных сдвигов, наблюдаются дистрофические явления, отставание в росте и развитии, возникают порою серьезные расстройства мозгового кровообращения. В последующем у детей обнаруживаются снижение интеллекта, отставание в психомоторном развитии, отмечаются симптомы вегетососудистой дистонии с дыхательными нарушениями и др. патологические сдвиги состояния здоровья. Новорожденные у матерей с ФПН отличаются различными клинико-метаболическими, иммунологическими, гормональными расстройствами адаптации к вне утробной жизни, частотой инфекционных заболеваний, психоневрологических нарушений и существенных отклонений в физическом и половом развитии в последующие годы жизни.

 

Огромная медико-социальная важность проблемы ФПН подчеркивается тем, что вызываемые фетоплацентарной патологией тяжелые последствия для здоровья потомства этих матерей не удается предотвратить в должном объеме с помощью традиционного комплекса фармакологической терапии, осуществляемой в амбулаторных и стационарных условиях. Более того, многокомпонентное медикаментозное лечение беременных с ПН нередко обусловливает ряд вторичных патологических реакций в общей системе «мать-плацента-плод-новорожденный»; в том числе и вследствие порою непомерной «фармако-логической нагрузки» на развивающийся организм ребенка [10, 11].

 

Таким образом, задача, представляющая одну из важнейших сторон проблемы оздоровления плода и новорожденного при беременности с ПН, остается далекой от раз-решения.

 

Вместе с тем следует отметить, что, во-первых, ранее предпринимались отдельные попытки повысить эффективность оздоровления беременных с ФПН с помощью включения в традиционный комплекс лечения альтернативных методов терапии. Речь идет в частности о применении медицинского озона [10]. Однако даже сами авторы указывают на отсутствие полной медицинской безопасности данного метода и наличие таких противопоказаний к озонотерапии, как гипокоагуляция, геморрагические синдромы, индивидуальная гиперчувствительность, передозировка и др., суживающие объем его применения при ФПН.

 

В данных аспектах видится более целесообразным использование известного комплекса лечебных эффектов низкоинтенсивного лазерного воздействия (НИЛВ) на больной организм [8, 9, 10]. При этом обращают внимание данные о том, что применение НИЛВ при беременности у крыс с экспериментально созданной гипоксией не только не привело какими-либо побочных явлениями в отношение плода, но сопровождалось выраженным корригирующим эффектом гипоксических последствий. Кроме того, ранее были установлены факты эффективности НИЛВ на организм стельных коров и их новорожденных телят [4, 5].

 

Цель собственных исследований состояла в научном обосновании, разработке и внедрении в единую систему оздоровления плода и новорожденного при беременности с фетоплацентарной недостаточностью (ФПН) принципиально новой лечебной концепции и технологии в виде курсов этапной фармаколазерной терапии и профилактики.

 

Материалы и методы

 

Решение конкретных задач, которое было необходимо для достижения поставленной цели, проводилось в ходе осуществления двухэтапного комплекса клинико-экспериментальных научно-прикладных разработок.

 

На первом этапе велось экспериментальное изучение (на базе фермы совхоза-техникума «Новгородский») влияния низкоинтенсивного магнитолазерного излучения (НИМЛИ) инфракрасного диапазона (длиной волны 0,89 мкм) на отдельные показатели состояния здоровья стельных сухостойных коров и их молодняка в периоды новорожденности и молочного питания в аспектах медицинской безопасности и эффективности.

 

В этой серии исследований опыт состоял из трех периодов: предварительного (10 сут), главного (60 сут) и заключительного (10 сут), в течение которых были прослежены результаты применения НИМЛИ (по оригинальной методике, разработанной Г.Н. Вяйзи-нен и соавт., 2001) у 56 стельных сухостойких коров (8 контрольных особей) и 56 их новорожденных телят (также 8 контрольных). В день отела забирались биопробы плаценты, околоплодных вод и молозива первого доения.

 

При выполнении исследований второго этапа был проведен анализ эффективности оздоровления плодов у беременных с ФПН (БФПН) и их новорожденных путем включе-ния в традиционный комплекс фармаколоогического лечения БФПН курсовой низкоинтенсивной магнитолазерной терапии (МЛТ) по оригинальной методике.

 

На этом этапе изучено состояние плода у 149 беременных с ФПН в сроке от 28 до 34 недель и их новорожденных при общепринятой (контрольная группа из 37 БФПН) фармакотерапии (ФТ) и ее модификации – ФТ+ МЛТ (основная – 112). Курс МЛТ состоял из 5-10 сеансов (в прямой зависимости от тяжести ФПН) внутривенного гелий-неонового воздействия (красное непрерывное излучение длиной волны 0,632 мкм) при плотности мощности на выходе световода 1,5-2 мВт, экспозицией 20 минут ежедневно и одновре-менного воздействия на проекцию матки инфракрасного (ИК) импульсного полупровод-никового лазерного излучения (длиной волны 0,89 мкм) экспозицией 2-4 мин при мощности на выходе световода 4,0-4,5 мВт и частоте следования импульсов 80 и 1 500 Гц последовательно.

 

Критериями оценки, наряду с общепринятыми клиническими показателями, были: допплерометрия, кардиотокография (КТГ) плода, УЗИ плода и плаценты, морфометрия новорожденного, а также лабораторный контроль ряда биохимических параметров.

 

Результаты и их обсуждение

 

Суммируя данные, полученные в ходе осуществления исследований первого этапа собственных экспериментальных разработок, можно констатировать, что на фоне НИМЛИ, наряду с доказанностью полной медицинской безопасности его применения, у изученных животных отмечено достоверное по сравнению с контролем повышение накопления тяжелых металлов (в частности самого опасного, канцерогенного элемента – кадмия, а также радионуклидов) в плаценте, околоплодных водах и увеличение экскреции через кишечник, при достоверном снижении показателя общей ретенции и содержания их в суточном молозиве, что свидетельствует об активации барьерных функций материнского организма.

 

При этом показано, что НИМЛИ и у новорожденных телят оказывает стимулирующее влияние на выведение из организма кадмия и других тяжелых металлов через кишечник. А в периоде молочного питания их ретенция уменьшалась и за счет повышения экскреции данных металлов с мочой.

 

При динамическом наблюдении молодняка установлено столь же существенное влияние НИМЛИ на среднесуточные привесы телят (положительная разница с контролем составила от 8 до 15%).

 

Народно-хозяйственную важность данных опытов отражает вывод о возможности мало затратной технологии получения с помощью НИМЛИ более здоровых, полновесных животных и экологически чистой говядины.

 

В результате комплексного анализа данных, полученных на втором этапе собственных клинических разработок установлено, что, во-первых, новая лечебная технология в медицинском аспекте столь же безопасна, как и у экспериментальных животных; во-вторых, она по лечебно-оздоровительной эффективности существенно превосходит традиционную.

 

В дородовом периоде эти принципиальные преимущества определяются значительно более высокой частотой восстановления: нормального плацентарного кровотока (соответственно в 29,7% и 71,4%, р<0,01), нормализации толщины плаценты (16,2% и 61,3%, р<0,01), лейкоцитарной формулы, уровня ЦИК (83,7% и 96,4%, р <0,05) и пара-метров ( по показателям перекисной и осмотической резистентности мембран эритроцитов) мембраностабилизации (65,9% и 90,4%) в крови у беременных; более высокими значениями КТГ плода (6,9 и 9,6 балла, р<0,01); уменьшением количества преждевременных родов (17% и 66,7%,р<0,01), случаев длительного безводного периода (в 8,2 раз) и аномалий родовой деятельности (в 5,8) с увеличением количества нормальных родов (в 1,8).

 

В послеродовом периоде лечебно-оздоровительные преимущества на фоне курсовой МЛТ определяются: существенным уменьшением послеродовых осложнений (эндометритов - в 6,8 раз, субинволюций матки - в 5,9, обострений экстрагенитальных хронических заболеваний - в 5,1); при сокращении случаев задержки внутриутробного развития плода в 3,1 раза и асфиксии - в 2,2. Средняя масса тела новорожденных в основной группе оказалась на 436±7,9 г больше, чем в контрольной; при уменьшении частоты кардиопатий (в 7,1), пневмопатий (в 4,2), кровоизлияний в мозг (в 2,6), энцефалопатий (в 2,4 раза) и других патологических (смещения структур, эхонегативных включений, расширения желудочков головного мозга) изменений (в 1,5), а также и инфекционных (ОРЗ, пневмонии, менингиты и др.) заболеваний (в 4,3). Новая технология по известным критериям боле, чем в 3 раза повышает общую эффективность лечения, сокращая общую дозу (в 1,7) и длительность применения фармакопрепаратов (в 1,8). Осложнений после ВЛОК не выявлено.

 

В связи с полученными результатами вполне естественным является интерес к возможным механизмах терапевтического влияния курсового фармаколезерного воздействия у беременных с ФПН на плаценту, плод и новорожденного.

 

Следует отметить в данных аспектах, что имеются многочисленные объективные клинико-экспериментальные данные о наличии у низкоинтенсивного лазерного воздейст-вия, признаваемого в качестве уникального и универсального адаптагена, широкого ком-плекса лечебно-биологических эффектов. В их перечень входят такие патогенетически значимые для ФПН факторы, как : ликвидация клеточного энергодефицита, восстановление функции кислородтранспортной системы с этапной редукцией гипоксических явлений, мощное трофотропное, иммуномодулирующее, противовоспалительное, гормонально-корригирующее действие. При этом их базисной основой служит интегративная реакция гомеостазиса больного организма, направленная в первую очередь на реституцию структурной организации и функциональной активности мембранно-клеточного аппарата.

 

В данных аспектах первоочередного внимания заслуживают результаты изученной нами у беременных с ФПН динамики показателей средней степени насыщения эритроцита гемоглобином (МСНС). Это очень чувствительный параметр, отражающий состояние эритроцитарной мембраны. Известно, что при его снижении отмечается тканевая гипоксия за счет трансформации оксигемоглобина в метгемоглобин, который имеет прочную ковалентную связь с мембраной и не вступает в специфичные кислороду химические реакции метаболизма, провоцируя тем самым тканевую гипоксию.

 

По нашим данным, уровень МСНС у беременных с ФПН равен 15,3±1,9% при нормативных величинах в диапазоне 30,0-38,0%. Было установлено, что традиционная терапия данных женщин не обеспечивает достоверной положительной динамики показателей МСНС (р> 0,5). Вместе с тем на фоне курсовой лазерной терапии величина МСНС к окончанию комплексного лечения составила 28,7±2,4%, то есть практически полностью нормализовалась.

 

Весьма важным параметром, отражающим структурную организацию и функцию мембранных структур является их осмотическая резистентность (ОР). Проведенная нами оценка этого параметра на модели мембраны эритроцитов (ОРЭ) показало, что у беременных с ФПН амплитуда уровней ОРЭ, составляющая у здоровых беременных диапазон 0,3-0,5% раствор NaCL, была достоверно и существенно расширена и находится в пределах 0,1-0,8% (р<0,05). При традиционной медикаментозной терапии она почти не изменялась (0,2-0,8%). Аналогичная тенденция имелась и у новорожденных этих матерей. Вместе с тем при включении в комплексное лечение курсовой ЛТ к окончанию лечения диапазон величин ОРЭ колебался в близких к нормативам пределах (0,26-0,57%, р>0,05). Такая же направленность динамики РЭ наблюдалась нами и при анализе кинетики величин по данным перекисной стойкости эритроцитов.

 

Полученные результаты указывают на мембранно-стабилизирующий эффект комплекса ЛТ+ФТ, который традиционное лечение не обеспечивает.

 

О мощном трофотропном и иммуностимулирующем эффектах ЛТ у наблюдаемых беременных с ФПН свидетельствуют приведенные выше факты о достоверно большей частоте восстановления в основной группе нормального плацентарного кровотока (р<0,01), нормализации толщины плаценты (р<0,01), динамике антропометрических показателей плодов и новорожжденных детей (р<0,05), коррекции показателей лейкоцитарной формулы, и уровня ЦИК (р<0,05), существенном (р<0,001) уменьшении послеродовых осложнений (эндометритов, субинволюций матки, обострений экстрагенитальных хронических заболеваний) и др. положительных сдвигах в системе органных взаимоотношений и гомеостазиса в целом.

 

Таким образом, можно констатировать, что включение в комплексное лечение беременных с ФПН курсовой ЛТ обеспечивает эффект оздоровления как самой беременной, так и ее плода и новорожденного ребенка. Выявленные закономерности диктуют необходимость расширения объема использования нового способа терапии ФПН. В настоящее время аргументация данных выводов завершается на базе новых серий клинических и амбулаторных научных разработок, в том числе с акцентом внимания на группах «высокого риска» предрасположенности к ФПН и ее фармаколазерной профи-лактике.

 

Выводы

Низкоинтенсивное лазерное воздействие, выполняемое по разработанным методикам, отличается полной медицинской безопасностью для здоровья беременных и их потомства.

Фетоплацентарная недостаточность (ФПН) является прямым показанием для проведения фармаколазерного оздоровления гомеостазиса в системе «мать-плацента-плод-новорожденный».

Курсовая МЛТ, включенная в комплексную терапию при ФПН, по совокупной лечебной эффективности достоверно и существенно превосходит традиционный метод.

Литература

Анастасевич Л.А. Клинические и гемостазиологические особенности адаптации новорожденных у матерей с кардиоваскулярной патологией. – Дисс. … канд. мед. наук. – М., 2002. – 152 с.

Васильева О.А. Клиническая эффективность низкоинтенсивного лазерного воздействия у беременных с плацентарной недостаточность. – Дисс. … канд. мед. наук. – М., 1998. – 150 с.

Васильева О.В., Володин Н.Н., Румянцев А.Г., Картелишев А.В. Лазерно-терапевтическое оздоровление плода и новорожденного при плацентарной недостаточности.- Матер. VIII Конгр. педиатр. России «Совр. пробл. профилактич. педиатр.». – М., 2003. – С. 56-57.

Вяйзенен Г.А. Влияние низкоэнергетического магнитолазерного излучения и растительных кормовых добавок на эксрецию тяжелых металлов из организма стельных сухостойких коров и молодняка в периода новорожденности и молочного питания. – Дисс. … канд. сельхоз. Наук. – Великий Новгород, 2001. – 257 с.

Вяйзенен Г.Н., Варданян С.К., Вяйзенен Г.А. Новое в магнитолазерной технологии (животноводство). – Великий Новгород. – Изд.: НовГУ. 2001. – 310с.

Гришаева О.М. КТ-диагностика морфологических изменений головного мозга у детей первого года жизни с врожденными пороками сердца. – Дисс. … канд. мед. наук. – М., 2002. – 159 с.

Лаговская И.В. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на Т-клеточное звено иммунитета и фетоплацентарный комплекс в эксперименте у крыс. – Дисс. … канд. биол. наук. – М., 1997. – 154 с.

Москвин С.В. Эффективность лазерной терапии. – М.: НПЛЦ «Техника», 2003. – 256 с.

Москвин С.В., Азизов Г.А. Внутривенное лазерное облучение крови. – М.: НПЛЦ «Техника», 2003. – 32 с.

Попова Л.В. Эффективность медицинского озона в комплексе лечения и профилактики хронической фетоплацентарной недостаточности. – Дисс. … канд. мед. наук. – М., 2001. – 164 с.

Склянкина И.В. Особенности кровотока в системе мать-плацента-плод у узлах миомы матки во время беременности. – Дисс. … канд. мед. наук. – М., 1999. – 163 с.

РЕЗЮМЕ

 

Представлены результаты комплексного экспериментально-клинического анализа сосудо- и трофотропных механизмов эффективности низкоинтенсивного магнитолазерного воздействия (НИМЛВ) на организм беременной и ее потомства. По результатам эксперимента с использованием НИЛМВ у сухостойных стельных коров и их молодняка доказана не только медицинская безопасность данного метода, но и эффективность его в аспектах получения здорового потомства и экологически чистой говядины. По данным клинических исследований при беременности с фетоплацентарной недостаточностью установлены высоко достоверные по сравнению с традиционной фармакотерапией преимущества фармакомагнитолазерного оздоровления плода и новорожденного по всем общепринятым параметрам сравнительной оценки результатов.

 

Ключевые слова: лазерная терапия, плацентарная недостаточность, оздоровление беременных, плодов, новорожденных.



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0137
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 24 [Февраль 2005]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Изучение механизмов эффективности фармакомагнитолазерного оздоровления плода и новорожденного при беременности с фетоплацентарной недостаточностью

Авторы - Васильева О.А., Картелишев А.В., Румянцев А.Г., Вяйзенен Г.Н., Кукса В.П., Москвин С.В., Вяйзенен Г.А., Уральский В.Н.

Объем машинописного текста - 20 стр*

Стр. с 162 по 173

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)

АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. СУЖДЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА
01.12.2004
АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ. СУЖДЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА
Балтабаев М.К.
Кыргызско - Российский Славянский университет им. Б.Н.Ельцина, Республика Кыргызстан

 

Изучение патогенеза псориаза остается актуальной областью современной дерматологии. Разработка новых способов лечения, критериев их эффективности является основой, на которой совершенствуется научное мышление, она дает импульс в познании неизвестного. При псориазе выявлены биохимические сдвиги в белковом обмене, влияющие на синтез тканевых белков, ферментов, гормонов и других биологически активных веществ. Основным материалом, из которого в последующем формируются вещества, участвующие в биохимическом каскаде реакций для различных физиологических целей в организме, являются аминокислоты.

 

Метаболическому балансу аминокислот в организме больного с кожной патологией придается большое значение в связи с их участием в азотистом обмене. Пул свободных аминокислот в периферической крови постоянен и генетически детерминирован (5). Изменения в концентрации периферической крови определенных аминокислот ведут к дисбалансу, способствующему развитию патологических состояний.

 

При псориазе рядом специалистов отмечены изменения в крови концентрации свободных аминокислот, которые в процессе терапии приближались к контрольным величинам (7,18,22).

 

Целый класс органических веществ, играющих важную роль в функционировании не только желудочно-кишечного тракта, но и органов дыхания, кровообращения, влияющих на мембранные процессы в клетках и клеточных структурах, представлен желчными кислотами (8,15). Являясь конечным продуктом обмена холестерина, они отражают одну из основных физиологических функций печени – экскрецию (30). Желчные кислоты были открыты в 1948 году Штрекером, а T. Lifschitz в 1914 году (28) выдвинул теорию об их синтезе из холестерина. Различают первичные ( синтезируемые в печени) и вторичные желчные кислоты, образующиеся в тонкой кишке из первичных под действием микрофлоры кишечника (24). Печень – основной орган, где холестерин превращается в холановые кислоты. В присутствии ионов магния, АТФ, НАДФ, коэнзима А ферменты печени участвуют в гидроксилировании и конъюгации желчных кислот (29,30). Многие патологические процессы в печени сопровождаются явлениями холестаза, в связи с этим концентрация желчных кислот в крови является более чувствительным метаболическим индикатором, чем другие ферментные системы (23,25). Все процессы образования желчных кислот происходят в печени, поэтому даже незначительные изменения их концентрации в крови могут свидетельствовать о поражении гепатобилиарной системы (25,27).

 

Следует отметить, что баланс свободных аминокислот также отражает функциональное состояние гепатобилиарной системы, участвующей в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, влияющих на пролиферацию клеток тканей, в частности, эпидермиса (5,11).

 

В связи с этим представляется определенный научный интерес изучение влияния комплексной гепатотропной терапии на динамику кожного процесса, а также оценка спектров аминокислот и желчнокислотного обмена печени у больных псориазом при указанном лечении.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

 

Под нашим наблюдением находились 97 больных с различными клиническими формами псориаза. Возраст больных составил от 16 до 69 лет.

 

Прогрессирующая стадия псориаза, включая его осложненные варианты (артропатия, эритродермия), диагностирована у 59 человек, у остальных была стационарная стадия. Длительность кожного процесса составила от нескольких месяцев до 10 лет и более. Из сопутствующих заболеваний у 11 пациентов диагностирована гипертоническая болезнь 2 ст., у 8 – ишемическая болезнь сердца, у 14 – хронический холецистит, у 9 хронический гепатит в стадии неполной клинической ремиссии, у 4 – хронический пиелонефрит.

 

Для оценки содержания свободных аминокислот в сыворотке крови применялась нисходящая хроматография на бумаге по методу А.А. Покровского с соавт. (6). Депротеинацию сыворотки проводили по способу З.С. Чулковой с соавт. (21). В качестве растворителя применяли бутаноловую смесь (Н-бутанол, ледяная уксусная кислота и дистиллированная вода в соотношении 4:1:5) двукратно с последующим двукратным пропусканием через ту же смесь, но в другой пропорции (40:15:5). Хроматограммы проявляли в 0,5% растворе нингидрина в смеси ацетона и ледяной уксусной кислоты. Элюцию аминокислот производили 10 мл 75% этанола, содержащего 0,25 мл раствора сульфата меди. Опытные образцы измеряли на фотоэлектрокалориметре КФЛ-3УХЛ 4.2. Аминокислоты рассчитывали по калибровочным графикам, построенным по стандартам аминокислот-свидетелей. Величину экстинции замеряли при зеленом фильтре ;=530 нм и выражали в ммоль/л. Группу контроля составили 10 здоровых доноров.

 

В ходе хроматографии на бумаге удалось выделить из сыворотки крови следующие аминокислоты: лейцин, тирозин, фенилаланин, валин, аланин, треонин, глицин, аргинин, лизин. В качественном составе аминокислот различий у больных и здоровых не отмечено. Изменения касались количественного соотношения отдельных аминокислот, что свидетельствует о дисбалансе в аминокислотном спектре сывороток крови больных псориазом.

 

Содержание фракций желчных кислот определяли методом Л.Л.Громашевской и соавт. (10) в нашей модификации на силуфоловых пластинах фирмы “Kavalier” Чехия. Разделяющей смесью служила система растворителей. Толуол: ледяная уксусная кислота: дистиллированная вода (25:40:10).

 

В качестве проявляющего реактива использован 10% фосфорномолибденовой кислоты на 96; этаноле. Исследование проводили на двух параллельных пластинах. Непроявленные половины пластин сопоставляли с проявленными, силикагель в зоне проекции фракций желчных кислот соскабливали в чистые пробирки, элюировали 96; этанолом в течение двух часов и выпаривали на водяной бане при 80;С. В опытные образцы добавляли концентрированную серную кислоту и через один час проводили измерение на фотоэлектрокалориметре при длине волны ; =364 нм. Искомые величины находили с помощью стандартных калибровочных кривых для дезоксихолевой и холевой кислот. Контролем служили сыворотки крови 15 практически здоровых людей, у которых были выделены фракции кислот: холевая и гликохенодезоксихолевая+ гликодезоксихолевая. У больных псориазом удалось выделить следующие производные холановой кислоты: дезоксихолевую, холевую, гликохенодезоксихолевую в сумме с гликодезоксихолевой, гликохолевую желчные кислоты.

 

В качестве гепатотропной терапии назначались витогепат (Белоруссия) по 2,0 мл, сирепар (Венгрия) внутримышечно по 3,0 мл ежедневно, на курс 25 инъекций, апкосул, легалон, витамины группы В в фармакологически приемлемых дозах. Наружно использовалась 2% салициловая мазь с добавлением кортикостероидных мазей (синафлан, флуцинар, целестодерм) под окклюзионную повязку 2 раза в день на протяжении всего периода гепатотропной терапии.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

 

До начала патогенетической терапии в аминокислотном составе сыворотки крови у больных с прогрессирующей стадией псориаза отмечено достоверное повышение фракций аминокислот, кроме лизина, концентрация которого была недостоверной по сравнению с данными контрольных лиц (табл.1). У больных со стационарной стадией патологического кожного процесса наблюдалось достоверное повышение концентрации тирозина, аланина, треонина, аргинина и лизина, содержание же лейцина, фенилаланина, валина и глицина было недостоверно значимым по сравнению с группой контроля. Ранее подобные изменения наблюдали К.К.Борисенко и соавт. (7) И.Е.Никифорова (18).

 

При рассмотрении полученных результатов в ракурсе нарушения белкового обмена как одного из показателей функционального состояния печени при хроническом гепатите, остром эпидемическом гепатите, циррозе печени отмечено увеличение концентрации лейцина, фенилаланина, валина, тирозина, аланина, глицина и уменьшение содержания метионина, лизина, аргинина (6,17). Обращено внимание на то, что нормализация аминокислотного состава сыворотки крови отстает от клинического выздоровления и от восстановления других показателей функционального состояния печени при различной печеночной патологии (19). При поражениях печени меняется также транспорт аминокислот из кишечника, потребность организма в отдельных аминокислотах и их использование в межуточном обмене.

 

А.М.Рябчикова с соавт. получили несколько иные данные у больных, страдающих диффузными поражениями печени, в частности: у больных хроническим гепатитом и циррозом печени – авторы наблюдали гипоаминоацидемию и дисаминоацидемию: снижалась концентрация валина, тирозина и фенилаланина, содержание треонина и глутаминовой кислоты было выше, чем здоровых (20).

 

В целом у больных псориазом до начала патогенетической терапии констатирована дисаминоацидемия, проявляющаяся увеличением содержания в периферической крови как заменимых, так и незаменимых аминокислот.

 

Клинический мониторинг за больными, получавшие гепатотропную терапию у больных с прогрессирующей стадией псориаза наблюдалось снижение содержания большинства аминокислот. Аналогичные результаты получены у больных со стационарной стадией кожного процесса (табл.2). Концентрация лейцина и фенилаланина не была статистически отличной от данных до начала лечения и данных здоровых лиц. Регресс псориатических элементов наблюдался на 9-10 день от начала лечения (в среднем 11,8±0,54 дня) и объективно сопровождался побледнением очагов поражений, снижением интенсивности зуда, уменьшением инфильтрации и шелушения. В середине или в конце курса лечения инфильтрированные бляшки превращались в эритематозные пятна с умеренным шелушением и в последующем трансформировались в пятна Риля.

 

У 50 больных псориазом методом тонкослойной хроматографии проводилось исследование в сыворотке крови фракций желчных кислот. В группу сравнения вошли 15 больных хроническими гепатитами. Контролем служили сыворотки крови 15 практически здоровых людей, у которых в процессе исследования выделены следующие производные холановой кислоты: холевая – 57,0±5,5 мкг /100 мл, гликохенодезоксихолевая в сумме с гликодезоксихолевой 57,0±6,2 мкг/ 100 мл.

 

В процессе исследования у больных псориазом и хроническими гепатитами удалось выделить следующие фракции желчных кислот: дезоксихолевая (ДХ), холевая (Х), гликохенодезоксихолевая в сумме с гликодезоксихолевой (ГХДХ и ГДХ) и гликохолевая (ГХ). До начала патогенетической терапии у больных псориазом, как видно из таблицы 3, отмечалось достоверное повышение концентрации в сыворотке крови фракций желчных кислот, превышающее таковую здоровых лиц. Высокий уровень содержания желчных кислот в периферической крови сочетался с тяжестью и торпидностью заболевания. Следует отметить, что гликохолевую кислоту удалось выделить только у двух с прогрессирующей и семи больных стационарной стадиями псориатического процесса, что составило 13,3% и 31,8%. Высокая концентрация желчных кислот в сыворотке крови наблюдалась у всех больных, страдающими различными клиническими формами псориаза, что указывало на определенное значение производных холановой кислоты в патогенезе заболевания (1).

 

Следует отметить, что при тяжелом, торпидном течении псориатического процесса не удавалось выделить на хроматограммах обследуемых больных гликохолевую кислоту, которая появлялась при благоприятном течении заболевания, а в некоторых случаях после проведении нескольких курсов лечения.

 

Наличие в сыворотке крови больных псориазом свободной вторичной дезоксихолевой кислоты позволяет предполагать о возможности ее нарушения энтерогепатической циркуляции, так как основным местом ее образования является тонкий кишечник под воздействием присутствующей микробной флоры. Увеличение концентрации холевой кислоты, являющейся первичной, синтезируемой печеночными клетками, позволяет думать о возможности развития двух моментов, способствующих ее накоплению в крови: а. нарушение функции конъюгации, подобно болезни Криглера-Найяра, но только с представителями аминокислот-глицином и таурином, б. нарушение проходимости желчевыводящих путей функционального или органического характера, способствующего развитию холестаза в гепатолибиарной системе.

 

Появление в сыворотке крови больных псориазом в период клинической ремиссии большого количества неконъюгированныых желчных кислот (дезосихолевой и холевой) являлось признаком экзацербации кожного процесса (2).

 

В группе сравнения, состоящей из 15 больных хроническими гепатитами, но без кожной сопутствующей патологии, также отмечалось увеличение содержания фракций желчных кислот в сыворотке крови. Следует отметить, что у больных хроническими гепатитами на хроматограммах гликохолевая кислота выявлялась у всех обследуемых лиц в отличие от больных псориазом. Единственное явление сближало патогенетическую картину больных псориазом и хроническими гепатитами - наличие высокой концентрации в сыворотке крови фракций желчных кислот, подтверждающее нарушение их энтерогепатической циркуляции.

 

Учитывая результаты проведенных исследований, для укрепления мембранной структуры и улучшения внутриклеточного метаболизма гепатоцитов у больных псориазом применена лекарственная терапия, состоящая из нижеследующих препаратов: витогепат, сирепар, легалон, апкосул в фармакологически приемлемых дозах.

 

Увеличение концентраций в сыворотке крови больных псориазом желчных кислот, особенно в прогрессирующей стадии течения и его осложненных вариантах (эритродермия, артропатия), позволило разработать и применить в дерматологической практике способ лечения зуда путем перорального применения адсорбентов желчных кислот – билигнина и полифепана (3). Применение вышеуказанных препаратов способствовало снижению интенсивности и прекращению зуда в очагах поражений в течение 3-4 дней с момента начала лечения.

 

Анализ показателей желчно-кислотного состава сыворотки крови у больных псориазом после проведения комплексной гепатотропной терапии показал снижение фракций свободных желчных кислот в сыворотке крови, сочетающееся с положительной динамикой заболевания – регрессом псориатических элементов, уменьшением зуда в очагах (3). У больных с прогрессирующей стадией заболевания выявлено уменьшение концентрации большинства фракций желчных кислот (табл. 4): дезоксихолевой, (p<0,05), холевой (p<0,05), ГХДХ в сумме ГДХ (p<0,01). Проведение патогенетической терапии у больных псориазом со стационарной стадией кожного процесса также способствовало снижению уровня содержания фракций желчных кислот в сыворотке крови обследованных лиц – ДХ, Х, ГХДХ в сумме с ГДХ (p<0,05). Уровень концентрации ГХ в сыворотке крови обследованных больных был достоверно незначимым по сравнению с таковым до начала лечения. У 13 больных с осложненными формами псориаза проведение гепатотропной терапии также способствовало уменьшению содержания фракций желчных кислот в периферической крови (табл. 4). Гликохолевую кислоту у большинства больных выделить не удалось. Следует отметить, что проведение гепатотропной терапии способствовало снижению высоких концентраций желчных кислот в сыворотке крови больных, но последние все же были достоверно отличными от аналогичных показателей группы контроля (p <0,001). Сохранение высокого уровня содержания фракций желчных кислот, в частности ДХ и Х, после проведения комплексной гепатотропной терапии указывало на приближающийся рецидив заболевания (2).

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

На основании проведенных исследований, и литературных данных по псориазу, сделана попытка, представить ряд моментов, в развитии некоторых аспектов патогенеза псориаза, в основе которого, по всей вероятности, лежат нарушения инициальных механизмов желчно-кислотной продукции печени (см. схему).

 

У всех обследованных больных, страдающих различными клиническими формами псориаза, выявлено увеличение содержания в сыворотке крови Х, ДХ, ГХДХ в сумме с ГДХ до начала лечения.

 

Отмечено увеличение концентрации свободных желчных кислот (Х, ДХ) в сыворотке крови, происходящее в результате возможного нарушения конъюгирующей функции печени (соединения с аминокислотами – глицином и таурином).

 

Предположено, что свободные желчные кислоты, циркулирующие в крови у больных псориазом вследствие нарушенной конъюгирующей аминокислотной функции печени, являясь токсичными по своей природе, могут разрушать некоторые ткани и клетки, что согласуется с данными авторов, констатирующих, но не объясняющих данного явления (14,32). В литературе имеются сведения, что соли желчных кислот, действуя токсично на ряд тканей, в физиологических условиях не соприкасающихся с ними, вызывают повышение проницаемости мембран и местное воспаление, лизируют митохондрии клеток (31,32). Это объясняется тем, что в конкретном случае производные холановой кислоты, возможно, нарушают целостность стенок кровеносных сосудов, повышают их проницаемость и расширяют просветы сосудов сосочкового слоя дермы. Аналогичные морфологические изменения при псориазе описаны в исследованиях (16). Желчные кислоты также действуют токсично на нервные окончания как здорового, так и пораженного участка кожи, обуславливая нарушение их структуры (9). Вышеуказанные авторы лишь описывали имеющиеся изменения, не предполагая о возможном влиянии желчных кислот на ткани организма. Видимо, накопление свободных желчных кислот в сосудистом русле поверхностного сосудистого сплетения дермы, в периваскулярном пространстве, а также проникновение их через базальную мембрану в эпидермис способствует положительному хемотаксису нейтрофилов, формированию в этих участках эпидермиса микроабсцессов Мунро и пустул Когоя. Лизис нейтрофильных гранулоцитов обуславливает накопление метаболитов арахидоновой кислоты, в частности дейкотриена В4, 12НЕТЕ и 15 НЕТЕ, которые также способны усиливать хемотаксис клеток миелоидной системы. Изменения функциональной активности нейтрофилов и метаболитов арахидоновой кислоты отражены в исследованиях (26,33).

 

Высокая концентрация желчных кислот в периферической крови обуславливает раздражение нервных окончаний и появление зуда в прогрессирующей стадии и осложненных формах псориаза (3). На наш взгляд, увеличение содержания в сыворотке аминокислоты – глицина в результате возможного нарушения конъюгирующей функции печени (4) способствует его проникновению через проницаемые сосуды в поврежденные участки гистиона кожи и дальнейшему включению глицина в синтез пуриновых нуклеотидов пролиферирующихся эпидермоцитов в псориатических очагах, что не нашло отражения в доступной нам литературе. Повышение же уровня глицина в периферической крови у больных псориазом представлены в нижеследующих работах (7,18,22).

 

Проведенные нами исследованиями установлено, что у больных псориазом нарушен синтез гликохолевой кислоты в прогрессирующей и в осложненных случаях клинических формах псориаза (4). Нами выявлено, что у больных хроническими гепатитами, но без кожной патологии выделены с помощью тонкослойной хроматографии из сыворотки крови пять фракций желчных кислот (Х, ДХ, ГХДХ и ГДХ, ГХ) фракции, а у большинства больных псориазом – четыре (Х, ДХ, ГХДХ и ГДХ) фракции, особенно при тяжелых формах болезни и в прогрессирующей стадии течения болезни. Тем самым показаны различия в патогенетических механизмах течения патологического процесса.

 

Можно предположить, что у больных псориазом имеет место нарушение инициальных механизмов желчно-кислотной продукции печени, в частности ее глицинконъюгирующей функции (соединение аминокислот глицина с желчными кислотами), что не наблюдалось у больных хроническими гепатитами.

 

Длительное нарушение желчно-кислотной продукции печени, по всей вероятности способствует формированию морфологических изменений в печеночной ткани по типу стеатоза, перипортальной инфильтрации, локального фиброза в результате развития холестаза и дисфункций желчевыводящей системы (12,34).

 

На основе вышеизложенного возможно несколько перспективных направлений для дальнейшего изучения патогенеза псориаза:

А. создание лекарственных препаратов, улучшающих синтетическую функцию печени, в частности ее глицин-конъюгирующие свойства;

Б. совершенствование терапии больных с осложненными вариантами течения заболевания с артропатией, эритродермией и пустулезной формой болезни на основе коррекции вторичных иммунных нарушений;

В.совершенствование терапии псориаза у больных с необратимыми органическими изменениями в гепатобилиарной системе;

 

Таким образом, проведение дальнейших научных исследований в данных направлениях позволят, на наш взгляд, оптимизировать поиски, дополнить патогенез псориаза и создать лекарственные средства в терапии этого дерматоза.

 

ЛИТЕРАТУРА

Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Джалалов К.Д. Способ диагностики функциональной патологии печени при псориазе. Патент на изобретение № 2250. Расмий ахборотнома (Официальный бюллетень) Ташкент,1995 1, 19-20.

Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Джалалов К.Д. Способ ранней диагностики рецидива псориаза. Патент на изобретение № 2497. Расмий ахборотнома (Официальный бюллетень), Ташкент, 1995,2, 18-19.

Балтабаев М.К., Джалалов К.Д. Способ лечения зуда в прогрессирующей стадии псориаза. Патент на изобретение \№ 2723. Расмий ахборотнома (Официальный бюллетень). Ташкент, 1995, 3, 28.

Балтабаев М.К. Способ диагностики нарушения глицинконъюгирующей желчно-кислотной функции печени при псориазе. Патент на изобретение № 3707.Расмий ахборотнома (Официальный бюллетень).Ташкент, 1996, 3, 24.

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина,1990.

Биохимические методы исследования в клинике: Справочник / Под редакцией Акад. А.А. Покровского. М., Медицина 1969.

Борисенко К.К., Абрамович А.Б. Содержание свободных аминокислот в крови и моче больных псориазом. Вестник дерматологии и венерологии 1977, 5, 17-21.

Ганиткевич Я.В. Фундаментальные проблемы гастроэнтерологии. Львов, 1977, 169-170.

Гетлинг З.М., Альбанова В.И., Мордовцев В.Н. Ультраструктурные изменения нервных волокон кожи при псориазе. Вестник дерматологии и венерологии 1990, 12, 7-11.

Громашевская Л.Л., Неборачко В.С., Счастливец В.Н. Лабораторное дело, 1971,4, 195-202.

Довжанский С.И.// Вестник дерматологии и венерологии,1980, 10, 23-26.

Дюрдь П.М. Поражение печени при псориатической эритродермии. Вестник дерматологии и венерологии 1983, 2,66-67.

Колб В.Г., Камышников В.С. Клиническая биохимия, Минск, 1976,311.

Комаров Ф.И., Иванов А.И. Желчные кислоты: физиологическая роль, клиническое значение. Терапевтический архив т.XLIV,3, 10-15.

Маркина З.Н., Цикурина Н.Н., Бовкун О.П. Физиологическая роль поверхностно-активных веществ. Черновцы,1975, 68-69.

Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И. Псориаз, Кишинев, Штиинца,1991, 185 с.

Немых В.Н. Свободные аминокислоты и аминокислотный состав общего белка и гамма-глобулина сыворотки крови у здоровых лиц и больных с заболеваниями печени. Автореферат дисс…. канд. биол. наук. Воронеж,1969.

Никифорова Н.Е. // Вестник дерматологии и венерологии, 1964,10, 10-15.

Основы гепатологии / Под редакцией А.Ф.Блюгера. Рига, Звайгзне 1975.

Рябчикова А.М. и др. // Медицинский журнал Узбекистана 1996, 2, 9-11.

Чулкова З.С., Гумина И.И. // Лабораторное дело 1958,3, 22-24

Шупенько Н.М. // Вестник дерматологии и венерологии,1977,11, 21-25.

Bergstrom S. J. Int. Pharmacol. Oxford 1963, 2, 1-12.

Hofmann A.F. et al. Biochem. Biophys. Acta 1969, 176, 204-207

Kabayashi K. et al. JAMA 1979, 241, 2043-2045.

Lammers A.M., van de Kerkhoff P.C.M., Mier P.D. Reduction of leucotrine B4 – induced intraepidermal accumulation of polymorphonuclear leucocytes by methotrexate in psoriasis. Brit. J. Dermatol. 1987, vol.116, 5, 667-671.

La Russo N.F. et al. New Engl. J.Med. 1975, 292, 1209-1214.

Lifschitz J. Biochem. Z. Berl. 1914, 219-244.

Morris J.S. Barnes S. Clin. Sci. 1973, 45, 8.

Mosbach E.H. Arch. Intern. Med. 1972, 130, 478-487.

Tabaqchali S., Booth C.C. Jejunal Bacteriology and bile salt Metabolism in patient with intestinal malabsorption. Lancet. 1966, vol. 2, N 7453, 12-15.

Palmer R.H., Glickman P.B., Kappas A. Perogenic and inflammatory properties of certain bile acids in man. J.Clin.Invest. 1962, vol.41, 8, 1573-1577.

Tagami H.,Iwatsuki K., Takematsu H. Psoriasis and leucocytes chemotaxis. J. Invest. Dermatol. 1987, vol.88, 3, 18-23.

Zachariae H. Psoriasis and Liver. Psoriasis (Edited by Roenigk and Howard Maibach) New York, Basel, 1985, 47-65.

Резюме к статье Балтабаева М.К.
АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ СУЖДЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА

Под клинико-лабораторным наблюдением находились 97 больных с различными клиническими формами псориаза. У части больных обследован аминокислотный и желчно-кислотный спектр сывороток крови методами тонкослойной хроматографии. В периферической крови обследованных больных псориазом выявлена дисаминоацидемия и увеличение фракций свободных (неконъюгированных) желчных кислот, сочетавшееся с торпидностью и тяжестью клинического течения дерматоза. Проведение патогенетической гепатотропной терапии способствовало коррекции баланса аминокислот и снижение уровня неконъюгированных желчных кислот, который все же был отличным от данного показателя здоровых лиц.

Предложена новая патогенетическая схема развития псориаза.

Ключевые слова: аминокислоты, желчные кислоты, псориаз.

SUMMARY

AMINO ACIDS AND BILE ACIDS SPECTRUM OF BLOOD SERUM OF PSORIATIC PATIENTS DURING PATHOGENETIC TREATMENT. THINKING ABOUT PATHOGENESIS OF PSORIASIS.

BALTABAYEV M.K.

 

97 patients suffering from different clinical forms of psoriasis were clinically and laboratory researched. Using thin layered chromatography in blood serum mentioned above patients amino and bile acids concentration was determined. Before treatment disturbance of amino acids and high level of non-conjugated bile acids (Deoxycholic, Cholic acids) were revealed. A new scheme of pathogenesis of psoriasis was discussed.

 


Key words: amino acids, bile acids, psoriasis.


Таблицы к статье Балтабаева М.К.

АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР И КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ  СУЖДЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА


Табл.1               

АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР СЫВОРОТКИ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ДО ЛЕЧЕНИЯ (ммоль/л)


Группа обследованных
 Больные с прогрессирующей стадией (n= 31)
 Больные со стационарной стадией (n=15)
 Здоровые лица

 ( n=10)
 
Лейцин 0,28±0,010

p1 >0,1
 0,28±0,020

p2 > 0,1
 0,26±0,006
 
Валин
 0,38±0,020

p1 <0,001
 0,35±0,032

p2 < 0,01
 0,26±0,010
 
Тирозин
 0,69±0,030

p1 < 0,001
 0,73±0,040

p2 0,001
 0,48±0,020
 
Аланин
 0,36±0,020

p1 <0,001
 0,38±0,040

p2 < 0,001
 0,25±0,020
 
Треонин
 0,35±0,031

p1 < 0,05
 0,35±0,33

p2 < 0,05
 0,29±0,004
 
Глицин
 0,38±0,040

p1 < 0,05
 0,34±0,030

p2 < 0,05
 0,29±0,008
 
Аргинин
 0,35±0,030

p1 <0,001
 0,32±0,020

p2 < 0,001
 0,22±0,020
 
Фенилаланин
 0,57±0,020

p1 > 0,1
 0,49±0,060

p2 < 0,001
 0,50±0,040
 
Лизин
 0,37±0,030

p1 < 0,001
 0,31±0,020

p2 < 0,001
 23±0,010
 

 Примечание: p1  и p 2 – статистические различия с показателями группы контроля

 Табл.2
АМИНОКИСЛОТНЫЙ СПЕКТР СЫВОРОТОК КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПОСЛЕ ГЕПАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ (ммоль/л)


Группа обследованных
 Больные с прогрессирующей стадией (n= 21)
 Больные со стационарной стадией (n=11)
 Здоровые лица

 ( n=10)
 
Лейцин
 0,25±0,011

p1 > 0,1

p3  <0,05
 0,27±0,020

p2 > 0,1

p3 > 0,1
 0,26±0,006
 
Валин
 0,32±0,013

p1 <0,1

p3 < 0,02
 0,27±0,015

p2 > 0,1

p3 < 0,02
 0,26±0,010
 
Тирозин
 0,58±0,037

p1 < 0,02

p3 < 0,02
 0,53±0,024

p2 > 0,1

p3 < 0,01
 0,48±0,020
 
Аланин
 0,28±0,010

p1 > 0,1

p3 < 0,001
 0,26±0,033

p2 > 0,1

p3 < 0,01
 0,25±0,020
 
Треонин
 0,27±0,012

p1  > 0,1

p3  <0,02

 
 0,25±0,034

p2 > 0,1

p3 <0,05
 0,29±0,004
 
Глицин
 0,27±0,009

p1 >0,1

p3 0,01
 0,30±0,014

p2 > 0,1

p3 > 0,1
 0,29±0,008
 
Аргинин
 0,25±0,011

p1 > 0,1

p3 < 0,001
 0,24±0,014

p2 > 0,1

p3 < 0,001
 0,22±0,020
 
Фенилаланин
 0,50±0,030

p1  > 0,1

p3  > 0,05
 0,51±0,026

p2 > 0,1

p3 > 0,1
 0,50±0,040
 
Лизин
 0,26±0,012

p1 > 0,05

p3 < 0,001
 0,25±0,015

p2 > 0,1

p3 < 0,02
 0,23±0,010
 

 Примечание: p1     и  p2   -  статистические различия показателей соответствующих групп с данными контроля
                P3       статистические различия с результатами до лечения                Табл.3
КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ И ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ДО НАЧАЛА ЛЕЧЕНИЯ (мкг/100 мл)


Контингент больных
 ДХ кислота
 Х кислота
 ГХДХ в сумме с ГДХ кислотами
 ГХ кислота
 
Больные с прогрессирующей стадией n = 15
 940,0±110,0
 960,0±120,0
 1200,0±140,0
 305,0±45,0
 
Больные со стационарной стадией n = 22
 720,0±85,0
 754,0±101,0
 718,0±137,0
 509,0±75,0
 
Больные с осложненными формами n = 13
 1216,0±107,0
 1320,0±102,0
 1236,0±96,0
 -
 
Больные с хроническими гепатитами n = 15
 985,0±200,0
 640,0±99,0
 542,0±80,0
 430,0±7,0
 
Здоровые лица n = 15
 
 57,0±5,5
 67,0±6,2
 
 

Примечание: показатели больных псориазом и хроническими гепатитами статистически достоверны с данными группы контроля p < 0,001.               


  Табл.4
КОНЦЕНТРАЦИЯ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ПОСЛЕ ГЕПАТОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ     ( мкг/100 мл)

Контингент больных
 ДХ кислота
 Х кислота
 ГХДХ в сумме с ГДХ кислотами
 ГХ кислота
 
Больные с прогрессирующей стадией n = 15
 561,0±98,0

p < 0,05

   p1 < 0,001
 644,0±84,0

p < 0,05

  p1< 0,001
 631,0±73,0

p < 0,01

 p1<0,001
 366,0±34,5

p > 0,1
 
Больные со стационарной стадией n = 22
 403,0±53,88

p < 0,05

 p1<0,001
 465,0±47,64

p < 0,05

  p1< 0,001
 443,0±38,88

p < 0,05

  p1< 0,001
 438,0±67,37
 
Больные с осложненными формами n = 13
 459,0±68,69

p < 0,01

                p1<0,001
 536,0±98,88

p < 0,01

 p1<0,001
 506,0±75,64

p < 0,01

 p1<0,001
 -
 
Здоровые лица n = 15
 
 57,0±5,5
 67,0±6,2
 
 

 Примечание: p -  статистические различия с данными до лечения;  p1 -  с данными контроля.



ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА ШКОЛЬНИКОВ СТАРШИХ КЛАССОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ОРИЕНТАЦИИ, ПОЛА И ВОЗРАСТАЕ
01.10.2004
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА ШКОЛЬНИКОВ СТАРШИХ КЛАССОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИХ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ОРИЕНТАЦИИ, ПОЛА И ВОЗРАСТАЕ
М.А. Брук, О.В. Молотков, В.Ю. Голофеевский, С.А. Кореневский
Смоленская государственная медицинская академия,
Смоленский государственный институт физической культуры,
г. Смоленск, Россия

 

В настоящее время одной из важнейших задач, стоящих перед человеческим обществом является улучшение состояния здоровья населения, и в первую очередь детей, подростков и молодёжи. Это особенно актуально для России, где в последнее десятилетие значительно увеличились заболеваемость, смертность и снизились рождаемость и продолжительность жизни. Так, по данным статистики, сегодня только 20% новорожденных можно считать здоровыми, 36% детей рождаются больными, 44% - составляют группу риска. Более того на 40% выросла смертность подростков 15-19-ти лет. Около 50% юношей и девушек выходят из школы уже имея 2-3 диагноза различных болезней, а в целом лишь 15% выпускников можно считать практически здоровыми (Л.Г.Логинова, 2000 г).

 

Согласно современной литературе основными причинами ухудшения состояния здоровья являются не только неблагоприятные изменения окружающей среды, но и чрезмерные психоэмоциональные нагрузки. Доказано, что свыше 70 млн. населения России живёт в состоянии постоянного психоэмоционального и социального стресса (Ю.В.Окуньков, 2000 г). В этих условиях весомый «вклад» в ухудшение здоровья может вносить приём алкоголя, наркотических веществ и табакокурение. Это особенно опасно для состояния здоровья подростков пубертатного периода (12-17-ти лет), когда организм наиболее подвержен неблагоприятному влиянию окружающей среды. Вот почему особую актуальность приобретает изучение состояния здоровья и психоэмоционального статуса школьников старших классов.

 

Наиболее перспективным направлением оценки состояния здоровья и психоэмоционального статуса являются исследования, проводимые на базе современных представлений об организме человека как сложной саморегулирующейся системе, способной реагировать на изменяющиеся условия среды. Известно, что связь человека с окружающей природой, техногенной и социальной средой проявляется в особенностях ритмических колебаний обмена веществ (метаболизма) и его нейровегетативной регуляции, которые можно зарегистрировать во всех системах организма.

 

Для выявления различных психоэмоциональных состояний используются многочисленные методы исследования такие как : психологические тесты на определение акцентуаций характера (Каченовский М.Б., 1996), тесты-опросники (Селиванов В.В., Кат В.А., 1997), нейрофизиологическое исследование функции головного мозга, основанное на регистрации суммарной электрической активности нейронов - электроэнцефалография (Пузин М.Н. и др., 1997; Мартынов Ю.С. и др, 1999).

 

В последние годы большой интерес проявляется к анализу вариабельности кардиоритма. У здоровых людей интервал времени от начала цикла одного сердечного сокращения до начала другого не является одинаковым. Он постоянно меняется. Характерно, что непостоянство интервала между кардиоциклами находится в пределах некой средней величины, являющейся оптимальной для определенного функционального состояния организма (А.Д.Немиров, 2004 г).

 

Нейрогуморальные механизмы регуляции сердечного ритма представляют собой одну из наиболее активно изучаемых в настоящее время проблем в медицине. Это связано с тем, что сердечный ритм отражает фундаментальные соотношения в функционировании не только сердечно-сосудистой системы, но и всего организма в целом, т. к. является отражением состояния вегетативной нервной системы.

 

Известно, что ЧСС является хорошим маркером вегетативного гомеостаза, быстро реагирует на его изменения при адаптации к различным условиям окружающей среды (Баевский Р.М., 1979). Высокая степень адаптации к физической деятельности проявляется не столько в увеличении функциональных возможностей отдельных органов и систем органов, сколько в совершенствовании их регулирующих механизмов, по сути осуществляющих интеграцию моторной и вегетативных функций (Солодков А.С., 1982).

 

Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) начал активно развиваться в СССР в начале 60-х годов. Одним из важных стимулов его развития послужили успехи космической медицины (Парин В.В., Баевский Р.М., Газенко О.Г., 1967). В 1966 году в Москве состоялся первый в мире симпозиум по вариабельности сердечного ритма. Максимальная активность исследователей, работающих в области анализа ВСР в СССР, отмечалась в конце 70-х – начале 80-х годов (Воробьев В.И., 1978; Клецкин С.З. 1981). Первые монографии по ВСР также были изданы в СССР (Воскресенский А.Д., Вентцель М.Д. 1974; Баевский Р.М., Кириллов О.И. 1984). В Западной Европе и США резкий рост числа исследований по ВСР начался в последние 10 - 15 лет. В настоящее время ежегодно публикуется до нескольких сотен работ. В России после спада активности исследований в области анализа ВСР в последние годы наблюдается повышенное внимание к этому методу (Рябыкина Г.В., Соболев А.В. 1996; Явелов И.С., Грацианский Н.А. 1997). Так, в 1996 г. состоялся международный симпозиум по ВСР в г. Ижевске, а в 1999 г. значительное число докладов по ВСР было представлено на состоявшемся в Москве международном симпозиуме “Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий”.

 

Однако, работ, посвящённых анализу функционального состояния организма старшеклассников разного профиля обучения на основе анализа ВСР, практически нет.

 

Цель исследования: с помощью методики анализа ВСР оценить функциональное состояние организма школьников старших классов в зависимости от их профессиональной ориентации, пола и возраста.

 

Материалы и методы: обследованы школьники старших классов средних школ города Смоленска (N= 621) 14 – 18 лет, из них 369 (59%) девочки, 252 (41%) – мальчики. Обследование проводилось на компьютерной системе эксперсс-диагностики состояния здоровья «Динамика 100», оно включало в себя сбор анамнеза и в случае необходимости дополнительно проводились физикальное обследование и функциональные пробы.

 

Метод компьютерной экспресс-диагностики функционального состояния основан на анализе вариабельности сердечного ритма (статистический анализ, вариационная пульсометрия, корреляционная ритмография, автокорреляционный, спектральный, нейродинамический и фрактальный анализы), анализе модуляционных характеристик биоэлектрических сигналов, регистрируемых в широкой полосе частот, которые позволяют получить объективную информацию о функциональных и патологических изменениях в организме человека, оценить состояние нейрогуморальных механизмов регуляции физиологических функций и адаптационных реакций целостного организма.

 

Характерной особенностью метода является его неспецифичность по отношению к нозологическим формам патологии и высокая чувствительность к самым разнообразным внутренним и внешним воздействиям на организм.

 

При обработке банка данных анализировались следующие показатели функционального состояния (ФС) организма: интегральный показатель здоровья (ИП), уровень адаптации (А), показатель вегетативной регуляции (ВР), показатель центральной регуляции (ЦР) деятельности органов и систем, психоэмоциональное состояние (ПЭ). Эти показатели рассчитаны в процентах (норма от 60 до 100 %). Показатель спортивной формы (СФ) в баллах от 1 до 5 (норма 4-5 баллов). Снижение названных показателей ниже границы нормы свидетельствует о неадекватности нейрогуморальной регуляции физиологических процессов в организме в силу тех или иных причин.

 

Кроме того были изучены некоторые показатели вариационного анализа ритма сердца (ВАР): индекс вегетативного равновесия (ИВР) (норма 35-145 усл. ед.), вегетативный показатель ритма (ВПР 0,25 – 0,6), показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР 15 – 50 баллов), индекс напряжения регуляторных систем (ИН 10 – 100 усл. ед) Повышение показателей ИВР, ПАПР, ИН и снижение ВПР свидетельствуют об активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, преобладании его над парасимпатическим, что является универсальным неспецифическим адаптационным механизмом при стрессе различной этиологии, будь то психоэмоциональное напряжение, соматическое заболевание или токсическое воздействие на организм.

 

База данных создана в программе Excel 2000, статистическая обработка проводилась при помощи пакета программ Statistica.

 

Результаты и обсуждение: средний возраст школьников составил 15,7±0,03 лет. В целом в группе обследуемых все изученные показатели ФС и ВАР находились в середине диапазона нормы (ИП – 72,2%±0,7, А – 71,2%±0,8, ВР – 78,9%±0,9, ЦР – 68,5%±0,63, ПЭ – 69,6%±0,62, СФ – 4,0±0,03 балла, ИВР – 116,0±4,2, ВПР – 0,42±0,004, ПАПР – 41,7±0,8, ИН – 90,2±38).

 

При изучении показателей ФС и ВАР в зависимости от пола у девочек все показатели оказались выше в сравнении с мальчиками того же возраста, однако статистически значимые различия (р<0,05) были получены по ВР (80,7%±1,1vs 76,4%±1,5), ИВР (105,3±3,5vs 131,6±8,8), ПАПР (40,0±0,9vs 44,2±1,5), ИН (80,4±3,1vs 104,7±8,2). В зависимости от возраста в сопоставимых по полу группах статистически значимые различия (р<0,05) между 15 (N=254) и 16-летними (N=308) подростками были получены по ВР (76,5%±1,4vs80,8%±1,3), ИВР (123,5±6,7vs107,9±8,8), ПАПР (40,0±0,9vs 44,2±1,5) соответственно.

 

Анализ полученных данных среди школьников с различной педагогической направленностью (физико-математической, гуманитарной, химико-биологической, общеобразовательной, колледж-классы) не выявил значимых межгрупповых различий.

 

По данным анамнеза 53% (N=330) школьников знали о наличии у них соматической патологии. Однако по литературным данным более 80% подростков в этом возрасте уже имеют различные хронические заболевания. По данным настоящего исследования в структуре заболеваемости преобладала патология нервной 17,8%( N=59), сердечно-сосудистой 17,3% (N=57), пищеварительной 14,5% (N=48) систем; 29,1%(N=96) школьников имели заболевания двух и более систем. В наибольшей степени на показателях ФС и ВАР отразились патология дыхательной системы, наличие острой респираторной вирусной инфекции в момент обследования, а также сочетанная патология двух и более систем органов. В то же время у многих обследованных наличие соматической патологии не приводило к отклонению показателей ФС и ВАР от нормальных величин, что, вероятно, связано с высокими компенсаторными возможностями организма в данном возрасте.

 

Обращает на себя внимание низкий процент школьников, регулярно занимающихся физической культурой и спортом – 35,3% (N=219). Показатели ФС и ВАР в данной группе были достоверно лучше (р<0,05) в сравнении с подростками, не проявляющими интереса к регулярным тренировкам (64,7%, N=402): А 74,8%±1,2vs68,8%±1,0; ВР 83,6%±1,3vs76,4%±1,2; ЦР 71,4%±0,9vs67,0%±0,8; ПЭ 72,5%±0,9 vs68,1%±0,8; ИП 75,6%±1,0vs70,3%±0,9; СФ 4,2±0,05vs4,0±0,05; ИВР 96,8±4,6vs126,5±5,9; ВПР 0,41±0,01vs0,44±0,05; ПАПР 37,9±1,2vs43,8±1,1; ИН 74,1±4,6vs99,0±5,3. В зависимости от вида спорта наилучшие показатели ФС и ВАР были получены у подростков, занимающихся легкой атлетикой, волейболом, танцами. Также в группе школьников, регулярно занимающихся физической культурой и спортом, процент соматической патологии был ниже (47%), чем в группе не занимающихся (56%).

 

Таким образом, результаты работы подтверждают более раннее становление нейрогуморальной регуляции физиологических функций у девочек-подростков по сравнению с мальчиками того же возраста. Педагогическая направленность школьного обучения не приводит к существенным различиям показателей ФС и ВАР. Обращает на себя внимание недостаточная осведомленность подростков о своем здоровье, что свидетельствует о невнимательном отношении как детей, так и их родителей к этой проблеме. Занятия физической культурой и спортом приводят к значимому улучшению функционального состояния организма и должны быть рекомендованы для гармоничного развития школьников и профилактики заболеваний.



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0133
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 22 [Октябрь 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Функциональное состояние организма школьников старших классов в зависимости от их профессиональной ориентации, пола и возраста

Авторы - М.А. Брук, О.В. Молотков, В.Ю. Голофеевский, С.А. Кореневский

Объем машинописного текста - 8 стр*

Стр. с 80 по 88

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПОЛИАКРИЛАМИДНЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ С ТКАНЯМИ МЕТОДОМ ЭЛЕКТРОННОГО ПАРАМАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА
01.08.2004
ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПОЛИАКРИЛАМИДНЫХ ГИДРОГЕЛЕЙ С ТКАНЯМИ МЕТОДОМ ЭЛЕКТРОННОГО ПАРАМАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА
Максина А.Г., Федорова В.Н., Резников И.И., Дирш А.В.

Российский государственный медицинский университет, г. Москва

 

Краткий реферат

 

В статье описаны результаты экспериментов по изучению состояния тканей экспериментальных животных после введения полиакриламидных гидрогелей подкожно и внутримышечно методом спиновых зондов ЭПР. Проанализированы результаты, полученные через 14 и 30 суток после имплантации. Использование метода ЭПР позволило оценить эффективность различных способов введения гидрогелей, и выявить предпочтительность подкожного введения по сравнению с внутримышечным.

 

Современный этап развития аллопластики характеризуется широким применением полимерных материалов, в частности, в реконструктивной и пластической хирургии (Адамян А.А., 2000; Воложин А.И., 2000; Виссарионов В.А., 2000). Весьма перспективными для микроимплантации являются полиакриламидные гидрогели, которые используются для коррекции формы различных анатомических областей.

 

Проблемы адекватного использования материалов для эндопротезирования требуют применения специальных методов и средств объективной оценки состояния тканей организма после их воздействия [2,4,5]. В качестве такого метода был использован метод электронного парамагнитного резонанса (ЭПР), который позволяет получать уникальную информацию о механизмах развития возможных патологических процессов в тканях на органном и молекулярном уровне. Анализ работ [1,3,6,7], посвященных этой проблеме, показывает, что метод спиновых зондов, как один из вариантов метода ЭПР, позволяет изучать молекулярную подвижность и микровязкость системы и может быть использован для оценки результатов микрохирургических вмешательств.

 

Методика исследования

 

Лабораторные исследования проводили на 4-х группах крыс. Животным первой группы вводили – полиакриламидный гидрогель «Аргиформ», второй – «Биофарм», третьей – «Интерфалл» и четвертая группа была контрольной. Вмешательство проводили под кеталаровым наркозом с предварительной премедикацией с использованием реланиума и атропина. Гидрогель вводили с помощью шприца внутримышечно и подкожно в область бедра в количестве 1,0 мл. Время нахождения имплантата в тканях составляло –14 и 30 суток.

 

Для оценки возможных изменений в тканях и структуре ПААГ на молекулярном уровне после подкожного и внутримышечного введения гидрогеля в исследуемый объект вводили парамагнитные молекулы (зонды), которые давали информацию об их микроокружении.

 

Для этой цели был проведен скрининг десятка видов спиновых зондов, из которых был выбран зонд (2,2,6,6-тетраметил-4-каприлоил-пиперидин-1-оксил) с характерными спектрами, на основании анализа которых, можно было оценивать характер его микроокружения, гомогенность и микровязкость объекта. О свойствах объекта судили по величине отношений амплитуд спектра (I(-1)/I(0)) и его форме.

 

В ходе экспериментов к исследуемым объектам (образцы ПААГ и образцы тканей, которые готовили в стеклянном гомогенизаторе с тефлоновым пестиком) добавляли по 50 мкл спиновых зондов. Конечная концентрация спинового зонда в пробах составляла 10-5 моль/л. При этом коцентрация свободного зонда не превышала 2*10-6 М. Инкубацию исследуемой системы и зонда проводили в течение 10 минут. По истечении этого времени заполняли образцом тонкостенный капилляр диаметром 1,0 мм и помещали в рабочую область резонатора. Время регистрации спектра не превышало 8 минут. Длительность проведения измерений была стандартизирована для того, чтобы перераспределение зонда оказывало минимальное значение на его спектр. Для каждого образца делалось не менее 3-х измерений. Все измерения проводили на спектрометре отечественного производства стандартизированного на основе стандарта КАМАК. Запись спектров осуществляли при комнатной температуре при следующих условиях: мощность СВЧ составляла не более 10 мВт, центр поля 3471 ГС, развертка 60 Гс, амплитуда модуляции 0,5 Гс, постоянная времени 0,5 секунд.

 

ПААГ хранились в стеклянных бюксах при температуре 10-12о С. Гидрогель вынимали из холодильника за 60 минут до начала их исследования. Температура окружающей среды была 200 С.

 

Статистическую обработку результатов проводили с использованием стандартных методов (Пустыльник Е.И., 1968 и др.) при уровне значимости Р<0,05. На графиках и диаграммах представлены средние значения из серии нескольких измерений.

 

В эксперименте оценивали скорость гибели спинового зонда в течение определенного времени: V=(I(t)/I(0)) /t, где I(0) – амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в начальный момент времени, I(t) - амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в конечный момент времени. Этот параметр позволяет оценить радикальную активность среды, в которую введены зонды и по взаимодействию спинового зонда и радикалов среды, образующихся в исследуемой системе оценивать ее химическую агрессивность.

 

Результаты исследования

 

Как видно из рис. 1 наблюдается выраженное изменение микровязко¬сти окружения спинового зонда. Тенденция таких изменений через 14 суток после подкожного введения гидрогелей такова: наибольшие значения микровязкости отмечены для гидрогеля «Интерфалл», наименьшие для гидрогеля «Аргиформ» и промежуточные для «Биофарма». Через тридцать суток: наибольшие значения величины I(-1)/I(0) отмечены для гидрогеля «Интерфалл». Для «Аргиформа» и «Биофарма» они опять же ниже, чем в серии «Интерфалл». Таким образом, после подкожного введения, вне зависимости от срока имплантации, по параметру микровязкости близкие характеристики имеют гидрогели «Аргиформ» и «Биофарм».

 

Рисунок 1. Графики зависимости изменения микровязкости окружения зонда после подкожного и внутримышечного введения. ПААГ: 1- Аргиформ, 2-Биофарм, 3-Интерфалл. I(-1) – амплитуда низкопольной компоненты спектра ЭПР, I(0) – амплитуда центральной компоненты спектра ЭПР

 


 






14 суток после введения
 

 
30 суток после введения
 

 

Анализ спектров ЭПР зондов позволил выявить, что через 30 суток после имплантации ассимметрия микроокружения спинового зонда уменьшается по сравнению с 14 сутками и что после подкожного введения по сравнению с внутримышечным эта величина увеличивается.

 

Таким образом, гомогенность образцов гидрогеля, экстрагированного из ткани, существенно зависит как от вида гидрогеля, так и от способа введения в ткань. Наибольшей однородностью обладали образцы полиакриламидного гидрогеля «Интерфалла» по сравнению с «Аргифомом» и «Биофармом». После подкожного введения всех трех видов гидрогелей отмечается большая однородность имплантата, чем после внутримышечного.

 

С течением времени степень гомогенности увеличивается, и при сроке 30 суток однородность образцов полиакриламидных гидрогелей значительно выше по сравнению с 14 сутками.

 

Известно, что радикальная активность отличается в тканях, где активно могут протекать патологические процессы. Для оценки возможной радикальной активности препаратов полиакриламидных гидрогелей, экстрагированных из тканей, использовали так называемый «кинетический метод тушения» амплитуды сигнала спинового зонда. При этом следили за кинетикой уменьшения амплитуды сигнала спинового зонда, вводимого в исследуемую систему. Чем быстрее уменьшается амплитуда, тем активнее радикалы в препарате исследуемой ткани (или в исследуемом образце).

 

Как видно из данных рис.2, наибольшая скорость «гибели» спиновых зондов после внутримышечного введения зарегистрирована в образцах с «Аргиформом», что позволяет предполагать наличие в них реагентов, взаимодействующих с радикалом – спиновым зондом.

 

Рисунок 2. Кинетические зависимости изменения амплитуды сигнала ЭПР спинового зонда через 14 и 30 суток после внутримышечного введения полиакриламидных гидрогелей: И-Интерфалла, Б-Биофарма и А-Аргиформа. I(0) – амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в начальный момент времени, I(t) - амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в данный момент времени; t – время инкубации

 

 



14 суток после введения



 
 
30 суток после введения
 

 

Анализ полученных результатов с использованием спиновых зондов позволил считать, что радикальная активность образцов тканей с введенным в нее подкожно «Интерфаллом» (рис.3) существенно ниже, чем для двух других гидрогелей. При этом, ткани с «Аргиформом» обладают наибольшей радикальной активностью. Интересно отметить, что после внутримышечного введения радикальная активность тканей с «Аргиформом» даже возрастала в течение 30 суток, в то время как в случае «Интерфалла» и «Биофарма» она становилась меньше. В то же время, после подкожного введения для «Интерфалла» скорость гибели зонда увеличивается после 30 суток, хотя и остается меньше, чем для двух других гидрогелей.

 

Оценка активности свободных радикалов в образцах тканей, выявленная методом ЭПР и отражающая степень развития патологических процессов, показывает, что подкожное введение ПААГ предпочтительнее по сравнению с внутримышечным, а гидрогель «Интерфалл» наиболее адекватен задаче интеграции гидрогеля в ткань. Полученный результат может быть использован при проведении операций по коррекции мягкотканых деформаций у детей и взрослых.

 

Рисунок 3. Кинетические зависимости изменения амплитуды сигнала ЭПР спинового зонда через 14 и 30 суток после подкожного введения полиакриламидных гидрогелей: И-Интерфалла, Б-Биофарма и А-Аргиформа. I(0) – амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в начальный момент времени, I(t) - амплитуда высокопольной линии спектра ЭПР в данный момент времени; t – время инкубации

 

 



14 суток после введения



 
 
30 суток после введения
 

 

Список литературы

 

Кузнецов А.Н. Метод спинового зонда. Москва: Наука,1976.

Липатова Т.Э., Пхакадзе Г.А. Применение полимеров в хирургии. Киев: Наукова думка, 1977.

Максина А.Г. Структурно-функциональные изменения клеточных мембран при разных вариантах эндокринных нарушений, дисс. на соиск. ученой степени д.б.н., 1996.

Острецова Н.И., Адамян А.А., Копыльцов А.А., Николаева-Федорова А.В. Полиакриламидные гели, их безопасность и эффективность. Анналы пласт., реконстр., эстетич. хирургии, 2003, №3, с. 72-87.

Плаксин С.А. Сравнительная характеристика контурной пластики мягких тканей различными биополимерными гелями. Второй международный конгресс по пласт., реконстр. и эстет. хирургии, Москва, 2001, с. 106-107.

Резников И.И., Федорова В.Н. и др. Применение нитроксильных радикалов для исследования молекулярной подвижности в эпоксидных композициях. Всесоюзная конференция по нитроксильным радикалам, Черноголовка, 1982.

Тихонов А.Н. Спиновые метки. Соросовский образовательный журнал, №1, 1998, с. 8-15.



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0127
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 21 [Август 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Изучение механизмов взаимодействия полиакриламидных гидрогелей с тканями методом электронного парамагнитного резонанса

Авторы - Максина А.Г., Федорова В.Н., Резников И.И., Дирш А.В.

Объем машинописного текста - 11 стр*

Стр. с 78 по 89

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



К ВОПРОСУ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (Результаты исследования ферментных систем гепатобилиарного тракта у больных псориазом)
01.08.2004
К ВОПРОСУ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (Результаты исследования ферментных систем гепатобилиарного тракта у больных псориазом)
Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф., Шпакирдинов А.Б.

Андижанский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан

 

Изучению состояния ферментных систем гепатобилиарной системы у больных псориазом посвящены работы многих исследователей (1,6,7,10,12,15). Следует отметить, что нет единого мнения в отношении значимости ферментов «печеночного профиля», таких как АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ГГТ (гамма-Глутамилтрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза) и ряда других, их специфичности для определения функционального состояния печени у больных псориазом. Ряд авторов приходят к мнению, что функциональная активность вышеуказанных ферментов не отражает состояние печени и не может служить своеобразным индикатором течения кожного процесса у больных псориазом (15). В связи с этим некоторые авторы предложили свои критерии для определения функционального состояния печени у больных псориазом. Так Дюрдь Б.И. (7) выявил повышение активности уроканиназы и фермента гистидазы у больных распространенным и тяжелым формами псориаза. Автор предложил определение вышеуказанных ферментов в периферической крови больных использовать в качестве диагностического теста с целью определения тяжести течения псориатического процесса. З.С.Джетписбаева и соавт. (6) проведя биохимические исследования у пожилых больных псориазом, констатировали, что число достоверных изменений активности ферментов печени увеличивается с возрастом пациентов и распространенностью процесса. В 50-70 годах прошлого столетия исследователи большое внимание уделяли определению антитоксической функции печени у больных псориазом и другими хроническими дерматозами пробой бензойнокислым натрием. Авторы констатировали снижение антитоксической функции печени у этих больных (8). В дальнейшем эта проба была исключена из арсенала исследований ввиду внедрения других информативных методов оценки функционального состояния печени (1,4,18). Альтернативой вышеуказанному методу некоторые авторы предложили оценку антитоксической функции печени антипириновой пробой и ее модификации для оценки состояния ферментов монооксигеназ печени (1,4,17,18). Следует отметить, что использование этих методов исследования также не давало основания судить об их специфичности для больных псориазом, так как при других хронических дерматозах также отмечалось снижение антитоксической функции печени (2,3,17).В предыдущем нашем сообщении подчеркнуто (16), что у большинства больных псориазом, методами радионуклидной и ультразвуковой диагностики, найдены изменения функционального характера в гепатобилиарной системе даже при ограниченных формах псориаза и с небольшим сроком существования патологического кожного процесса. Это навело нас на мысль, провести исследование ферментных систем печени как у больных псориазом, так и у больных, страдающих хроническими гепатитами, но без сопутствующей кожной патологии. В связи с этим актуальным выглядело изучение состояния печени методами, позволяющие судить о её функции монооксигеназ, ферментов печеночного профиля (АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ) у больных вышеуказанных групп наблюдения.

 

Цель исследования

 

Изучить состояние функции монооксигеназ, ферментов «печеночного профиля» у больных псориазом и больных хроническими гепатитами, но без сопутствующей кожной патологии. Определить критерии их различия.

 

Материал и методы исследований

 

Под клиническим наблюдением находились 132 больных с различными формами псориаза (84 мужчин и 48 женщины). Возраст больных колебался от 16 до 69 лет. Прогрессирующая стадия распространенного псориаза, включая его осложненные варианты (артропатия и эритродермия) диагностирована у 76 человек. У остальных больных была стационарная стадия заболевания. Длительность кожного процесса составила от нескольких месяцев до 10 и более лет. Из сопутствующих заболеваний у 12 больных диагностирована гипертоническая болезнь 2 ст., у 8 ишемическая болезнь сердца, у 22 хронический холецистит, у 6 хронический гепатит в стадии неполной ремиссии, у 4 – хронический пиелонефрит. В качестве группы сравнения наблюдались 40 больных с хроническими гепатитами, но без кожной сопутствующей патологии. Из них 26 мужчин и 14 женщин, в возрасте от 20 до 54 лет. У 10 был хронический активный (ХАГ), у 30 хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Длительность заболевания составила от нескольких месяцев до 14 лет. Из сопутствующих заболеваний хронический гастрит диагностирован у 33, дуоденогастральный рефлюкс у 12, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у 1, хронический холецистит и дискинезия желчевыводящих путей – 15.У всех больных с хроническими гепатитами функциональное состояние гепатобилиарной системы подтверждено сканированием печени, гепатобилисцинтиграфией и ультразвуковой эхографией органов брюшной полости.

 

Для оценки состояния монооксигеназной системы (МОС) печени у больных псориазом проводили антипириновую пробу слюны по методу Brodie B. et al. в модификации (4,18), а также тест с амидопирином в моче по методу Т.А.Попова и соавт. (9). Антипирин давали перорально утром натощак в дозе 15 мг/ кг. Пробы слюны собирались до и через 3,6,9,12,21,24,36 и 48 часов после приема препарата. Содержание антипирина в слюне определялось спектрофотометрически при длине волны ;=350 нм на аппарате СФ-46 (4). Группой контроля служили данные 10 практически здоровых лиц. Исследование периода полуэлиминации (Т1/2), клиренса (МСR) и кажущегося объёма распределения препарата (aVD) проводилось согласно общепринятым методам (4,5,11,14).

 

Исследование МОС печени с помощью амидопириновой пробы в моче позволило дополнительно оценить ацетилирующую способность печеночных клеток у больных двух сравниваемых групп. Из литературы известно, что биотрансформация амидопирина осуществляется МОС печени посредством образования двух метаболитов – 4 аминоантипирина (4-ААП) и N-ацетил-4-аминоантипирина (N-Ац-ААП) (4). Первый этап реакции осуществляется путем N-деметилирования. Образовавшийся метаболит 4-ААП подвергается ацетилированию посредством коэнзима А с образованием ацетилового конъюгата N-Ац-ААП. Тем самым, мы имеем возможность, объективно оценить синтетическую (конъюгационную) функцию печени (второй этап реакции).

 

Амидопириновый тест проводили по методу Т.А.Попова и соавт. (9). Препарат принимался больными утром натощак из расчета 6 мг/кг. Собиралась порционная моча соответственно до 6 часов, в интервале от 6 до 12 часов, 12-24 и 45-48 часов. Собранная моча измерялась, а её фильтраты подвергались исследованию не позже 24 часов после сбора. Результаты представлялись в процентах от введенного количества препарата. Замеры опытных образцов проводились на спектрофотометре СФ-46 при длине волны ;=510 нм. Группой контроля служили данные 10 здоровых доноров.

 

Исследование активности ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрасферазы (АЛТ), гамма-Глутамилтрансферазы (ГГТ) определяли с помощью стандартного набора реактивов Био-ЛА-Тест (Чехо-Словакия). Щелочную фосфатазу (ЩФ) в периферической крови находили двумя методами – с использованием стандартного набора реактивов Био-ЛА-Тест (Чехо-Словакия) и по А. Боданскому (13).

 

Результаты и обсуждение

 

Исследование МОС печени проведено у 65 больных псориазом вышеуказанными методами, которое выявило снижение ее способности к биотрансформации ксенобиотиков до начала патогенетической терапии (табл.1). Так у 15 больных с прогрессирующей стадией кожного процесса период полуэлиминации антипирина составил 18,2±0,47 часа, MCR – 0,389±0,061 мл./мин кг, что достоверно отличалось от показателей группы контроля (табл.1). В то же время кажущийся объём распределения (aVD) был статистически незначимым у больных псориазом по сравнению с группой здоровых лиц (p>0,1). Аналогичные показатели были получены и у больных со стационарной стадией заболевания, хотя удлинение периода полуэлиминации антипирина в этой группе больных было несколько иным по сравнению с данными у лиц прогрессирующей стадией болезни. Исследование экскреции метаболитов амидопирина в моче у больных псориазом обеих групп до лечения также выявило снижение образования 4-ААП и N-Ац-ААП, что указывало на угнетение как N-деметилирующей, так и ацетилирующей способности печени у больных этим дерматозом (табл.1). Исследование экскреции метаболитов антипирина и амидопирина у больных страдающих хроническими гепатитами выявили сходные изменения, но которые были в большей степени угнетены, чем аналогичные показатели в группах пациентов с псориазом (табл.1).

 

Таблица 1. Состояние монооксигеназной системы печени у больных псориазом и больных с хроническими гепатитами без кожной патологии

 

Клинические группы
 Количество больных
 Т1/2 (ч.)
 MCR мл/мин кг
 aVD мл/кг
 4-ААП %
 N-Ац-ААП %
 
Прогрессирующая стадия псориаза
 15 (23)
 18,2±0,47
 0,389±0,061
 589±69,5
 6,27±0,65
 15,48±1,65
 
Стационарная стадия псориаза
 15 (12)
 13,6±0,35
 0,625±0,068
 656±11,2
 6,36±0,44
 14,25±2,02
 
Больные   с хроническими гепатитами
 10 (10)
 20,1±0,38
 0,315±0,026
 476±58,3
 5,37±0,46
 14,37±1,62
 
Здоровые люди
 10 (10)
 10,85±1,05

р1<0,001

p2<0,02
 0,733±0,056

р1<0,001

p2>0,1
 654±19,7

р1>0,1

p2>0,1
 7,95±0,49

р1<0,05

p2<0,02
 22,77±2,18

р1<0,01

p2<0,02
 

Примечание. В скобках дано количество больных, обследованных с помощью амидопиринового теста; р1 и р2 – статистические различия показателей контроля соответственно с данными больных с прогрессирующей и стационарной стадиями псориаза.

 

Анализ показателей ферментов «печеночного профиля» у больных псориазом и больных с хроническими гепатитами, но без сопутствующей кожной патологии выявил изменения, которые позволили по иному интерпретировать полученные результаты. У больных псориазом, как в прогрессирующей, так и в стационарной стадии заболевания, активность ферментов АСТ и АЛТ статистически не была отличной от показателей нормальных величин. Из 67 обследованных больных псориазом только у трех активность ферментов АСТ и АЛТ незначительно превышала уровень нормальных величин, что составило лишь 4,48%. Ферментативная активность как ГГТ, так и ЩФ в обеих клинических группах больных псориазом не отличались от нормы (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели активности ферментов «печеночного профиля» у больных псориазом

 

Показатель Число больных Нормальные величины Больные с прогрессирующей стадией Больные со стационарной стадией
АСТ 67 0,1–0,45 мкмоль/л 0,142±0,019 0,149±0,034
АЛТ 67 0,1–0,68 мкмоль/л 0,134±0,013 0,138±0,034
ГГТ 37 0,25–1,77 мккат/л 0,56±0,092 0,71±0,13
ЩФ 37 0,74–2,29 мккат/л 0,96±0,066 0,89±0,044

 

Анализ показателей активности ферментов «печеночного профиля» в группе больных, страдающих хроническими гепатитами, показал увеличение содержания в сыворотке крови АСТ (с активной формой заболевания), и АЛТ (в обеих сравниваемых группах). Уровень ГГТ имел тенденцию к повышению только у больных с активным хроническим гепатитом. Активность фермента щелочной фосфатазы в обеих группах хроническими гепатитами также была статистически отличной от показателей нормы (табл. 3).

 

Таблица 3. Показатели активности ферментов «печеночного профиля» у больных хроническими гепатитами без сопутствующей кожной патологии

 

Показатель Число больных Нормальные величины Больные  хроническим активным гепатитом Больные хроническим персистирующим гепатитом
АСТ 40 0,1–0,45 мкмоль/л 1,09±0,16 0,38±0,045
АЛТ 40 0,1–0,68 мкмоль/л 2,35±0,42 0,91±0,11
ГГТ 18 50,0–104,0 ед/л 150,0±38,9 98,89±12,30
ЩФ 16 1–5 ед (по Боданскому) 11,78±2,74  9,12±1,05

 

 

Анализ корреляции между показателями состояния монооксигеназной функции печени у больных псориазом и активностью изученных ферментов показал положительную слабую или среднюю степень зависимости. У больных хроническими гепатитами отмечена высокая степень положительной корреляции между вышеуказанными параметрами, в частности между Т1/2, и АСТ (0,74), АЛТ (0,78) и обратная корреляционная связь MCR, 4-ААП и N-АЦ-ААП с вышеуказанными ферментами АСТ (-0,78, -0,81, -0,85), АЛТ(0, 69, 0,82, 0, 87), а также с ГГТ и ЩФ, особенно у больных с активным хроническим гепатитом.

 

Полученные результаты дали основание полагать, что патогенетические механизмы течения патологического процесса в гепатобилиарной системе, как у больных псориазом,| так и больных с хроническими гепатитами – различны. У больных хроническими гепатитами имеет место цитолиз печеночных клеток, сопровождающийся выбросом ферментов в периферическую кровь. У больных псориазом явления цитолиза гепатоцитов отсутствовали, имелось нарушение инициальных механизмов ферментативных процессов внутри клеток, в данном случае, гепатоцитов.

 

Таким образом, использование вышеуказанных методов исследований для определения функционального состояния гепатобилиарной системы, позволило установить различия в течение патологического процесса, как у больных псориазом, так и больных хроническими гепатитами, но без кожной сопутствующей патологии, что подтверждает самостоятельность развития патогенетических механизмов каждого заболевания.

 

Выводы

Оценка функционального состояния печени исследованием её монооксигеназной системы у больных псориазом и больных хроническими гепатитами, но без кожной сопутствующей патологии показала угнетение её систем, ответственных за метаболизм ксенобиотиков в обеих обследованных группах.

Исследование ферментов «печеночного профиля» у больных псориазом, так и у больных с хроническими гепатитами показало неодинаковый характер нарушений в ферментных системах гепатоцитов, в частности у пациентов последней группы имел место цитолиз печеночных клеток, что указывало на выброс ферментов в периферическую кровь. У больных псориазом нарушение мембранной структуры гепатоцитов отсутствовали, что дало основание думать о возможности иных повреждений инициальных механизмов ферментных процессов в печеночных клетках.

 

Ииспользованная литература

 

Аковбян В.А., Краковский М.Э., Аширметов А.Х. Изучение монооксигеназной ферментной системы печени с помощью антипиринового теста у больных псориазом.// Вестник дерматологии и венерологии. Москва. 1986, № 9, с.38-41.

Аковбян В.А., Краковский М.Э., Епишева Л.В. //Состояние цитохром Р450-зависимой ферментной системой печени у больных атопическим дерматитом детей. //Вестник дерматологии и венерологии. Москва, 1991, №10, с. 26-28.

Арифов С.С., Тухватуллина З.Г., Рахимов А.Т. // Состояние цитохром 450-зависимой ферментной системы печени у больных витилиго. // Вестник дерматологии и венерологии. Москва, 1993, №4, с. 28-29.

Аширметов А.Х., Краковский М.Э. Использование антипирина для оценки активности ферментов монооксигеназной системы печени (Обзор литературы). Лабораторное дело 1990, (1), 16-20.

Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л.Медицина. Ленинградское отделение 1989,10-26.

Джетписбаева З.С., Батпенова Г.Р. Связь выраженности кожного процесса и отдельных биохимических показателей сыворотки крови у пожилых больных псориазом. // Новости дерматологии и венерологии. Ташкент, 1999, № 4, с.28-31.

Дюрдь П.И. Уроканиназный тест для оценки тяжести течения псориаза. //Вестник дерматологии и венерологии. Москва, 1986,№7,с.46-47.

Ильина Н.В. Исследование функций печени, связанных с белковым обменом при псориазе. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Л., 1952, 14 с.

Попов Т.А., Леоненко О.Б. Метод оценки активности оксидаз печени. Гигиена и санитария. 1977, (9) 56-59.

Рахматов А.Б., Аляви Ф.П. Биохимические показатели гепатобилиарной системы и поджелудочной железы у больных псориазом. // Медицинский журнал Узбекистана 1991, Ташкент, № 2, с. 31-34.

Семенюк А.В., Колесникова Л.И., Куликов В.Ю. и др. Метод оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. Лабораторное дело 1982, (10), 31-33.

Чиченина И.В. К вопросу о функциональном состоянии монооксигеназной системы печени у больных псориазом. //Вестник дерматологии и венерологии. Москва, 1989, №8, с. 32-35.

Колб В.Г., Камышников В.С. // Клиническая биохимия. Пособие для врачей лаборантов. Минск, 1976, с. 311.

Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М.Медицина 1985, 464 с.

Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз ( иммуномеханизмы патогенеза и методы лечения) М. Медицина 1989, 223 с.

К вопросу о фунециональном состоянии гепатобилиарной системы больных псориазом. Клинико-инструментальное исследование. Результаты радионуклидных и ультразвуковых методов исследований гепатобилиарного тракта у больных псориазом./ Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф.Ш.// Медицинский научный и учебно-методический журнал. Москва, 2004 г., № 20, с.64-84.

Antipyrine clearance and metabolism in patients with psoriasis. / Kubota K., Ishizaki T., Chiba K., Takagi A. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1986, Vol. 22, (4),p.455-462.

Brodie B., Axelrod J. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 1950; 98: 97.бл
 

Резюме

 

Обследовано 132 больных страдающих различными клиническими формами псориаза и 40 пациентов хроническими гепатитами, но без сопутствующей кожной патологии, составившие группу сравнения. У вышеуказанных больных изучено состояние активности ферментов монооксигеназ печени и ферментов «печеночного профиля» (АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ). Как у больных псориазом, так и у больных в группе сравнения была снижена функция ферментов метаболизма ксенобиотиков. В отличие от больных хроническими гепатитами в группе больных псориазом не выявлено достоверных изменений активности «ферментов печеночного профиля», что дало основание полагать о самостоятельности патогенеза вышеуказанных заболеваний. Ключевые слова: псориаз, хронический гепатит, монооксигеназы печени, ферменты «печеночного профиля»















 

Summary
To the matter of functional condition of hepatobiliary system of psoriatic patients (clinical and laboratory research)
Data of researches of several enzymes of hepatobiliary tract of psoriatic patients

Baltabayev M.K., Hamidov Sh.A., Valihanov U.A.,Hamidov F.Sh., Pakirdinov A.B.

 

132 psoriatic patients and 40 patients suffering from chronic hepatitis without skin pathology clinically and laboratory were observed. Liver’s monooxygenases and several hepatic enzymes above mentioned groups of patients were researched. Obtained results of researches gave evident to think of different pathway of development of pathologic process of investigated patients. Key words: psoriasis, chronic hepatitis, hepatic enzymes.
 

E-mail: mir-ali@yandex.ru 



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0126
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 21 [Август 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - К вопросу о функциональном состоянии гепатобилиарной системы больных псориазом (клинико-лабораторное исследование)

Авторы - Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф., Шпакирдинов А.Б.

Объем машинописного текста - 13 стр*

Стр. с 64 по 77

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)

К ВОПРОСУ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (Результаты радионуклидных и ультразвуковых методов исследований)
Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф.Ш.

Андижанский Государственный медицинский институт, Республика Узбекистан

 

Этиопатогенетические механизмы развития многих кожных заболеваний, несмотря на высокий уровень интенсификации научных исследований, остаются не выясненными, что побуждает к совершенствованию методов исследования и менять создавшие стереотипы мышления по поводу развития некоторых дерматозов. Вышесказанное имеет отношение к заболеванию неясного генеза - псориазу. Выявление в коже нарушенных процессов пролиферации клеток эпидермиса, как следствие дезорганизации внутриклеточного метаболизма - баланса циклических нуклеотидов(19), повышения уровня интрацеллюлярных рецепторов кальция – кальмодулина (20), ведет к углубленному осмыслению механизмов развития кожного аспекта заболевания.

 

Изменение клеточного метаболизма эпидермоцитов, ведущее к их патологической пролиферации, по-видимому, является следственным фактором и конечным результатом в длинной цепи нарушений, причина которых заложена в глубинно-органных структурах с рецепцией метаболитов в коже. Именно этот аспект патогенеза заболевания, касающийся состояния функциональных систем ряда органов в большинстве случаев остается вне поля зрения. Попытка объяснить происходящие метаболические сдвиги в определенных органах с их приложением на кожную динамику патологического процесса не находила своей ясной и четкой трактовки.

 

Имеются обширные литературные данные, указывающие на определенное значение выявленных углеводных нарушений в патогенезе болезни (11), наличие сдвигов в липидном и желчно-кислотном обменах (1,10), рассматривающие псориаз как липоидоз кожи, имеются сообщения о различных нарушениях со стороны эндокринной системы (12,13). При псориатической болезни, как при системной патологии, авторы находят изменения функционального состояния внутренних органов, печени, желудочно-кишечного тракта, костно-суставной системы, почек и др.(2,3,9,13,14,15). Не ясно, являются ли органные нарушения первичными или они являются следствием патологического процесса. Исследования ферментативной активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутаминтранспептидазы, лактатдегидрогеназы и др., монооксигеназной системы (15,16) не позволили выявить каких-либо характерных и специфичных изменений со стороны печени. Отмечались лишь достоверные изменения при тяжело-текущих, торпидных и осложненных формах псориаза. Поэтому для клиницистов имеет большое значение найти оптимальные методы обследования больных псориазом, позволяющие объективно контролировать функциональное состояние органов, их малейшие изменения, которые могут влиять на течение и прогноз кожного процесса.

 

В связи с этим определенный научный интерес представило изучение функционального состояния гепатобилиарной системы у больных псориазом комплексными инструментальными методами исследования, такие как гепатосцинтиграфия, сканирование печени, гепатобилисцинтиграфия, ультразвуковая эхография органов брюшной полости с последующим сопоставлением полученных результатов.

 

Цель исследования

 

Объективно оценить состояние гепатобилиарной системы больных псориазом комплексными инструментальными методами исследований (ультразвуковая эхография брюшной полости, гепатосцинтиграфия, гепатобилисцинтиграфия и сканирование печени. Сопоставить полученные результаты исследований и выяснить их значение в течение кожного процесса.

 

Материалы и методы исследования

 

Под наблюдением находилось 99 больных различными клиническими формами псориаза. Возраст больных составил от 14 до 63 лет. Мужчин было 58, женщин –41. Обычной формой псориаза страдало 88 пациентов. Псориатической артропатией страдали 8 человек, у трех диагностирована эритродермия. Стационарная стадия кожного процесса диагностирована у 49, прогрессирующая стадия болезни у 50 пациентов. Длительность заболевания составила от нескольких месяцев до 43 лет. Чаще - от 2 до 20 лет.

 

Ультразвуковая эхография органов брюшной полости проведена 46 больным с различными клиническими формами псориаза на аппарате АLLОКА SSD-630 Япония.

 

Изучались следующие сонографические признаки (4): 1.Увеличение размеров печени; 2.Расширение внутрипеченочных протоков и вен; 3.Неоднородность структуры паренхимы печени; 4.Визуализация лентообразных структур на границе правой и левой доли печени; 5.Наличие очаговых структур повышенной и пониженной эхогенности; 6.Утолщение стенок желчного пузыря; 7.Наличие отдельных бесформенных очагов повышенной эхогенности в окружающей желчный пузырь паренхимы печени; 8.Неоднородность эхогенности полости желчного пузыря; 9.Уменьшение или увеличение размеров желчного пузыря; 10.Наличие конкрементов в полости желчного пузыря.

 

Радионуклидную диагностику осуществляли с помощью методов сцинтиграфии и гепатобилисцинтиграфии на гамма - камерах моделей GСА-401 ТОSНIВА и МВ-9200 с системой обработки данных МВ-9201, а также сканирование печени на сканере МВ-8200. Использовали технеций (99Тс активностью 139 Мбк), коллоидный препарат радиоактивного золота (198Аu) и триметил -ХИДА (Мезида).

 

Сцинтиграфическая семиотика печени больных псориазом при проведении гепатосцинтиграфии, а также гепатобилисцинтиграфии проводилась на основе ряда признаков, систематизированные Мироновым С.П. (7), характеризующие анатомо-функциональные особенности органа - положение, форма, размеры, увеличение или уменьшение отделов органа, контрастирование органа, снижение захвата радиофарм препарата (РФП), контуры, наличие типичных вырезок, распределение радиоколлоида, характеристика очагов: а) количество, б) величина, в) локализация, г) размер изображения селезенки, д) накопление радиоколлоида селезенкой, ж) визуализация костного мозга.

 

Сканирование печени и анализ анатомо-топографического состояния печени больных псориазом принципиально не отличались от вышестоящих методик.

 

Гепатобилисцинтиграфия по своей информативности в оценке функционального состояния гепатобилиарной системы имела большие преимущества перед сцинтиграфией и сканированием печени, так как, помимо анатомо-функционального состояния органа, позволила судить о состоянии желчевыводящих путей и желчного пузыря. В процессе исследования изучались следующие функциональные параметры: время максимального накопления (Тmax) и полувыведения радиофармпрепарата (РФП, Т0,5), показатель двигательной функции желчного пузыря (ПДФ), отношение скоростей счета в желчном пузыре (KNG) на 60-й минуте, длительность латентного времени (Тlatent.) после приема желчегонного завтрака. Гепатосцинтиграфия и сканирование печени проведены 24 больным, гепатобилисцинтиграфия - 29.

 

Результаты исследований

 

При анализе информации, полученной при сцинтиграфии и сканировании (рис.3) печени у 16 (66,7%) из 24 обследованных больных выявлено увеличение размеров органа. Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой срединно-ключичной линии из под края реберной дуги на 2-4 см. Сглаженность сердечной вырезки, установлена у 58,3% больных. Увеличение размера левой доли печени наблюдалось у 16,7% больных. Накопление радионуклида в селезенке констатировано у 29,2% больных, что указывало на ее компенсаторную роль при нарушениях поглотительной функции печени. Визуализация костного мозга обнаружена у одной пациентки. Неравномерное распределение РФП наблюдалось у 22 из 24 пациентов, что составило 91,67%. Нечеткость контуров печени выявлена у 6 (25%) больных.

При обследовании больных методом гепатобилисцинтиграфии (см. таблицу и рис. 2) выделены три клинические группы: 11 пациентов с прогрессирующей стадией псориатического процесса, 14 больных со стационарной стадией псориаза и четверо больных с осложненными формами заболевания (эритродермия и псориатическая артропатия). У больных с прогрессирующей стадией кожного процесса не было отмечено изменения накопительной функции печени, отражающей время максимального накопления радионуклида в печени в минутах - 16,8±2,40 мин. при норме 12,8-16,8. Время полувыведения РФП из паренхимы печени у больных в этой группе также достоверно не было отличным от показателей контрольных величин (38,6±7,70) при норме от 20 до 35 мин.

 

Аналогичная ситуация наблюдалась при анализе KNG, т.е. время удвоения величины активности желчного пузыря у этих больных, составило 5,9±1,6 при норме больше 7 мин. ПДФ и Тlatent.. значительно отличались от показателей контрольных величин: ПДФ- 0, Тlatent. – 24,4±3,7, при норме 5,3-13,0; 35,0-55,0 мин. У 14 больных стационарной стадией заболевания первые три сцинтиграфических показателя (Тmax, Т0,5, КNG) колебались в пределах границ в контроле. Показатели ПДФ и Тlatent., наступающего после приема желчегонного завтрака, были отличными от показателей нормальных величин – 16,7±4,40, 21,8±2,90 при норме 5,3-13,0 и 35,0-55,0 мин. В группе больных с осложненными формами псориаза все сцинтиграфические признаки отличались от контроля. Время накопления радионуклида в печени составило 24,8±5,8 мин, что указывало на снижение поглотительной функции печени, осуществляемой полигональными клетками этого органа. Период полувыведения РФП был удлиненным (45,6±4,4 мин), вследствие чего поступление радионуклида в желчный пузырь также было измененным. ПДФ желчного пузыря был равен нулю, соответственно Тlatent., было также удлиненным.

 

На основании гепатобилисцинтиграфии, установившей у большинства больных нарушение двигательной функции желчного пузыря, по удлинению латентного времени можно предполагать о возможности внутри- и внепеченочного холестаза, обусловленного нарушением экскреторной функции гепатоцитов, патологическими изменениями желчевыводящих путей. Из обследованных больных у 23 - обнаружена гипокинезия желчного пузыря, у 4 - сцинтиграфическое изображение этого полого органа отсутствовало, и двое страдали его дискинезией по гипермоторному типу. У больных со стационарной стадией, несмотря на восстановление неполного характера ПДФ и латентного времени, все эти параметры отличались от нормальных величин.

 

Больные третьей группы с осложненными формами заболевания имели достаточно глубокие изменения всех функциональных сцинтиграфических параметров гепатобилиарной системы. По-видимому, при лечении таких больных необходимо не только учитывать тяжесть системного кожного процесса, его давность, нарушение общего состояния, но также функциональные нарушения желчевыводящей системы.

 

Дополнительно следует отметить, что при анализе полученных гепатосцинтиграмм у обследованных больных псориазом выявлены ряд признаков, которые могут представить определенную информацию о функциональном состоянии печени и желчевыводящих путей. У 11 больных псориазом выявлено интенсивное изображение полостей сердца, что свидетельствует о снижении клиренса крови и является характерным признаком снижения функции паренхимы печени. Дуоденогастральный рефлюкс, то есть визуализация РФП у медиального края левой доли печени наблюдалось у 10 больных псориазом из 29 обследованных методом гепатобилисцинтиграфии, что составило 34,5%. Незначительное снижение поглотительно-экскреторной функции печени в пределах 16-20 минут выявлено у 8 пациентов (27,6%), тяжелая степень нарушения диагностирована у двух (6,9%), у которых максимальное накопление радионуклида в паренхиме печени составило 30 и 43 минуты. У некоторых больных определялась зона повышенной интенсивности, не имеющей четкой формы вдоль центра изображения печени. Изображение, как желчных протоков, так и желчного пузыря в эти сроки не определялись, что свидетельствовало о задержке поступления РФП, характерной для холестаза. Данное явление наблюдалось через 20-25 минут после введения радионуклида больным и констатировано у 12 (41,4%) человек. Сохранение зоны интенсивного изображения желчного пузыря даже после активного поступления РФП в кишечник характеризовалось, как нарушение эвакуаторной функции по гипомоторной форме дискинезии, которое наблюдалось у 23 из 29 обследованных больных псориазом. Нарушение накопительной функции желчного пузыря диагностировано у 4 больных псориазом. Оно характеризовалось отсутствием визуализации желчного пузыря на 45-90 минутах гепатобилисцинтиграфии.

 

При ультразвуковой сонографии гепатобилиарной системы больных псориазом (рис. 1) у 7 (15,2%) из них выявлено увеличение размеров печени. Данный показатель был значительно ниже такового при радиоизотопном исследовании гепатобилиарной системы (66,7%), проведенным нами ранее у вышеуказанных больных. Неоднородность структуры паренхимы печени диагностирована у 38 (82,6%) человек. При эхографии, этот сонографический признак характеризуется неоднородностью изображения паренхимы печени за счет чередования зон пониженной и повышенной контрастности и наличием мелких очажков высокой эхогенности, являющиеся отражением склерозированной сосудистой стенки и отека печеночной ткани. Расширение внутрипеченочных желчных протоков наблюдалось у 15 (32,6%) пациентов. Это явление косвенно указывает на наличие холестаза и дилатацию их стенок. Наряду с облитерированными сосудами визуализировались расширенные внутрипеченочные вены у 18 (39,1 %) больных. Наличие лентообразных структур на границе левой и правой доли печени, а также очаговых структур с изменением его контрастности и краевых дефектов, характерные для опухолей и кист этого органа не установлено ни у одного больного.

 

Сонографические признаки с 6 по 10 пункты наиболее характерны для эхографической семиотики хронического холецистита. Утолщение стенок желчного пузыря выявлено у 38 человек, что составило 82,6%. Чаще всего наблюдалось утолщение и уплотнение одной или нескольких частей стенок желчного пузыря ближе к его шейке. Деформация формы изображения желчного пузыря было выявлено у 32 обследованных больных (69,6%). Данный сонографический признак характеризовался наличием бесформенного очертания изображения вместо нормальной овалообразной границы контура этого полого органа. В области шейки выявились грубые эхопозитивные структурные изменения, распространяющиеся в окружающую ее паренхиму печени. Наличие перегородок, деформирующих форму желчного пузыря, найдено у 11 (23,9%) больных и отделенные бесформенными очагами повышенной эхогенности, в окружающей желчный пузырь паренхимы печени у 33 (71,7%) больных, которые характеризовались разрастанием фиброзно-уплотненной ткани. Чаще такие участки повышенной эхогенности локализовались в области воронки и шейки желчного пузыря. Увеличение размеров изображения желчного пузыря выявлено у 9 (19,6%). Это явление обусловлено несколькими причинами: возможным стенозом сфинктера Одди и нарушением сократительной функции органа или разрастанием фиброзной ткани в области шейки желчного пузыря, а иногда и сочетанием вышеуказанных признаков. Диффузные изменения структуры изображения поджелудочной железы, чаще в области ее головки, наблюдались у 6 (13%) больных. Деформация контуров изображения чашечно-лоханочной системы почек с наличием солевых отложений диагностирована у 4 больных.

 

Обсуждение

 

Функциональные изменения печени при различных дерматозах наблюдались некоторыми авторами (5,13,14). Использованием радиоизотопной гепатографии с бенгальским розовым 131I у больных, страдающих различными клиническими формами экземы и дерматита у 63,3% были найдены функциональные нарушения секреторно-поглотительной и выделительной функции печени (6).

 

Проведенные комплексные радионуклидные методы исследований гепатобилиарной системы у больных псориазом позволили выявить ранние изменения в поглотительно-экскреторной функции печени в зависимости от клинической стадии заболевания. Особенно это отражено в состоянии желчевыводящих путей (ПДФ,Тlat.). Полученные данные нашли свое подтверждение в работе С.Г.Милевской и соавт. (8), которые выявили у 98,2% больных псориазом также нарушение секреторно-поглотительной и экскреторной функции печени. В данном же исследовании изменения сцинтиграфических параметров, таких как неравномерность распределения РФП диагностировано в 91,6% случаев. По данным же гепатобилисцинтиграфии из 29 больных псориазом 23 пациента страдали гипокинезией желчного пузыря (79,3%), у 4 (13,8%) сцинтиграфическое изображение желчного пузыря отсутствовало и 2 (6,9%) страдали гиперкинезией моторной функции. На основании, полученных данных (см. таблицу) диагностированы изменения двигательной функции желчного пузыря, удлинение латентного времени у большинства больных псориазом, что указывало на возможность развития внутри и внепеченочного холестаза, обусловленного нарушением экскреторной функции гепатоцитов, патологией желчевыводящих путей (сужение в области шейки желчного пузыря, его перекрут, утолщение стенок, нарушение функциональной проходимости). Данное явление в своей работе также подчеркнули Jorge A. et al.( 21).

 

Изменения со стороны гепатобилиарного тракта при ультразвуковой диагностике констатировано у 38 больных псориазом, что составило 82,6%. Это касалось в частности, выявления неоднородности структуры паренхимы печени и изменения состояния желчевыводящих путей. Анализ данных литературы показал, что обследования эхоструктуры печени у больных псориазом некоторыми исследователями (13, 17, 18) выявили изменения показателей состояния эхоморфоструктуры в пределах 51-60% случаев. Акцентирование же внимания на состояние желчевыводящих путей у больных псориазом с учетом вышеперечисленных сонографических признаков дает более высокие цифры изменения эхоструктуры гепатобилиарной системы в пределах 70-75%.

 

Большое клиническое значение имеет совпадение сцинтиграфических и эхографичсских признаков, у обследованных больных псориазом. Сцинтиграфические изменения функционального состояния гепатобилиарного тракта в большинстве случаев находили свое подтверждение при его эхографическом исследовании. Иногда при инструментальном обследовании больного, некоторые детали могут не совпадать с данными другого вида исследования, это зависит от ряда причин - технических погрешностей методов, положения больного, его предварительной подготовки к обследованию и т.д. Поэтому, чтобы всесторонне судить о состоянии гепатобилиарной системы у больных псориазом, следует по возможности проводить комплексное обследование, дающее наиболее полное представление о функциональном состоянии печени и желчевыводящих путей.

 

Таким образом, проведенные комплексные радионуклидные и эхографические методы исследований гепатобилиарной системы больных псориазом могут помочь клиницисту в ранней диагностике патологии вышеуказанной системы, что способствует улучшению качества лечения и прогноза течения псориаза.

 

Выводы

 

1.Комплексными инструментальными методами исследования гепатобилиарной системы у большинства больных псориазом выявлены изменения функционального состояния, сопровождающиеся явлениями холестаза в вышеуказанной системе.

 

2.Отмечается большой процент совпадения результатов при сопоставлении радионуклидных и ультразвуковых методов исследований гепатобилиарной системы у вышеуказанных больных.

 

3. Степень холестаза в желчевыводящей системе печени коррелирует с тяжестью течения и распространенностью кожного процесса у больных псориазом.

 

Таблица Cцинтиграфические параметры гепатобилиарной системы у больных псориазом

 

Контингент
 Тmax.
 Т0,5
 KNG
 PDF
 Тlatent.
 
Больные с прогр. ст. n=11
 16,8 ± 2,40
 38,6 ± 7,70
 5,9 ± 1,60
 0
 24,4 ± 3,70
 
Больные со стацион. ст. n=14
 13,6 ± 0,87
 24,2 ± 1,56
 10,5 ± 2,20
 16,7 ± 4,40
 21,8 ± 2,90
 
Больные с осложненными формами n=4
 24,8 ± 5,80
 45,6 ± 4,40
 3,4 ± 0,85
 0
 30,6 ± 4,90
 
Контрольные величины
 12,8 – 16,8
 20,0 – 35,0
 Больше 7,0
 35,0 – 55,0
 5,3 – 13,0
 


Использованная литература

 

1.Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А.Диагностическое значение определения желчных кислот в сыворотке крови при псориазе.// Вестник дерматологии и венерологии,1996, № 3, с. 43-46.

Дюрдь П.И. Поражение печени при псориатической эритродермии. //Вестник дерматологии и венерологии. 1983, № 2, с. 66-67.

Дюрдь П.И. Уроканиназный тест для оценки тяжести течения псориаза. //Вестник дерматологии и венерологии. 1986,№7,с.46-47.

Зубовский Г.А. Лучевая и ультразвуковая диагностика - заболеваний печени и желчных путей. М.Медицина.1988, 239 с.

Ильина Н.В. Исследование функций печени, связанных с белковым обменом при псориазе. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Л. 1952, 14 с.

Иванов В.В., Сомов В.А. Функция печени у больных экземой и дерматитом по данным радиоизотопной гепатографии с бенгальским розовым. // Вестник дерматологии и венерологии 1979, № 6, с.27-31.

Миронов С.П. Радионуклидные исследования гепатобилиарной системы детей (Учебное пособие). Москва. 1988, ЦОЛИУВ, 50 с.

Милевская С.Г., Бородулин В. Г. Функциональное состояние гепатобилиарной системы по данным радионуклидного исследования у больных псориатическим артритом. // Редакция журнала Вестник дерматологии и венерологии. М. 1990. 12 с. Депонировано в НПО Союз. мед. информ.04.04790, № 195512.

Мордовцев В.П., Мушет Г.В., Альбанова В.И. Псориаз. Кишинев. Штиинца. 1991, 185с.

Олисова М.О., Лашманова А.П.,Акимов В.Г. Спектр нейтральных липидов в плазме крови и эритроцитах больных псориазом. // Вестник дерматологии и венерологии .1985. № 10, с. 17-21.

Рахматов А. Б. Характеристики базальной инсулинемии у больных псориазом. // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. № 10, с. 44-47.

Самцов В.П., Клибсон С.К., Монахова А.II. и др. Эндокринопатии в дерматологии.//Вестник дерматологии и венерологии. 1992, № 3, с.6-10.

Сапрунова Н.Р. Распределение НLА и функциональное состояние печени и коры надпочечников у больных псориазом с выявленными маркерами гепатита В. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Ташкент. 1994, 16 с.

Состояние гепатоцитов у больных псориазом, леченых гемосорбцией./ Короткий Н.Г., Евсеев Н.Г., Скрипкин Ю.К. Молоденков М.Н. и др.// Вестник дерматологии и венерологии. 1981, № 5, с. 16-19.

Чиченина И.В. К вопросу о функциональном состоянии монооксигеназной системы печени у больных псориазом. //Вестник дерматологии и венерологии. 1989, №8, с. 32-35.

Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз (Иммуномеханизмы патогенеза и методы лечения) М. Медицина 1989, 223 с.

A comparison of Liver ultrasound with liver biopsy histology in psoriatics receiving long term methotrexate therapy./ Coulson I.H.,Mckenzie J.,Neild V.S., Joseph A.E., Marsden R.A.// Brit.J.Derm. 1987,vol.116, №4, p.491-495.

In dano epatico da antifolici nella terapia della psoriasi grave valutato con parametri ematochimici e bioptici microscopia attica ed electronica studio di quindici casi./ Rotoli M., Filippetti R., Tirone P., Afa G., Olivetti. // Chron.Dermatol. 1984, 15, № 2, p.217-228.

Adachi K., Aoyagi T., Nemoto O. Epidermal cyclic GMPh. Is increased in psoriatic lesions. / J.Invest.Dermatol. 1981, vol.76, 1, 19-20.

Fairley J.A., Marcelo C.L., Hogan V.A., Voorhees J.J. Increased calmodulin levels in psoriasis and low Ca++ regulared mouse epidermal keratonocytes cultures. // J. Invest. Dermatol. 1985., vol.84.,p.195-198.

Jorge A., Findor J., Esley C., Bruch E. Primary sclerosing cholangitis.// Z.Gastroenterol. 1988, vol.26, p.322-330.

Рисунок 1. Ультрасонограмма гепатобилиарной системы у больного с прогрессирующей стадией распространенной формы вульгарного псориаза.









Печень не увеличена, выявлена неоднородная структура паренхимы органа. Расширение внутри печеночных ходов, утолщение стенок желчного пузыря до 4 мм. Конкременты в полости желчного пузыря отсутствуют. Заключение: Признаки хронического холецистита.






 

Рисунок 2. Гепатобилисцинтиграмма больной в стационарной стадии распространенной формы вульгарного псориаза.













Использован коллоидный препарат золота 198 Au, активность 183 мбк. Период полуэлиминации 20 мин. Обычное расположение печени. Контуры четкие, форма сохранена. Размеры печени по Курлову 15х8х2х17 см. Отмечено увеличение печени из под края реберной дуги по lin.media-clavicularis dextra на 3 см. Печень увеличена по lin. mediana dextra на 3 см. Сердечная вырезка сглажена. Селезенка не визуализируется. Распределение радиофармпрепарата неравномерное, интенсивное.
Заключение: Диффузное поражение печеночной паренхимы.
 

Резюме

“К ВОПРОСУ О ФУНКЦИОНАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ (КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)”

Результаты радионуклидных ультразвуковых методов исследований гепатобилиарного тракта у больных псориазом

Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф.Ш.

Под клинико-инструментальным наблюдением находилось 99 больных, страдающих различными клиническими формами псориаза. Использование современных инструментальных методов исследования функционального состояния гепатобилиарной системы (сканирование печени, гепатосцинтиграфия, гепатобилисцинтиграфия, ультразвуковая эхография) позволило выявить изменения в вышеуказанной системе в 91%, 67% и 82,6% случаев. Комплексными инструментальными методами исследования установлены у большинства больных явления холестаза в вышеуказанной системе, степень которого сочеталось с торпидностью и тяжестью кожного процесса.

Ключевые слова: псориаз, гепатобилиарная система, радионуклидные и ультразвуковые методы.

 

Summary

TO THE MATTER OF FUNCTIONAL CONDITION OF HEPATOBILIARY SYSTEM OF PSORIATIC PATIENTS (CLINICAL, INSTRUMENTAL RESEARCH)

Data of radionuclear and ultrasound methods of researches of hepatobiliary tract of psoriatic patients

Baltabayev M.K., Hamidov Sh.A., Valihanov U.A., Hamidov F.Sh.

99 patients suffering from different forms of Psoriasis were observated. Modern instrumental methods of researches such hepatoscinthigraphy, hepatobiliscinthigraphy, Liver scanning and ultrasound investigation of abdomen cavity were used. In 91%, 82.6%, 67% cases of investigated psoriatic patients different changes in hepatobiliary system were found. Main finding, especially cholestasis in the hepatobiliary tract was correlated with gravity of skin process of patients.

Key words: Psoriasis, hepatobiliary system, radionuclear and ultraechographic methods of researches.

 



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0122
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 20 [Июнь 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - К вопросу о функциональном состоянии гепатобилиарной системы больных псориазом (клинико-инструментальное исследование)

Авторы - Балтабаев М.К., Хамидов Ш.А., Валиханов У.А., Хамидов Ф.Ш.

Объем машинописного текста - 20 стр*

Стр. с 64 по 84

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ СИНДРОМА ПРОЛАБИРОВАНИЯ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНЫХ КЛАПАНОВ И АНОМАЛЬНО РАСПОЛОЖЕННЫХ ХОРД СЕРДЦА У ДЕТЕЙ С ПАТОЛОГИЕЙ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
01.12.2003
РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ СИНДРОМА ПРОЛАБИРОВАНИЯ АТРИОВЕНТРИКУЛЯРНЫХ КЛАПАНОВ И АНОМАЛЬНО РАСПОЛОЖЕННЫХ ХОРД СЕРДЦА У ДЕТЕЙ С ПАТОЛОГИЕЙ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
Т.М.Домницкая, В.А.Гаврилова, А.П.Фисенко, Р.Д.Ларенышева
Центральная клиническая больница, г.Москва
 

Синдром дисплазии соединительной ткани сердца (ДСТС), наиболее частыми проявлениями которого являются пролабирование створок атриовентрикулярных клапанов (ПАВК) и аномально расположенные хорды (АРХ ) сердца, рассматривается в последние годы в качестве самостоятельной нозологической формы, что подчёркивает клиническую значимость и является импульсом для активных исследований в этой области. Однако, в литературе отсутствуют сведения о частоте синдрома ДСТС при заболеваниях почек в детском возрасте.

 

Целью настоящей работы явилось определение распространенности синдрома ПАВК, АРХ сердца у детей с патологией мочевыводящей системы.

 

Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 256 детей (мальчиков 68, девочек 188) в возрасте от 2-х месяцев до 15 лет. Всем больным проводилось лабораторно-инструментальное обследование: определялась выраженность мочевого синдрома, состояние азотовыделительной и других парциальных функций почек, исследовались биохимические показатели крови, ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря, по показаниям- экскреторная урография, цистография, цистоскопия, урофлоуметрия, а также изучались иммунологические показатели, включая титр антител к базальной мембране клубочков и канальцам почек. Эхокардиография выполнялась на аппарате Vingmed CFM 800 (Германия), исследования проводились датчиком с частотой 5,0 Мгц и 3,75 Мгц по общепринятой методике.

 

Острый гломерулонефрит (ОГН) у 15 детей проявлялся типичным нефротическим синдромом, у 3-х больных - нефротическим синдромом и у одного ребёнка - нефротическим синдромом с артериальной гипертензией и гематурией.

 

Среди больных с хроническим гломерулонефритом (ХГН) у 11 детей была диагностирована гематурическая форма, у 5 больных - нефротическая форма и у 2-х детей - смешанная форма.

 

Интерстициальный нефрит (ИН), наблюдавшийся у 10 детей, характеризовался умеренной протеинурией (до 1,2 г/сутки), эритроцитурией (до 60 млн в сутки), ограничением функции почек по осмотическому концентрированию.

 

Больные с бактериально- воспалительными заболеваниями почек были представлены острым пиелонефритом (ОПН), который был выявлен у 66 больных и хроническим пиелонефритом (ХПН) - у 5 детей-первичный ХПН, вторичный ХПН в результате обменных нарушений - у 5 больных, вследствие обструктивной уропатии - у 47 детей. В отдельные группы были включены 20 больных с ХПН, развившейся на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (НДМП) и 28 детей с изолированными проявлениями НДМП. А также выделена группа, состоящая из 40 детей с изменениями почек, выявленными при проведении ультразвукового исследования: удвоение собирательной системы почек (8), одно- и/или двусторонняя пиелоэктазия (21), нефроптоз (11). Указанные изменения могут быть расценены как «малые» аномалии почек.

 

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что синдром ПАВК и АРХ были выявлены у подавляющего числа обследованных больных с различной патологией мочевыводящей системы (в 71 % случаев, р<0,05). У детей с ХГН обнаружена наибольшая частота синдрома ПАВК и АРХ , который был выявлен у всех больных. При ОГН синдром ПАВК и АРХ был установлен в 63% случаев, при ИН - в 70% наблюдений. У детей с бактериально- воспалительными заболеваниями почек также в большинстве случаев отмечался синдром ПАВК и АРХ: при ОПН- в 66% наблюдений, при ХПН- в 74% случаев, у детей на фоне НДМП - в 78% наблюдений, а у больных с «малыми» аномалиями почек - в 63% случаев.

 

Исследования, проведенные Э.В. Земцовским с соавт. (1998), позволяют рассматривать синдром ДСТС не только в качестве самостоятельной нозологической формы, а и как одно из проявлений системной аномалии соединительной ткани. Полученные нами данные, свидетельствующие о наличии у большинства больных с заболеваниями мочевыводящей системы синдрома ДСТС, подтверждают эту точку зрения.

 

Высокая частота синдрома ПАВК и АРХ у детей с заболеваниями почек позволяет сделать предположение о том, что фактором «риска» развития заболевания у этих больных может служить синдром дисплазии соединительной ткани в результате аномалии тканевой структуры, проявляющейся в снижении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, следовательно, эти больные могут быть отнесены к группе наследуемых заболеваний соединительной ткани с висцеральными проявлениями.

 

Выводы:

    1. Синдром пролабирования атриовентрикулярных клапанов, аномально расположенные хорды сердца с высокой частотой (в 71% случаев) выявлялись при эхокардиографическом исследовании у детей с острыми и хроническими формами гломерулонефрита, пиелонефрита, интерстициальньм нефритом, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и «малыми аномалиями» почек.

    2. Наибольшая частота проявлений синдрома дисплазии соединительной ткани сердца (в 100%) наблюдалась у больных с хроническим гломерулонефритом.

 



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-021
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 17 [Декабрь 2003]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Распространённость синдрома пролабирования атриовентрикулярных клапанов и аномально расположенных хорд сердца у детей с патологией мочевыводящей системы.

Авторы - Т.М.Домницкая, В.А.Гаврилова, А.П.Фисенко, Р.Д.Ларенышева

Объем машинописного текста - 6 стр*

Стр. с 71 по 77

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ КВЧ-ТЕРАПИИ ПРИ НАРУШЕНИИ ГТТ И ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ
к.м.н. Северцева В.В.
РГМУ, г.Москва
 
Главная задача врача любой специализации предупредить развитие заболевания, т.к. лечение заболевания развившейся болезни представляет много проблем, в том числе и осложнения, которые могут сопутствовать вследствие многих факторов.

 

Под нашим наблюдением находились с самого рождения дети, от матерей с сахарным диабетом. Тщательный контроль выявил у некоторых из них нарушения глюкозо-толерантного теста вследствие разных причин (нарушения диеты, злоупотребления сладкими продуктами, травмами, стрессами и т.д.). У двух пациентов 11 и 17 лет, от матерей с сахарным диабетом (страдающих более 25 лет), с выявленным нарушением ГТТ мы использовали КВЧ-терапию. Девочка 11 лет после травмы почувствовала слабость, быстро уставала, появилась жажда, уровень сахара крови поднимался до 8 ммоль/л. У мальчика 17 лет после выписки из больницы по поводу отека Квинке в результате интенсивной гормонотерапии повысился вес (>10 кг), самочувствие ухудшилось, появилась слабость, жажда и уровень сахара крови поднимался до 7,8 – 8 ммоль/л. ГТТ у них был гипоинсулинемического типа. Ультразвуковое исследование поджелудочной железы выявило отек хвостовой части, диагноз – реактивный панкреатит. Этим детям было назначено строгое соблюдение режима дня и питания (дробное 6-ти разовое питание с ограничением углеводов), настойка элеутерококка (по две капли на год жизни), настой трав “Арфазетин”, никотинамид, витамин Е 50%-0,2, панзинорм и проводилась КВЧ-терапия от 30 до 60 минут ежедневно. После нескольких сеансов самочувствие у пациентов стало лучше, исчезла жажда, тощаковые сахара не превышали 5,0 – 5,5 ммоль/л. После проведения 2 курсов КВЧ-терапии, соблюдения диеты у данных пациентов ультразвуковая диагностика не выявила изменений со стороны поджелудочной железы, состояние оставалось стабильно хорошим, не наблюдалось изменений и ГТТ.

 

Лечение КВЧ-терапией планируется не менее 2-х раз в год после стабилизации состояния. У девочки уже в течение 4-х лет ухудшения не наблюдалось и КВЧ-терапия не проводится в течение года. Пациенту, которому КВЧ-терапия начата была в 17 лет планируется еще в течение года (это 3-ий год) проводить данную терапию ( не менее 2-х курсов в год).

 

Как известно, длительность и качество жизни больных с сахарным диабетом (С.Д.) в настоящее время определяется развитием и прогрессированием поздних сосудистых осложнений этого заболевания. В зависимости от размеров пораженных сосудов выделяют микрососудистые осложнения или макрососудистые или макроангиопатии. К микроангиопатиям относится диабетическая нефропатия, которая представляет собой поражения капилляров и артериол почечных клубочков, приводящих к окклюзии клубочков, замещению их склеротическими массами. В следствие этого почечные клубочки теряют способность фильтровать мочу, что приводит к развитию почечной недостаточности и смерти больных с С.Д. от уремии.

 

Московсий медицинский институт им. Семашко (кафедра урологии) в 1993 году занималась внедрением методики КВЧ-излучения миллиметрового диапазона для лечения хронического пиелонефрита. Было установлено, что действие КВЧ-излучения оказывает нормализующее влияние на пораженный организм за счет мобилизации его собственных сил, оказывает стимулирующее влияние на иммунную систему. При проведении КВЧ-терапии исследовалось влияние данного лечения на различные системы организма и течение основного заболевания - хронического пиелонефрита. Анализ результатов лечения показал, что при применение КВЧ-терапии улучшается внутриорганная микроциркуляция, стимулируется иммунная система за счет увеличения общей популяции Т-лимфоцитов, повышается фагоцитарный индекс, увеличивается фагоцитарное число и коэффициент завершенности. Применение КВЧ-терапии ускоряет купирование воспалительного процесса в почках.

 

Учитывая вышесказанное, мы взяли 3-х пациентов, страдающих С.Д. более 25 лет для проведения КВЧ-терапии.

 

Первый пациент Т., 35 лет, страдающий диабетической нефропатией (Д.Н.) более 3-х лет. Экскреция белка с мочой доходила до 2,5 г/сутки. До начала лечения в биохимическом анализе крови было выявлено повышение креатинина до 126 UMOL/L ( норма 44-110), мочевины – 9,3 (норма – 2,5-8,3 ммоль/л), К – 5,7 ммоль/л (норма 3,6-5,3), Na – 139,0 ммоль/л (норма 120), повышение холестерина до 6 ммоль/л. Проба Реберга снижена до 65 ( при норме 80-120 мл/мин), реабсорбция 99 (норма 96-99%). В анализах мочи – белок 1,1 г/л, эпителий – в большом количестве, лейкоциты – 2-3 в п/зр., эритроциты – неизмененные, единичные в п/зр., цилиндры гиалиновые 0-2 в п/зр., бактерии – незначительное количество, соли – оксалаты, незначительно. В 2002 году была начата КВЧ-терапия, использовались области почек и точки, воздействующие на иммунную систему. Режим работы аппарата менялся в зависимости от количества сеансов и выбора точек воздействия. На фоне лечения КВЧ-терапией применялась также стандартная медикаментозная терапия диабетической нефропатии: Вессел-ДУЭ-Ф (сулодексид), доксилек, курантил, токоферола ацетат (вит. Е), никотинамид, трентал, АПФ-ингибиторы (ренитек), “Новая жизнь-1000” (концентрированный продукт, содержащий в большом количестве Омега-3 жирные кислоты), диета с ограничением белка соответственно массе тела. Первый курс включил 11 процедур, второй – 15 процедур. После 2-го курса КВЧ-терапии белок в общих анализах мочи стабильно отсутствовал, не обнаружены и бактерии. После проведения 3-го и 4-го курса КВЧ-терапии (через 6 месяцев, декабрь 2003 года) было проведено повторное биохимическое исследование крови: мочевина снизилась до 4,8, креатинин снизился до 76, холестерин - до 5,4. Проба Реберга – СКФ – 59, реабсорбция – 98%. Остальные показатели по сравнению с таковыми до лечения КВЧ-терапией также нормализовались. Надо отметить, что проведение КВЧ-терапии у пациента резко снижало уровень сахара крови, что потребовало снижения дозы инсулина на 4 ед., которая не менялась и после окончания курса лечения. Пациент переносил процедуры хорошо, не было чувства усталости и выраженной сонливости. Положительным моментом в лечении данного пациента было то, что он во время лечения не работал и четко соблюдал режим дня и питания.

 

Второй пациент С., 49 лет страдал Д.Н. в течение 1-го года. Экскреция белка с мочой за сутки была 0,198г/л. В биохимическом анализе крови отмечалось повышение мочевины до 9,3, креатинина до 120, незначительное повышение холестерина до 5,6. Остальные показатели были в норме. СКФ снижены до 54, реабсорбция в норме – 98%. В анализах мочи: лейкоциты 0-1 в п/зр, белок от 0,066 до 0,199 г/л, бактериурия не обнаружена. Данному пациенту было проведено 5 курсов КВЧ-терапии, использовалась и стандартная медикаментозная терапия Д.Н.

 

После 2-х курсов КВЧ-терапии белок в моче не определялся. Биохимические показатели анализа крови были все в норме, СКФ осталась сниженной – 50, а реабсорбция в норме – 98%. В конце 2003 г. проведено повторное биохимическое обследование крови, которое показывало стойкие нормальные без отклонений показатели. В клиническом анализе крови при повторном обследовании все показатели были в норме, а цифры гемоглобина поднялись до 149 г/л.

 

Третий пациент М., 44 года, которому был предложен курс КВЧ-терапии, страдал С.Д. с детства и имел серьезные осложнения – макроангиопатию (ИБС, гипертонию, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей); Д.Н. на стадии микроальбуминурии. Кроме того пациент страдал хроническим пиелонефритом с частыми обострениями, протекающими с повышением температуры тела до 38-39o , болями в области поясницы. Как минимум данный пациент 2 раза в год госпитализировался в клинику с обострением хронического пиелонефрита. До лечения КВЧ-терапией в анализах мочи отмечались высокие цифры лейкоцитов до 25-30 в п/зр., в посевах мочи стойко высевалась кишечная палочка, нечувствительная к антибиотикам. После проведения 2-х курсов КВЧ-терапии было отмечено улучшение показателей биохимического анализа крови, кроме холестерина (7 ммоль/г), который нормализовался после проведения курса лечения липримаром. Обострение хронического пиелонефрита протекало бессимптомно, без ухудшения общего состояния. Обычный контроль анализа мочи выявил увеличение числа лейкоцитов (до 20 в п/зр.), белок был 0,033 г/л. Посев мочи на флору выявил кишечную палочку, но уже чувствительную к антибиотикам. Проба Реберга несколько снижена – 60, а реабсорбция в норме – 98%.

 

Анализируя первый опыт применения КВЧ-терапии при Д.Н. можно отметить улучшение состояния пациентов, компенсирование течения С.Д. Учитывая улучшение биохимических показателей крови и снижение до нормы показателей креатинина и мочевины в крови подтверждает благоприятное действие КВЧ-терапии, т.е. мы можем думать об улучшении функций почек на микроциркуляторном уровне. Отмечено также улучшение показателей периферической крови, так например, при снижении количества лейкоцитов и цифр гемоглобина после 7-10 сеансов КВЧ-терапии эти показатели нормализуются. Проведение КВЧ-терапии должно сочетаться и с другими известными методами лечения Д.Н. Это – обязательная компенсация С.Д., контроль гликозилированного гемоглобина. Необходим строгий контроль артериального давления и применение медикаментозной терапии. Один из важных моментов – это правильно рассчитанная низкобелковая диета, не следует забывать и о коррекции гиперлипидемий.

 

Данные исследования требуют дальнейшего наблюдения и анализа полученных результатов, но уже сейчас можно предположить, что ранняя КВЧ-терапия на стадии микроальбуминурии сможет замедлить процесс развития макроальбуминурии и отодвинуть стадию хронической почечной недостаточности. А учитывая, что практически в районных поликлиниках вообще не занимаются профилактикой осложнений С.Д., возможно обусловленное дороговизной лекарственных препаратов, и пациенты с С.Д. остаются предоставленные сами себе. А в случае появления протеинурии им могут предложить только слабоэффективный препарат леспефлан для выведения азотистых шлаков.

 

При нарушении ГТТ у детей от матерей с С.Д. им очень редко выставляется данный диагноз. А вот для уточнения нарушения ГТТ эндокринологи предлагают проведение данного теста не с “пробным завтраком”, а с нагрузкой глюкозой, что в принципе не уточняет, а усугубляет и так нарушенный обмен у детей группы “риска”. Поэтому разработка методики лечения и профилактики манифестации С.Д. и Д.Н. КВЧ-терапией является очень актуальной.

 

Литература
 

д.м.н. О.Б.Лоран, зав. каф. ММСИ им. Семашко А.С. Сегал, Л.Л.Душевский, Т.Б. Реброва, Е.Н.Балибалова Применеие КВЧ-излучения для лечения хронического пиелонефрита., М.-1993

И.И.Дедов, М.В. Шестакова Сахарный диабет., М.-2003

И.И.Дедов, М.В. Шестакова Диабетическая нефропатия., М.-2000



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0119
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 19 [Апрель 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Опыт применения КВЧ-терапии при нарушении ГТТ и диабетической нефропатии

Авторы - к.м.н. Северцева В.В.

Объем машинописного текста - 6 стр*

Стр. с 22 по 28

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЦИТОХРОМА-С ПРИ ПРОГРЕССИРУЮЩИХ МЫШЕЧНЫХ ДИСТРОФИЯХ У ДЕТЕЙ
Мальмберг С.А., Шаркова И.В., Дадали Е.Л.
НИИ педиатрии РАМН, РДКБ, МГНЦ, г.Москва
 
В патогенезе прогрессирующих мышечных дистрофий (ПМД) большое значение имеет дефицит синтеза макроэргических соединений в мышечных волокнах вследствие дефектов митохондриального метаболизма. В связи с этим, мы впервые использовали препараты цитохрома-С (важнейшего хромопротеина, участвующего в окислительно-восстановительных реакциях): “Цито-Мак” (Германия) и “Цитохром-С” (Россия) в комплексной терапии ПМД у детей. Механизмы действия цитохрома-С связаны с активизацией митохондриального окислительного фосфорилирования и процессов глюконеогенеза, улучшением усвоения промежуточного кислорода и нивелированием последствий тканевой гипоксии, антиоксидантной активностью и позитивным влиянием на церебральную и периферическую гемодинамику. Терапия включала курсы внутривенных инфузий “Цито-Мак” (30 мг/сут) или внутримышечных введений “Цитохром-С” (20 мг/сут), которые проведены у 7 больных детей от 6 до 11 лет: 2 - ПМД Дюшенна, 1 - ПМД Беккера, 3 - ПМД Эрба-Ротта, 1 - прогрессирующая митохондриальная энцефаломиопатия. У 6 больных наблюдалась II стадия течения миодистрофического процесса, у одного - III.

 

Эффективность лечения оценивалась по клиническим, биохимическим и электромиографическим (ЭМГ) критериям. В конце курса терапии больные и их родители отмечали субъективное улучшение состояния: нарастание мышечной силы, увеличение объема и темпа движений, общей двигательной активности. Этому соответствовало улучшение выполнения функциональных силовых тестов (удержание рук и ног в позе Баре, время вставания с пола, подъема и спуска по лестнице). При биохимических исследованиях крови определена тенденция к снижению гиперферментемии, характерной для больных с ПМД (в ряде случаев показатели креатинфосфокиназы снижались вполовину от первоначального уровня; такая же динамика обнаружена и в отношении трансаминаз печени). При ЭМГ-исследовании отмечено нарастание суммарной амплитуды интерференционной части кривой. Анализ типологии потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) после лечения зафиксировал тенденцию к увеличению длительности и амплитуды потенциалов (уменьшение степени “сдвига влево” гистограммы распределения ПДЕ). Необходимо отметить, что использование препаратов цитохрома-С целесообразно на ранних стадиях течения миодистрофического процесса, их эффективность подтверждается позитивной клинической, биохимической и электромиографической динамикой.

 



©Паспорт печатной работы

   N-Н.С.-0116
 

Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал

№ 18 [Февраль 2004]

Раздел - Научные статьи

Название работы - Использование препаратов цитохрома-С при прогрессирующих мышечных дистрофиях у детей

Авторы - Мальмберг С.А., Шаркова И.В., Дадали Е.Л.

Объем машинописного текста - 2 стр*

Стр. с 58 по 60

 

Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций.

Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

 

*Листаж выполнене по рекомендациям ВАК, предъявляемых к диссертационным работам (по машинописному варианту)



ТРИ "ПОЧЕМУ ..." И ПЯТЬ ПРИНЦИПОВ ОПИСАНИЯ СТАТИСТИКИ В БИОМЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЯХ
ЛЕОНОВ В.П
За время существования сайта БИОМЕТРИКА его автору пришло довольно много писем, в которых читатели консультировались относительно различных нюансов использования и описания методов статистики в статьях и диссертациях. Этот поток писем периодически возрастал после публикаций статей автора на сопутствующие темы в "Бюллетене ВАК РФ", "Международном журнале медицинской практики", "Медицинской газете", "Сибирском медицинском журнале", а также непосредственно на сайте БИОМЕТРИКА. С каждым годом таких писем становится все больше, и в конце 2002 г. ежемесячно приходит уже свыше 50 таких писем. Это говорит о том, что интерес к этому аспекту возрастает. Данная статья является одной из попыток удовлетворить этот интерес.
В настоящее время в ряде биомедицинских журналов можно найти так называемые "Единые требования к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы" подготовленные Международным комитетом редакторов медицинских журналов - ICMJE (International committee of medical journal editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Ann Intern Med 1997;126:36 N47)." Потребность в унификации требований к таким публикациям ощущалась уже давно. И вот в 1978 г. редакторы нескольких ведущих медицинских журналов неофициально собрались в Ванкувере (Канада), где и сделали первую попытку выработать единые технические требования к биомедицинским рукописям, представляемым в редактируемые ими журналы. Впоследствии эта группа редакторов стала известна как Ванкуверская группа. Ее рекомендации были впервые опубликованы в 1979 г. Позднее Ванкуверская группа была преобразована в Международный комитет редакторов медицинских журналов. Совещания этого комитета проходят ежегодно.

Учитывая, что тон в работе этого комитета задают редакторы биомедицинских журналов Англии и США, именно в журналах этих стран и заметны наибольшие изменения с момента первой встречи этой группы. Тогда как на редакционную политику российских журналов эти рекомендации не оказывают практически никакого влияния. В отдельных журналах опубликовали перевод некоторых версий этих требований, и этим ограничились. Даже в наиболее прогрессивных российских издательствах, декларирующих свою приверженность доказательной медицине и издающих литературу этого направления, дальше "протокола о намерениях" дело не продвинулось. Такой вывод я делаю как на основе собственного общения с некоторыми издателями гг. Москвы и Томска, так и в результате изучения публикаций многих российских журналов по биологии и медицине. В частных беседах работники издательств откровенно говорят о том, что предлагаемые ими новшества отвергаются главными редакторами, возраст которых под стать возрасту "геронтологического Политбюро" времен "развитаго социализма". Мотивы такой позиции редакторского корпуса очевидны и прозрачны. Следует отметить, что такое положение дополняется и отсутствием достаточно объективных и подробных рекомендаций, которыми авторы могли бы руководствоваться при оформлении своих публикаций.

Помимо чисто технических требований, таких как оформление иллюстраций, ссылок на бумажные и электронные публикации и прочие моменты, основная направленность в деятельности Ванкуверской группы заключается в стремлении повысить доказательность и надежность публикуемых сообщений. Весьма важным элементом обеспечения доказательности публикации является корректное описание этапа статистического анализа наблюдений, что создает условия читателю для оценки надежности авторских выводов. В статье "ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИСТИКИ В СТАТЬЯХ И ДИССЕРТАЦИЯХ ПО МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ. ЧАСТЬ III. ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ "АВТОР - РЕДАКЦИЯ - ЧИТАТЕЛЬ" опубликованной в МЕЖДУНАРОДНОМ ЖУРНАЛЕ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ (1999, вып. 12, стр.7-13) мы уже писали, что "Cтатья должна убеждать читателя, причем интенсивность убеждения, в отсутствии у читателя непосредственной возможности проверить выводы автора, должна быть такой, чтобы степень сомнения читателя была минимальна. Для достижения этой цели публикация по результатам экспериментальных исследований должна содержать биометрическое описание, включающее мотивационную и инструктирующую компоненты". Именно эти две компоненты описания и вызывают наибольше количество вопросов у наших читателей.

Помимо переводов требований Ванкуверской группы в ряде журналов публиковались и собственные рекомендации по этому вопросу. В данной статье мы попытаемся критически проанализировать те фрагменты подобных рекомендаций, которые относятся к описанию методов статистики, и представить собственную точку зрения на этот непростой аспект публикаций. При этом постараемся выйти за рамки общих фраз и рассуждений, дав более конкретные рекомендации для разнообразных статистических критериев и методов анализа. Понимая, что дать рекомендации "на все случаи жизни" невозможно, ограничимся только наиболее популярными и известными методами и критериями, число которых, тем не менее, оказалось более 50. Кроме того, сформулируем некоторые принципы конструирования такого описания.

Почему авторы используют статистику

В книге "Курс общей и экспериментальной патологии" (СПб., 1885, т.1, стр. 581) ее автор, известный в то время ученый В.В.Пашутин, писал: "Обобщающие полеты ума в сфере патологических явлений совершенно необходимы, так как запас детальных фактов в настоящее время очень велик и получает характер, за недостатком обобщений, тяготеющего ума балласта, с которым едва может справляться наша память". Как видим, еще более 100 лет назад ведущие российские ученые понимали, что возрастание массы необобщенных фактов приводит к тому, что они постепенно превращаются в балласт. Можно полагать, что в наше время актуальность этого тезиса стала еще сильнее.

Одним из инструментов такого обобщения и являются статистические методы. Те из авторов, которые разделяют этот тезис, пытаются осознанно применять статистические методы, чтобы на основе результатов анализа выборочных наблюдений сделать заключение относительно всей исследуемой популяции. Другие используют статистический анализ потому, что так делает большинство их коллег, либо же считая, что наличие статистических выводов поднимает престижность публикации, вызывает большее доверие к ней. Третьи - удовлетворяя требованиям одного из соавторов, как правило, научного или номинального руководителя основного автора. Обычно такой руководитель, еще на заре своей научной карьеры, удачно применил тот или иной метод анализа, и с тех пор старается воспроизводить его и в последующих работах.

Следующей причиной использования некоторого конкретного метода является подражание авторам одной или нескольких статей, плодотворно использовавших его в аналогичных исследованиях. Нередко наблюдается и то, что можно назвать модой на определенные методы анализа. Наконец желание использовать тот или иной метод статистического анализа может быть и следствием того, что автор установил на своем компьютере статистический пакет и, овладевая им, пытается к месту, а подчас и не вполне, применять эти методы. Таковы наиболее часто встречающиеся мотивы применения статистических методов в публикациях. В зависимости от того, каковы истинные цели публикации и применения статистических методов, описание последних может быть как весьма обстоятельным и достаточным, так и полностью отсутствующим. В последнем случае авторы обычно приводят ничего не значащие выражения, в которых просто упоминают о факте статистического анализа.

Оценивая мотивы использования статистики в биомедицине в целом, можно полагать, что большинство авторов публикаций искренне надеются, что применение статистических методов должно дать им, и читателям их работ, некоторое новое знание. Однако можно "... как блестящие идеи, так и научные нелепости одинаковым образом облечь во впечатляющий мундир формул и теорем [151]. ... Наряду с математизацией знаний происходит и математизация глупостей; язык математики, как ни странно, оказывается пригодным для выполнении любой из этих задач" [В.В.Налимов. Вероятностная модель языка. М.: Наука, 1979. стр.176.].

Почему плохи имеющиеся рекомендации

Действительно, почему имеющиеся рекомендации оставляют желать лучшего? Причин этого несколько, однако главная из них, на наш взгляд, заключается в том, что пишутся они не профессионалами в области анализа данных, а редакционными работниками, имеющими самое общее представление о специфике этой области деятельности. Поэтому в результате рекомендации содержат много общих фраз и пожеланий, нежели конкретных примеров и описаний, подобных тем, которые приводятся в стандартах разного уровня, от государственных и отраслевых, до стандартов отдельных предприятий и организаций. Если сравнить тексты требований, разрабатываемых ICMJE начиная с 1978 г. по октябрь 2001 г.(датировка последней, обновленной версии требований), то можно заметить, что раздел "Статистика" в этих требованиях практически не изменился. Требования отдельных журналов также ориентированы в основном на вариант требований ICMJE .

Для иллюстрации этих утверждений проанализируем отдельные фрагменты рекомендаций Ванкуверской группы, приведенные непосредственно в разделе "Статистика". Отметим, что в зависимости от того, в каком из российских журналов печатался перевод этих рекомендаций, контекст содержания этого раздела оставался в целом одним и тем же, изменялись же только некоторые нюансы, обусловленные предпочтениями переводчиков. Насколько силен может быть этот фактор, мы проиллюстрировали в статье "ПРИМЕНЕНИЕ СТАТИСТИКИ В СТАТЬЯХ И ДИССЕРТАЦИЯХ ПО МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ. ЧАСТЬ III. ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ "АВТОР - РЕДАКЦИЯ - ЧИТАТЕЛЬ", приведя перевод одного и того же текста двумя разными переводчиками.

Рассмотрим две версии одного и того же фрагмента, заимствованные из публикаций разных российских журналов. "Описывайте статистические методы настолько детально, чтобы грамотный читатель, имеющий доступ к исходным данным, мог проверить полученные Вами результаты." В другом журнале (Кардиология, вып. 6, 1994, стр. 158) этот фрагмент выглядел так: "Статистика (статистические методы) - описывайте статистические методы настолько детально, чтобы квалифицированный читатель, имеющий доступ к оригинальным данным, смог проверить полученные Вами результаты". Прочитав первый раз эти фрагменты я вспомнил свою любимую фразу из повести "Чук и Гек" Аркадия Гайдара: "Что такое счастье - это каждый понимал по-своему...". Действительно, что такое "квалифицированный" или "грамотный" читатель? Тот, который знает азбуку и умеет читать? Или же тот, который имеет диплом о высшем образовании, или диплом кандидата или доктора наук? Но это ведь тоже не гарантия того, что такой читатель поймет ваше описание. Как видим, такая рекомендация больше порождает вопросов и уводит в сторону от сути дела.

Предъявите Ваши данные!

Идем далее: "...имеющий доступ к исходным данным, мог проверить полученные Вами результаты". Прочитав этот фрагмент, задайтесь вопросом: ЧЬИ "исходные данные" подразумевали авторы этих рекомендаций?"Исходные данные" авторов статьи, или же "исходные данные" читателя? Предположим первое, речь идет об "исходных данных" авторов статьи. Интересно, многие ли из авторов согласятся поделиться собственными "исходными данными"? Вот Вы, уважаемый читатель, готовы предоставить по "первому требованию" Ваши "кровные", добытые долгим и упорным трудом, еще до конца не проанализированные "исходные данные", какому-то неизвестному Вам читателю из города Урюпинска? Вы еще строите далеко идущие планы по "эксплуатации" этих данных, и вдруг кто-то их просит (требует?) у Вас... Тем более, если читатель сообщит, что они ему нужны для того, чтобы "проверить полученные Вами результаты". Как видим и здесь ценность подобной рекомендации весьма сомнительна...

Помимо чисто морально-этической стороны этой проблемы возникает и другие аспекты, в частности правовые. Поскольку уважаемый автор публикации, как правило, добывал-создавал эти самые "исходные данные" в процессе работы, то его горячо любимый работодатель, в лице НИИ, вуза и т.п. может "погрозить пальчиком" и сказать "Ни-ни, не моги, а то уволю с работы!". И будет прав, поскольку все базы данных (а эти "исходные данные" и есть ни что иное, как базы данных!), созданные работником в процессе исполнения своих рабочих обязанностей, согласно действующему законодательству, принадлежат этому работодателю. Конечно, мы утрируем эту ситуацию, поскольку на сегодня этому работодателю, в лице НИИ или вуза, глубоко безразлично, что автор публикации с этими "исходными данными" будет делать. Он, работодатель, как и государство в целом, еще не научилось воспринимать эту информацию как материализованный ресурс, который должен находиться в обращении, и в процессе своей амортизации возвращать затраты, понесенные государством на его создание (созданные, между прочим на деньги налогоплательщиков, т.е. на наши деньги :-). Это за рубежом строят специальные "хранилища данных" (Data Warehouse), чтобы используя к этим данным методы извлечения знания (Data Mining), возвращать понесенные затраты в виде нового Знания. У нас же подобные меры еще даже и не обсуждаются... Для НИИ и вуза важнее и престижнее чтобы его работники написали побольше статей, защитили побольше диссертаций и т.п. Ибо по этим показателям раз в пять лет и будет проходить переаттестация организации и продление лицензии на ее деятельность. А такой показатель, как объем накопленных информационных ресурсов, в том числе и "исходных данных", такие комиссии не интересует. Полагаю, что Вы, уважаемый читатель, знаете это не хуже меня ...

Тем не менее, особой радости от подобной просьбы поделиться этим ресурсом автор публикации не испытает. И мотивы здесь могут быть самые разные. Начиная от тех, о которых сказано выше, до других. Например, Вы еще действительно не закончили полный анализ этих данных и по этой причине не желаете их легализовать, делать общедоступными. Другая причина, не менее важная, заключается в том, что автор публикации может быть не полностью уверен в корректности выводов, полученных (и уж опубликованных!). Боязнь того, что более квалифицированный исследователь, проведя корректно анализ авторских данных, докажет ошибочность, или же некорректность продекларированных автором выводов, также вызовет отрицательную реакцию на такую просьбу читателя. В том, что вероятность такого мотива может быть достаточно весома, говорит большое количество экспонатов в "Кунсткамере", где дан анализ именно таких некорректных, "сырых" заключений из статей, монографий и диссертаций по биомедицине. Не исключено также, что этот "проверяльщик" извлечет из авторских данных такую информацию, о которой создатель этих "исходных данных" и не подозревал! И отправит уже свою собственную статью с этими результатами в журнал, забыв (или не забыв) поблагодарить за представленные "исходные данные".

А сможет ли читатель "проверить полученные ... результаты" имея собственные "исходные данные"? Тоже маловероятно.... Во-первых, такие данные не будут идентичны тем, которые имеет автор статьи. Во-вторых, он может не располагать тем вычислительным ресурсом, которым располагал автор статьи. Но главное даже не в этом! Сам контекст рекомендации "чтобы ... читатель ... мог проверить полученные Вами результаты" изначально ориентирует читателя на недоверие авторским выводам. Что это, максимализм редакторов биомедицинских журналов, или же констатация реального положения? Полагаю что второе, ибо в первом случае нам была бы предложена совершенно иная рекомендация. Какие же мотивы движут теми, кто рекомендует читателям статей "проверить полученные ... результаты"?

Среди этих мотивов нельзя полностью исключать и такое явление, как научное мошенничество, отдельные примеры которого приведены в статье "Мошенничество в науке". Не случайно еще в 1942 году Р.Мертоном была предложена идея "организованного скептицизма", ставшей общепринятой нормой в науке. Суть ее в том, что любой опыт должен быть доступен другим ученым. Воспроизводимость и есть критерий честности экспериментов. Сам Мертон считал, что научные исследования подчиняются строгому контролю, который, по-видимому, недостижим в иных областях человеческой деятельности. Учитывая изменение ситуации в науке, такой фактор тоже нельзя полностью исключать и в России. В том, что это существующие реалии, автору этих строк пришлось убедиться самому, когда несколько лет назад один из аспирантов СГМУ фактически предложил ему сделать "научный подлог", подтасовав результаты статистического анализа его данных. Было и еще несколько таких же попыток.

Типичным примером такого мошенничества является случай с биохимиком Галлисом, который в начале 70-х годов работал над проблемой внутримозговых морфинов. "На Западе давным-давно перестали верить в идеальный портрет ученого-подвижника, живущего интересами науки, для которого истина превыше всего. Реальность современного мира - ученый, которому не чуждо все человеческое, включая и пороки и достоинства. Он подвержен и честолюбию, и стремлению к материальному достатку, и прочим стимулам, способным склонить его к обману. Действительно, если итогом долгих размышлений и экспериментов являются отрицательные результаты; если журналы не принимают публикации с такими результатами, а карьера зависит от этого, искушение подправить данные может быть трудно преодолимым. Так, из 32 авторов, опубликовавших статьи в одном из научных журналов США, 21 под разными предлогами отказались представить редакции исходные материалы" [Сент-Джеймс-Роберт Ай. Заслуживают ли доверия ученые? //Этический кодекс ученого. Реферативный сборник. М.: ИНИОН, 1980. - 227с.]

Поэтому не случайно в ведущих журналах США и Англии появились требования о предоставлении исходных данных. Так, согласно требованиям журнала JAMA - "Журнал Американской Медицинской Ассоциации" (18 отдельных международных изданий, распространяется более чем в 150 странах на 12 языках), автор публикуемой статьи принимает на себя следующее обязательство: "Я удостоверяю, что по требованию редактора я предоставлю данные или буду содействовать в полной мере предоставлению тех данных, на которых базируется данная статья ДЛЯ ИХ ПРОВЕРКИ редактором или его представителями". Такой уровень требований вполне объясним, поскольку ежегодно журнал получает порядка 4000 рукописей, однако публикуются из них порядка 10%. Пожалуй, данная формулировка требований журнала JAMA наиболее адекватна и разумна, поскольку здесь речь идет не о каком-то абстрактном читателе, желающем произвести проверку авторских результатов, а о редакторе журнала, или его представителе. Иными словами, сомнительность или неточность описания должна устраняться на самом первом этапе - этапе работы с рукописью, которая еще не стала статьей, т.е. не опубликована. Очевидно, что для этого в составе журнальных редакционных коллегий должны быть специалисты, способные такую работу выполнять достаточно качественно.

"А воз и ныне там?"

Следуя примеру зарубежных журналов, в частности таких как JAMA и BMJ, аналогичные пункты требований стали вводить и отечественные журналы. К примеру, еще в 1995 г. журнал "Кардиология" прямо говорил о необходимости статистической цензуры, что за рубежом уже давно стало нормой. Так, в вып. 6 за 1995 г. (стр. 93) в "Правилах подготовки рукописей ...", редакция написала следующее: "Все статьи, принятые к публикации, при необходимости будут проверяться на адекватность применения статистических методов и интерпретации данных". В это же время автор данной статьи направил в "Кардиологию" статью с анализом публикаций этого журнала за несколько лет, где приводил наиболее типичные статистические ошибки и заблуждения. И хотя статья не была опубликована, а сама редакция даже не ответила автору этих строк, тем не менее, эта симптоматичная фраза в "Правилах ..." появилась. Однако, несмотря на то, что прошло уже 7 лет с того момента, как было продекларировано такое требование, уровень статистического анализа в статьях этого журнала остался прежним. В общем, все получается как в известной поговорке: "Куда конь с копытом, туда и рак с клешней"...

Объективности ради, следует сказать, что таким же осталось положение и во многих других журналах. Тем не менее, отдельные позитивные сдвиги в решении этой проблемы все же есть. Ведутся переговоры по введению статистического рецензирования в издательстве Медиа-Сфера, реально уже введено такое рецензирование в "Сибирском медицинском журнале", (главный редактор Р.С. Карпов, академик РАМН, председатель ТНЦ СО РАМН). С полной версией новой редакции ЕДИНЫХ ТРЕБОВАНИЙ К РУКОПИСЯМ, ПРЕДСТАВЛЯЕМЫМ В "СИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ" можно познакомиться на сайте Межрегионального Сибирского медицинского Фонд им. Д.Д. Яблокова. Для иллюстрации того, что такое рецензирование действительно необходимо, приведем несколько цитат из 4-х таких рецензий, направленных авторам рукописей, присланных в редакцию "Сибирского Медицинского Журнала".

1. В рукописи сообщается: "... (коэффициент корреляции Пирсона r=0,71, достигнутый уровень значимости р< 10-3)". Однако нигде не сообщается, как проверялись (и проверялись ли вообще!) условия применимости данного вида корреляции. Далее, в этом фрагменте, а также далее в тексте статьи используются выражения р< 10-3 . Необходимо в таких случаях приводить конкретные значения достигнутого уровня значимости, например, р=0,0001. Объяснение гипотезы об отрицательной корреляции показателей заболеваемости КЭ с вирусоформностью клещей более корректно проверить с помощью парциальных коэффициентов корреляции.

В рукописи сообщается: "Поведение линий регрессии полностью согласуется с результатами и выводами корреляционного анализа". Это утверждение довольно спорно, поскольку приведены результаты линейного корреляционного анализа, тогда как графики, в ряде случаев, явно указывают на наличие нелинейной регрессии. Отсюда возникает несколько вопросов: почему не была проверена правомочность использования именно линейной аппроксимации зависимости, вместо нелинейной; почему использовалась корреляция Пирсона в тех случаях, где графическое изображение показывает сомнительность применения данной корреляции?

2. В разделе "Материал и методы" и далее в тексте рукописи приводятся выражения вида "5,6±1,4". Нигде в рукописи не сказано, какие именно величины авторы соединяют знаком ± . В этом же разделе сообщается об использовании критерия Стьюдента, но ничего не говорится о методах проверки ограничений использования данного метода. Кроме того, авторы использовали критерий Стьюдента для показателей, оцениваемых в баллах, что является недопустимым. Нет уточнения, какой именно корреляционный анализ был выполнен авторами, как нет и самого обсуждения результатов корреляционного анализа. В тексте рукописи используются некорректные выражения "достоверные различия (р < 0,05)". Следует использовать выражение "статистически значимые различия", а также вместо выражения р < 0,05 приводить фактические значения достигнутого уровня значимости, например, p=0,002. В описании к табл. 4 (над самой таблицей) пропущено число пациентов в выражении "Группа ИМ 2 (n= ), М±м".

Весьма важным моментом, о котором авторы вообще ничего не говорят, является проблема однородности исходного состояния сравниваемых подгрупп. Вполне возможно, что уже до начала тренировок разной интенсивности, данные группы отличались по некоторым, а возможно и по всем, контролируемым в динамике показателям. В этом случае отдаленный результат наблюдений может быть следствием не тренировок разной интенсивности, а значимым различием контролируемых показателей в исходном состоянии сравниваемых групп. Отсутствие такой проверки однородности начального состояния резко снижает надежность формулируемых авторами выводов.

Учитывая большую важность исследуемых авторами аспектов постинфарктной реабилитации пациентов, рекомендую использовать более глубокие методы статистического анализа, например такие, как непараметрический дисперсионный анализ, построение дихотомических решающих правил и логистическую регрессию. Это значительно повысит результативность и надежность полученных результатов.

3. В разделе "Материал и методы" сообщается, что "Данные были получены при использовании непараметрических методов (Kruskall-Wallis Anova, Median test) и анализа таблиц сопряженности". Однако ничего не сказано о том, чем диктовался выбор именно этих методов анализа и какие гипотезы проверялись этими методами. Вопрос об этом тем более уместен, что в следующем предложении говорится: "При сравнении величин двух групп с нормальным распределением применялся Shapiro Wilk's test". Т.е. часть количественных признаков, видимо, подчинялась нормальному распределению. Однако в такой формулировке данное утверждение лишено всяческого смысла, поскольку указанный статистический критерий Shapiro Wilk's не применяется "При сравнении величин двух групп с нормальным распределением". Данный критерий проверяет совершенно иные статистические гипотезы.

Непонятен и смысл следующего утверждения: "Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости "р" принимался менее 0,05". Если речь идет о критическом уровне значимости для данного исследования, то следует использовать формулировку, приведенную в действующих "Единых требованиях к рукописям, представляемым в "Сибирский Медицинский Журнал".

В тексте рукописи используются некорректные выражения вида "Эта подгруппа достоверно отличалась ...", "Генотипы DD и ID достоверно чаще регистрировались...", "достоверная взаимосвязь...". Следует использовать обороты "статистически значимо" или "статистически не значимо".

4. В разделе "МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ" говорится: "Для каждого показателя оценивали значимость различий функций распределения на группах выживших и умерших больных". Однако ничего не сказано о том, зачем, с какой целью это делалось, и с помощью каких конкретно методов (критериев) производилась эта оценка. Далее, в этом же разделе говорится: "Для количественных показателей, таких как уровень холестерина, стаж стенокардии, частота сердечных сокращений при велоэргомерии и т.д. оценивали достоверность различий средних". Авторы используют некорректный оборот "достоверность различий средних". Следует использовать корректное выражение "статистически значимое различие средних". Ничего не сказано и о том, для чего, с какой целью производилась эта оценка, а также какими конкретно методами (критериями).

Далее авторы сообщают в этом же разделе о том, что по результатам использования дисперсионного и факторного анализов "Все эти показатели были перекодированы, исходя из максимального различия распределений на сравниваемых группах". Данное утверждение совершенно непонятно. Неясно, с какой целью и как производилось это "перекодирование". В этом же разделе сообщается: "Алгоритм разработки прогноза был одинаков во всех случаях, а различные варианты прогноза различались только составом используемой информации [10]." Из данного утверждения читателю статьи будет неясно, каков же был этот алгоритм. Отсылка к зарубежному источнику [10] мало что даст читателю, поскольку, во-первых, в данном источнике описано довольно много алгоритмов, а во-вторых, большинству читателей данный источник недоступен. Необходимо достаточно ясно описать данный алгоритм, с тем, чтобы читателю было понятно, как можно такой алгоритм воспроизвести (название статистического пакета и процедуры, ссылка на более подробное описание алгоритма в документации статистического пакета и т.д.). В таком же виде использованный авторами алгоритм остается для читателей совершенно неизвестным.

В разделе "РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ" говорится: "При проведении многофакторного дисперсионного анализа, из общеклинических показателей наиболее значимыми были признаны следующие показатели: стаж артериальной гипертензии (АГ), ИМ в анамнезе, ФК, наличие АГ у ближайших родственников". Из данного описания неясно, какие именно факторы, и их комбинации, использовались в этом случае. В этом фрагменте текста приведено описание ошибочного, некорректного применения дисперсионного анализа для качественных признаков. Далее: "Из инструментального обследования значимыми показателями оказались все гемодинамические характеристики ВЭМ, а также показатели Эхо-КГ: КСР, КДР и ФВ (табл. 1)". Неясно, какие признаки выступали в данном случае в роли факторов.

В таблице 1. наблюдается терминологическая путаница: термин "фактор" используется в двух несовместимых смыслах, как фактор в дисперсионном анализе, и фактор - как зависимый, количественный показатель. Такая путаница вводит в заблуждение. В таблице 1 приводятся выражения вида "р < 0,05" и "р < 0,01". Согласно действующим требованиям необходимо приводить фактические значения достигнутого уровня значимости. В примечание к табл. 1 говорится: "Примечание: в таблице отражены только "фиксированные" значения для данной популяции". Неясно, что это за "фиксированные значения". В этом же Примечании допущена опечатка в предпоследнем слове.

В разделе "РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ" говорится: "Для того, чтобы понять структуру взаимосвязи параметров .... был проведен факторный анализ". Однако далее ничего не сказано о том, как проверялись (и проверялись ли вообще!) существующие для данного метода предпосылки и ограничения. В описании результатов факторного анализа делается ссылка на рис.1. Однако к данному рисунку отсутствуют описания осей. Не совсем ясен смысл и рис.1. Аналогичные замечания и по рис. 2-3.

О результатах логистической регрессии. Как уже говорилось выше, ничего не сказано об алгоритме оценки показателей этого уравнения. Нет оценок уровней значимости, как отдельных коэффициентов уравнения, так и всего уравнения в целом. Все общепринятые в мировой печати параметры оценок имеются в цитируемой авторами книге [10], куда и рекомендую обратиться по данному вопросу.

При оценке диагностической ценности авторы, кроме принятых в литературе терминов "специфичность и чувствительность", используют термин "значимость", что также может привести к путанице, поскольку в статье используется и термин "значимость" и в статистическом смысле. Современная терминология доказательной медицины использует иные термины для этих целей, например термин "прогностичность ..." (см. соответствующую литературу по доказательной медицине).

И если раньше многие из перечисленных выше замечаний рисковали стать после своей публикации экспонатами "КУНСТКАМЕРЫ", то после соответствующей авторской доработки, эти фрагменты публикации только усилят доверие читателей к результатам исследования.

Продолжим критический анализ имеющихся рекомендаций. "По возможности, подвергайте полученные данные количественной оценке и представляйте их с соответствующими показателями ошибок измерения и неопределенности (такими как доверительные интервалы)." Как видим, здесь решение о необходимости количественной оценки остается за автором. Однако и в этом случае непонятно, о каких конкретно "количественных оценках" и "соответствующих показателях" идет речь, поскольку таких оценок и показателей может быть достаточно много. Такой же критически настроенный читатель может резонно возразить, что же, надо перечислять все эти оценки? Но ведь на каждый случай все нельзя предвидеть. Конечно, для каждой рукописи нельзя предусмотреть все возможные варианты и случаи. Да этого и не требуется. Более разумно дать некоторый рекомендуемый перечень таких оценок, а также сформулировать принципы построения такого описания. Кроме того, если все рукописи, содержащие статистические оценки, будут рецензироваться специалистом по анализу данных, то все оставшиеся проблемы будут разрешаться в процессе общения автора и рецензента.

"Не следует полагаться исключительно на статистическую проверку гипотез, например, на использование значений р, которые не отражают всей полноты информации." Такое пожелание было бы вполне уместно, если бы во всех журналах авторы полагались бы в своих выводах исключительно только на уровень значимости "р". Но ведь этого нет, скорее наоборот.

"Доверяй, но проверяй", или "Не доверяй, и потому проверяй"

Изначальная редакционная ориентация читателя на недоверие к опубликованным в статьях выводам, можно трактовать как признание того, что публикуемые статьи могут содержать сомнительные выводы. Другими словами, это можно рассматривать как самопризнание участия в "игре в научный фокус": ".. в надежность результатов исследования изначально никто не верит, свидетельством его научности становится сам факт публикации, а важнейшим условием публикации - упоминание о статистических "гитиках". (Цитата из статьи президента издательства Медиа-Сфера С.Е. Бащинского "СТАТИСТИКА УМЕЕТ МНОГО ГИТИК", Международный журнал медицинской практики, 1998; N4, с.13-15. ") С момента публикации этих строк прошло 4 года, но реально все осталось по-прежнему: никакой проверки статистических аспектов в поступающих статьях не производится. Об этом говорит все тот же крайне низкий уровень статистической культуры статей, публикуемых в российских биомедицинских журналах. Можно ли себе представить, чтобы такие рекомендации были высказаны редакторами физико-математических журналов? Действительно, почему в этих журналах мы не встречаем таких рекомендаций? Ответ настолько очевиден, что даже не требует формулировки.

"Укажите, какие компьютерные программы, доступные для широкого пользователя, применялись в Вашей работе". Эту рекомендацию надо понимать так, что если вы использовали, по вашему мнению, не доступные для широкого пользователя программы, то упоминать о них не следует? Мало того, помимо того, что вы, как автор, считаете себя специалистом в своей предметной области, вы должны быть еще и специалистом по маркетингу статистических программ. Иначе как вы узнаете, доступна или нет использованная вами программа "широкому" или "узкому" пользователю?

В одной из рекомендаций читаем следующее. "Применение собственных разработок не рекомендуется. Это связано с тем, что при использовании разных алгоритмов в процессе программирования одних и тех же статистических методов возможны несколько различные результаты, коммерческие же пакеты программ надежны, и их качество общеизвестно." На первый взгляд рекомендация выглядит достаточно убедительной. Действительно, зачем "изобретать велосипед", писать собственные программы и процедуры, если есть достаточно много коммерческих пакетов программ? Однако далеко не всегда эти пакеты могут удовлетворить запросы искушенного исследователя. Кроме того, как признает сам автор этой рекомендации, "при использовании разных алгоритмов в процессе программирования одних и тех же статистических методов возможны несколько различные результаты". Но разве это же утверждение не применимо к коммерческим пакетам программ? Правда для того, чтобы в этом убедиться, требуется провести сравнительное тестирование этих процедур в разных пакетах с использованием одних и тех же исходных данных.

Чтобы показать, что надежность и качество коммерческих пакетов также требует такой же доказательности, как и описание в статьях статистических результатов, приведем небольшой пример. В книге Г.Хан, С.Шапиро "Статистические модели в инженерных задачах", М., Мир, 1969 г. описан достаточно мощный статистический критерий Шапиро-Уилка для проверки нормальности распределения с тестовым примером, содержащим 10 чисел. Требуется на основе этой выборки проверить статистическую гипотезу о том, что данная выборка извлечена из генеральной совокупности с нормальным законом распределения. Авторы приводят в книге значение W-статистики Шапиро-Уилка равное 0,943 , и значение достигнутого уровня значимости р=0,557. Проведем проверку статистической гипотезы о нормальности распределения для этих 10 чисел с помощью критерия Шапиро-Уилка, а также d-критерия Колмогорова-Смирнова, используя популярные статистические пакеты SAS 8, SAS 6.12, SPSS-11, SPSS-10, STATISTICA 5.5, STATISTICA 99, STATISTICA 6, STATGRAPHICS PLUS 5.0, S-PLUS 2000 и NCSS 2001. Результаты такой проверки приведены в отдельной таблице. Как видим, эти результаты наводят на определенные размышления...

Конечно же, каждый из производителей данных статистических пакетов считает что именно их результат корректный и правильный. К сожалению, придирчивому и скрупулезному пользователю трудно, а порой и невозможно, самостоятельно разрешить эту дилемму, поскольку далеко не каждый из этих производителей открывает свободный доступ к алгоритмам, реализованным в их пакетах. Очень мало информации о нюансах использованных методах и в самом пакете, и руководстве пользователя. Чаще всего это небольшое упоминание о названии того или иного критерия и ссылка на публикацию с его описанием. Учитывая, что большинство используемых в России статистических пакетов разработаны зарубежными фирмами, ссылки в этих случаях даны на источники, практически недоступные для отечественного читателя. Пожалуй, лишь только в случае с пакетом SPSS можно обратиться к таким алгоритмам, опубликованным на сайте производителя этого пакета. Значительное различие в величине d-статистики Колмогорова-Смирнова в пакете NCSS 2001 по сравнению с результатами, полученными в других пакетах, объясняется спецификой вычисления этого критерия, на которой мы не будем останавливаться.

Итак, какую же позицию должен занять читатель, знакомясь с той или иной статьей: "Доверяй, но проверяй", или же "Не доверяй, и потому проверяй"? Очевидно, что выбор будет определяться в основном тем, насколько полно, доказательно и понятно авторы публикации смогут донести до читателя детали использованных методов анализа. При этом важно не скатиться в другую крайность, когда забывается примат объекта и цели исследования и подчиненная им роль статистического анализа. В этом случае подробное описание методов анализа становится самодовлеющей целью, за которой теряется и сама цель исследования.

В нашей практике встретился однажды случай, когда присланная на рецензию диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук примерно на 75% состояла из подробного описания всевозможных деталей статистического анализа, включая копии упомянутых выше алгоритмов всех (NB!) использованных методов анализа, один к одному заимствованных с сайта пакета SPSS. В результате диссертация превратилась в мини-пособие по алгоритмам наиболее популярных методов статистического анализа. Известно, что во всем необходимо соблюдение меры и гармонии. Не является исключением и обсуждаемая нами задача. Чем же руководствоваться для достижения такой соразмерности описания? Полагаю, читатели согласятся со мной, что для этого имеет смысл руководствоваться некоторыми принципами. Как говорил известный философ Гельвеций, "Знание некоторых принципов нередко возмещает незнание некоторых фактов".

Некоторые принципы описания статистики

Вряд кто сегодня рискнет оспаривать тезис о необходимости и целесообразности использования статистики в биомедицинских исследованиях. Однако, и не оспаривая его, можно произвести то, что в логике называется "подменой понятия", т.е. жонглируя статистическими терминами по сути дела выхолостить из работы основные принципы разумного применения статистики. Использование любого математического аппарата имеет своей целью создание математической модели набора эмпирических фактов, наблюдений, полученных исследователем.

В тех случаях, когда установлено постоянное и удовлетворительно точное согласие между такой моделью и опытом, такая модель приобретает практическую ценность. Эта ценность может быть достаточно велика вне зависимости от того, представляет ли она чисто математический интерес. Такая модель может быть использована уже для практических целей. Условно такие цели можно подразделить на три основных группы: 1) описание наблюдений; 2) анализ наблюдений; 3) предсказание на основе наблюдений. Выберем наиболее часто используемые для этих целей методы прикладной статистики и попытаемся дать краткие рекомендации по их описанию в публикациях, поскольку в противном случае вместо статьи пришлось бы писать отдельную монографию.

Итак, методы статистики могут использоваться для описания наблюдений. Пожалуй, здесь следует уточнить, что когда мы говорим "описание наблюдений", подразумевается все же "описание генеральной совокупности, популяции". Поскольку обычно мы имеем дело со случайной выборкой наблюдений, и выводы только о ней гораздо меньше интересуют авторов и читателей этих статей. Нас больше интересует сама генеральная совокупность, популяция, из которой были извлечены наблюдения. Именно поэтому в процессе статистического анализа выборочных данных мы проверяем те или иные статистические гипотезы, далее получаем некоторое значение выбранного нами критерия вместе с достигнутым уровнем значимости, и, сравнивая это значение с критическим уровнем, принимаем или отвергаем эту гипотезу. Однако ВСЕГДА эти гипотезы мы формулируем относительно параметров генеральной совокупности, популяции.

Нередко бывает так, что один и тот же метод можно воспринимать сразу в трех "ипостасях", т.е используя его и для описания, и для анализа, и для предсказания. К примеру, логистической регрессией мы ОПИСЫВАЕМ параметры генеральной совокупности, но одновременно мы и АНАЛИЗИРУЕМ взаимосвязи в этой совокупности, результат же логистической регрессии мы применяем для ПРЕДСКАЗАНИЯ. Поэтому, конструируя описание использованных методов биостатистики в своей публикации, необходимо всегда помнить, КАКУЮ ЦЕЛЬ вы преследуете, давая будущему читателю это описание. Итак, сформулируем первый принцип описания статистики в публикациях: описание должно иметь цель. Например, приводя результаты АНАЛИЗА, мы можем использовать эти результаты для целей ОПИСАНИЯ.

В частности, одно из направлений описания изучаемых совокупностей заключается в том, чтобы произвести так называемую редукцию, уменьшение размерности признакового пространства. С помощью таких теоретических построений возможно данные, описываемые большим количеством признаков, описать очень компактно, при этом интересующие нас специфические особенности этих популяций могут быть также обобщены и сведены к нескольким интегральным показателям.

В опубликованных ранее требованиях говорится: "Дайте определение статистическим терминам, сокращениям и большинству символов". Трудно не согласиться с таким требованием, и следовать ему, конечно же, необходимо. Однако давайте задумаемся, почему редакторы сочли необходимым включить эту фразу в свои рекомендации? Разве это не является само собой разумеющимся требованием применительно к любой научной терминологии? Полагаю, что этот факт говорит об отсутствии в журналах устоявшихся, единых требований к используемым в статьях статистическим терминам, сокращениям и символам. Мы можем встретить в журнальных требованиях к статьям упоминание о размерах рисунков и подписях к ним и т.п., но не найдем там указания о том, какими буквами (латинскими или греческими) обозначать выборочные и генеральные параметры исследуемых популяций, как правильно записывать уровень значимости для статистического критерия и т.д. Стало быть до того времени, пока появятся отраслевые или внутренние стандарты НИИ и вузов, ориентированные на единообразную терминологию, необходимо следовать этим требованиям и не забывать приводить такие определения.

Пожалуй наиболее часто об этом требовании забывают те, кто не долго думая, пишут в статье выражения вида 5,6±1,4 , при этом нигде не уточняя, какие именно величины соединены знаком ± . Вот и ломает голову потом бедный читатель, вспоминая нехорошими словами авторов: что такое 1,4 - или это стандартное отклонение, или же это ошибка среднего. Поскольку относительно 5,6 вариантов меньше, видимо это среднее.

Во всяком языке немало слов имеющих несколько смыслов. Например, согласно англо-русского словаря В.К.Мюллера от 1963 г. английское слово "point" имеет 39 значений. Немало таких многозначных слов и в русском языке. К примеру, слово "фактор" также имеет довольно много смыслов. Выше, в одном из примеров статистической рецензии авторы как раз допустили смешение разных смыслов этого термина. Проблема стандартизации научной терминологии особенно остро стоит в тех областях знания, которые осваивают "смежные территории", работая на "стыке наук", как в нашем случае. Довольно подробно многочисленные аспекты этой проблемы рассмотрел в своей книге "Вероятностная модель языка" В.В. Налимов, с которой мы настоятельно рекомендуем познакомиться всем нашим читателям.

Почему важно помнить об этом, формулируя описание статистических методов в статье или диссертации? Когда вы создаете такое описание нужно помнить, что оно относится не непосредственно к изучаемому вами объекту или явлению, а к МОДЕЛИ этого объекта или явления. Как известно, всякая модель имеет и свой собственный язык. Свой собственный язык имеет и статистическое моделирование. Например, для непосвященного слова "си-ми-ля-ре-соль-до-фа" или "фа-до-соль-ре-ля-ми-си" будут просто названиями нот. Тогда как для тех, кто знает теорию музыки, это будут последовательности знаков альтерации. Живший более двух тысяч лет назад философ Сократ говорил: "Точное логическое определения понятий - главнейшее условия истинного знания". Этому утверждению нужно следовать и в нашем случае. Сформулируем второй принцип описания статистики в публикациях: описание должно соответствовать контексту. Согласно этому же принципу необходимо тщательно согласовывать между собой всю терминологию присущую именно той модели, о которой идет речь.

Задачи АНАЛИЗА чаще всего относятся к статистическому анализу причинности, установлению наличия или отсутствия причинно-следственных связей. В силу того, что такие связи обычно имеют вероятностную природу, оценки параметров таких связей всегда имеют различные ошибки. Непосредственную связь с величинами таких ошибок имеют уровень значимости и мощность статистического критерия. В свою очередь задачи предсказания невозможны без предшествующего этапа АНАЛИЗА, поскольку именно он дает практический инструментарий для такого предсказания. Отсюда следует третий принцип ("принцип трех ножек табуретки"): описания разных этапов должны взаимно дополнять друг друга. Если в списке использованных методов не упомянут некий конкретный метод и цель и его использования, то нет смысла и обсуждать полученный с его помощью результат, и наоборот.

Если вы уверены в том, что все процедуры статистического анализа проведены корректно и полученные выводы адекватны действительности и важны, то смело описывайте проведенные статистические исследования настолько подробно, насколько хватит вашей эрудиции. Цель такой подробности единственная - убедить будущего читателя в том, что вашим результатам можно доверять, что их не стоит ПРОВЕРЯТЬ, а нужно ИДТИ ДАЛЬШЕ, т.е. либо использовать эти результаты в своей конкретной практике, либо же продолжить эти исследования, опираясь, отталкиваясь от ваших результатов. Как известно, "хорошего много не бывает" :-) Так и здесь, подробное описание не только будет способствовать обретению веры у читателя в ваши результаты, но и поможет ему воспроизвести ПОДОБНЫЕ исследования с новыми, собственными данными. И цель такого исследования будет не проверка подлинности ваших результатов, а их развитие, углубление. Из этих утверждений можно сформулировать четвертый принцип: степень детализации и объем описания статистики в публикации должны быть адекватны той роли, которую использованные методы сыграли в получении обсуждаемых в работе выводов.

К примеру, в связи с интенсивным развитием исследований в области геномики, увеличилось и количество работ по статистической генетике. В публикациях по этим работам нередко большую часть занимает обсуждение и исследование самих статистических процедур и критериев, и гораздо меньшую часть первые результаты их применения.

Если же вы хотите скрыть недостаточно высокое качество собственных результатов статистического анализа, т.е. когда вы сами весьма сомневаетесь в том, что ваши выводы действительно адекватны действительности, то самое лучшее что вы можете сделать, это просто промолчать о том, что вы делали какой-то статистический анализ. Поскольку в этом случае велика вероятность, что вы что-то напутаете, и читатель обнаружит вашу фальшь. Более того, вы можете оказаться в ситуации, когда одним из читателей окажется профессионал и, обнаружив эту фальшь, он обнародует результаты своей находки. Как это случилось, к примеру с мошенником Дж. Дарси в Национальном институте крови, сердца и легких, когда в мае 1981 года его коллеги испытали шок, узнав, что он занимается фальсификацией результатов исследования. Так, в его таблицах, содержащихся в публикациях, было указано, что согласно анамнезу, 17-летний юноша, страдающий необычным сердечным недугом, имел четырех детей: 4, 5, 7 и 8 лет. Пятый принцип описания: помните, что читателей во много раз больше, чем авторов публикаций. Из этого следует, что рано или поздно найдется опытный читатель, который обнаружит ваши ошибки или неточности описания.

Описание использованных методов статистики (общая часть)

Следует различать собственно описание использованных методов от описания результатов их применения. Обычно краткое описание использованных методов статистики состоит из перечисления этих методов в традиционном разделе (главе) "Материалы и методы". Здесь же приводятся данные о размере (объеме) выборки, а также соответствующих групп и подгрупп, название статистических методов и критериев и значение критического уровня значимости. Уместно дать и обозначение наиболее часто встречающихся значений параметров, как выборочных, так и генеральных. Поскольку до сих пор биомедицинская отрасль не имеет каких-либо стандартов в обозначении таких параметров, в отличие от физико-математических и технических отраслей, где такие стандарты де-юре и де-факто имеются, следует привести названия и обозначения таких параметров. В частности, в большинстве отраслей знания принято генеральные параметры в популяции обозначать буквами греческого алфавита, тогда как выборочные параметры соответствующими буквами латинского алфавита.

Приводим ниже пример такого описания, отражающего личную точку зрения автора, и никоим образом не претендующего на "истину в последней инстанции".

"В работе анализировалась выборка объемом 360 наблюдений. Каждое наблюдение содержало 56 переменных, из которых 26 признаков являлись дискретными, качественными, и 30 признаков - непрерывными, количественными. Доля пропущенных значений составила менее 1% . Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка; проверка равенства генеральных дисперсий с помощью критериев Фишера и Кохрэна; анализ таблиц сопряженности; ранговый корреляционный анализ; непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и Фридмана; лог-линейный анализ; логистическая регрессия для мультиномиальных откликов. Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие обозначения: М - среднее, s - стандартное (среднеквадратичное) отклонение, m - ошибка среднего, n - объем анализируемой подгруппы, р - достигнутый уровень значимости. Критическое значение уровня значимости принималось равным 5% . Анализ данных производился с помощью пакетов программ SAS 8 и SPSS 11. "

Обратите внимание, что в приведенном выше примере нет перечисления всех остальных параметров и показателей, которые могут быть получены в отдельных конкретных видах анализа. Это вызвано тем, что более уместно о них сказать именно в контексте обсуждения результатов этого анализа. Например, приводя результаты рангового корреляционного анализа можно сказать: "Наблюдалась положительная корреляционная связь между признаками .... . Коэффициент корреляции Спирмена rs=0,79 (р=0,002)."

При описании качественных признаков следует указать их природу - ранговые, порядковые это признаки, или же номинальные, классификационные. Привести значения каждой градации, уровня такого признака. Очевидно, что если в массиве данных много признаков, то такое описание может занять довольно много места. Весьма желательно показать соотношения отдельных подгрупп наблюдений по группирующим признакам, например по полу. Обычно это отражают в таблицах, давая значения доли в процентах для наблюдений по каждой подгруппе.

При описании количественных признаков для характеристики исследуемых популяций приводят выборочные оценки соответствующих генеральных параметров, в частности мер положения (центральной тенденции), мер рассеяния и мер формы распределения. Чаще всего это выборочные средние М, медиана Ме, мода Мо, стандартное отклонение s, ошибка среднего m, и межквартильный (интерквартильный) размах. Говоря о законе распределения, и в частности о результатах проверки гипотезы о нормальности распределения, можно пойти двумя путями. В первом случае ограничиться только тем, что привести значения использованных критериев проверки нормальности и значений "р=..." с соответствующим комментарием. Во втором же случае помимо этой информации привести еще и графики. Это может быть либо гистограмма с линией ожидаемой нормальной функции плотности или функции распределения, либо же так называемый график распределения на "вероятностной бумаге".

Автор рекомендует остановиться на последнем графике, поскольку помимо соответствия (несоответствия) нормальному распределению здесь можно наблюдать также возможные группировки наблюдений, аномальные выбросы, наличие симметрии и другие нюансы, заслуживающие дальнейшего обсуждения. Предположим, что по результатам проверки нормальности нулевая гипотеза была отвергнута. График, о котором идет речь выше, позволяет предположить, что мы имеем дело с лог-нормальным распределением. После проведения соответствующего преобразования можно вновь привести аналогичный график как свидетельство правильности такого предположения.

Нередко автор публикации стоит перед выбором: использовать ли для описания выборочных параметров обозначение (M±m) или же (M±s), где m - ошибка среднего, s - средне-квадратичное отклонение. В некоторых рекомендациях отдается предпочтение первому варианту, в других - второму. Учитывая, что "m" и "s" связаны между собой соотношением m=s/sqrt(n), (sqrt(n) - корень квадратный из объема выборки "n"), спор об этом представляется достаточно схоластическим. Выбор того или иного варианта должен в большей степени определяться контекстом. Например, если речь идет о сравнении групповых средних, то логичнее использовать первый вариант. Если же просто приводятся выборочные характеристики отдельных групп, то разумнее использовать второй вариант. Важно, чтобы как для первого, так и для второго случая всегда приводилось значение объема выборки "n". Тогда зная, например, "m" всегда можно вычислить и "s", и наоборот.

В последнее время часть авторов использует доверительные интервалы для описания точности оценок, например среднего. Такие оценки обычно представляют собой двусторонние 95%-ные интервалы, задаваемые выражением M±1,96m. Однако авторы при этом забывают, что, во-первых, для задания доверительного интервала необходимо знание закона распределения, что далеко не всегда возможно установить. А большинство авторов в публикациях даже не упоминают о том, что такая задача ставилась и решалась. Далее, для ряда распределений искомый интервал не является симметричным. Т.е. вместо выражения типа (M±1,96m) необходимо использовать выражения вида (M+k*m) и (M-d*m), где k не равно d.

В ряде случае доверительный интервал представляет самостоятельный интерес, в частности, при анализе частотных соотношений. В этом случае достаточно информативен такой признак, как ЧБНЛ - "Число Больных, которых Необходимо Лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход". Данный показатель находится как обратная величина для одной из границ доверительного интервала для доли, пропорции.

Описание использованных методов статистики (специальная часть)

Помните, что содержание описания выводов о применении любого статистического метода помимо собственно информации о полученных результатах, всегда дает читателю информацию и об уровне вашего владения этим методом. Поэтому старайтесь описывать только то, что сами хорошо понимаете. Иначе автор рискует оказаться в положении незадачливого семинариста из повести Николая Помяловского "Очерки бурсы" . Когда такого семинариста отец попросил сказать по-латыни "лошадь свалилась с моста", он сказал: "Лошадендус свалендус с мостендус". Обычно такой "телефон Хоттабыча" (выглядит как настоящий, но - не работает!) легко узнаваем: автор публикации просто говорит о том, что использовался такой-то метод (нередко даже ошибаясь в написании его названия) и далее на всем протяжении работы вообще не вспоминает о результатах и особенностях применения этого метода. Многочисленные примеры таких публикаций приведены в нашей статье "Долгое прощание с лысенковщиной" и в разделе КУНСТКАМЕРА. Чтобы такого не было, организуйте свое исследование так, чтобы анализ данных проводил профессионал в данной области, который и даст вам описание этого этапа. Если же вы сомневаетесь в правильности или корректности собственных формулировок, то обратитесь за консультацией к специалисту в этой области.

В отдельной таблице приведены рекомендации по описанию более 50 методов и критериев, наиболее часто используемых в статистическом анализе биомедицинских данных.

"Плавать по морю необходимо..."

Работая над данной статьей, автор периодически обращался к книгам отечественных патриархов прикладной статистики. Чаще других открывались книги Василия Васильевича Налимова - человека удивительной судьбы, разносторонних интересов. "Леонардо да Винчи 20 века" - так его назвал известный американский ученый Юджин Гарфильд, основавший в 1958 году Институт научной информации США. Со временем на БИОМЕТРИКЕ будут открыты специальные разделы, посвященные А.Н. Колмогорову и В.В. Налимову. Многое из того, что написано в этой статье, есть результат переосмысления их взглядов и идей применительно к реалиям нынешней действительности.

На последней странице книги "Теория эксперимента" (М.: Наука, 1971. - 208 с.) В.В. Налимов пишет: "... Почему так часто язык статистики используется столь вульгарно?... Все дело в том, что язык математической статистики еще не стал родным языком экспериментатора. Экспериментатору пользоваться им так же трудно, как каждому из нас пользоваться малознакомым иностранным языком. ... Мы конечно далеки от мысли о том, что каждый экспериментатор может стать и специалистом по математической статистике. В будущем, по-видимому, нужно стремиться к созданию двухступенчатой системы организации исследований. Экспериментатор, понимающий идейную сторону теории эксперимента, должен получить возможность постоянно взаимодействовать с консультантом. Возникает необходимость в появлении специалистов нового профиля - статистиков-консультантов." Именно такой междисциплинарный союз в дальнейшем и позволит читателю статьи не только видеть текст, но и адекватно понимать его. А как сказал великий Альберт Эйнштейн "Радость видеть и понимать, есть самый прекрасный дар природы". Так не будем же лишать этого дара будущих читателей наших статей, и поэтому будем давать в этих статьях ясное, полное и разумное описание выполненного статистического анализа наблюдений








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 104
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 15 [август 2003 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ТРИ "ПОЧЕМУ ..." И ПЯТЬ ПРИНЦИПОВ ОПИСАНИЯ СТАТИСТИКИ В БИОМЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

Авторы ЛЕОНОВ В.П

Объем машинописного текста- 31 стр*
СТР. с 76 по 107
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОГЕЛЯ В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ МЕТОДОМ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ
01.08.2003
ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОГЕЛЯ В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ МЕТОДОМ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ
М. И. Билан, О. П. Козюра, Г. Б. Леванова, О. И. Чехмер
АНО "Медико-санитарная часть администрации г. Магнитогорска и ОАО "Магнитогорский металлургический комбинат".
Отделение ангиографии и рентгенхирургии.
Отделение гинекологии.
Москва, Россия




ВВЕДЕНИЕ.

Известно, что каждая 4-5 -я женщина в мире страдает миомой матки- это самое частое доброкачественное опухолевое образование женщин(Тихомиров А.Л.2000).У женщин старше 50 лет в 40% обнаружена миома матки (Broer M.S.,2000).

Несмотря на значительный прогресс в исследовании миомы матки и многочисленные гипотезы, объясняющие ее возникновение и течение, заболевание продолжает оставаться наиболее частой причиной операций, которые составляют до 80% плановых хирургических вмешательств (Тихомиров А.Л.2000).

Консервативный метод лечения, к сожалению, часто бывает неэффективен и имеет противопоказания.

В последние годы активно развивается метод минимально инвазивной терапии - эмболизации маточных артерий (ЭМА). В 1995 году Ravina сообщил о первых успешных результатах лечения 16 женщин (Ravina J.H,1995). Используя эмболизацию артерий в качестве предоперационной подготовки, он отметил клиническое улучшение и уменьшение размеров миомы. Это наблюдение позволило применить ЭМА как самостоятельный метод лечения.

В настоящее время сообщается о тысячах успешно проведенных ЭМА в мире (Walker W.J.,2002).

По литературным данным в качестве эмболизирующих веществ, в лечении миомы матки, чаще всего используются:

поливинилалкоголь (ПВА) ( Spies J.B., 1999; Goodwin S.C., 1999; Pelage J.P .,2000; .Ravina J.H, 2000),
желатиновые частицы (Katz R.N.,1998; Mizukami N.,1999; Katsumori T.,2002),
акриловые микросферы(Spies J.B., 2001),
смесь контрастного жирорастворимого вещества и антибиотиков (Du J., 2002)
Эмболизирующее вещество гидрогель (полигидрооксиэтилметакрилат) производится в России и имеет разрешение к применению. Данный препарат успешно применяется при остановке легочных, маточных и урологических кровотечений, эмболизации небольших аневризм, выключении функции селезенки или ишимизации опухолей почки, печени, костей (Ершов Ю.А.,1993; Королев В.М.,1990).

Сообщений о применении гидрогеля в качестве эмболов при лечении миомы матки нами не найдено.

Целью нашего исследования было изучение эффективности и безопасности применения гидрогеля в лечении миомы матки методом ЭМА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

В отделении ангиографии и рентгенхирургии АНО "МСЧ" Администрации г. Магнитогорска и ОАО "Магнитогорский металлургический комбинат" проводится ЭМА с декабря 2000 года .

В исследовании участвовало 32 пациентки, одной (3.2%) выполнить ЭМА по техническим причинам не удалось/начальный период освоения методики/

Проведен анализ 31 случая успешной ЭМА с двух сторон.

Средний возраст пациенток составил 40.0(28-51) лет.

Одиночная миома была в 18 (58%) случаях, от двух до пяти миоматозных узлов было у 12(39%) и более 5 в 1(3%)случае.

Средний линейный размер миомы матки-38±13мм.

По локализации миомы распределились следующим образом:

интрамуральные- 10(32%),
субсерозные- 15(49%),
подслизистые- 1(3%),
смешанные- 5(16%).
Мено- и метроррагии отмечены у 23(74%)больных, тазовые боли у 16(52%).

Анемия, существующая или отмеченная, ранее присутствовала у 6(19.4%) пациенток.

Показанием к ЭМА являлось наличие "симптоматической" фибромы матки:

мено - и метроррагии с анемией и без анемии,
болевой синдром,
симптомы сдавления соседних органов (дизурия, гидроуретер, гидронефроз, запоры, метеоризм).
Противопоказанием являлось:

озлокачествление миомы,
сочетание со злокачественными или пограничными (предрак) заболеваниями гениталий,
острые воспалительные заболевания гениталий,
непереносимость йодсодержащих веществ,
нарушение свертывающей системы крови,
у пациентов желающих иметь детей, при возможности проведения миомэктомии,
субсерозные и подслизистые миомы на ножке.
Эмболизация проводилась одним этапом по стандартной ангиографической методике из бедренного доступа, с использованием катетеров 5 F "кобра"/Соrdis/ и гидрофильных проводников/Terumo/.

Применялся гидрогель (институт хирургии им. Вишневского г. Москва) в виде цилиндров (диаметр 0,6 мм, длина 10-15 мм) и сфер (диаметр 0,5-0,6 мм).

Дистальная эмболизация проводилась сферами с обязательной проксимальной эмболизацией цилиндрами.

Ангиографическим критерием эффективности являлись признаки прекращения кровотока в артерии и накопление контраста в матке.

















Рис.1.Ангиография подвздошных артерий до ЭМА. Видны расширенные извитые маточные артерии.






 






Рис.2.Ангиография подвздошных артерий после ЭМА. Отмечена двухсторонняя окклюзия маточных артерий.

После ЭМА больные находились от 3 до 5 суток на стационарном лечении в гинекологическом отделении для динамического наблюдения и лечения постэмболического синдрома. В дальнейшем в женской консультации проводился контроль через 3 - 6 -12 месяцев.

Изменение максимального линейного размера миомы контролировалось на УЗИ (до проведения ЭМА и в сроки контрольного наблюдения).

Клиническое состояние оценивалось в динамике по следующим критериям:

полное исчезновение симптомов или улучшение,
без изменений,
ухудшение.
РЕЗУЛЬТАТЫ.

Технический успех-96.8%.

Клинического ухудшения после ЭМА с применением гидрогеля отмечено не было.

Исчезновение симптомов или улучшение отмечено через 3 месяцев у 97% пациенток, через 6 месяцев у 97% , через 12 месяцев - 100%.

Через 3 месяца отмечено уменьшение максимального линейного размера миомы в среднем на 13% , через 6 месяцев - 21 % , через 12 месяцев - на 23%.

При отсутствии улучшения одной (3.2%) пациентке выполнена ампутация матки через 6 месяцев.

В одном (3.2%) случае произошел тромбоз наружной подвздошной артерии, потребовавший оперативного лечения.

У одной(3.2%) пациентке отмечено выделение некротических масс подслизистой миомы.

ОБСУЖДЕНИЕ.

Наиболее часто при ЭМА используется поливинилалкоголь (ПВА). Первое применение ПВА в эмболизации артерий было проведено в 1974 году (Tadavarthy S.M.1974;Tadavarthy S.M.1975), которая проведена при карциноме шеи, гемангиосаркоме печени. Имеются данные за более чем 20 летнее использование ПВА при артериовенозных мальформациях шеи и головы(Latchaw R.E.1979),при желудочно-кишечных кровотечениях(Tadavarthy S.M.1981),при опухолях печени(Brown K.T.,1998),при метастазах в кости карциномы почки(Sun S.,1998).

Первое использование ПВА при ЭМА в лечении миомы матки было в 1995 году(Ravina J.H.1995).Эффективность применения ПВА доказана и другими авторами(Spies J.B., 1999; Goodwin S.C., 1999; Pelage J.P.,2000; .Ravina J.H, 2000).

Основным недостатком ПВА является неровность поверхности частиц, которая приводит к взаимному слипанию и фиксации к стенкам сосуда или катетера. Это приводит к окклюзии сосуда большего диаметра, чем размер частиц, имеется риск проксимальной закупорки сосуда (Pelage J.P.Laurent A.,2000; Сhoe D.H.1997).Для уменьшения этих нежелательных явлений рекомендуется большее разведение частиц и медленное введения раствора (Сhoe D.H.1997).

Другим эмболизирующим веществом, применяемым при ЭМА, является желатиновая губка(Gelfoam).С момента производства применялся в открытой хирургии для гемостаза (Сorrell JT.,1945).

Первое применение желатиновой губки в качестве эмболизирущего вещества произошло в 1964 г.(Speakman.,1964),при окклюзии посттравматической коротидно-кавернозной фистулы.

В отличие от ПВА, желатиновая губка подвергается резорбции в пределах 7-21дней. Временная окклюзия, по мнению некоторых авторов, предпочтительней для пациентов желающих в будущем иметь детей, восстановленный кровоток в маточных артериях поможет уменьшить осложнения при вынашивании беременности. Объективных данных подтверждающих преимущества использования желатиновой губки в сравнении с ПВА нет.

Клиническое улучшение симптомов и уменьшение размеров миомы при использовании желатиновой губки сравнимы с использованием ПВА (Katz R.N.,1998;Mizukami N.,1999).Для желатиновой губки присущи те же недостатки, что и для ПВА.

С 2000 года на рынке эмболизирующих веществ появилось новое средство микросферы "Embosphere"(Biosphere Medical, Rockland). Частицы данного вещества изготовлены из акрила и покрыты желатином, обладают высокой гидрофильностью, упругостью, низкой слипаемостью. Исследования на животных показали, что микросферы вызывают меньшую реакцию окружающих тканей, чем ПВА ( Pelage J.P.,Laurent A. 2002). Применение данного эмболизирующего вещества позволяет провести более дистальньную, направленную только на артерии снабжающие миому, эмболизацию.С появлением этих частиц, ряд исследователей, высказываются за проведения ЭМА по типу" обрезанного дерева"("pruned tree"), не добиваться окклюзии всей маточной артерии. Публикации о первом клиническом применении положительные.(Spies J.P., Benenati J.F., 2001).

Нами в качестве эмболизирующего вещества предложен гидрогель, представляющий собой цилиндрические и сферические отливки из полигидрооксиэтилметокрилата. Данный препарат является совместной разработкой института хирургии им. А.В.Вишневского и института макромолекулярной химии. Эмболы окклюзирующие из гидрогеля не вызывают воспалительных, дистрофических и деструктивных изменений в стенке сосуда, контактирующей с полимером, устойчивы к разрушению и фрагментации.

Эмболы окклюзирующие могут быть применены при хирургическом лечении гемангиом (особенно труднодоступных областей), для прекращения кровотока по артериовенозным свищам, в качестве эмболизирующего материала при остановке легочных, маточных, урологических кровотечений, эмболизации небольших аневризм, выключении функции селезенки или ишимизации опухолей почек, печени, костей.

Эмболы окклюзирующие из гидрогеля (стерильные) выпускаются в виде цилиндров с диаметром от 0,5 до 2 мм, длиной 10-15 мм. и сфер диаметром 0,5 мм, помещенных в герметично упакованные пузырьки с дистиллированной водой. Гидрогель в качестве эмболизирующего вещества неоднократно и успешно применялся в клинической практике при лечении портальной гипертензии, гемангиом печени, при легочных кровотечениях (Ершов Ю.А., 1993, Королев В.М.,1990). Исследования на животных показали, что гидрогель вызывает меньшую реакцию окружающих тканей, чем ПВА(Link D.P., 1996).

Основным отличительным свойством (в сравнении с ПВА и желатиновыми частицами) является гладкая поверхность частиц, предотвращающая их взаимное слипание и прилипание к стенке сосуда. Это свойство позволяет использовать катетеры меньшего диаметра (низкий риск закупорки микрокатера), что увеличивает возможности для достижения клинического результата. Применение гидрогеля позволяет проводить анатомическую эмболизацию-частица гидрогеля остановится только тогда, когда достигнет артерии равного диаметра. Данные возможности при использовании гидрогеля могут облегчить выполнение ЭМА и уменьшить осложнения.

Полученные результаты ЭМА с использованием гидрогеля сопоставимы с результатами, полученными при использовании ПВА, желатиновых частиц, акриловых микросфер.

В то же время, применение недорогого отечественного гидрогеля позволило снизить стоимость метода ЭМА.

ВЫВОДЫ:

Применение гидрогеля в лечении миомы матки методом эмболизации маточных артерий является эффективным и безопасным.
Отечественный гидрогель может быть полноценной альтернативой дорогостоящим зарубежным препаратам.



ЛИТЕРАТУРА:
Ершов Ю.А., Синев Ю.В., Шереметьева Г.Ф., и др. Использование Р-контрастного гидрогеля в лечении пациентов с портальной гипертензией//Весник хирургии им.Грекова.-1993г.-N150(3-4).-Стр.44-45.
Королев В.М., Адамян А.А., Гвазава Р.А., и др. Использование эмболов гидрогеля в лечении легочных кровотечений//Грудная и сердечно-сосудистая хирургия.-1990г.-N (4).-Стр. 48-49.
Тихомиров А.Л.,Серов B.Н. Современные принципы диагностики,лечения и профилактики лейомиомы матки// Русский медицинский журнал.2000.том 8.№ 11.С.473-75.
Broer M.S.,Kanouse D.E.,Mittman B.S. The appropriateness of recommendations for hysterectomy// Obstet.Ginecol.2000.V. 95.P.199-205.
Brown K.T., Nevins A.B., Getrajdman G.L., et al. Patricle embolization for hepatocellular carcinoma// J vasc radiol.-1998.-Vol.9.-P.822-828.
Correll J.T., Wise E.C. Certain properties of a new physiologicalli absorbable sponge//Proc. Soc. Exp. Biol. Med..-1945.-Vol.58.-P.233.
Choe D.H., Moon H.H., Gyeong H.K., et al. An experimental study of embolic effect according to infusion rate and concentration of suspersion in transarterial particulate embolization//Invest radiol.-1997.-Vol.32.-P.260-267.
Du J.,Zuo Y.,Chen X., et.al. Clinical observation of transcatheter uterine artery embolization for uterine myoma.// Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.2002 Jan.V.37(1).P.12-5./abstr./
Goodwin S.C.,McLucas B.,Lee M., et al. Uterine artery embolization for the treatment of uterine leiomyomata:midterm results// J.Vasc.Interv.Radiol.1999.V10.P.1159-65.
Katsumori T.,Nakajima K.,Mihara T.,et. al. Uterine artery embolization using gelatin sponge particles alone for symptomatic uterine fibroids: midterm results.//Am.J.Roentgenol.2002 Jan.V.178(1).P.135-9.
Katz R.N.,Mitty H.A.,Stancato-Pasik A., et. al. Comparison of uterine artery embolization for fibroids using gelatin sponge-pledgets and polyvinyl alcohol.//J.Vasc.Inter.Radiol.1998.V.9.P.194-8.
Latchaw R.E., Gold L.H.A. Polyvinyl foam embolization of vascular and neoplastic lesions ofthe head, nesk, and spine// Radiology.-1979.-Vol. 131.-P.669-679.
Link D.P., Strandberg J.D., Virmani R., et al. Histopathologic appearance of arterial occlusions with hydrogel and polyvinyl aicohol embolic material in domestic swine// J.Vasc.Interv.Radiol.-1996.-Vol.7(6).-P.897-905.
Mizukami N.,Yamashita Y.,Matsukawa T., et. al. Use of an absorbable embolic material for arterial embolization therapy for uterine leiomyomas: midterm results on symptomas and volume of leiomyomas .//Radiology. 1999. V.213. P.348-51.
Pelage J.P.,Dref O.L.,Soyer P., et. al. Fibroid-related menorrhagia:treatment with superselective embolization of the uterine arteries and midterm follow-up.// Radiology.2000.V.215.P.428-31.
Pelage J.P., Laurent A., Wasser M., et al. Uterine artery embolization: choice of an embolic patricle// J vasc interv radiol.-2000.-Vol.11.-P.189.
Pelage J.P., Laurent A., Wassef M., et al. Uterine artery embolization in sheep: comparison of acute effects with polyvinil alkohol particles and calibrated microspheres.// Radiology.-2002.-Vol. 224(2).-P. 436-445.
Ravina J.H.,Aymard A.,Ciraru-Vigneron N., et. al. Arterial embilization of uterine myoma: results apropos of 286 cases.//J.Gynecol.Obstet.Biol Reprod.2000. May.V.29(3).P 272-5.
Ravina J.H.,Herbreteau D,Ciraru-Vigneron N, et al. Arterial embolisation to treat uterine myomata // Lancet.1995.Sept.9.346.P.671-2.
Spies J.B.,Benenati J.F.,Worthington-Kirsh R.L.,et. al. Initial experience with use of tris-acryl gelatin microspheres uterine artery embolization for leiomyomata.// J.Vasc.Inter.Radiol..2001 Sept.V.12(9).P.1059-63.
Spies J.B.,Sciaalli A.R.,Jha R.C., et al. Initial results from uterine fibroid embolization for symptomic leiomyoma//J.Vasc.Interv.Radiol.1999.V.10.P.1149-57.
Speakman T.J. Internal occlusion of a carotid-cavernous fistula//J neurosurg.-1964.-Vol.21.-P.303-305.
Sun S., Lang E.V. Bone menastases from renal cell carcinoma: preoperative embolization// J vasc interv radiol.- 1998.-Vol.9.-P.263-269.
Tadavarthy S.M., Castaneda-Zuniga W.R., Zollicofer C., et al. Angiodysplasia of the right colon treated by embolization with ivalon( polyvinyl alcohol)//Cardiovasc intervent radiol.- 1981.-Vol.4.-P.39-42/
Tadavarthy S.M., Knight L., Ovitt T.W., et al. Therapeutic transcatheter arterial embolization// Radiology.-1974.-Vol.111.-P.13-16.
Tadavarthy S.M., Moller J.H., Amplatz K. Polyvinyl alcohol (ivalon): a new embolic material// AJR.- 1975.-Vol. 125.-P.609-616.
Walker W.J., Pelage J.P., Sutton C. Fibroid embolization// Clin Radiol.- 2002.Vol.-57.-P.325-331.



Билан Михаил Иванович,
455000 г.Магнитогорск,Челябинской области, Ул.Советская 205-96,тел:/3519/29-29-81.
e-mail: bilan@mmk.ru








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 103
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 15 [август 2003 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОГЕЛЯ В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ МЕТОДОМ ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ

Авторы М. И. Билан, О. П. Козюра, Г. Б. Леванова, О. И. Чехмер

Объем машинописного текста- 13 стр*
СТР. с 62 по 75
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)

ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ
ЗУРАБОВА Р. Б., ИВАНОВ А. П., БЕРШОВА Т. Б., БАКАНОВ М. И., АРСЕНЬЕВА Е. Н., БАСАРГИНА Е. Н., ШМАТКОВА Ю. В., ГРИЦОВА Н. В.
Научный центр здоровья детей Российской АМН
Москва, Россия



Изучение цитологического состава бронхоальвеолярного смыва (БАС) является новым перспективным методом изучения патогенеза, клинического течения, а также прогноза хронических заболеваний легких (ХЗЛ) [1,5].

Состав клеточных популяций в БАС отражает неспецифическую резистентность легких к неблагоприятному действию микробных и вирусных факторов, характеризует состояние локальной клеточной защиты [2, 3, 4].

Изучение цитологических особенностей бронхита у детей с ХЗЛ явилось целью настоящего исследования.

Цитологическое исследование БАС проведено 40 больным с односторонней хронической пневмонией (ХП), 33 детям с двусторонней ХП, 9-с синдромом Картагенера и 7- с синдромом Вильямса-Кемпбелла.

Изучалась эндопульмональная цитограмма (ЭПЦ), т.е. процентное соотношение альвеолярных макрофагов (AM), нейтрофилов (Н), лимфоцитов (Л), эозинофилов (Э) в БАС. В норме в смыве преобладают AM (таблица).

При ХП и пороках развития бронхов ЭПЦ из пораженного легкого характеризуется увеличением относительного содержания Н и уменьшением количества AM по сравнению с нормой.

Степень нейтрофилеза коррелирует с активностью воспалительного процесса в легких. В периоде обострения наблюдается выраженный нейтрофилез БАС, достоверно не отличающийся при локальных и распространенных бронхолегочных поражениях.

Нозологическая форма число исследований Фаза заболевания СОДЕРЖАНИЕ клеток, % (М ± m)
АМ H Л Э
норма, n= 6 - 91,33± 0,93 4,5 ± 0,84 3,67 ± 0,50 0,50 ± 0,04
Односторонняя хроническая пневмония, n =40 обострение  19,69 ± 7,80 79,69 ± 7,89 3,06 ± 1,88 0,40 ± 0,82
ремиссия 80,40 ± 9,24 15,20 ± 9,91 3,40 ± 0,97 0,50 ± 0,85
Двухсторонняя хроническая пневмония n= 33 обострение 9,67 ± 1,81 87,92 ± 2,24 1,83 ± 0,41  0,92 ± 0,34
ремиссия 65,00± 3,12 30,90 ± 3,31 3,60 ± 0,54 1,00 ± 0,42
Синдром Картагенера n=9
 обострение 18,57 ± 4,73 78,14 ± 5,55 2,00 ± 0,43 1,30 ± 0,74
ремиссия 55,00 ± 5,00 42,00 ± 6,00 3,00 ± 1,00  1,12 ± 0,42
Синдром Вильямса-Кемпбелла n= 7 обострение 23,83 ± 3,53 71,67 ± 4,01 3, 67 ± 0,67 1,00 ± 0,63
ремиссия 65,77 ± 8,36 30,89 ± 8,45 4,33 ± 1,45 0,33 ± 0,33

 

При снижении активности воспалительного процесса в легких увеличивается количество AM и уменьшается число Н. Однако в периоде ремиссии нейтрофилез БАС сохраняется. При ХЗЛ распространенного типа в этот период содержание Н в смыве достоверно превышает норму (р<0,001).

Исследование клинического анализа крови показало, что выраженный нейтрофилез БАС сопровождается воспалительной реакцией со стороны периферической крови (лейкоцитоз, относительный нейтрофилез). При стихании воспаления на фоне проводимой терапии параллельно изменениям в ЭПЦ происходит нормализация гемограммы.

ЭПЦ довольно точно согласуется с эндоскопической картиной бронхита. Установлено, что при гнойном эндобронхите относительное число Н достоверно выше, чем при катаральном и тем более при отсутствии воспалительных изменений слизистой бронхов.

Таким образом, цитологический состав БАС у детей с ХЗЛ зависит от фазы течения заболевания, характера эндобронхита и в меньшей степени от объема бронхолегочного поражения.



ЛИТЕРАТУРА:
Алексеев Ф.И., Лянной К.В., Филимонов А.Б. и др. // Вопр. охр. материнства и детства.- 1990.- Т.35.- №9. - С. 11-14.
Волков И.К.,Рачинский С.В.,Романова Л.К.и др.//Пульмонология.-1994-№1.-С.59-65.
Гайдашев ЭА., Новиков В.Н., Верхоланцев Ю.А.и др.//Педиатрия-992.- №1 - С.64-68.
Кривошеева И.М.,Богадельников И.В.,Слепцов В.П. и др.//Педиатрия.-1988.- №6.- С. 99-102.
Филиппов В.П., Васильев В.Ю., Ловачева О.В. и др.//Сов.мед. -1989.-№2.-С. 67-71.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 099
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 14 [июнь 2003 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНЫХ РЕАКЦИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ

Авторы ЗУРАБОВА Р. Б., ИВАНОВ А. П., БЕРШОВА Т. Б., БАКАНОВ М. И., АРСЕНЬЕВА Е. Н., БАСАРГИНА Е. Н., ШМАТКОВА Ю. В., ГРИЦОВА Н. В.

Объем машинописного текста- 7 стр*
СТР. с 44 по 51
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ДИНАМИКА СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЦА И СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ У ДЕТЕЙ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ КМП.
01.04.2003
ДИНАМИКА СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЦА И СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ У ДЕТЕЙ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ КМП.
ЗУРАБОВА Р. Б., ИВАНОВ А. П., БЕРШОВА Т. Б., БАКАНОВ М. И., АРСЕНЬЕВА Е. Н., БАСАРГИНА Е. Н., ШМАТКОВА Ю. В., ГРИЦОВА Н. В.
Научный центр здоровья детей Российской АМН
Москва, Россия



Сложность и многообразие клинической симптоматики недостаточности кровообращения (НК) трудно объяснить только изменениями нейрогуморальной регуляции, в основе которой лежат нарушения синтеза нейрогормонов и функциональной активности beta1-адренорецепторов кардиомиоцитов. Вклад в понимание механизмов развития НК вносят представления о роли цитокинов - низкомолекулярных белковых клеточных медиаторов, участвующих в реализации межклеточного взаимодействия и в регуляции отдельных звеньев метаболизма.

Сердце, как и любой другой орган, может быть мишенью повреждения, опосредованного иммунной системой. На участие цитокинов в изменении функции сердца указывают ряд авторов (15, 17). Большое патофизиологическое значение в развитии НК придается "провоспалительным" цитокинам таким как фактор некроза опухоли- alfa (ФНО- alfa) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Установлено, что оба цитокина обладают способностью индуцировать гипертрофию миокарда (9,16). Все выше изложенное делает проблему изучения роли цитокинов в процессах нарушения сократительной способности миокарда особенно актуальной.

Цель работы - сопоставить морфофункциональные показатели сердца и содержание ФНО-alfa и ИЛ-6 в сыворотке крови у детей с НК, а также выявить роль цитокинов в патогенетических механизмах развития у них НК.

Материалы и методы.

Под нашим наблюдением находилось 59 детей в возрасте от 4 до 16 лет. Из них больных с ГКМП - 21, с ДКМП - 22 ребенка. НК 1 ст. выявлена у 6 больных с ДКМП и 11 - с ГКМП, НК 2А ст.- у 8 детей с ДКМП и 10 - с ГКМП, НК 2Б-3 ст. - у 8 пациентов с ДКМП. Обструктивная форма ГКМП определена у 11 больных с ГКМП, необструктивная - у 10. Длительность заболевания до 3-х лет составила у 7 больных и у 8 - с ДКМП, от 3-х до 6-ти лет - у 7 детей с ГКМП и у 7 - с ДКМП, более 6 лет - у 7 пациентов с ГКМП и у 7 - с ДКМП.

Клиническо-инструментальное обследование больных включало изучение анамнестических данных, обьективный осмотр, проведение общеклинических и специальных лабораторно-инструментальных исследований: ЭКГ, ФКГ, ЭХОКГ, ХМКГ, рентгенографию органов грудной клетки. У всех больных исследовали количественное определение ФНО- alfa и ИЛ- 6 в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов фирмы "ELISA". Измерение результатов ИФА проводили на анализаторе "УНИПЛАН-М" (Россия).

Результаты, полученные при обследовании детей с заболеваниями сердца, сравнивались с данными, полученными при обследовании 15 практически здоровых детей в возрасте от 4 до 16 лет.

Результаты исследования.

При анализе полученных результатов исследований было установлено, что концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови у детей с ДКМП проявляет некоторую фазность: снижение у больных с НК 1 ст. и увеличение у детей с НК 2А ст. и НК 2Б-3 ст. Максимальные значения этого цитокина отмечены у больных с НК 2Б-3 ст. У этих же детей выявлена зависимость содержания ИЛ-6 от величины ФВ. Так, снижение показателей ФВ сопровождалось повышением уровня ИЛ-6 (r =-0,73, р< 0,01).

У большинства больных с ДКМП выявлено повышение содержания ФНО-alfa в сыворотке крови, при этом определялось нарастание его содержания по мере прогрессирования НК. Наивысшие значения этого цитокина отмечены у детей с НК 2Б-3 ст. (таблица 1.). Корреляционный анализ в группе больных с ДКМП позволил выявить зависимость уровня ФНО-alfa от величины ФВ (r=-0,83, р<0,001).

Форма КМП Стадии недостаточности кровообращения
ДКМП НК 1 ст.
n=6 НК 2А ст.
n=8 НК 2Б-3 ст.
n=8 Здоровые дети
n=15
ФНО-alfa пг/мл 4,35±1,24** 7,07±0,50*** 10,97±1,28**** 3,47±0,46
ИЛ-6 пг/мл 6,75±1,36** 21,67±5,25** 24,87±4,25** 16,56±1,36**
Форма КМП Стадии недостаточности кровообращения
ГКМП НК 1 ст.
n=7 НК 2 А ст.
n=7 НК 2Б-3 ст.
n =7 Здоровые дети
n=15
ФНО-alfa пг/мл 4,34±0,21 6,77±0,66*** -- 3,47±0,46
ИЛ-6 пг/мл 19,15±2,42** 22,24±2,90*** -- 16,56±1,36
Примечание: р - достоверность различия показателя по сравнению с группой здоровых детей. * - p<0,05, ** - p<0,02, *** - p<0,01, **** - p<0,001.

Таблица 1. Динамика содержания цитокинов в сыворотке крови у детей с различной степенью НК.
У большинства больных ГКМП отмечено повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови. Содержание ИЛ-6 коррелировало с тяжестью НК, максимальные его значения определены у больных с НК 2А ст. Определена корреляционная зависимость между показателями ФВ и уровнем ИЛ-6 (r =+0,79, р< 0,001).

У всех детей с ГКМП выявлено увеличение содержания ФНО-alfa. Как показано в табл. 1., максимальные значения этого показателя отмечены у больных с НК 2А ст. У больных с ГКМП установлена положительная связь уровня ФНО- alfa с величиной ФВ (r =+0,79, р< 0,001).

В наших наблюдениях получены достоверные изменения концентрации ФНО-alfa и ИЛ-6 в зависимости от длительности заболевания. Значительное повышение уровня туморнекротизирующего фактора и ИЛ-6 отмечено у пациентов как с ДКМП, так и с ГКМП на этапах течения заболевания от 3 до 6 лет.

Таким образом, как показали результаты наших исследований, развитие структурно-функциональных нарушений, характеризующих прогрессирование ремоделирования ЛЖ при НК у детей с КМП, сопровождается клеточными реакциями иммунного ответа и высвобождением провоспалительных цитокинов - ФНО- alfa и ИЛ-6.

Обсуждение результатов исследования.

Выявленная у детей с КМП зависимость содержания ФНО- alfa и ИЛ-6 от степени НК свидетельствует об участии последних в процессах развития и формирования этого синдрома. Повышение содержания в сыворотке крови ИЛ-6 и ФНО- alfa у больных КМП, возможно, обьясняется неспецифической гиперактивацией иммунной и нейроэндокринной систем в ответ на гипоксическое поражение клеток (2, 5). В литературе имеются данные о стимулирующем влиянии катехоламинов на синтез этих цитокинов (1, 2, 5). Кроме того, в условиях гипоксии миокард обладает способностью к локальной гиперэкспрессии указанных цитокинов, что также способствует увеличению их содержания в сыворотке крови (4, 6, 7). Тенденция к увеличению содержания ИЛ-6 и ФНО- alfa по мере возрастания НК свидетельствует о прогрессирующем характере миокардиального повреждения в условиях нарастания гипоксии при КМП.

И ИЛ-6, и ФНО- alfa обладают способностью вызывать гипертрофию миокарда при КМП за счет усиления синтеза кардиоспецифических клеточных белков (1, 5, 9, 13, 15).

Снижение уровня энергообеспечения миокарда при ДКМП приводит к развитию атрофии клеток сократительного миокарда, заметно преобладающей над выраженностью их гипертрофии (3). Неспособность миокарда к развитию адекватной гипертрофии как основного механизма долговременной компенсации систолической дисфункции обуслoвливает стойкое и прогрессирующее снижение сократимости левого желудочка и его дилатацию при ДКМП. Увеличенное содержание туморнекротизирующего фактора при ДКМП вызывает повышение активности металлопротеиназ и вызывает деградацию внеклеточных белков (5, 7, 8, 11, 13, 15). Ремоделирование и прогрессирующее снижение сократительной способности миокарда при ДКМП, возможно, также связано с ФНО- alfa -индуцированным разрушением фибриллярного коллагенного матрикса (8, 9, 15, 17).

Гипертрофия миокарда при НК у детей с ГКМП носит компенсаторный характер в ответ на нарушение сократительной способности "дефектных" сократительных белков в кардиомиоцитах как следствия мутации в их молекуле (1, 2, 4, 5). Увеличение ФВ, изоволюмических индексов сократимости и скорости изгнания крови из левого желудочка у таких детей свидетельствуют не о повышении инотропного состояния миокарда, а о гипердинамическом характере его сокращения в условиях сниженной постнагрузки за счет утолщения стенок желудочка и уменьшения обьема его полости (1, 6).

Гипертрофия кардиомиоцитов, хаотичное расположение миофибрилл в сочетании с уменьшением обьема левого желудочка и фиброзом миокарда при ГКМП вызывает увеличение жесткости камеры ЛЖ и, соответственно, нарушает диастолическую функцию миокарда (1, 4, 6, 16).

Фиброз сердечной ткани, являющийся патогистологическим критерием как для ГКМП, так и для ДКМП, и приводящий к нарушению сократительной способности, обусловлен усилением продукции фибробластов в результате стимулирующего влияния ФНО- alfa (6, 8, 10, 13, 14, 15).

Таким образом, развитие структурно-функциональных нарушений, характеризующих патологическое ремоделирование ЛЖ у больных с НК при КМП, сопровождается клеточными реакциями иммунного ответа и высвобождением провоспалительных цитокинов - ФНО- alfa и ИЛ-6. При этом степень увеличения содержания этих цитокинов коррелирует с тяжестью НК и может быть обусловленно выраженностью гипоксического поражения клеток.

Выводы.

Выявленная нами корреляция содержания ИЛ-6 и ФНО- alfa в сыворотке крови со степенью НК у больных с КМП свидетельствует об участии этих цитокинов в развитии и формировании данного синдрома.
У детей с ДКМП развитие дилатации ЛЖ и снижение сократительной способности миокарда может быть следствием ФНО-alfa индуцированного нарушения межклеточных контактов и усиления роста фибробластов в сердечной ткани.
Гипертрофия ЛЖ у детей с НК при ГКМП обусловлена усилением продукции ИЛ-6, способного усиливать синтез клеточных белков.



ЛИТЕРАТУРА:
Амосова Е. Н. Кардиомиопатии. Киев "Книга плюс". 1999. 425 с.
Кетлинский С. А., Калинина Н. И. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета. Иммунология. 1995. 3. стр. 30-44.
Меерсон Ф. З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца. М. "Медицина". 1978.
Мазур Н. А. Диастолическая форма сердечной недостаточности (этиология, патогенез). М. 2001. 72 с.
Насонов Е. Л., Самсонов М. Ю., Белишов Ю. Н. Иммунопатология ЗСН: роль цитокинов. Кардиология. 1999. 3. стр. 66-73.
Cohn J. N. Strucural basic for heart failure ventricular remodeling and pharmacological inchibition. Circulation. 1995. 91. 2504-2507.
Dallery C. M., Mc Ewan Y. D., Heney A. M. Matrics metalloprotinose and cardiovascular diseas. Circ. Res. 1995. 77. 863-868.
Kubota T., McTiernan C. F., Frye C. S.. et al. Dilated cardiomyipathy in transgenic mise with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor. Circ. Res. 1997; 81: 627 - 635.
Finkel M. S., Oddis C. V., Jacob T. D. et al. Negative inotropic effects of cytokins on the heart mediated by nitric oxide. Science. 1992. 57. 387-389.
Flores E.A., Bistrain B. D., Romposell Y. Y. et al. Infusion tumor necrosis factor / cachectiv produced muscle catobolism in the rat: asynergistic effect with interleukin -1. J. Clin. Immun. 1989. 83. 1614-1622.
Giroir B. P., Horton I., White D. et al. Inhibition of tumor necrosis factor prevents myocardiac disfunction during burn shoc. Am. J. Phisiol. 1994. 267. H118-H124.
Kumar A., Dee L. et al. Tumor necrosis factor and interleukic-1b are responsible for in vitro myocardiac cell depression indused by human septic shok serum. J. Exp. Med. 1996. 183. 949-958/
Lange L. G., Seureines G. F. Immune mehanisms of cardiac diseas. N. Engl. J. Med. 1994. 330. 1129-1135.
Sharov V. G., Saboh H. N., Shimoyama H. et al. Evidence cardiomiocyte apoptosis in myocardium in dogs with chronic heart failure. Am. J. Pathol. 1996. 148. 1506-1512.
Seta V., Shon K., Bozkurt B. et al. Basic mehanisms in heart failure: the cytokine hypothesis. J. Cardiac Failure. 1996. 2. 243-249.
Vokoyama T., Nakano M., Bednerrczyk Y. L. et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation. 1997. 95. 1247-1252.
Wei C. M., Lerman A., Rodeneffer K. I. et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation. 1994. 89. 1580-1586.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 095
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 13 [апрель 2003 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ДИНАМИКА СТРУКТУРНО- ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЦА И СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ У ДЕТЕЙ С НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ КРОВООБРАЩЕНИЯ ПРИ КМП.

Авторы ЗУРАБОВА Р. Б., ИВАНОВ А. П., БЕРШОВА Т. Б., БАКАНОВ М. И., АРСЕНЬЕВА Е. Н., БАСАРГИНА Е. Н., ШМАТКОВА Ю. В., ГРИЦОВА Н. В.

Объем машинописного текста- 7 стр*
СТР. с 44 по 51
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


СОБЕННОСТИ КРОВОТОКА В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В Ш ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ
Ордынский В.Ф., Постникова Н.А.
Городская клиническая больница N1 им. Н.И. Пирогова (глав. врач - О.В. Рутковский),
Москва, Россия



Проблема своевременной диагностики состояния системы мать-плацента-плод при сахарном диабете (СД) продолжает оставаться актуальной. СД относится к числу заболеваний, при которых велик риск возникновения плацентарной недостаточности. Нарушения морфо-функционального состояния плаценты, как правило, приводят к нарушению состояния плода. В результате формируется комплекс изменений, определяемых как фето-плацентарная недостаточность, которая, в свою очередь, является одной из основных причин перинатальной патологии и смертности. При СД частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода приближается к 100%, а перинатальная смертность в ряде регионов России достигает 40% (Федорова М.В. с соавт., 2001). При том, что СД у беременных является частым заболевание и встречается у 3-12% из них, проблема своевременного выявления нарушений в системе мать-плацента-плода при данном виде экстрагенитальной патологии продолжает оставаться весьма актуальной. Поскольку одним из ведущих факторов, определяющих состояние системы, являются протекающие в ней гемодинамические процессы, их оценка приобретает особое значение. Она может быть выполнена с помощью ультазвуковой допплерометрии. Характерное для СД генерализованное поражение сосудов обусловливает востребованность метода при ведении больных диабетом беременных.

Ранее проведенные исследования показали, что развитие беременности у больных диабетом женщин также как и у здоровых сопровождается снижением резистентности сосудов матки, о чем свидетельствуют показатели кровотока в маточных артериях При сосудистой патологии показатели резистентности, регистрируемые в маточной артерии, несколько больше, чем при неосложненном течении СД, но достоверной разницы между показателями выявлено не было (Haddad B. et al., 1993; Zimmermann P. et al., 1994).

При исследовании кровотока в дугообразных артериях не выявлено изменений сосудистой резистентности в зависимости от особенностей течения СД по классификации Уайт. Повышение сосудистого сопротивления отмечалось, как правило, у беременных с задержкой роста плода и при гестозе второй половины беременности, сопровождавшимся повышением артериального давления (Hutter W. et al., 1993). Исследования кровотока в спиральных артериях, выполненные при СД I типа в III триместре показали, что индексы сосудистого сопротивления в исследуемой группе выше, чем в группе контроля, причем в 68% случаев со статистически достоверной разницей. В целом, нарушение маточно-плацентарного кровотока при СД отмечается после 28 недель и по данным допплерометрии носит умеренный характер (Федорова М.В. с соавт., 2001).

Оценке плодово-плацентарного кровотока при СД посвящено большее число работ. Прежде всего, это относится к исследованию кровотока в артериях пуповины. Однако, представленные в литературе сведения не устранили ряда противоречий. Так, согласно мнению одних авторов, для беременных с СД характерно значительное повышение сопротивления кровотоку в артерии пуповины уже во II триместре беременности (Dicker D. et al., 1990 ), в том числе и при гестационном СД (Santolaya J. et al., 1994). По мнению других, наиболее заметное повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины отмечается после 36 недель беременности (Федорова М.В. с соавт., 2001) особенно при осложненном течении СД (Бадалян С.С., 1989). При неосложненном его течении показатели кровотока в артериях пуповины, как правило, не отличаются от таковых у здоровых беременных (Landon M.B. et al., 1989 Johnstone F.D. et al., 1992). Не установлено различий между показателями кровотока в зависимости от типа СД, а именно - при СД I и II типа, а также гестационном СД (Федорова М.В. с соавт., 2001).

При исследовании кровотока в аорте плода у беременных с СД, по данным одних авторов, его характеристики при различных типах СД не отличаются от таковых в норме и не могут быть использованы для оценки состояния плода (Бадалян С.С., 1989; Reece E.A. et al., 1996). По мнению других, с 29 недель беременности в аорте плода при СД матери регистрируются изменения, свидетельствующие о повышение сосудистого сопротивления, наиболее выраженные при наличии связанных с диабетом сосудистых осложнений. Исследования кровотока в средней мозговой артерии плода показали, что в 30% случаев при СД отмечается достоверное повышение индексов сосудистого сопротивления, что расценивается как проявление гипоксии головного мозга плода (Федорова М.В. с соавт., 2001). Вместе с тем, R.S. Douglas и соавторы (1993) пришли к выводу, что наличие СД не отражается на показателях кровотока в сосудах головного мозга плода, равно как и в артериях пуповины и аорте плода.

Таким образом, очевидно, что работ по допплерометрической оценке кровотока в системе мать-плацента-плод у беременных с СД немного. При этом до конца не изучены его современные возможности, открывшиеся с появлением цветового допплеровского картирования. Ряд сведений, представленных в литературе, носит противоречивый характер.

С целью комплексной оценки кровотока в системе мать-плацента-плод у беременных с СД в III триместре беременности и выявления его особенностей, в том числе, в зависимости от типа СД, было обследовано 118 больных диабетом беременных. Из них: 75 беременных с СД I типа и 43 - с гестационным СД. У 42 беременных с СД I типа были диагностированы сосудистые осложнения. Контрольную группу составили 118 здоровых беременных.

Наряду с общепринятой допплерометрической оценкой маточно-плацентарного кровотока по результатам его исследования в обеих маточных артериях - правой (МАп) и левой (МАл), проводилось также исследование в сосудах, являющихся продолжением маточной артерии со стороны плаценты - дугообразных артериях (ДА) и конечных отделах спиральных артерий (маточно-плацентарных артериях (МПА). Исследование плодово-плацентарного кровотока проводилось по общепринятой методике допплерометрической оценки кровотока в артерии пуповины (АП), а также ее терминальных ветвях, дифференцируемых в структуре плаценты (АПл). Исследование плодового кровотока проводилось по общепринятой методике в грудном отделе аорты плода (А) и в средней мозговой артерии плода (СМА). Кроме того, проводилось исследование кровотока в почечной артерии (ПА) плода. Поиск сосудов осуществлялся с помощью цветового допплеровского картирования. Для оценки кровотока в исследуемых сосудах был выбран индекс резистентности (ИР), как наиболее часто используемый и позволяющий достаточно точно судить об изменениях гемодинамики. Ультразвуковое, в том числе допплерометрическое, исследование каждой из пациенток проводилось однократно в сроки от 28 до 40 недель беременности с помощью прибора AU4 "Idea" фирмы "ESAOT BIOMEDICA" (Италия). В 28-33 недели беременности было обследовано 8 беременных с СД I типа без сосудистых осложнений, 12 беременных с СД I типа с сосудистой патологией, 5 беременных с гестационным СД и 23 здоровых беременных; в 34-37 недель беременности - 16, 26, 22 и 51 пациентка, соответственно; в 38-40 недель - 9, 4, 16 и 44 пациентки, соответственно. Следует подчеркнуть, что у беременных с СД, обследованных в 34-37 и в 38-40 недель беременности, роды произошли в эти же условно выделенные сроки. Преждевременное родоразрешение было связано, как правило, с ухудшением функционального состояния плода, нарастанием тяжести позднего гестоза, а также лабильным течением основного заболевания.

В результате проведённых исследований установлено, что в 28 - 33 недели беременности кровоток в системе мать-плацента-плод у больных диабетом беременных достоверно не отличается от такового у здоровых беременных. При дифференцированной его оценке в группе беременных с СД I типа, в том числе, в зависимости от особенностей его течения, и в группе беременных с гестационным СД также не выявлено изменений, статистически достоверно отличающих его от кровотока в группе контроля (табл.1).

Исследования, проведенные в 34 - 37 недель беременности, показали, что маточно-плацентарный кровоток при СД отличается от такового у здоровых беременных более высокими значениями сосудистого сопротивления, причем, в ДА и МПА - со статистически достоверной разницей. Эти особенности, отмеченные в общей группе беременных с СД, прежде всего, обусловлены изменениями маточно-плацентарного кровотока у беременных с СД I типа, причем в равной степени, как при неосложненном, так и осложненном его течении. В группе беременных с гестационным СД средние значения ИР также оказались выше установленных в контрольной группе, но без статистически достоверной разницы. При сравнительном анализе показателей кровотока в МА достоверных различий между исследуемой и контрольной группами выявлено не было, в том числе и в зависимости от типа диабета и особенностей его течения. (табл. 2).

При оценке плодово-плацентарного и плодового кровотоков в 34-37 недель беременности полученные результаты свидетельствуют о достоверном его отличии в АП и СМА плода при СД матери от такового в группе контроля (табл. 2). Однако, если у больных диабетом беременных показатели кровотока в АП указывали на повышение сосудистого сопротивления, то в СМА плода - на его снижение. Так, среднее значение ИР в АП у здоровых беременных составило 0,55 + 0,01, у беременных с СД - 0,59 + 0,01 (р<0,05). Среднее значение ИР в СМА у здоровых беременных составило 0,74 + 0,009, а у больных диабетом беременных - 0,7 + 0,007 (р<0,01). Анализ полученных данных в зависимости от типа СД показал, что более выражены изменения кровотока в АП у беременных с СД I типа, особенно при связанных с диабетом сосудистых осложнениях. При гестационном СД также отмечено повышение сосудистого сопротивления в АП, но без статистически достоверной разницы с его показателями в контрольной группе. В свою очередь, статистически достоверное изменение кровотока в СМА плода было выявлено как в группе беременных с СД I типа, так и в группе с гестационным СД. Выявленные в группе беременных с СД I типа особенности кровотока в сосудах головного мозга плода, прежде всего, были обусловлены его изменениями при осложненном течении СД. При его неосложненном течении также было отмечено снижение сосудистого сопротивленияв СМА плода, но статистически недостоверное.

Показатели кровотока в аорте плода и его почечных артериях при СД матери, в том числе, в зависимости от типа диабета и особенностей его течения, достоверно не отличались от таковых у плодов здоровых беременных (табл.2).

При оценке маточно-плацентарного кровотока в 38-40 недель беременности достоверных различий между исследуемой и контрольной группами выявлено не было, в том числе, в зависимости от типа СД и особенностей его течения (табл. 3).

При оценке плодово-плацентарного кровотока в 38-40 недель беременности установлено, что при СД кровоток в АП достоверно отличается от такового у здоровых беременных, особенно при гестационном СД (табл. 3). Оценка плодового кровотока показала достоверные его отличия в А плода при инсулинзависимом СД матери от такового при физиологическом течении беременности. Наиболее выражены они были в группе беременных с осложненным течением СД. При анализе показателей кровотока в других сосудах плода достоверных отличий по отношению к показателям кровотока в группе контроля выявлено не было (табл. 3).

Таким образом, выполненные нами исследования показали, что у беременных с СД в III триместре беременности кровоток в системе мать-плацента-плод заметно отличается от такового у здоровых беременных. Наиболее выраженные изменения были отмечены в 34-37 недель беременности при CД I типа. При этом для маточно-плацентарного кровотока оказалось характерным повышение сосудистого сопротивления в ДА и МПА. Статистически достоверных изменений кровотока в маточных артериях выявлено не было.

Изменения плодово-плацентарного кровотока были также наиболее выражены у беременных с инсулинзависимым СД, особенно при осложненном его течении, на что указывают показатели кровотока в АП и СМА плода. При этом, если кровоток в АП отличался повышением ИР, то в СМА плода - его снижением. Последнее свидетельствует о расширении просвета мозговых сосудов плода, которое обусловлено включением механизма защиты его головного мозга в условиях гипоксии, характерной для антенатального роста потомства больных СД матерей.

Изменения кровотока в системе мать-плацента-плод у беременных с СД, обследованных в 38-40 недель, были менее выражены и отразились только на показателях ее плодово-плацентарного звена. Возможно, это обусловлено особенностями течения диабета и беременности, позволившими пролонгировать беременность у данной группы пациентов до сроков доношенной. Выявленные при этом изменения кровотока в А плода у беременных с СД I типа, возможно, обусловлены особенностями состояния его сосудистой системы при осложненным течении диабета матери.

Суммируя выше изложенное, можно заметить, что допплерометрические исследования беременных, больных СД позволяют судить о состоянии у них маточно-плацентарного и плодово-пллацентарного кровотоков. При этом оценку маточно-плацентарного кровотока рационально проводить по результатам его исследования в дугообразных и маточно-плацентарных артериях, а оценку плодово-плацентарного кровотока - по результатам его исследования в артериях пуповины, средней мозговой артерии плода и его аорте.

Название Сосуда Здоровые Больные СД
Общая группа СД I типа ГСД
общая группа без сосуд.пат. с сосуд.пат.
МАп 0,47 ±0,02 0,47 ±0,018 0,48 ± 0,021 0,52 ± 0,031 0,46 ±0.027 0.48 ±0.032
МАл 0,46 ±0,015 0,5 ±0,016 0,5 ±0,019 0,52 ±0,021 0,48 ±0.027 0.52 ±0.032
ДА 0,34 ±0,01 0,34 ±0,012 0,34 ±0,013 0,34 ±0,03 0,34 ±0.014 0.32 ±0.028
МПА 0,25 ±0,01 0,24 ±0,011 0,24 ±0,012 0,26 ±0,018 0,23 ±0.016 0.23 ±0.023
АПл 0,46 ±0,029 0,5 ±0,012 0,5 ±0,013 0,52 ±0,019 0,48 ±0.016 0.53 ±0.0,38
АП 0,62 ±0,01 0,66 ±0,018 0,66 ±0,023 0,65 ±0,02 0,67 ±0.03 0.64 ±0.025
А 0,78 ±0,015 0,8 ±0,014 0,80 ±0,016 0,81 ±0,033 0,8 ±0.019 0.77 ±0.017
СМА 0,75 ±0,02 0,77 ±0,019 0,79 ±0,023 0,83 ±0,042 0,75 ±0.025 0.76 ±0.04
ПА 0,97 ±0,02 0,9 ±0,029 0,91 ±0,034 0,91 ±0,067 0,89 ±0.04 0.91 ±0.058
Примечание.*-р<0.05, **-р<0,01, ***-р<0,001.

Таблица 1. Показатели индекса резистентности в сосудах системы мать-плацента-плод у здоровых и больных СД беременных в 28-33 нед. беременности (М ±m).


Название Сосуда Здоровые Больные СД
Общая группа СД I типа ГСД
общая группа без сосуд.пат. с сосуд.пат.
МАп 0,45 ±0.017 0,45 ±0.01 0,45 ±0.013 0,47 ± 0,021 0,44 ± 0,015 0.46 ± 0,016
МАл 0,49 ±0,019 0,47 ±0,012 0,47 ±0,014 0,5 ± 0,021 0,46 ± 0,017 0,47 ±0,026
ДА 0,3 ±0,009 0,33 ±0,007** 0,33 ±0,008** 0,33 ±0,016** 0,33 ±0,001** 0,32 ±0,011
МПА 0,19 ±0,008 0,21 ±0, 005* 0,21 ±0, 006* 0,21 ±0,012* 0,21 ± 0,008* 0,2 ±0,006
АПл 0,44 ±0,01 0,47 ±0,014 0,47 ±0,016 0,45 ±0,015 0,48 ± 0,022 0,45 ±0,026
АП 0,55 ±0,01 0,59 ±0, 01* 0,6 ±0,012** 0,59 ± 0, 014* 0,6 ± 0, 017* 0,58 ±0, 016
А 0,79 ±0,007 0,8 ±0,007 0,8 ±0,009 0,79 ± 0,016 0,8 ± 0,01 0,79 ±0,011
СМА 0,74 ±0,009 0,7 ±0, 007** 0,71 ±0, 009* 0,72 ± 0, 009 0,7 ± 0, 012** 0,7 ±0, 012**
ПА 0,81 ±0,024 0,83 ±0,016 0,84 ±0,022 0,85 ± 0,034 0,83 ± 0,029 0,83 ±0,023
Примечание.*-р<0.05, **-р<0,01, ***-р<0,001.

Таблица 2. Показатели индекса резистентности в сосудах системы мать-плацента-плод у здоровых и больных СД беременных в 34-37 нед. беременности (М ±m).


Название Сосуда Здоровые Больные СД
Общая группа СД I типа ГСД
общая группа без сосуд.пат. с сосуд.пат.
МАп 0,47 ±0,018 0,52 ±0,021 0,5 ±0,032 0,5 ±0,037 0,51 ± 0,063 0.53 ± 0,028
МАл 0,46 ±0,022 0,51 ±0,024 0,51 ±0,033 0,5 ±0,039 0,53 ±0,063 0,51 ±0,038
ДА 0,3 ±0,012 0,31 ±0,011 0,32 ±0,013 0,31 ±0,015 0,34 ±0,025 0,3 ±0,017
МПА 0,2 ±0,009 0,21 ±0,011 0,21 ±0,01 0,21 ±0,013 0,22 ±0,018 0,21 ±0,018
АПл 0,43 ±0,015 0,41 ±0,015 0,4 ±0,017 0,4 ±0,022 0,39 ±0,029 0,42 ±0,023
АП 0,52 ±0,015 0,61 ±0, 024** 0,6 ±0, 025** 0,61 ±0, 034** 0,57 ±0,034* 0,62 ±0, 041*
А 0,76 ±0,016 0,79 ±0,009 0,8 ±0,012* 0,8 ±0,017 0,81 ±0,013* 0,78 ±0,012
СМА 0,66 ±0,016 0,69 ±0,019 0,7 ±0,027 0,71 ±0,033 0,67 ±0,046 0,68 ±0,029
ПА 0,77 ±0,023 0,8 ±0,021 0,78 ±0,025 0,82 ±0,042 0,74 ±0,016 0,81 ±0,032
Примечание.*-р<0.05, **-р<0,01, ***-р<0,001.

Таблица 3. Показатели индекса резистентности в сосудах системы мать-плацента-плод у здоровых и больных СД беременных в 38-40 нед. беременности (М ±m).




Авторы:
Ордынский Вячеслав Феликсович, канд. мед. наук
тел./факс: (095) 236-92-40 (р.)
e-mail: vfordynsky@mail.ru

Постникова Надежда Анатольевна
тел./факс: (095) 236-92-40 (р.)
e-mail: vfordynsky@mail.ru






©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 090
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 12 [февраль 2003 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ОСОБЕННОСТИ КРОВОТОКА В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД У БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В Ш ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ

Авторы Ордынский В.Ф., Постникова Н.А.

Объем машинописного текста- 9 стр*
СТР. с 67 по 78
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ КОЖИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ НЕИНВАЗИВНЫМИ МЕТОДАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
к.м.н.Е.Е. Петряйкина, д.м.н., проф. М.И. Мартынова

Кафедра детских болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета
Москва, Россия



1.1. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЯ КОЖНЫХ ПОКРОВОВ ПРИ ИНСУЛИНЗАВИСИМОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

Нарастание частоты заболеваемости инсулинзависимым сахарным диабетом (СД1) у детей и подростков требуют расширения исследований по профилактическому и раннему выявлению как доклинических стадий сахарного диабета (СД), так и его осложнений, своевременное обнаружение и лечение которых являются главным в предотвращении инвалидизации и смертности больных (24,32,34,53, 54,125,126). При СД1 поражаются все органы и ткани организма, наиболее общим механизмом поражения является формирование диабетической микроангиопатии, в том числе вследствие резкого увеличения продуктов гликозилирования, с особой ролью повышенной активации полиольного пути обмена глюкозы (74). Ряд авторов (127,145) признают, что поражение кожи при СД1 не только является наиболее доступным признаком для клинической оценки врачом, но и прослеживают связь между поражением кожи при СД1 и такими осложнениями этого заболевания как нефропатия, нейропатия, ретинопатия. Часть исследователей указывает на связь поражения кожи и развития ограничения подвижности суставов (ОПС) - артропатии (хайропатии) при ИЗСД (44,58,80,128). Большинство работ, проведенных, в основном, у взрослых больных, страдающих как инсулиннезависимым сахарным диабетом (СД2), так и СД1, статистически достоверно показывают, что частота встречаемости симптомокомплекса поражения кожи, чаще всего описываемого как "диабетическая дермопатия" возрастает с повышением частоты других специфических осложнений СД (80,128,129,133,149). Все исследователи отмечают, что своевременная диагностика и лечение, включающее повышение уровня гликемического контроля, уменьшают проявления осложнений, а на ранних стадиях делают возможным их обратное развитие.

Особенностью кожных покровов ребенка, обуславливающей их повышенную чувствительность к патологическим изменениям, является более тонкий, чем у взрослых, и более рыхлый слой эпидермиса за счет большего содержания воды. Граница между эпидермисом и дермой неровная, связь между ними слабее, чем у взрослых. Дерма имеет, в отличие от волокнистой структуры у взрослых с малым количеством клеточных элементов, преимущественно клеточную структуру, особенно у детей до шести лет, коллагеновые волокна очень тонкие, эластические, слабо развиты. За счет этих особенностей защитная функция кожи у детей ослаблена - кожа более ранима, склонна к инфицированию (недостаточная кератинизация рогового слоя, его тонкость, незрелость местного иммунитета), эпидермолизу (легкое отделение эпидермиса от дермы), особенно до трех лет. Поверхность детской кожи суше, чем у взрослых, имеет более выраженную склонность к шелушению вследствие физиологического паракератоза и более слабого функционирования железистого аппарата кожи (31).

Большинство исследователей считает, что поражения кожи при СД встречаются довольно часто, и, при учете микроскопических изменений, они могут достигать 100% даже при манифестации заболевания (9,51,153). С помощью гистологических и электронно-микроскопических исследований найдено сходство морфологического строения кожи больных СД в возрасте моложе 40 лет и практически здоровых людей старше 60 лет (27). У них исчезают эластические волокна и активируются фибробласты, отмечаются разрывы коллагеновых пучков, снижение синтеза эластина и полимеризации коллагена при повышении количества коллагеновых белков, глюкозоаминогликанов, структурных гликопротеинов. При этом установлено, что снижение количества эластических волокон на всех стадиях старения кожи обычно предшествует изменениям коллагена (27,64).

У детей, в отличие от взрослых, практически не встречаются такие разнообразные распространенные первичные формы поражения кожи при СД как микроангиопатического, так и макроангиопатического генеза (в связи с резистентностью к инсулину) как генерализованная кольцевидная гранулема (granuloma annulare), папуллезно-роговой дерматоз Карле (hyperkeratosis follicularis et parafollicularis in cutem penetrans), папиллярно-пигментная дистрофия кожи (acanthosis nigricans) (60), эруптивные ксантомы (xantoma papuloeruptivum), склередема (scleredema)(138), кальцифилаксия (calcifilaxia) (82,137), а также исчезающие гранулемы, резипелоидоподобная эритема, пигментный пурпурный дерматоз, периунгвальные телеангиоэктазии (51). Также крайне редки у детей и такие вторичные инфекционные поражения, в том числе кожи, как злокачественный наружный отит - тяжелая инфекция, вызываемая Pseudomonas; неклостридиальная газовая гангрена, как правило, вызываемая Proteus, Klebsiella, E. coli, Pseudomonas; некротизирующий фасциит - смертельная инфекция, поражающая поверхностную фасцию. Из метаболических нарушений кожи, сопровождающих СД, практически не встречаются у детей гемохроматоз и порфирия (51).

Следует особо остановиться на такой форме поражения кожи, встречающейся у детей, как липоидный некробиоз (ЛН) (диабетический ЛН, necrobiosis lipoidica). Около трети больных с ЛН страдают СД, около трети больных с ЛН имеют нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), однако, лишь у 0,3% больных СД встречается этот вид поражения кожи (27,51,137). ЛН - это хроническое заболевание кожи, в основе которого лежит микроангиопатия различной этиологии, влекущая за собой дезорганизацию соединительной ткани с отложением в ней липидов (липоидная дистрофия коллагена) и последующим некробиозом. Возможна роль аутоиммунных нарушений. По менению И.И. Дедова, В.А. Петерковой с соавторами (39,41) лишь в 65% случаев ЛН связан с СД1. Обычно поражается кожа передней поверхности голеней, нередко симметрично. Возможно поражение других участков тела (предплечья, грудь, живот, тыльная поверхность стопы). Заболевание начинается с появления одного или нескольких пятен, либо слабо инфильтрированных узелков красновато-синюшного цвета, из которых постепенно формируются резко очерченные овальные или полициклические бляшки диаметром от 1 см до 10 см и более. Их центральная часть - желтовато-коричневого цвета, слегка западает, а краевая часть - синюшно-красного цвета, несколько возвышается. Бляшки имеют гладкую поверхность, иногда шелушащуюся по периферии. Постепенно центральная часть бляшек атрофируется, на ней появляются телеангиоэктазии, легкая гиперпигментация, иногда - изъязвления. Субъективных ощущений, как правило, нет. По классификации ВОЗ при СД, в том числе СД1, выделяются две клинические формы ЛН:

Классическая - единичные крупные очаги поражения, чаще встречаемые на коже голеней, нередко с изъязвлениями;
Атипичная - с двумя вариантами течения - склеродермоподобным и поверхностно-бляшечным.
Никакое современное лечение - ни направленное на коррекцию углеводного обмена и метаболических нарушений, ни на улучшение микроциркуляции и тканевой резистентности (лазеротерапия, рентгенотерапия, криодеструкция и другие) - не позволяет добиться стойких радикальных результатов (15,27,30). В настоящее время большинство исследователей (27,39,41,99,137) все же рассматривают ЛН как самостоятельное заболевание - хронический дерматоз.

Таким образом, в настоящее время поражение кожи при СД1 у детей может быть классифицировано (51,92,137,147,149) как первичное, вторичное и смешанное (сочетанное) поражение кожи, метаболические нарушения кожи и поражение кожи, связанное с лечением СД1.

Первичное поражение кожи - это сосудистые поражения (осложнения) микроангиопатического генеза - структурные и функциональные нарушения в мелких кровеносных сосудах (артериолы, венулы, капилляры). Клинически проявляются эритемой конечностей, внешне напоминающей рожу, иногда с изъязвлениями. Микроскопически характерны - утолщение базальных мембран сосудов и пролиферация эндотелиальных клеток (137). К ним относится диабетическая дермопатия и рубеоз. Диабетическая дермопатия (собственно диабетическая дермопатия) - одна из самых распространенных форм поражения кожи - выражается в образовании множественных, бессимптомных, двухсторонних, атрофических, гиперпигментированных пятен, чаще всего на голенях. Их присутствие свидетельствует о возможности микрососудистых изменений в других тканях. Специфическое лечение дермопатии не проводится. Рубеоз - розовый оттенок кожи лица у больных СД1, обусловленный функциональной микроангиопатией или повышенным сродством гликированного гемоглобина к кислороду.

Вторичное поражение кожи включает кожные инфекции - бактериальные и грибковые; и неврологические нарушения - сенсорные, моторные и автономные.

Больные СД склонны к развитию инфекционно-воспалительных заболеваний, особенно при неудовлетворительном контроле гликемии. На поверхности кожи больных СД выявляется в 2,5 раза больше микроорганизмов, чем у здоровых лиц (52), а бактерицидная активность кожи у больных СД ниже, чем у здоровых, в среднем на 20%, и это снижение прямо коррелирует с тяжестью течения СД. Поэтому при СД, в том числе СД1, часто наблюдаются различные инфекционно-воспалительные и инфекционно-грибковые заболевания кожи. Прежде всего, они развиваются на коже нижних конечностей, пораженных нейропатией и ишемией (52). Это, обычно, полимикробные инфекции: золотистый стафилококк, гемолитический стрептококк, грамотрицательные аэробные бактерии и множество анаэробов. На ногах, в области мозолей или в других местах трения и нарушения целостности кожи, в области ногтевых лож образуются язвы или нагноения. Инфекция может распространиться на окружающие ткани, вызывая некротизирующий целлюлит, лимфангит, гнойный миозит, некротизирующий фасциит, остеомиелит или даже газовую гангрену (такие исходы распространения инфекции у детей практически не встречаются). Пиодермии, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожа, дерматиты, эпидермофития, кандидомикоз, хронические паронихии и панариции, инфицированная гангрена встречаются у больных СД значительно чаще, чем в популяции. По принятой в РФ классификации СД1 у детей и подростков, предложенной М.И. Мартыновой (33), инфекционно-воспалительные и инфекционно-грибковые заболевания, в том числе кожи, отнесены не к сопутствующим СД1 заболеваниям, а к неспецифическим осложнениям СД1, что правомерно, так как распространенность, тяжесть этих поражений, сложность лечения у детей обусловлена именно наличием СД1. Фурункулез у больных СД протекает тяжело и длительно, а подкожные абсцессы головы могут привести даже к тяжелым поражениям мозга. У взрослых больных СД встречается и гангрена Фурнье, для которой характерно поражение подкожных тканей в области полового члена, мошонки и промежности, реже - стенки живота. Возбудителем этого поражения является смешанная аэробная и анаэробная микрофлора. Микробно-воспалительные процессы при СД могут привести к сепсису (52). Присоединение инфекционно-воспалительных и грибковых заболеваний кожи, как правило, приводит к тяжелым и длительным декомпенсациям СД и увеличивает потребность организма в инсулине. У лиц с хорошим контролем СД фурункулез и карбункулы встречаются не чаще, чем в популяции здоровых. Из грибковых поражений у детей с СД1 наиболее распространены кандидозы, чаще всего вызывающие паронихии, вульвовагиниты, или ангулярные стоматиты. Эпидермофитии у детей с СД1 довольно редки, но часто осложняются вторичной бактериальной инфекцией. Крайне редки у детей трудно поддающиеся терапии фикомикоз, мукормикоз, при которых в процесс могут вовлекаться мозговые оболочки. У детей с СД1 довольно распространены дерматомикозы, особенно стоп и ладоней, кожа которых становится сухой и чешуйчатой.

Широко распространены вторичные нарушения кожи, связанные с неврологической патологией при СД. Среди них: сенсорные нарушения - онемение пальцев ног, постепенно распространяющееся выше, захватывающее стопы, способствующее развитию травматических язвенных поражений, вторичных инфекций и гангрены, особенно при наличии сосудистых изменений; моторные нарушения - слабость межкостных мышц вызывает уплощение стоп с потерей смягчающей функции подошвы стоп; автономные (вегетативные) нарушения - гипергидроз верхней половины тела и сухость кожи нижней части туловища. Эти проявления относятся к диабетической нейропатии, поражающей 5-50% больных СД (51,53). У детей с СД1 наиболее часто встречается дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия с минимальными кожными проявлениями (сухость кожи, гиперкератоз, мозоли, вторичное инфицирование пораженных участков кожи, нарушения роста ногтей) и обратимая в фазе начальных проявлений. Именно нейропатия - один из ведущих патогенетических факторов развития в дальнейшем синдрома "диабетической стопы" (ДС) (39,59). Среди больных СД, осложненным синдромом ДС, частота ампутации нижних конечностей в 15 раз выше, чем у остального населения. При преобладании нейропатических изменений над изменениями периферического кровотока развивается нейропатическая форма ДС, одним из вариантов течения которой является поражение кожи - нейропатическая язва. Она чаще возникает на участках стопы, испытывающих давление - плантарная поверхность и межпальцевые промежутки. Длительно протекающая сенсорно-моторная нейропатия приводит к деформации стопы с перераспределением и повышением давления на ее отдельные участки. В этих местах отмечается утолщение кожи, гиперкератоз с высокой плотностью. В дальнейшем развивается аутолиз подлежащих мягких тканей с формированием язвенного дефекта, при этом больной ничего может не замечать из-за снижения болевой чувствительности. Язвенный дефект может вторично инфицироваться, в том числе анаэробной микрофлорой, с развитием гипертермии, лейкоцитоза, требующих срочного хирургического лечения с некроэктомией, антибактериальной терапией, улучшением гликемического контроля. У детей все формы ДС встречаются крайне редко, но начальные проявления имеют место в детском возрасте, что требует адекватного обучения, обследования и лечения больных, в том числе прицельного осмотра состояния кожи при СД1.

К смешанному (сочетанному) поражению кожи при СД относятся: утолщение кожи (синдром "диабетической руки" - ОПС с утолщением кожи и склеродермоподобным синдромом), желтый цвет кожи и ногтей, синдром "диабетических пузырей", пруритус и повреждения волос. Утолщение кожи - скорее всего, обусловлено неферментативным гликозилированием коллагена. К нему же следует отнести склеродермоподобные изменения кожи пальцев и тыльной части кистей рук, снижающих их подвижность. Кожа утолщается в области пальцевых суставов и периунгвально. Эти изменения, иногда в сочетании с артропатией (ОПС) описываются некоторыми исследователями как синдром "диабетической руки" (44,66,135,149). Часто с утолщением кожи ассоциируется гиперкератоз. Желтый цвет кожи и ногтей (ксантохромия) - ранее связывался с гиперкаротинемией, но сейчас доказан нормальный уровень каротина в крови при СД. В настоящее время этиология и патогенез не выяснены. Синдром "диабетических пузырей" - диабетический пузырь возникает редко, как правило, на коже конечностей. Выявляются одиночные или множественные пузыри, заживающие без рубцевания через две-пять недель. Возможна симптоматическая терапия. Пруритус - поражение кожи в аногенитальной области на фоне кандидоза (гиперемия, трещины, шелушения, вторичное инфицирование). Иногда при плохо контролируемом СД может быть диффузное выпадение волос, а у больных пониженного питания - избыточный рост волос (лануго) на коже рук и спины. Редко, как правило, при плохом уровне гликемического контроля, наблюдается повышенное шелушение кожи, себорейный дерматит, ихтиозоподобный синдром, особенно в области голеней.

К метаболическим нарушениям кожи при СД относится ксантоматоз, редко встречающийся в детском возрасте, являющийся следствием гиперлипидемии. Клинически ксантоматоз проявляется в виде плотных желтых папул с эритематозным ободком чаще на кистях, стопах, ягодицах, разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей. Купируется адекватной инсулинотерапией.

Специфическими кожными осложнениями лечения ИЗСД являются липодистрофии (33), образующиеся в местах инъекций инсулина. Встречаются в виде липом или липогипертрофий (плюс-ткань) и липоатрофий (минус-ткань). С широким применением в настоящее время высоко очищенных, биосинтетических человеческих инсулинов, липоатрофии встречаются крайне редко (96,135). В основном, в настоящее время, именно липогипертрофии или липомы - актуальная проблема для больных СД1 даже при небольшом сроке заболевания (121) как результат некорректной техники введения инсулина (нарушения схем ротаций мест инъекций инсулина, несоблюдение техники и правил введения препаратов), а иногда без видимых причин, затрудняющих абсорбцию и метаболизм инсулина, ухудшающая компенсацию заболевания (114), увеличивающих потребность в инсулине, создающая косметические дефекты на коже (145). Кроме вышеописанных правил профилактики липодистрофий, в случае их появления дополнительно с хорошим эффектом применяется массаж липом, физиотерапия. Также у некоторых больных периодически имеют место кровоподтеки в местах инъекций инсулина. Места инъекций инсулина, как правило, теплее на ощупь, чем окружающая кожа (135). Выше была отмечена роль неферментативного гликирования коллагена при нарушениях кожных покровов при СД1. Далее мы подробно рассмотрим общие закономерности процесса гликирования белков при СД.

1.2. ПРОЦЕССЫ ГЛИКИРОВАНИЯ БЕЛКОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ

Сахарный диабет - это синдром хронической гипергликемии, развивающийся в результате воздействия генетических и экзогенных факторов (24,25). СД является одним из наиболее частых эндокринных заболеваний человека, включая детей и подростков. 50% СД1 диагносцируется ранее четырнадцатилетнего возраста (28,37,54). У людей с СД1, даже хорошо контролируемых, неизбежно накапливаются гликированные протеины в тканях. Общеизвестно, что они играют большую роль в развитии диабетических осложнений (11,12,14,24,36,53,75,76,155) и развитии аналогичных симптомов при нормальном старении (например: сердечно-сосудистые нарушения, заболевания почек, катаракта, ретинопатия) (23). На сегодняшний день известно, что процесс физиологического старения кожи имеет следующий механизм - нарушение структуры эластических волокон вызывает их скручивание и деградацию, что приводит к повреждению стенок микрососудов с последующим их расширением и атрофией в зависимости от функционального состояния их клеток. Достоверно доказано (64), что нарушения эластических волокон коррелирует с повышением "слабости кожи", присущей старению, и являются маркером тяжести сосудистых осложнений при СД (115), в то время как микроангиопатические нарушения слабо коррелируют с какими-либо другими специальными показателями старения кожи. Данные об идентичности изменений в коже при ювенильном СД1 и при физиологически стареющей коже - это гипотеза, основанная на том, что сходные изменения кожи активируются и при физиологическом старении, и у больных с СД1, и кожа больных СД1 может быть моделью для изучения физиологического старения кожи (81). При сравнительном анализе влияния продуктов гликирования белков и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) было доказано, что активность ПОЛ при СД1 патологически повышена (5,130,154,155), также как и при физиологическом старении (81), что влияет на различные органы и ткани организма, в том числе на изменения нерастворимого коллагена кожи. Было доказано, что СД1 - болезнь, ускоряющая химическое старение в длительно живущих белках тканей. В других исследованиях (86,87) не было выявлено корреляции между уровнем ПОЛ и степенью гликирования белков у больных СД, что, по-видимому, связано с тем, что ПОЛ зависит от ряда факторов, в то время как гликирование связано лишь с гипергликемией. Гликированные протеины широко используются в диабетологической клинике для оценки гликемического контроля. Ряд работ отмечают роль гликозилированного трансферрина (ферритина) (2,95), гликозилированного альбумина (57), фруктозамина (7,49,57), гликозилированного кератина (42,43) для оценки компенсации СД за определенные промежутки времени. Но наиболее принятым маркером компенсации СД, в том числе СД1, является гликированный (гликозилированный) гемоглобин (ГлГ, НвА1, GНв) - интегральный показатель, отражающий состояние углеводного обмена на протяжении предшествующих трех-четырех месяцев. Скорость образования ГлГ зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через четыре-шесть недель после достижения эугликемии. Существует четкая коррелятивная зависимость между гликемией и содержанием ГлГ в крови (1,3,25,53,56), что делает определение ГлГ в крови необходимым для выяснения степени и длительности компенсации больных с СД, адекватности лечебных и профилактических мероприятий, для выявления лиц с нарушением толерантности к глюкозе (28).

В крови человека в различные возрастные периоды присутствуют три формы нормального гемоглобина (Г, Нв) - эмбриональный, фетальный и Г взрослых. И у фетального Г, и у Г взрослых имеются подтипы. Г (Нв) взрослых делят на 3 подтипа: ГА1 (НвА1), ГА2 (НвА2), ГА3 (НвА3). Из них при нарушении обмена углеводов наибольшее значение имеет НвА1 (ГлГ, ГА1), концентрация которого у здоровых людей составляет 7-10% от общего Г. Но и НвА1 в свою очередь неоднороден и включает минорные фракции НвА1а, НвА1в и НвА1с. Наиболее значимой в нарушении углеводного обмена является свободная фракция НвА1с. У здоровых людей эта фракция составляет 4-8% общего Г (недиабетический диапазон, как правило, менее 6,5%) (28). В настоящее время принято, что по содержанию в крови НвА1с, всегда повышенном при СД, степень компенсации заболевания и, соответственно, риск осложнений следует определять по следующим критериям (39,41,53): норма 4,8-7,8%, 7,8-10% - субкомпенсация СД, более 10% - декомпенсация СД. В основном, степень гликирования зависит от концентрации глюкозы, поэтому повышается гликирование при гипергликемических эпизодах при СД и/или при нарушении толерантности (переносимости) глюкозы (НТГ). Развитие сосудистых осложнений прямо коррелирует с уровнем ГлГ. Исследование по контролю за СД и его осложнениями, где участвовали 1400 больных с ИЗСД четко показало, что риск диабетических осложнений может быть снижен при применении мониторинга уровней гликемии, особенно натощак, и определения НвА1с в динамике (77). Гликирование протеинов является одним из главных механизмов патологического действия хронической гипергликемии при СД, формирования сосудистых осложнений (11,24,53).

Гликированием называется реакция неферментативного соединения глюкозы (glucose) с аминогруппами белка (protein). Эта реакция впервые была описана L. Maillard (Л. Мэйллардом) в 1913 году, она является неспецифической. Если происходит соединение лизина и глюкозы, то в ходе реакции Мэйлларда образуется первый продукт гликирования белка - это обратимое основание Шиффа, сформированное в период нескольких часов в неферментативной реакции между аминогруппами протеинов и карбонильными группами в реакции связывания сахаров, особенно глюкозы и фруктозы, которые присоединяются к боковым цепям лизина или к N-терминали белка. Шиффово основание нестабильно и легко диссоциирует (89) (схема 1).

 

Схема 1. ЦЕПЬ РЕАКЦИЙ, ПРИВОДЯЩИХ К ОБРАЗОВАНИЮ AGE-ПРОДУКТОВ (намеренно пропущены неактивная часть глюкозы и белка - R, для подчеркивания связывания глюкозы с первой и второй карбонильными группами)

Шиффово основание может преобразовываться в течение нескольких дней в продукт Амадори (ПА или кетоамины) - это первый продукт стабильного гликирования и субъект многих клинических анализов на гликированные протеины, но концентрация оснований Шиффа или продуктов Амадори не коррелирует со степенью выраженности сосудистых осложнений. Прежде чем ПА исчезнет в превращениях протеина, он может быть преобразован через серию плохо дифференцированных реакций образования AGE - Advanced glycation end-product (КППГ или КПГГ - конечных продуктов продвинутого гликирования или конечных продуктов глубокого гликирования) (схема 1), некоторые из которых являются лишь промежуточными, а некоторые - конечными продуктами. Те же продукты могут образовываться альтернативными путями: например, продукты аутоокисления сахаров впрямую присоединяются к протеинам, минуя стадию ПА. Продукты Амадори протеинов крови используются для мониторинга гликемического контроля при СД.

Как уже описывалось выше, первым и наиболее изученным гликированным белком является ГлГ - гемоглобин, гликированный глюкозой более, чем глюкозо-6-фосфатом или фруктозой, обозначаемый в литературе чаще всего как НвА1с, который широко используется в клинической практике как интегральный показатель гликемии за предшествующие минимум четыре-десять недель (НвА1 отражает гликемию за прошедшие три-четыре месяца). Сумма гликированных белков плазмы (аналогичная информация минимум за предшествующие 18 дней) определяется как фруктозамин, основную часть которого составляет гликированный альбумин, определяющий длительность циркуляции фруктозамина в сосудистом русле (20 дней). Таким образом фруктозамин является интегральным показателем гликемии за последние три недели (11,49,118). Следует отметить (118), что у больных СД, имеющих сходный уровень гликемии, гликозилирование белков может различаться. В частности, у больных, имеющих более высокий индекс массы тела, гликирование ниже. При выборе метода контроля за гипергликемией следует учитывать, что определение содержания ГлГ более информативно при длительных сроках заболевания и наличии ангиопатий. Диагностическое значение фруктозамина определяется тем, что его время нахождения в крови значительно короче, что делает наиболее рациональным использовать фруктозамин для оценки гомеостаза глюкозы у детей (7), у которых гипергликемия особенно нестабильна, а также во время беременности, когда ускоряется метаболизм. Также для более быстрого мониторинга, учитывая его период полураспада - 20 дней, был предложен гликированный иммуноглобулин М (110).

Следует отметить, что практически все имеющиеся на сегодняшний день лабораторные методы оценки гликирования являются дорогостоящими, инвазивными и требуют высоко квалифицированного сервиса от персонала.

Диабетические осложнения, главным образом, связанные с действием AGE-продуктов или КППГ, которые образуются при длительно существующей гипергликемии из ПА (схема 1) в результате реакций "побурения" как стабильные комплексы желтовато-коричневой окраски с флюоресцентными хроматофорами, обладают специфическими спектральными характеристиками. Эти соединения накапливаются на длительно живущих белках, приводя к их значительным структурным и функциональным повреждениям. Взаимодействие повышенного содержания КППГ с сосудистой стенкой приводит к нарушению ее проницаемости, накоплению под интимой белка и липопротеинов, повышению резистентности к оксиду азота, что имеет место при СД и физиологическом старении. Недавно обнаружили присутствие КППГ in vivo в аполипопротеине В и липидных компонентах ЛПНП, окисление которых стимулирует КППГ. Кроме того, комплексы КППГ-ЛПНП не связываются тканевыми рецепторами для ЛПНП и долго циркулируют в плазме, усиливая атерогенный эффект. У взрослых людей преклонного возраста с СД и без него показано снижение уровня циркулирующих ЛПНП, торможение образования КППГ на фоне назначения аминогуанидина, N-фенацилтиазолизина бромида - ингибиторов предшествующего гликозилирования, в том числе за счет торможения образования дикетоновых мостиков между белковыми молекулами (62,73). Взаимодействие КПГГ-лиганда с рецепторами эндотелиоцитов стимулирует пролиферацию, но угнетает образование простациклина, способствует ангиогенезу и тромбогенезу, ведущим к сосудистым осложнениям при СД (148).

Обобщая, на сегодняшний день можно считать доказанным, что содержание в плазме КППГ коррелирует с осложнениями СД (11,29,119). Доказана также роль КППГ в повреждении тканей, особенно в повреждении сосудов и снижении их эластичности. Действие КППГ на клетки осуществляется через специфические рецепторы, которые в настоящее время идентифицированы (119). Показано, что эти рецепторы обладают молекулярной массой 35 kD и относятся к семейству иммуноглобулинов. Доказана роль КППГ в повышении вязкости эритроцитов. Показано, что соединение эритроцитов с эндотелием сосудов сопровождается окислительным стрессом и образованием тиобарбитуровой кислоты (ТБК); этот процесс угнетается антиоксидантами (витамин С, пробукол) и антителами к рецепторам КППГ. Накопление КППГ - результат хронической гипергликемии, что подтверждает необходимость тщательного контроля уровней гликемии.

Для проявления кумулятивного эффекта при накоплении КППГ (AGEs) необходимы месяцы или даже годы (89), поэтому большинство исследователей уделяют внимание гликированию длительно живущих протеинов - коллагену или кристаллину. Однако, последние данные говорят о том, что ПА сывороточного альбумина может быть напрямую ответственен за повреждение тканей, по крайней мере при диабетической нефропатии (12,71). Самое опасное, что лишь на начальном этапе цепей превращений ПА в AGE (деградация, циклизация, перегруппировка, полимеризация ранних продуктов гликирования) необходима свободная глюкоза, то есть хроническая гипергликемия (рисунок 1), а далее реакции продолжаются необратимо как в гипер-, так и в нормогликемии. В опытах доказано, что уровни ПА продолжают повышаться после гипергликемического эпизода, даже когда уровни глюкозы в крови возвращаются к норме (89).

Доказано, что большинство нежелательных эффектов гликирования связано с КППГ (AGE). Среди них наиболее часто выделяемые in vivo - пентозидин (П или Р) и карбоксиметиллизин (КМЛ или CML) - оба продукты гликооксидации. Они - истинные конечные продукты глубокого гликирования, накапливаемые в длительно живущих протеинах, таких как кожный коллаген и кристаллин хрусталика (схема 2)

 

Схема 2. СТРУКТУРЫ ИЗВЕСТНЫХ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛУБОКОГО ГЛИКИРОВАНИЯ (AGEs)

В норме в коллагене кожи и хрусталика уровни CML повышаются линейно с возрастом, достигая 8 ммоль CML на 1 моль лизина в хрусталике глаза в 79 лет (89). Учитывая доступность места изучения, исследования коллагена кожи проводились довольно часто, и на изменениях кожи при СД следует остановиться подробнее.

Ряд авторов (110,111) в исследованиях, проведенных, в основном, во взрослых клиниках, отмечают при плохом контроле СД и повышенных значениях НвА1с, повышение уровня гликирования белков и их накопления (и КПГГ, и продуктов раннего гликирования) во всех слоях кожи, коррелирующее с уровнем НвА1с. Гликируются водорастворимые белки рогового слоя кожи, в том числе высокомолекулярного веса, структуральных и соединительных тканей, что важно для прогноза развития дерматологических осложнений при СД. Особенно явно указывается на изменения нерастворимого коллагена кожи при СД и старении. Причем отмечается, что при физиологическом старении к 85 годам пятикратно повышается в коллагене кожи концентрация фруктозолизина (FL, ФЛ) - начального продукта гликирования, CML и пентозидина - продуктов поздних Мэйллардовских реакций, четко коррелируя с возрастом, а у больных СД FL был трехкратно повышен даже при впервые выявленном СД1 (ВВСД1) и начальном периоде СД1, и далее его уровни коррелировали не с возрастом больных, а с уровнями НвА1с. CML коллагена, пентозидин также были повышены в два раза по сравнению с контрольной группой, даже в самом начале заболевания, и в дальнейшем их уровни, независимо от возраста, коррелировали с уровнями НВА1с. Все эти данные можно объяснить повышением гликации без влияния повышения оксидационного стресса. Выраженная корреляция между уровнями CML и пентозидина и у здоровых, и у больных ИЗСД (88), ведущая к возраст-зависимым химическим изменениям коллагена в реакции Мэйлларда, указывает на повышение этого процесса при СД. Эти результаты характеризуют СД1 (СД) как болезнь, ускоряющую химическое старение длительно живущих белков тканей. Причем, при хорошем контроле СД и снижении уровня ГлГ эти изменения (уровни гликации и оксидации) замедляются (63,81). Некоторые исследователи отмечают, что биологический возраст может быть не только изменен, но и возможно омоложен улучшением уровней гликемии, вплоть до восстановления нормальных корреляций между содержанием продуктов гликации в коллагене кожи и возрастом (106). Уровни содержания коллагена в коже удваиваются у больных СД и коррелируют с наличием ретинопатии и ранней нефропатией (63). В недавних работах (86,87,108) доказывается, что пероксидация липидов также как гликирование протеина может быть источником CML при СД, старении и атеросклерозе. Также во многих работах (6,9,11,44,50,74) отмечается выраженная корреляция между изменениями кожи при СД как внешними (склеродермоподобные изменения, утолщение, уплотнение, "восковидность" кожи), так и по составу. Структурные изменения характеризуются накоплением коллагена в эпидермисе, повышением уровня циркулирующего коллагена и метаболитов ламинина как результат изменения проницаемости в базальных мембранах в тканях; увеличением синтеза коллагена, неравномерным расположением фибрилл коллагена, их неправильной формой, отсутствием строгой параллелельности в ходе волокон, сниженной растворимостью образующегося 1V типа коллагена в кислотах и, как следствие, устойчивостью его к ферментативному гидролизу в коже и перивентрикулярных тканях. При СД отмечается повышение количества ковалентных связей именно с 1V типом коллагена, что нарушает структуру базальной мембраны и изменяет ее свойства. Выше указанные изменения коррелируют с такими осложнениями СД (СД1) как ОПС, ретино- и нефропатией, прогностически неблагоприятным течением СД как по трудности достижения компенсации (склонность к кетозу, ацидозу), так и по раннему формированию различных проявлений микроангиопатий - инвалидизирующих и смертельно опасных осложнений (4,15,36,88).

Пентозидин (Р) - высоко флюоресцирующая перекрестная связь и конечный прдукт прогрессирующего гликирования, который образуется между лизином первоначального ПА и аргинином другого соединения - таким образом, это результат связи пентоз с протеинами (схема 2). Впервые определенный группой V.M. Monnier (В.М. Монье) (1985) в различных тканях, пентозидин (Р) может быть сформирован in vitro из аскорбата, глюкозы, фруктозы или рибозы. Уровни пентозидина в коллагене кожи примерно удваиваются при СД и линейно повышаются с возрастом. Существует значительная связь между уровнями Р, CML и определенными специфическими осложнениями СД - рано развивающейся нефропатией, ретинопатией, слабее - с артропатией (11,89,132,143). Наивысшая корреляция и максимальный уровень Р обнаружен при наличии всех вышеуказанных осложнений. Обобщая, можно сказать, что Р - общий маркер всех тканей, подверженных прогрессирующему гликированию путем усиления реакции Мэйлларда. Другой конечный продукт прогрессирующего гликирования - это пирралин, который может димеризоваться в перекрестную связь (схема 3)

 

Схема 3. МЕХАНИЗМ ФОРМИРОВАНИЯ ПЕРЕКРЕСТНЫХ СВЯЗЕЙ ИЗ 3-ДЕЗОКСИГЛЮКОЗОНА И ПИРРАЛИНА

Количество пирралина в пмоль может быть определено с помощью ионнообменной хроматографии в коже и плазме человека (4,15,50), а с помощью моноклональных антител в бляшках и клубках мозга (89). Ближайшим предшественником пирралина является 3-дезоксиглюкозон (схема 3) - высоко реактивный сахар, вызывающий быструю полимеризацию протеинов in vitro и находящийся в минимальных количествах (1-3 мкг) в норме в плазме человека. Организм продуцирует его несколько мг в день, но он быстро дезотоксифицируется в 3-доксифруктозу и выводится с мочой. И пентозидин, и пирралин - флюоресцирующие соединения, уровни которых коррелируют с так называемой коллаген-связанной или AGE-связанной собственной флюоресценцией (F) кожи.

Другие перекрестные связи КППГ (AGE) в настоящее время находятся в стадии определения и уточнения. Одна из них это так называемое нефлюоресцирующее соединение или NFC (non fluorense connection), выделенное из in vitro гликированного коллагена и обнаруженное в коже больных СД. По последним научным данным NFC может оказаться главным фактором преждевременного старения при СД.

Стратегия против AGE-образования направлена на реакции оксидации - против специальных AGE-реакций образования перекрестных связей. Усиление антиоксидантной защиты приводит как к снижению образования перекрестных связей, так и к снижению уровня флюоресценции in vitro (11,84,112). Комбинация витамина С и Е, как известно, повышает антиоксидантную защиту и в жидкостях, и в жировых средах. Показано, что при инкубации альбумина с витамином С и глюкозой в течение 3 дней, отмечено достоверное снижение гликозилляции. Витамин С снижает гликирование коллагена на 18-30%. Лечение больных СД в течение трех недель аскорбиновой кислотой в дозе 0,5 грамма 3 раза в день внутрь показало достоверное снижение уровня фруктозамина по сравнению с группой больных, не получавших витамина С (11). Инкубация сывороточного альбумина человека с глюкозой и токоферолом в течение семи дней снижала уровень гликирования альбумина. Витамин Е как потенциально редуцирующий агент может соединяться с аминогруппами белка, предупреждая его гликирование на ранних обратимых стадиях. При лечении больных ИЗСД витамин Е в дозе 600 и 1200 мг/сутки внутрь в 2-3 приема в течение двух месяцев отмечалось дозозависимое снижение содержания ГлГ и сывороточного альбумина без изменений гликемии (11). Главным же на сегодняшний день и наиболее доступным для профилактики осложнений СД остается поддержание клинико-метаболической компенсации в состоянии больного СД (максимально в околонормальных уровнях гликемии и нормальных уровнях НвА1с (28,33,39,41,53,77,89,126).

Суммируя вышесказанное, можно считать, что и гликация протеинов, и диабетические осложнения могут быть достоверно снижены хорошим гликемическим контролем. Продукты ранней гликации протеинов - ПА из глюкозы и продукт Хейнца (ПХ) из фруктозы могут сами по себе инициировать длительно текущие нарушения (71), и их наличие в определенных уровнях в будущем вызывет AGE-связанные нарушения. К сожалению, наличие ПХ не выявляется в результате клинических обследований. AGEs может быть причиной изменения перекрестных связей в белке, которые нарушают структуру и функцию коллагена в коже, суставах, базальной мембране и на других участках соединительной ткани. Пентозидин - это малое образование - результат перекрестных связей и хорошо выявляется флюоресценцией, а также определяется методом HLPC - ионно-обменной хроматографией. Еще не открывший все свои характеристики NFC может быть крупнейшим производным изменяющегося в результате перекрестных связей коллагена. AGEs также вызывает свободно-радикально-связанную оксидацию, изменяет поверхностный заряд и молекулярную организацию агрегации белка, и, возможно, тканевую перестройку через рецептор-связанное стимулирование изменения клеточной активности. Стабильный AGE - карбоксиметиллизин (CML) может влиять как на эффекты заряда, так и на "узнавание" AGE-рецепторами. Также велико значение того, что на клеточно-связанные эффекты, зависимые от рецепторов, влияют АР. Мониторинг AGE-уровней требует высоко оценочных аналитических технологий, потому что здесь имеют значение даже малые количества. Иммунологические методы оценки используются там, где специальные количества AGEs достаточны для увеличения в крови титра необходимых антител. Пентозидин и CML - это стабильные КППГ, но их определение затруднено примесями промежуточных продуктов AGE, таких как пирралин и 3-дезоксиглюкозон.

1.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КОЖИ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что кожа подвержена всем тем же патологическим изменениям, как и все ткани и органы, связанным с хронической гипергликемией при СД. При этом кожа является системой наиболее доступной для обследования, в том числе неинвазивного. Многократно доказана связь между изменениями сосудов кожи (3,9,14,35,61), гликированием белков кожи, особенно коллагена (4,6,9,15,23,50,63,81,88,101,106, 108,110,111,143), и длительностью СД, уровнем метаболического контроля при СД, повышением содержания продуктов ПОЛ, наличием осложнений, особенно при СД1 (91,96,109,117,120,122,140,141,142). Предложено множество методов исследования кожи для ранней диагностики осложнений, оценки степени компенсации при ИЗСД, коррелирующие с такими дорогостоящими и инвазивными общепринятыми методами исследования как определение гликированных гемоглобина, альбумина, ферритина, глюкозоаминогликана; определением микроальбуминурии и других методов.

Один из наиболее известных методов исследования кожи - это прижизненное морфологическое исследование микрососудов кожи для изучения и раннего выявления диабетической микроангиопатии (ДМА) (8,9). Прижизненная биопсия кожи и мышечной ткани была внедрена в практику в начале 1960-х годов. Было установлено, что кожа - один из органов наиболее часто поражаемых ДМА, даже на ранних стадиях заболевания СД (13,69,70). Отмечена полная идентичность микрососудистых изменений кожи и тех изменений, которые наблюдаются в других органах, особенно в почках (8,13,45,62,144), прослежена последовательность изменений в микрососудистой стенке, что сделало возможным классифицировать ДМА по степени выраженности и стадиям развития, дать количественную оценку ДМА кожи (45,113). Кроме этого, была подтверждена гипотеза о генетической детерминированности сосудистых изменений, так как было констатировано, что морфологические изменения иногда появляются в сосудистой стенке ранее метаболических изменений, свойственных СД. Полностью подтвердилась и прямая зависимость частоты и выраженности ДМА от тяжести и продолжительности метаболических нарушений, доказана роль прижизненной биопсии кожи как эффективного метода контроля лечения ДМА и оценки контроля компенсации СД, "как способа морфологического доказательства" (9,13,69,70,78). Но следует отметить, что, несмотря на доступность и техническую простоту биопсии кожи, сам метод является инвазивным, может привести к инфекционным осложнениям, чем и обусловлено довольно редкое применение этого метода в детской практике, а у взрослых - небольшое количество наблюдений, особенно у больных с СД1. Далее биоптаты анализируются с помощью световой, реже электронной микроскопии. Выявлено, что ДМА стартует с нарушения клеток эндотелия, изменяя проницаемость сосудов, активации перицитов (межклеточного пространства) и элементов гладкой мускулатуры сосудов (гладкомышечных волокон) с последующим утолщением базальных мембран, капиллярным и артериальным гиалинозом. ДМА развивается с момента манифестации болезни, и ее морфология идентична при 1 и 2 типе СД (45). При наличии специфических осложнений СД1 (ОПС, ДН, полинейропатия, ретинопатия) при биопсии кожи выявляются повышенный уровень мельчайших пупырышков и кожных папиллом, увеличивающихся в результате разрушающего воздействия мукополисахаридов; повышается частота повреждения эластических волокон и коллагена, выявляется сосудистая гипертрофия, нарушается функция сосудов, изменяется их просвет по сравнению с больными без специфических диабетических осложнений и здоровыми (62). Это подтверждает роль хронической гипергликемии в разрушении структуры, архитектуры и функции коллагеновых волокон. Отмечается репликативное "старение" культивируемых фибробластов кожи, полученных от больных СД1 с нефропатией (144), что подтверждает схожесть изменений кожи при СД и физиологическом старении. Выявлена потеря La-позитивных эпидермальных клеток Лангерганса при ВВСД1 и восстановление их количества при адекватной инсулинотерапии и клинико-метаболической компенсации СД1 в течение шести месяцев (153). По данным электронной микроскопии сосудов кожи у детей при СД1 (72) были обнаружены структурные изменения в толще базальной мембраны с тенденцией к распространению: набухание эндотелиальных клеток, снижение числа пиноцитических пузырьков, наличие отложений с повышенной электронной плотностью в межклеточном и межсосудистом пространстве. Небольшие сосудистые нарушения обнаруживаются еще в первый месяц заболевания, изменения уменьшаются на фоне интенсивной инсулинотерапии. При сравнительном исследовании состояния резистентности сосудов кожи стопы и данных, полученных в результате исследования кожных биоптатов (65,100) выявлено достоверное повышение минимальной сосудистой резистентности (МСР, minimal vessel resistanse - MVR) у больных СД1, особенно у больных с ретинопатией и ДН, коррелирующее с повышенным гиалинозом базальных мембран в конечных артериолах в одинаковых областях кожи, что показывает большую связь между MVR и уровнем развития ДМА кожи. При этом не было установлено достоверной связи между MVR, ручным диастолическим давлением на руке и уровнем гликемии. Исходя из вышеизложенного, видна роль исследования патологических изменений сосудов кожи в оценке ДМА других органов и тканей. Отсюда ясен интерес исследователей не только к морфологическим изменениям сосудистой стенки, но и к оценке функционального состояния сосудов, в том числе кожи, при СД.

Широко применяется метод реографии (реовазографии, реоэнцефалографии, реогепатографии) сосудов мозга, верхних и нижних конечностей и печени (35), показывающий, что уже в ранние сроки заболевания достоверно отмечаются признаки функциональной ДМА, особенно выраженные в периоды кетоацидотической комы и острого кетоацидоза (33). Это ухудшение кровенаполнения сосудов, увеличение застоя крови, повешение периферического сопротивления кровотоку.

Данные изменения фиксируются также неинвазивными методами термографии сосудов нижних конечностей (21), выявляющим термоасимметрию и дезадаптацию к изменениям температуры при нарушениях периферического кровоборащения при СД и патогномичный симптом "горячих стоп" для диабетической остеоартропатии; телевизионной капилляроскопии (36), выявляющего независимо от типа СД выраженную агрегацию эритроцитов, замедление кровотока, явления стаза, периваскулярный отек, разнообразные изменения величины и формы капилляров, повышение их извитости, диллятация венулярного отдела.

Предложен метод окклюзионной плетизмографии верхних и нижних конечностей (20), с помощью которого выявлены изменения периферического кровотока в виде повышения венозного тонуса и снижения максимальной объемной скорости кровотока после пятиминутной ишемии конечности (наложение жгута), причем эти изменения увеличиваются с увеличением продолжительности СД.

Часть авторов (20,72,131) оценивают ранние проявления ДМА кожи нижних и верхних конечностей при СД1 инвазивным методом чрескожного определения напряжений кислорода и углекислого газа, в том числе и со стимуляцией в виде тепловой пробы (воздействие температуры до 43 градусов Цельсия) и пятиминутной ишемии (наложение жгута), напряжение кислорода в группах больных СД1 были достоверно ниже, а углекислого газа выше, даже при ВВСД1, что связано также и с патологией вегетативной нервной системы. Авторы расценивают эти изменения как манифестацию функциональной ДМА, приводящей к морфологическому повреждению сосудов. Данные нарушения коррелируют с уровнем ГлГ.

Наибольшее распространение в исследовании кожного кровотока получили метод периферической допплерографии, в том числе лазерной, с помощью ультразвуковых систем (УЗИ-систем) и специальных датчиков с измерением венозного давления, пальцевого давления, вазодиллятационного индекса. Эти неинвазивные, но дорогостоящие методики, требующие квалифицированного обслуживания (10,100), выявляют повышение венозного давления сосудов кожи как прогностический критерий развития трофических расстройств. Кроме того, выявлено уменьшение скорости кровотока, снижение общего объема циркуляции крови в коже (93,124), снижение миогенного пика постишемической гиперемии (ослабленная гиперемическая реакция после наложения жгута), повышение ригидности артериол, особенно у больных с нейропатией, выражающееся в укороченном времени достижения полупика скорости кровотока и быстрой вазодиллятации (146). Все эти изменения, особенно ослабленная гиперемическая реакция в области кожи стоп, были выявлены еще в начальном периоде СД1 у детей до клинически выраженных микроангиопатических осложнений (134,146), как проявления ранней манифестации функциональной микроангиопатии, позднее усугубляющуюся и развивающуюся в структуральную ДМА. Выраженность описанных изменений коррелировала со стажем и длительностью клинико-метаболической компенсации СД1 (104). Также выявлена связь между степенью проявлений расстройств микроциркуляции в коже и наличием специфических осложнений СД1 (нейропатия, ретинопатия, ДН). Показано, что, кроме характерного для всех больных с СД1 повышения скорости эритроцитарного кровотока, при наличии начальной формы ДН фаза релаксации сосудов и максимальная постокклюзионная вазодиллятация снижены, то есть развитие ДН изменяет у больных СД1 сосудистую регуляцию всего организма, не давая адекватно действовать механизмам местной иннервации сосудов (84,85).

Получены данные о влиянии ингибитора ангиотензин- превращающего фермента (каптоприла), широко применяемого для лечения нефропатии, на кожную микрососудистую гиперемию у больных с СД и ДН в фазе микроальбуминурии (МАУ). Исследование проводилось с помощью лазерной допплер-флуориметрии на мелких сосудах кожи предплечья (30,94). Длительность посткомпрессионной кожной гиперемии у больных с МАУ была в два раза выше, чем в контрольной группе (практически здоровые люди) и у больных СД1 без МАУ, и снизилась через три месяца систематического лечения каптоприлом в полтора раза; в эти же сроки в два раза снизилась суточная МАУ. Выявлена тесная корреляция между снижением длительности посткомпрессионной кожной гиперемии и величиной МАУ при отсутствии значимых изменений артериального давления (АД) за время наблюдения. Таким образом, каптоприл оказывает влияние на кожную микроциркуляцию независимо от гипотензивного эффекта. У больных с диабетической нейропатией было выявлено достоверно большее количество видимых капилляров кожи и повышение скорости капиллярного кровотока по сравнению как с контрольной группой, так и с больными СД1 без специфических осложнений (150), что полностью подтверждает гипердинамическую гипотезу, объясняющую нарушение регенерационных возможностей при диабетической нейропатии движением крови преимущественно по аностомозам. Обобщая вышесказанное, можно констатировать, что у лиц с выраженной кожной ДМА часто имеет место ретино-, нейро- и нефропатия. К нарушению микроциркуляции в коже и других органах приводят сходные процессы (19,55,150). Это дает возможность использовать кожу как модель ДМА, имеющую огромное практическое значение в эксперименте и клинической практике.

В последнее время критерием выраженности диабетической нейропатии в комплексе обследований является определение снижения вибрационной и тепловой чувствительности кожи, определяемой, как правило, на коже больших пальцах ног. Это простые неинвазивные методы, определяющие порог ощущения вибрации и порог теплового различения, позволяющие диагносцировать нейропатию на ранних этапах развития. Доказано, что повышение порога ощущения вибрации и порога теплового различения коррелирует как с длительностью, так и со степенью и продолжительностью компенсации ИЗСД, оцениваемой, в основном, по уровню ГлГ (30,105,123). Обнаружено, что снижение вибрационной, болевой и температурной чувствительности выявляется с помощью специальных приборов при отсутствии клинических симптомов уже на ранних стадиях СД1, что, по-видимому, связано с тем, что нервная реакция чувствительности реализуется через малые нервные волокна (МНВ) и не передается через крупные нервные окончания, а именно МНВ наиболее страдают от кетоза и гипергликемии при ВВСД1. Некоторые исследователи (17) показывают, что сначала появляется снижение вибрационной чувствительности, а нарушения болевой, температурной чувствительности и сухожильных рефлексов (ранее ахилловых, затем - коленных) - более поздний симптом. Также в данных изменениях играет роль и нарушение структуры и функции малых фиброзных волокон кожи, которое имеет место и при физиологическом старении. Эти данные еще раз подтверждают тезис о диабетических изменениях как о преждевременном старении организма и объясняют описанную в ряде работ корреляцию между снижением вибрационной чувствительности кожи и возрастом (90,152). Длительное наблюдение за больными СД1 без клинических симптомов нейропатии, у которых обнаруживаются нарушения чувствительности кожи, выявляет развившуюся клиническую нейропатию и склонность к различным формам синдрома "диабетической стопы" (139), что требует при обнаружении снижения чувствительности кожи при отсутствии клинических симптомом дополнительного обследования, лечения и обучения специальным программам ухода за ногами.

Несмотря на успехи в изучении этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения СД1 у детей и подростков, следует признать, что дети с СД1 на протяжении всей жизни получают дорогостоящее и инвазивное обследование и лечение. Поэтому ясен повысившийся, особенно в последние годы, интерес ученых к простым, доступным, неинвазивным методам исследования и изучению их корреляции с общепринятыми методами.

Часть исследователей выявила, что определение индекса гликирования белка волос (ИГВ), представляющего собой отношение абсорбций длин волн 390 нм к 412 нм в калориметре с образованием продукта с длиной волны максимум 390 нм, связано с количеством гликированного белка в составе кератина волос, а окрашивание с длиной волны максимум 142 нм дает цистин, входящий в состав кератина. Определено, что ИГВ больных ИЗСД в два-шесть раз повышен по сравнению со здоровыми людьми и строго коррелирует с уровнями ГлГ (102,103). Авторы предлагают внедрить данный метод в клиническую практику как показатель компенсации СД1. Достоинство метода в его неинвазивности по сравнению с определением ГлГ, недостаток - требует дорогостоящего стационарного оборудования и квалифицированного медицинского сервиса.

Также для оценки гликемии и компенсации СД1, других важных биохимических показатей неинвазивными, атравматичными методами было предложено взятие биохимического анализа слезы (47). В работе проведено исследование параллельно в венозной крови и слезе содержания глюкозы, лактата, пировиноградной кислоты, холестерина, проведен хемилюминесцентный анализ (48). У больных СД1 содержание глюкозы в слезе в среднем повышено в семь раз и коррелирует с гликемией; повышены в 1,5-2,5 раза по сравнению с контрольной группой (практически здоровые люди) уровни молочной и пировиноградной кислот, холестерина в крови, в восемь раз повышена интенсивность хемилюминесценции, что показывает выраженную активацию ПОЛ. Авторы отмечают, что использование анализа слезы вместо крови безболезненно, доступно, может проводиться многократно, не травмируя больного.

Хотя исследование глюкозы в капиллярной крови - рутинный метод самоконтроля для людей с СД, продолжает оставаться актуальным создание неинвазивного мониторинга. Предлагается исследование содержания глюкозы в межклеточной жидкости кожи, определяемого с помощью специального контактного неинвазивного светового датчика (38,40,59). Выявлена высокая и достоверная корреляция уровней дермальной межклеточной глюкозы и глюкозы плазмы крови с максимальной разницей 1,2 ммоль/л, что мало существенно в клинической практике. Фармакокинетика этих показателей схожа. Эта корреляция практически не отличается от связи между уровнями глюкозы в плазме и в капиллярной крови, что позволяет использовать определение глюкозы в межклеточной дермальной жидкости для мониторинга больных СД.

Исследователи (151) также определяют, что низкопигментированный тип кожи, гиперчувствительность кожи к ультрафиолетовому (УФО) излучению, снижение пигментации глаз указывает на предрасположенность к развитию СД1, а при заболевании - к более тяжелому течению ИЗСД.

Ряд авторов (97) отмечают повышение электрической резистентности кожи и извращенный гальванический ответ кожи при длительной декомпенсации ИЗСД.

Другие авторы (18) предлагают в оценке компенсации и для оптимизации лечения больных с СД использовать неинвазивный метод определения уроканиновой кислоты в смывах кожи больных СД, показывая достоверное снижение уровня уроканиновой кислоты в смывах кожи при длительных и тяжелых декомпенсациях СД как результат нарушения одного или нескольких компонентов аденилатциклазной системы. Также выявлена корреляция между уровнями уроканиновой кислоты в смывах кожи и концентрацией глюкагона и глюкозы в крови.

Много работ посвящено изучению неинвазивными методами изменений механических свойств кожи (ее толщины и плотности) при заболевании СД1 и связи этих показателей с продолжительностью СД1, уровнем гликемического контроля, наличием осложнений (73,83,97,116,151). Выявлено, что определение толщины кожи - это первичный метод при изучении содержания коллагена и его структуры количеством и структурой эластических волокон. Толщина кожи достоверно повышается при СД1 и достоверно положительно коррелирует с продолжительностью СД1, длительностью и качеством гликемического контроля, наличием ретинопатии, ОПС и снижением вибрационной чувствительности как проявлением нейропатии, что показывает широкую связь и системный характер тканевых изменений при СД1. С помощью высокоточных и неинвазивных специальных УЗИ-датчиков было выявлено не только утолщение кожи, но и субклиническое уплотнение кожи, связанное с повышением количества эластичных волокон уже в начальном периоде ИЗСД, особенно на коже кистей рук, отражающее известные биохимические изменения. Выявлена четкая связь между синдромом "диабетического утолщения кожи" и неврологическими нарушениями при СД - нейропатией. Эти данные говорят, что диабетическая нейропатия и нарушения соединительной ткани имеют общую этиологическую связь в развитии в течение определенного времени. Сопостовляя эти данные с описанными выше нарушениями капиллярного кровотока при СД, повышением неэнзиматического гликирования белков, полиолового накопления и другими метаболическими нарушениями, можно предположить, что степень выраженности этих процессов вполне отражаются с помощью этих простых, неинвазивных биометрологических исследований, которые должны использоваться для выявления, мониторинга и корреляции этих изменений с другими нарушениями при СД.

Но наибольший интерес исследователей в последнее время связан с простым, доступным, неинвазивным методом оценки изменения кожи при СД и физиологическом старении - флюориметрией кожи. Доказано (79,98,112), что неэнзиматическое гликирование долго живущих протеинов характеризуется флюоресценцией (Ф, Fluorescence - F) - так называемым "белковым свечением" (browning). F альбумина сыворотки крови и иммуноглобулина (IG) G повышается у больных СД1 и увеличивается при наличии ретинопатии. Интенсивность собственной флюоресценции - F кожи (длины волн 340-370/ 420-470 нм) коррелирует с возрастом (27,74,93,107) (возрастно-зависимая F кожи), что доказывает описанные выше данные, что неферментативное гликирование белков - временной физиологический процесс. Но гораздо сильнее корреляция между собственной F кожи и неферментативным гликированием белков кожи, особенно коллагена, при СД1, из-за чего в научной литературе собственная F кожи часто называется коллаген-связанной F кожи (collagen-linked fluorescense - CLF кожи или F кожи). Изучая вклад гликирования и реакций оксидации в изменения нерастворимого коллагена при СД и старении, исследователи (79,81,107,108) определили уровни накопления продуктов реакций Мэйлларда в коллагене кожи по данным биопсии кожи. В этой работе определялся фруктолизин (FL) - начальный продукт гликирования, продукт гликооксидации - N-эпсилон-карбоксиметиллизин (CML), пентозидин (P) - продукт поздних Мэйллардовских реакций и уровни коллаген-связанной флюоресценции кожи (F кожи). Выявлено трехкратное увеличение FL у больных с СД1, сильно коррелирующее с уровнем ГлГ, не коррелирующее с возрастом. Также двухкратно были увеличены содержание CML, Р коллагена и показатели F кожи, причем даже в начальном периоде заболевания (132), независимо от возраста; увеличение прямо коррелировало с продолжительностью СД1 и увеличением уровня ГлГ. Эти данные характеризуют ИЗСД как болезнь, ускоряющую химическое старение в длительно живущих белках тканей.

Другими работами (98), доказана прямая корреляция между отложением Р в коже, исследуемого с помощью пункционной биопсии кожи, всегда превышающего возрастной уровень при СД1, сроком заболевания и наличием осложнений. Причем, уровень Р, независимый от возраста, был выше при наличии двух тяжелых специфических осложнений СД1 по сравнению с одним или отсутствием осложнений, даже при большей продолжительности СД1 (ретинопатия, нефро-, нейро-, артропатия). Наибольшая корреляция и максимальный уровень Р был при наличии всех четырех осложнений. При этом аналогичная высокая корреляция была обнаружена между уровнями Р коллагена, наличием одного или нескольких специфических осложнений СД1 и коллаген-зависимой F кожи. Это доказывает, что Р - общий маркер всех тканей, подверженных прогрессирующему гликированию (реакции Мэйлларда, усиленной при СД1, особенно при наличии специфических осложнений), а определение F кожи - универсальный способ оценки, отражающей степень накопления продуктов гликирования в коже, являясь при этом простым и неинвазивным методом. Следует отметить, что определение Р, как и других продуктов гликирования в крови при СД1 мало информативны, так как их уровни при исследовании всегда оставаясь в полтора-два раза выше нормы, не коррелируют ни с возрастом, ни с длительностью СД1, ни с наличием специфических осложнений заболевания, ни с уровнями накопления пентозидина и других продуктов гликирования в коллагене кожи, определенных с помощью пункционной биопсии кожи. Было выявлено (81,106) снижение уровня гликирования коллагена кожи при повышении гликемического контроля у больных с СД1. Исследовались уровни FL, P, CML в нерастворимом коллагене кожи и F кожи (длина волны 328 нм, эмиссия 378 нм) у больных СД1 до и после четырех месяцев интенсивной терапии и улучшения гликемического контроля. Авторы отмечают, что уровень гликирования длительно живущих протеинов и отражающая этот процесс F кожи могут быть снижены повышением гликемического контроля, но уже накопленные продукты гликирования коллагена и патологической оксидации все равно имеют место и не могут сразу исчезнуть; но интенсивный контроль и клинико-метаболическая компенсация СД1 ограничивают накопление новых продуктов гликирования белков и реакций оксидации. В других работах (112) авторы также исследуют возрастные диабетические изменения по коллаген-связанной F кожи ("свечение белков" - browning) у больных с длительно текущим СД1. Собственная частота F кожи в среднем у больных СД1 была в 2,4 раза выше, чем в контрольной группе (практически здоровые), и коррелировала со средним возрастом начала СД1 (его продолжительностью). Это доказывает утверждение, что коллаген-связанная F кожи есть атрибут биологических часов организма. Особенно выраженное повышение F кожи авторы отмечают в группе с СД1, осложненной очаговой (повышение приблизительно в 2,7 раза) и пролиферативной (повышение приблизительно в 3 раза) ретинопатией. Авторы отмечают, что примерно с 40-45 лет F кожи у людей с СД1, но без ретинопатии, в отличие от людей с осложненным ретинопатией СД1, начинает падать, практически сравниваясь с контрольной группой в возрасте 66,4 лет (время естественного повышения F кожи в результате физиологического старения). То есть можно сделать вывод, что хорошо компенсируемый СД1 в пожилом возрасте практически не усиливает физиологические прогероидные изменения в организме.

Проводились исследования (67,68,79,86), в которых ученые пытались выявить связи F кожи не только со степенью гликозилирования в кожи и плазме, обусловленной длительностью и тяжестью течения СД1, наличием специфических осложнений, но и такого важного фактора в формировании сосудистых осложнений как степень липидной пероксидации в коже и плазме, так как именно сосудистые осложнения в совокупности с атеросклерозом - главная причина заболеваемости и смертности при СД (работы проведены при обследовании взрослых больных с СД1 и с СД2). Результаты работ полностью подтвредили связь повышения F кожи, связанной с коллагеном (skin collagen-linked fluorescence - CLF), больных с СД с продолжительностью СД, наличием специфических осложнений - ретинопатией, нефропатией. Причем, резкое повышение CLF кожи выявляется у больных с ранней манифестацией почечных и ретинальных осложнений СД как показатель патологически высокого накопления AGEs при декомпенсации СД, играющее роль в формировании специфических осложнений. Само повышение F кожи, несоответствующее возрасту и стажу СД, при отсутствии клинически выявленных осложнений, является показанием к углубленному обследованию, выявляющему минимальные изменения трудно доказываемые клинически (премикроальбуминурическая фаза нефропатии, минимальные ретинальные изменения и другие). Особенно высокий уровень F кожи, отражающий высокий уровень накопления AGEs в тканях организма был обнаружен у лиц с пролиферативной ретинопатией при СД1, даже по сравнению с менее тяжелой ретинопатией при СД1 (136). В группе с выявленной нефропатией уровень CLF кожи коррелирует со степенью экскреции альбумина с мочой. Несмотря на достоверное увеличение степени липоидной пероксидации в коже и плазме у больных с СД, не было выявлено никакой корреляции между CLF кожи и этими показателями, что неудивительно, так как если на ПОЛ (Lipid peroxidation - LPO) влияет множество факторов, то для гликации и накопления AGEs основным фактором является гипергликемия.

В РФ практически нет работ, посвященных неинвазивным методам исследования кожи у детей, больных СД1 и корреляции их с общепринятыми инвазивными методами. Исследования в этом направлении проводятся Ю.А. Владимировым и А.И. Деевым. Кроме выявления связи F кожи с патологическими изменениями при СД, в том числе и прогероидными (26), авторами был разработан новый метод - изучение скорости проведения звуковой волны в коже у больных СД1 детей по сравнению с практически здоровыми детьми (16,22,34). Технически этот неинвазивный метод выполняется путем прикосновения специального датчика к участкам кожи, покрывающим крупные сухожилия, и фиксацией определенных направлений к оси тела: параллельного и (или) перпендикулярного. Выявлено повышение скорости распространения звуковой волны при СД1, по-видимому, связанное с изменениями коллагена вследствие гликирования. К недостаткам метода следует отнести сложность применения в практике техники интерпретации результатов, предложенной авторами, с помощью дискриминантной функции (полинома), а также неразработанные корреляции между увеличением скорости проведения звуковой волны в коже и степенью компенсации ИЗСД, его продолжительностью, наличием осложнений, общепринятыми инвазивными методами обследования.

Таким образом, патологические изменения кожи больного СД1 являются универсальной моделью изменений в тканях всего организма, связанных в основном с повышенным гликированием длительно живущих белков и микроангиопатиями при СД1, оставаясь наиболее доступной для клинического обследования. Учитывая, что принятое в настоящее время рутинное обследование при СД практически является инвазивным и дорогостоящим, становится ясным заинтересованность ученых всего мира в поиске неинвазивных, быстрых, доступных методов исследования, особенно при СД1 - диабете детского и подросткового возраста, - заболеваемость которым постоянно растет (24,32); с целью уменьшения инвазивных методов в практической диабетологии. Этим целям и посвящена настоящая работа.





Библиография:

Абдуллаева Ж.М. Гликозилированный гемоглобин в клинической оценке нарушений углеводного обмена. МРЖ, 5, раздел ХХ, эндокринология, 1986, стр. 14-16
Арапова С.Д., Левина А.А., Цибульская М.М., Андреева А.П. Диагностическая значимость определения гликозилированного ферритина у больных сахарным диабетом. Материалы 111 Всесоюзного съезда эндокринологов, 16-19 мая 1989, Ташкент, 1989, стр. 139-140
Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М., "Медицина", 1994, стр.141-148
Бобков В.Я. Показатели метаболизма коллагена и уровня сульфатированных глюкозоаминогликанов сыворотки крови при диабетических микроангиопатиях в процессе лечения. Терапевтический архив, 1982, том 23, 2, стр. 15-21
Вахрушева Л.Л., Кировская Е.Е.(Петряйкина), Терлецкая В.Ш., Гей А.К., Хамраева Ф.А. Уровни малонового диальдегида и лактата в плазме крови у детей и подростков, больных сахарным диабетом. Педиатрия, 1990, 6, стр. 108-109
Вахрушева Л.Л., Князев Ю.А., Мартынова М.И., Демидова Л.В., Пирогова Л.Б. Эндокринные факторы риска прогрессирования тяжести сахарного диабета у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 1996, том 41, 5, стр. 58
Вахрушева Л.Л., Князев Ю.А., Сергеева Н.А., Мартынова М.И., Чеснокова Т.Т., Ширяева Л.И., Гей А.К. Клиническое значение определения фруктозамина и альбумина сыворотки крови при сахарном диабете у детей. Проблемы эндокринологии, 1989, том 35, 1, стр. 22-25
Великов В.К. Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и диабетическая микроангиопатия. Терапевтический архив, 1989, том 5, 1, стр. 26-32
Великов В.К., Салтыков Б.Б., Шубина О.И., Редковская Э.Г., Филатова Н.П., Фролова А.И., Смоленский В.С. Диабетическая микроангиопатия по данным исследования кожных биоптатов. Терапевтический архив, 1981, том 53, 12, стр. 113-115
Верблани Н.А., Смагина И.Ю., Шарапов В.Ф. Опыт неинвазивной диагностики поражения сосудистой системы нижних конечностей при сахарном диабете. Современная диагностика в практике здравоохранения (реалии, проблемы, перспектива). Тезисы доклада Юбилейной научно-практической конференции Самарского диагностического центра (23-24 марта 1995), Самара, 1995, стр. 88-89
Вербовая Н.И., Лебедева Е.А. Роль гликированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. Проблемы эндокринологии, 1997, том 43, 1, стр. 43-46
Викторова Л.Н., Городецкий В.К., Наводный О.А., Василенко В.В., Имбердиева Ф.Ф. Гликированные белки при диабетической нефропатии. Клиническая лабораторная диагностика, 1993, 1, стр. 40-43
Вогралик В.Г., Торгушина Н.С., Руков Г.П., Сумина Т.В. Значение исследования биоптатов кожи в ранней диагностике ангиопатий у больных сахарным диабетом. Новые аспекты лечебно-диагностических методов при сахарном диабете. Республиканский сборник научных трудов, Горький, 1988, стр. 39-45
Генделека Г.Ф. Значение компенсации сахарного диабета в развитии диабетических микроангиопатий (обзор литературы). Врачебное дело, 1989, 8, стр. 54-58
Данилов И.П., Окороков А.Н., Бобков В.Я. Метаболизм коллагена при диабетической микроангиопатиях. Клиническая медицина, 1980, том 58, 2, стр. 58-62
Деев А.И., Журина С.Ю., Мартынова М.И., Кожухова Е.В. Выявление детей, больных сахарным диабетом, по скорости проведения звуковой волны в коже. Неинвазивные методы диагностики в медицине. Сборник научных тезисов под редакцией академика PAMH Ю.А. Владимирова, М., 1996, выпуск 3, стр. 38-39
Дубинина И.И., Матюхина А.В. Вибрационная чувствительность в ранней стадии диабетической полинейропатии. Сахарный диабет, 1999, 2(3), стр. 10-11
Еремина И.А., Мамаева Г.Г., Лихачева Н.В., Бурыбин В.А. Содержание уроканиновой кислоты в эпидермисе больных сахарным диабетом. Проблемы эндокринологии, 1986, том 32 (5), 9-10, стр. 8-15
Ефимов А.С., Щербак А.В., Зубкова С.Т., Яворский Л.А. Диабетические ангиопатии и кетоацидоз. Терапевтический архив, 1985, том 57, 12, стр. 22-25
Жарков С.Н. О раннем выявлении микроангиопатии у больных сахарным диабетом и методе ее количественного определения. Рискометрия и адаптация в медицине. Материалы Всероссийской научно-практической конференции, Иваново, 1995, стр. 75-76
Жигалкин В.Н., Зеновко Г.И. Применение метода термографии в комплексе инструментальных исследований для диагностики ангиопатий при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии, 1981, том 27, 6, стр. 9-12
Журина С.Ю, Деев А.И. Изучение скорости проведения звуковой волны в коже у здоровых и больных сахарным диабетом детей. Неинвазивные методы в диагностике и медицине. Сборник научных тезисов под редакцией академика РАМН Ю.А. Владимирова, М., 1995, выпуск 2, стр. 35-36
Канунго М. Биохимия старения. М., "Мир", 1982, стр. 294-296
Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Сивоус Г.И., Сичинава И.Г. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений сахарного диабета у детей и подростков. Сахарный диабет, 1999, 2(3), стр. 16-20
Клиническая эндокринология. Руководство авторского коллектива ЭНЦ РАМН под редакцией Н.Т. Старковой, М., "Медицина", 1991, стр. 192-193, 511
Кожухова Е.В., Деев А.И., Путвинский А.В., Тюрин-Кузьмин А.Ю., Владимиров Ю.А. Оценка старения кожи методами флуориметрии и акустовелосиметрии. Неинвазивные методы диагностики в медицине. Сборник научных тезисов под редакцией академика РАМН Ю.А. Владимирова, М., 1996, выпуск 3, стр.40
Коляденко В.Г., Щербак А.В. Липоидный некробиоз и сахарный диабет (обзор). Вестник дерматологии и венерологии, 1989, 8, стр. 19-24
Консенсус по основным принципам лечения больных инсулинзависимым (1 типа) сахарным диабетом (ИЗСД) детей и подростков. 1995, "ISPAD and International Diabetes Federation (European Region)", Декларации Ст. Винсента и Кос, стр 5-35
Магомедова А.К. Клиническое значение неферментативного гликозилирования апобелков липопротеидов у больных сахарным диабетом. Терапевтический архив, 1989, том 27, 11, стр. 12-17
Магнито-лазерная терапия в психиатрии и психоэндокринологии. Научно-практическое учебно-методическое руководство под редакцией д.м.н., профессора, академика РАЕН и ЛАН А.В. Картелишева, Москва-Калуга, 1996, стр. 67-72
Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней, М., "Медицина", 1985, стр. 71-75
Мартынова М.И. Актуальные вопросы детской эндокринологии. Вопросы охраны материнства и детства, 1980, том 25, 7, стр. 3-6
Мартынова М.И. Классификация сахарного диабета у детей. Вопросы охраны материнства и детства, 1984, том 29, 8, стр. 7-12
Мартынова М.И., Деев А.И., Кожухова Е.В., Пилютик В.Ф., Петряйкина Е.Е. Оценка состояния кожи у детей и подростков, больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии. Сборник научных тезисов, М., 1997, выпуск 3, стр.15
Мартынова М.И., Курцев А.В., Павленко Л.М. Функциональное состояние сосудов у детей, больных сахарным диабетом на ранних стадиях заболевания. Вопросы охраны материнства и детства, 1984, том 29, 2, стр. 25-29
Мартынова М.И., Сапелкина Л.В., Андрейченко А.П., Лозовская Л.С., Мазурина Н.А., Тамарова Л.Д., Скрипкина В.М., Тительман К.М., Цивильская К.А. Поражение печени при сахарном диабете. Вопросы охраны материнства и детства, 1988, том 29, 7, стр. 32-34
Мартынова М.И., Смирнов В.В., Пилютик В.Ф., Манджиева Э.Т. Особенности течения первичной манифестации сахарного диабетоа у детей на современном этапе. Эндокринные заболевания у детей и актуальные вопросы клинической педиатрии. Сборник научных тезисов, М., 1998, выпуск 5, стр. 3
Нормаа У.А., Калитс И.А., Гус М.И., Гольдштейн Л.Н. Телевизионная капилляроскопия в ранней диагностике диабетических ангиопатий. Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте. Тезисы научной конференции, М., 1984, стр. 298-299
Осложнения сахарного диабета: клиника, диагностика, лечение, профилактика. Руководство авторского коллектива ЭНЦ РАМН под редакцией академика РАМН И.И. Дедова, М., 1995, стр. 24-36
Педиатрия. Руководство под редакцией Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. Книга 7. Болезни крови. Опухоли. Болезни нервной системы. Патология опорно-двигательного аппарата. Перевод с английского, М., "Медицина", 1994, стр. 108-109, 113-114
Петеркова В.А., Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л. Диагностика, лечение и профилактика диабетических осложнений у детей и подростков. Руководство авторского коллектива ЭНЦ РАМН под редакцией академика РАМН И.И. Дедова, М., 1997, стр. 5, 25-28
Рахимова Г.Н., Акбаров З.С., Джумаева С.В. Гликированный кератин волос при нарушении толерантности к глюкозе. Проблемы эндокринологии, 1992, том 38, 4, стр. 35-36
Рахимова Г.Н., Акбаров З.С., Туранкулов Я.Х. "Определение времени возникновения сахарного диабета по уровню гликированного кератина в волосах. Проблемы эндокринологии, 1992, том 38, 3, стр. 21-23
Ремизов О.В., Кураева Т.Л. Поражение опорно-двигательной системы у детей, больных сахарным диабетом (обзор). Клиническая эндокринология. Реферативный сборник ВИНИТИ под редакцией Н.С. Соколова, М., 1998, 3, стр. 1-16
Салтыков Б.Б., Кауфман О.Я., Великов В.К., Шубина О.И. Морфогенез диабетической микроангиопатии. Архив патологии, 1991, том 53 (7), 5, стр. 60-61
Стентон Гланц Медико-биологическая статистика. М., "Практика", 1999, стр. 27-44, 47-62, 81-118, 150-154, 193-218, 423-429
Терехина И.А., Петрович Ю.А., Хоробрых О.Ю. Анализ слезы в диагностике сахарного диабета. Неинвазивные методы диагностики в медицине. Сборник научных тезисов под редакцией академика РАМН Ю.А. Владимирова, М., 1996, выпуск 3, стр. 11-12
Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Сапелкина Л.В. Изменения метаболических показателей при использовании инсулинотерапии у детей, больных сахарным диабетом. Эндокринные заболевания и актуальные вопросы клинической педиатрии. Сборник научных тезисов. М., 1998, 1998, выпуск 5, стр.5-6
Ханыкина Н.В. Определение продуктов гликозилирования в ранней диагностике углеводных нарушений. Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. Сборник тезисов докладов 50-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых, 26 апреля 1989, под редакцией Н.И. Прутовых, М., 1989, стр. 85-86
Хлопина М.М., Власюк Г.А., Кубанова А.В., Сычева Р.Н. Особенности обмена коллагена у больных с сахарным диабетом. Сахарный диабет (новое в патогенезе, диагностике, лечении). Межвузовский сборник научных работ, Горький, 1987, стр. 37-42
Хэрун (Haroon) Т.С. (T.S.) (Пакистан) Поражение кожи при сахарном диабете. Диабетография, перевод с английского, 1996, 5, стр.5-7
Шимкус А.К., Юденич О.Н. Инфекционно-воспалительные процессы при сахарном диабете. Клиническая эндокринология. Реферативный сборник ВИНИТИ под редакцией Н.С. Соколова, М., 1999, 5, стр. 1-4
Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Максимова В.П., Губанов Н.В. Скрининг специфических осложнений сахарного диабета у детей города Москвы. Педиатрия, 1996, 3, стр. 14-18
Щербачева Л.Н., Рыжкова С.Г., Дедов И.И., Петеркова В.А. Мониторинг основных эпидемиологических характеристик сахарного диабета у детей в Млскве. Сахарный диабет, 1999, 2, стр. 15-16
Abdel-Wahab Y.H.A., O`Harte F.P.M., Barnett C.R., Flat P.R. Characterization of insulin glycation in insulin-secreting cells maintained in tissue culture. J. Endocrinol., 1997, v. 152, 1, p. 59-67
Agarval K.C., Parks R.E., Widness J.A., Schwarts R. Nonenzymatic glycozylations of erythrocytic proteins in normal and diabetic subjects. Enzymes of nucleoside and nucleotide metabolism. Diabetes, 1985, v. 34, 3, p. 251-255
Aikens James F., Mayes Phonda R. Elevated glycosylated albumin in NIDDM is function of recent everyday environmental stress. Diabetes Care, 1997, v. 20, 7, p. 1111-1113
Anonymous et al. Diabetes skin, joints and eyes how are they relate? Lancet, 1987, v. 2 (8554), 8, p. 313-314
Bantle J.P., Thomas W. Glucose measurment in patients with diabetes mellitus with dermal interstitial fluid. J. Clin. Med., 1997, v. 130 (4), Oct., p. 436-441 54. Barnett S.J., Shield J.P., Potter M.J., Baum J.D. Foot pathology in insulin dependent diabetes. Arch. Dis. Child., 1995, v.73 (2), Aug., p. 151-153
Bau Cho-Tsan, Sheu Wayne H.H., Song. Yuh-Min, Tseng Li-Nien, Wang Chin-Chien T. Acanthosis nigricans and diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1997, v. 20, 7, p. 1202-1203
Baynes J.W. Role of metal-catalysed oxidation in Maillard reaction damage to proteins in vivo. Redox report, 1994, 1, p. 31-35
Beisswenger P.J., Makita Z., Curfey T.J., Moore L.L., Jean S., Brinck Johnsen T., Bucala R., Vlassara H. Formation of immunochemical advanced glycosylation end products procedes and correlates with early manifestations of renal and retinal disease in diabetes. Diabetes, 1995, v. 44 (7), Jul., p. 824-829.
Beisswenger P.J., Moore L.L., Curphey T.J. Relationship between glycemic control and collagen-linked advanced glycosylation end products in type 1 diabetes. Diabetes Care, 1993, v. 16 (5), May, p. 689-694
Braveman I.M. Elastic fibor and microvascular abnormalities in aging skin. Dermatol. Clin., 1986, v.4 (3), Jul., p. 391-405
Brewer Y.W., Brewer J., Berger M. Transcutaneous oxygen pressure measurements in type 1 diabetic patients for early detection of functional diabetic microangiopathy. Eur. J. Clin. Invest., 1988, v. 18 (5), p. 454-459
Brik K., Shehada N., Berant M., Vardi P. Diabetic hand syndrome in juvenile diabetes, Harefuah, 1991, v. 120 (9), part 1, p. 509-511
Bucala Richard K. Advanced glycosylation end-products in diabetic and non-diabetic vascular disease. Endocrinol. Meet., London, 18-20 Dec., 1995, J. Endocrin. Proc., 1996, v. 491, p. 4-8
Buckingham B., Reiser K.M. Relationship betweeen the content of lysyl oxidase dependent crosslinks in skin collagen, nonenzymatic glycosylation and long-term complications in type 1 diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1990, v. 86 (4), Oct., p. 1046-1054
Buyukasik Yahya, Lleri Naciye S., Haznodroglu Ibrahim C., Karaahmetglu Osman, Kirazli Serafettin, Dundar Semra N. Enhanced subclinical coagulation activation during diabetic ketoacidosis. Diabetes Care, 1998, v. 21, 5, p. 869-870
Candilores H., Muller S., Ziegler O., Donner M., Drouin P. Role of albumin glycation on the erythrocyte aggregation. An in vitro study. Diabet. Med, 1996, v. 13, 7, p. 646-650
Cohen M.P., Ziyadeh F.N. Role of Amadori-modified nonenzymatically glycated serum proteins in pathogenesis of diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 1996, 7, p. 183-190
Ciso M., Wsikowa R., Sporniak M., Iwanicka Z., Somka A. Further studies of diabetic microangiopathy in children with insulin-dependent diabetes mellitus. Electron microscopy studies. Kinderazztl. Prax., 1989, v. 57 (1), Jan., p. 23-27
Collier A., Patrick A.W., Bell D., Mattheus D.M., Marintyre C.C., Ewing D.J., Clarke B.F. Relationship of skin thickness to duration of diabetes, glycemic control and diabeticЦЦЦЦ complications in male IDDM-patient. Diabetes Care, 1989, v. 12 (5), p. 309-312
Cooper Mark E., Gilbert Richard E., Jerums George D. Diabetic complications. Pap. 64th APPS, Clayton, 11th-13th Dec., 1996, Proc. Austral. Physiol. and Pharmacol. Soc., 1996, v. 27, 2, p. 248
Cooper M.E., Gilbert R.E. and Jerums G.D. Diabetic vascular complications. Proc. Austral. Physiol. and Pharmacol. Soc., 1997, v. 28, 1, p. 132-141
Countrurier Marielle N., Amman Helene Des Rosiers Christine, Comtois Ronald W. Variable glycation of serum proteins in patients with diabetes mellitus. Clin. and Invest. Med., 1997, v. 20, 2, p. 103-109
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. E. J. Med., 1993, v. 329, p. 977-986
Drickamer Kurt. Breaking the curse of the AGEs. Nature (Gr. Brit.), 1996, v. 382, 6588, p. 211-212
Dominiczak M.U., Bell J., Cox N.H., Mc Cruden D.C., Jones S.K., Finlay A.Y., Percy-Robl I.W., Frier B.M. Increased collagen-linked fluorescence in skin of young patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care, 1990, v. 13 (5), May, p. 168-172
Duciv V., BaBovi-Vuksanovi S.D., Grudi E., Arifhodzix N., Dinazevil S. Changes in small joints, skin and lungs in children and adolescents with insulin-dependent diabetes. Med. Arh., 1989, v. 43(1), p. 3-7
Dyer P.G., Dunn J.A., Thorpe S.R., Bailie K.E., Lyons T.J., Mc Cance D.R., Baynes J.W. Accumulation of Maillard reaction products in skin collagen in diabetes and aging. J. Clin. Invest., 1993, v. 91 (6), Jun., p. 2463-2469
Fischer A.U., Morris D.J. Pathogenesis of calcifilaxis: study of three cases with literature reciew. Hum. Pathol., 1995, v. 26 (10), Oct., p. 1055-1064
Forst T., Kann P., Pfutzner A., Lobmann R., Schgfer H., Beyer J.M. Association between "diabetic thick skin syndrome" and neurogical disorders in diabetes mellitus. Acta Diabetol., 1994, v. 31 (2), Jun., p. 73-77
Forst Thomas, Pfutzner Andreas, Kunt Thomas, Pohlmann Thomas, Schenk Ulrike, Bauersachs Rupert, Kustner Ernst, Beyer Jurgen M. Skin microcirculation in patients with type 1 diabetes with and without neuropathy after neurovascular stimulation. Clin. Sci., 1998, v. 94, 3, p. 255-261
Franzeck U.K., Stengele B., Panradl U., Wahl P., Tillmans H. Cutaneous reactive hyperemia in short-term and long-term type 1 diabetes-continuous monitoring by combined laser Doppler and transcutaneous oxygen probe. Vasa, 1990, v. 19 (1), p. 8-15
Freitas J.-P., Filipe P., Guerra Rodrigo F.C. Glycosylation and lipid peroxidation in skin and in plasma in diabetic patients. C.R. Seances Soc. Biol. Fil., 1997, v. 191 (5-6), p. 837-843
Freitas J.-P., Filipe P., Guerra Rodrigo F.C. Glycosylation non enzymatique et peroxidation lipidique dans la peau et le plasma de patients di abetiques. [Rapp.] Reun. hiver Soc. Fr. rech. raelicaux libr., Paris, 31 Jan., 1997, C.R. Seances Soc. biol., 1997, v. 191 (2), p. 298
Fu M.-X., Requena J.R., Jenkins A.J., Lyons T.J., Baynes J.W., Thorpe S.R. The advanced glycation end product "N-carboxymethyllysine" is a product of both lipid peroxidation and glycoxidation reactions. J. Biol. Chem., 1996, v. 271, p. 9982-9986
Furth Anna J. Glycated proteins in diabetes. Brit. J. Biomed. Sci., 1997, v. 54, 3, p. 192-200
Heimans J.J., Bertlsmann F.W., de Beaufort C.E., de Beaufort A.J., Faber Y.A., Bruining C.J. Quantitative sensory examination in diabetic children asessment of thermal discrimination. Diabet. Med., 1987, v. 4 (3), May-Jun., p. 251-253
Heywood D.M., Mansfield M.W., Grant P.I. Levels of von Willebrand factor, insulin resistance syndrome and a common vWF gene polymorphism in non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus. Diabet. Med., 1996, v. 13, 8, p. 720-725
Hoffman U., Franzeck U.K., Bollinger A. Is there a cutaneous microangiopathy in diabetes mellitus? Dtsch. Med. Wochenschr., 1994, v. 119 (1-2), Jan., p. 36-40
Houben A.J., Nieuwenhuijzen K., Kruseman A.C., Bouheuch E., Slaaf D.W., Schaper N.S. Peripheral macro- and microcirculation in short-term insulin-dependent diabetes mellitus: the role of prostaglandins in early haemodynamic changes. Eur. J. Clin. Invest., 1993, v. 23 (10), Oct., p. 662-667
Houben A.J., Schaper N.S., Slaaf D.W., Tongelder G.I., Nieuwenhuijzen K., Kruseman A.C. Skin blood cell flux in insulin-dependent diabetic-subjects in relation to retinopathy or incipient nephropathy. Eur. J. Clin. Invest., 1992, v. 22 (1), Jan., p. 67-72
Ishibashi Fukashi, Shirashi Yukio D., Wada Katsuya V. Detecting levels of glucoza lated transferrins (GLTr) in serum of health and NIDDM-patients. Tonyobyo-J. Jap. Diabet. Soc., 1996, v. 39, 10, p. 775-781
Joap Alan J., Horn Helen M., Tidman Michael J., Walker James D. Lipoatrophy with human insulin (Humulin). Diabetes Care, 1996, v. 19, 11, p. 1289-1290
Jonderko G., Kapela-Lachowicz K. Effect of diabetes mellitus type 1 on electric resistance of the skin and galvanic skin response. Przege Lek, 1992, v.49 (4), p. 116-119
Jones A.F., Jennings P.E., Wakefield A., Winkles J.W., Lunec J., Barnett A.U. The fluorescence of serum proteins in diabetic patients with and without retinopathy. Diabet. Med., 1988, v. 5 (6), Sep, p. 547-551
Jungmann E. Skin manifestations in diabetes can be diagnosed early. Perforated dermatoses: only scratching artefacts (news)? Fortschr. Med., 1998, v. 116 (6), Feb., p. 6-7
Kastrup J., Nirgaard T., Parving H.H., Lassen N.A. Increased minimal vascular resistance and arteriolar hyalinosis in skin on the leg in insulin-dependent diabetic patients. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1987, v. 47 (5), Sep, p. 475-482
Kirstein M., Brett J., Radoff S., Ogawa S., Stern D., Vlassara H. Advanced protein glycosylation induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secretion of plateler-derived growth factor. Proc. Nate. Acad. Sci. USA, 1990, v.87, p. 9010-9014
Kobayashi Kunio, Igimi Hirotsune L. Glycation index of hair for non-invasive estimation of diabetic control. Biol. and Pharm. Bull., 1996, v.19, 4, p. 487-490
Kobayashi Kunio, Igimi Hirotsune L., Kohno Hitoshi N. Glycation index of hair is new sign of glycemic control for IDDM. Photochem. and Photobiol., 1996, v. 64, 1, p. 417-424
Kobbah A.M., Ewald U., Tuvemo T. Impaired vascular reactivity during the first two years of diabetes mellitus after initial restoration. Diabetes Res., 1988, v. 8 (3), Jul., p. 101-109
Kullberg C.E., Arnqvist H.J. Impraired vibration perception threshold and long-term mean HbA1c in patients with type 1 diabets mellitus. Diabet. Med., 1996, v. 13, 12, p. 1027-1032
Lyons T.J., Ballie K.E., Dyer D.G., Dunn J.A., Baynes J.W. Decrease in skin collagen glycation with improved glycemic control in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1991, v. 87 (6), Jun., 1910-1915
Maxwell S.R.J., Wraason H., Sandler D., Leguen C., Baxter M.A., Thorpe G.H.G., Huff A.F., Barnett A.U. Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Invest., 1997, v. 27, 6, p. 484-490
Mc Cance D.R., Dyer D.G., Dunn J.A. et al. Maillard reaction products and their relation to complications in insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 1993, v. 91, p. 2470-2478
Mc Phersen J.P., Shilton B.H., Walton D.J. Role of fructose in glycation and crosslinking. Biochemistry, 1988, v. 27, p. 1901-1907
Menini T., Gugliueci A., Sodahlen Y.K., Stahl A.J.C., Blickle J.F., Brogard J.M. Glycated immunoglobulin M in diabetic patients. Ann. Biol. Chem., 1993, v. 50, p. 887-891
Merove J., Zehejske J., Schnalove H. Non-enzymatic glycation of epidermal proteins of stratum corneum in diabetic patients. Acta Diabetol., 1995, v. 32 (1), Mar., p. 38-43
Monnier V.M., Elments C.A., Frank K.E., Vishwanath V., Yamashita T. Age-related normalization of the browning rate of collagen in diabetic subjects without retinopathy. J. Clin. Invest., 1986, v. 78 (3), p. 832-835
Morocutti A., Sethi M., Earle K.A., Vora H., Viberti G.C. Replicative senescence in cultured skin fibroblasts from insulin-dependent diabetic patients with nephropathy. Abst. Pap. Med. and Sci: Sec. Autumn Meet., Harrogate, 5-6 Oct., 1995; Diabet. Med., 1995, v. 12, 10, Suppl. n. 2, p. 42
Nakamura T., Sekino K., Kasai F., Ishii F., Rudoo M., Imamura K., Kikuchi N., Takebe K. The adsorbtion of short-acting insulin administered subcutaneously in diabetic patients. Probl. Endocrinol. (Mosk.), 1993, v. 39 (2), Mar.-Apr., p. 14-16
Nicoloff G., Baydanoff S. Ellastin peptides as a marker of the severity of vascular complications in diabetes. Diabetol. croat., 1997, v. 26, 3, p. 151-155
Nikkels Tassoudje N., Henry F., Letawe C., Pierard Franchiment C., Lefebore P., Pibrard G.E. Mechanical properties of diabetic waxy skin. Dermatology, 1996, v. 192 (1), p. 19-22
Orlando E., Cortelazzo S., Nosari J., Lepore G., Ragani G., de Gaetano G., Barbui T. Inhibition of ticlodipine of platelet adhesion to human venous subendothelium in patients with diabetes. J. Lab. Clin. Med., 1988, v. 112 (5), Nov., p. 583-588
Portero-Otin M., Pamplona R., Bellmunt M.I., Bergua M., Prat J. Urinary excretion of pirraline in diabetes patients. Eur. J. Clin. Invest., 1997, v. 27, 9, p. 733-767
Produits avances de glycation AGE et complications vasculaires dans le diabete. Review. M/S. Med. sci., 1994, v.10, 11, p. 1165-1166
Properzi G., Teronghi G., Cu X.U., Possia G., Pasqua R., Francavilla S., Polak J.M. Early increase presedes a depletion of endothelin-1 but not von Willebrand factor in cutaneous microvessels of diabetic patients. A quantitative immunohistochemical study. J. Pathol., 1995, v. 175 (2), Feb., p. 243-252
Reach G., Cahane M., Vias M., Papoz L., Forhan A., Guillemin C. HbA1c in children, attending summer camps: organized by l. Aide aux Jlunes Diabetiques. Evidence for a harmful effect of lipohypertrophies in the early years of diabetes. Eur. J. Pediatr., 1995, v. 155 (3), May, p. 345-347
Reddy S., Bichler J., Wells-Knecht K.I., Thorpe S.R., Baynes J.W. N-(carboxymethyl)-lysine is a dominant advanced glycation end product (AGE) antigen in tissue proteins. Biochemistry, 1995, v. 34, p. 10872-10878
Rendell M., Bamisedum O. Diabetic cutaneous microangiopathy. Am. J. Med., 1992, v. 93 (6), Dec., p. 611-618
Rendell M., Bergman T., O`Donnel G., Drobny E., Bergos J., Bonner R.F. Microvascular blood flow, volume and velocity measured by laser Doppler techniques in IDDM. Diabetes, 1989, v. 38 (7), Jul., p. 819-824
Report of expert commitee on the diagnosis and classification diabetes mellitus. Diabetes Care, 1997, v. 20, 7, p. 1183-1197
Roglic G., Metelko Z. Diagnostic criteria for diabetes - epidemiologic basis. Diabetol. Creat., 1997, v. 26, 3, p. 121-127
Romano C., Moreffi G., Di Benldetto A., Giopru C., Di Cosare E., Russo G., Galifano L., Cucinetta D. Skin lesions in diabetes mellitus prevalence and clinical correlations. Diabetes Res. Clin. Pract., 1998, v. 39 (2), Feb., p. 101-106
Rosenbloom A.L. Limited joint mobility in insulin-dependent childhood diabetes. Eur. J. Pediatr., 1990, v. 149 (6), Mar., p. 380-388
Rubinstein A., Pierce C.E. jr. Rapid healing of diabetic foot ulcers with meticulous blood glucose control. Acta Diabetol. Lat., 1988, v. 25 (1), Jan.-Mar., p. 25-32
Santini Stefano A., Marra Giampiero, Giardina Bruno, Cotroneo Patrizia, Moridente Alvaro, Martorana Giuseppe E., Manto Andrea, Chirlanda Giovanni N. Defective plasma antooxidant defenses and enhanced susceptibility to lipid peroxidation in uncomplicated IDDM. Diabetes, 1997, v. 46, 11, p. 1853-1858
Schwigshandl J., Donaghue K.C., Fung A.T., Pena M.M., Bonney M.A., Houard N.J., Silink M. Vascular responses by transcutaneous oximetry in adolescents with and without diabetes. J. Diabetes Complications, 1996, v. 10 (1), Jan., p. 18-22
Sell D.R., Lapolla A., Odetti P., Fogarty I., Monnier V.M. Pentosidine formation of skin correlates with severity of complications in individuals with long-standing IDDM. Diabetes, 1992, v. 41 (10), Oct., p. 1286-1292
Shemer A., Bergman R., Linn S., Kantor Y., Friedman Birnbaum R. Diabetic dermopathy and internal complications in diabetes mellitus. Int. J. Dermatol., 1998, v. 37 (2), Feb, p. 113-115
Shore A.C., Price K.J., Sandeman D.D., Green E.M., Tripp J.H., Tooke J.E. Impaired microvascular hyperaemic response in children with diabetes mellitus. Diabet. Med., 1991, v. 8 (7), Aug.-Sep., p. 619-623
Slyoum B., Abdulkadir J. Systematic inspection of insulin injection technique. Trop. Doct., 1996, v. 26 (4), Oct., p. 159-161
Southern S., Jones G.R. A site for sore eyes. Abstr. Brit. Diabet. Assoc. Educ. and Care Sec. Annu. Conf., Exeter, 18-20 Sept., 1996; Diabet. Med., 1996, v. 13, Suppl. n. 7, p. 11
X Special Topics in Clinical Endocrinology. P. 48. Dermatologic Manifestations of Endocrine Disorders. Diabetes mellitus, 1998, 4, p. 631-632
Tezen B., Tezen Y., Dinzzeg N., Minaroci O., Ozterk S., Yilmaz M.T., Satman I., Yazici H. Diabetic sclerodactyly. Diabetes Res. Clin. Pract., 1995, v. 27 (2), Feb., p. 153-157
Thivodet C, el Farkh J., Petiot A., Simonet C., Tourniaire J. Measuring vibration sensations with graduated tunning fork simple and reliable means to detect diabetic patients at risk of neuropathic foot ulceration. Endocrinology Branch Care, 1990, v. 13 (10), Oct., p. 1077-1080
Tilton R.G., Chang K., Hasan K.S. et al. Prevention of diabetic vascular dysfunction by guanidines. Diabetes, 1994, v. 42, p. 221-223
Udvardy M., Kaplar M., Rejto L., Tornai J., Palatka K., Laszlo P., Huszka M. Increased in vivo platelet activation and reduced intravascular endothelium-derived relaxing factor and nitrate/nitrite production in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Pap. Workshop Platelet Activ. during 31st Annu. Meet. Eur. Soc. Clin. Invest., Kiel, March, 1997; Platelets, 1998, 3-4, p. 257-260
Valles Juana, Santos M. Teresa, Aznar Justo, Velert Mar, Barbera Gloria, Carmena Rafael M. Modulatory effect of erythrocytes on the platelet reactivity to collagen in IDDM patients. Diabetes, 1997, v. 46, 6, p. 1047-1053
Veigola R., Knip M., Risteli L., Risteli I., Addr M.L., Puukka R., Ilonen J. Clinical characteristics and circulating collagen and laminin metabolites in insulin-dependent diabetic children with joint and skin manifestations. Finland Pediatr. Res., 1993, v. 33 (5), May, p. 501-505
Vera M., Shumkov G., Guell R. Histological and histochemical skin changes in insulin-dependent diabetic patients with and without limited joint mobility. Acta Diabetol. Lat., 1987, v. 24 (2), Apr.-Jun., p. 101-108
Vijayasingam S.M., Thai A.C., Chan H.L. Noninfective skin associations of diabetes mellitus. Ann. Acad. Med. Singapore, 1988, v. 17 (4), Oct., p. 526-535
Walmsley D., Wiles P.G. Miogenic microvascular responses are impaired in long-duration type 1 diabetes. Diabet. Med., 1990, v. 7 (3), Mar.-Apr., p. 222-227
Wozniak K.D., Odr M. Dignificance of skin changes in diabetes mellitus. Z. Gesamte Inn. Med., 1990, v. 45 (22), Nov. 15, p. 669-673
Yamgishi Sho-ichi, Yamamoto Yasuhico M., Harada Shin-ichi, Hsu Cheng-Chin, Yamamoto Hiroshi B. Advanced glycosylation end product stimulate the growth but inhibit the prostacyclin-producing ability of endothelial cells through interactions with their receptors. FEBS Lett., 1996, v. 384, 1, p. 103-106
Yosipovitch G., Hodak E., Vardi P., Shraga I., Karp M., Sprecher E., David M. The prevalence of cutaneous manifestations in IDDM patients and their association with diabetes risk factors and microvascular complications. Diabetes Care, 1998, v. 21 (4), Apr., p. 506-509
Yosipovitch G., Schneiderman J., Erman A., Cherrit A., Milo G., Boner G., van Disk D.I., Netten Paetrick M., Wollersheim Hub., Thien Theo, Lutterman Jos A. Skin microcirculation of the foot in diabetic neuropathy. Diabet. Med., 1997, v. 14, 3, p. 235-241; Clin. Sci., 1996, v. 91, 5, p. 559-565
Ziegler A.G., Blaumgartl H.J., Ede G., Held M., Vogt H.I., Standl E. Low-pigment skin type and predisposition for development of type 1 diabetes. Diabetes Care, 1990, v. 13 (5), May, p. 529-531
Ziegler D., Mayer P., Cries F.A. Evaluation of thermal pain and vibration sensation thresholds in newly diagnosed type 1 diabetic patients. J. Neurol. Neurosura Psychiatry, 1988, v. 51 (11), Nov., p. 1420-1440
Ziegler A.G., Standl E. Loss of La-positive epidermal Langerhans cells at the onset of type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, 1988, v. 31 (8), Aug., p. 632-63
Zugger Klark M, Elhadd Tarik A., Khan Faisel, Kirk Gwen, Mc Laren Margaret, Newton Ray W., Greene Stephen A.., Belch Jill J.F. Influence of puberty on endothelial dysfunction and oxidative stress in young patients with type 1 diabetes. Diabetes Care, 1998, v. 21 (11), Nov., p. 1990-1996
Zungurten T.N., Bloomgarten Z.T. Nephropathy, retinopathy and glycation. International Diabetes Federation Meeting, 1997. Diabetes Care, 1998, v. 21 (9), Sept., p. 1560-1566







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 082
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 11 [декабрь 2002 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТОЯНИЯ КОЖИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ НЕИНВАЗИВНЫМИ МЕТОДАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Авторы Е.Е. Петряйкина., М.И. Мартынова

Объем машинописного текста- 55 стр*
СТР. с 64 по 119
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)




ВЛИЯНИЕ МАГНИТО-ИНФРАКРАСНО-ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С КОЖНОЙ РАНОЙ
П. В. Калуцкий, О. А. Суслова, М. Е. Долгинцев, Р. И. Суслов
КГМУ и Терапевтическое медицинское объединение №2
г. Курск, Россия



Проблема лечения больных с гнойными ранами остается достаточно актуальной в связи с ростом устойчивости микрофлоры к различным группам антибиотиков, лекарственной аллергией, токсическими и иными осложнениями медикаментозной терапии. Это заставляет клиницистов искать новые способы этио-патогенетического воздействия на гнойно-воспалительный процесс. Наличие в спектре биологических эффектов магнитоинфракрасной лазерной терапии (МИЛТ) иммуно-модуляционных свойств является веским аргументом в пользу перспективности использованием данного направления воздействия в оптимизации лечения профильных больных. Учитывая тот факт, что в определении характера динамики гнойно-воспалительного процесса важную роль играет фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови, представляется целесообразным вести мониторный анализ данного параметра при оценке эффективности курсовой МИЛТ.

Целью собственных исследований явилось экспериментальное изучение влияния терапии аппаратом "МИЛТА" (магнитокрасный- и инфракрасный лазерный терапевтический аппарат с длинами волн в красном диапазоне 0,65-0,69 мкм и в инфракрасном - 0,89 мкм с индукцией постоянного магнитного поля 40-60 мТл, работающего в импульсном режиме 50 и 5000 Гц), в качестве иммуно-модулирующего воздействия в ходе заживления экспериментальной гнойной раны у крыс.

При решении задач изучалась динамика показателей активности (фагоцитарный индекс - ФИ), интенсивности (фагоцитарное число - ФЧ) нейтрофилов периферической крови животных.

Эксперименты проводились на крысах линии "Вистар" средним весом 120 гр. У животных моделировали гнойную рану, удаляя кожный лоскут, площадью 1 см2 на спине в межлопаточной области. Раневая инфекция воспроизводилась путем инфицирования поверхности раны взвесью суточной агаровой культуры Staphylococcus aureus штамм 592 в количестве 109 микробных тел. Через 3 дня формировалась типичная гнойная рана. Все обследуемые животные были подразделены на 3 группы, в зависимости от режима воздействия: 1-я - импульсное излучение с частотой 50 Гц, 2-я - импульсное излучение с частотой 5000 Гц, 3-я - контрольная. Воздействие аппаратом "МИЛТА" начинали с третьего дня после нанесения раны. Облучение производилось ежедневно по 5 минут. На 3, 7, 14, 21-е сутки осуществляли забор крови и декапитацию животных под эфирным наркозом. Для изучения активности фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови определяли ФИ и ФЧ по методу С.Н. Тепловой (1978).

Результаты показали, что к началу воздействия аппаратом "МИЛТА" ФИ и ФЧ у экспериментальных животных были повышены по сравнению с показателями здоровых и составляли: ФИ - 86,0±5,0%, ФЧ - 2,19±0,41. В контрольной группе крыс указанные показатели оставались на этом уровне и на 7-е сутки после нанесения раны. Однако к 14-м суткам, когда во всех группах отмечалось снижение обсемененности раны, значения фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови контрольных животных снизились (ФИ - 61,5±4,5%, ФЧ - 1,59±0,19) и далее оставались без изменений.

В 1-й группе крыс показатели ФИ и ФЧ, начиная с 14-го дня эксперимента, хотя и снизились по сравнению с результатами 3-х суток, но были достоверно выше контроля (ФИ - 74,0±3,0%, ФЧ - 2,18±0,08 к 21-му дню). Во 2-й - ФИ на всех этапах эксперимента (7-е, 14-е и 21-е сутки) достоверно не отличался от значений, полученных на 3-и сутки после нанесения раны. В то же время, ФЧ к 14-му дню снизилось до показателей контрольной группы.

Таким образом, выполненные нами сравнительные исследования динамики показателей фагоцитоза у животных трех названных групп свидетельствуют о том, что на фоне применения магнитоинфракрасной лазерной терапии происходит существенное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови. С этих позиций можно рекомендовать данный способ иммуно-моделирующего воздействия в комплексное лечение больных с раневыми процессами.








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 076
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 10 [октябрь 2002 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ВЛИЯНИЕ МАГНИТО-ИНФРАКРАСНО-ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ С КОЖНОЙ РАНОЙ

Авторы П. В. Калуцкий, О. А. Суслова, М. Е. Долгинцев, Р. И. Суслов

Объем машинописного текста- 3 стр*
СТР. с 61по 64
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДОППЛЕРОГРАФИИ АРТЕРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
О.М. Кирилюк, П.Д. Ваганов, А.Ю. Нестеровская
Детский Центр диагностики и лечения, РГМУ
Москва, Россия



Традиционная оценка магистрального кровотока по данным ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) артерий головного мозга не имеет должной информации в детской практике в связи с особенностью возрастной патологии. Как правило, врожденная аномалия магистральных артерий головного мозга встречается относительно редко. Основной контингент обследуемых больных с предположительным диагнозом - вегетососудистая дистония (ВСД) с различными клиническими проявлениями. ВСД - диагноз собирательный. Одна из основных проблем педиатрии - определить диагностические параметры различных типов ВСД с целью выбора методов лечения с патогенетической точки зрения, возможность контроля эффективности лечения и прогнозирования процесса развития ребенка. Диагностика состояния вегетативной нервной системы (ВНС) по гемодинамическим показателям является правомочной, т.к. в процессе филогенеза создалась тесная связь сигнально-охранной системы организма, реализуемой с помощью взаимодействия вегетативно-эндокринной и сердечно-сосудистой систем.

Определенные затруднения испытываются при характеристике нормы. По оценке гемодинамических параметров - это интервал размаха показателей в пределах определенных величин, которые не вызывают объективных и субъективных сдвигов в механизме самосохранения, а во время стрессовых ситуаций могут обеспечить необходимый объем защитно-приспособительных реакций (реакция саморегуляции и самосохранения).

Цель настоящего исследования - расширить возможности УЗДГ артерий головного мозга, особенно в детской практике, где значительно превалируют функциональные нарушения и возможность дать оценку этим нарушениям.

По данным УЗДГ оценивалась:

линейная скорость кровотока (ЛСК) - показатель состояния артерий распределения (показатель реакции ВНС),
периферическое сопротивление - показатель нервно-рефлекторных и метаболических процессов.
Наиболее информативный отдел артерий головного мозга в оценке состояния ВНС по данным УЗДГ - бассейн внутренней сонной артерии (ВСА). Наружная сонная артерия (НСА) является наиболее вариабельной в анатомическом плане ( величина поперечного сечения, длина, наличие анастомозов).

Гемодинамика НСА является проявлением ее индивидуального развития, и лишь отчасти отражает гемодинамические закономерности, связанные с состоянием ВНС. Глазничная артерия (ГА) является анастомозом между системой ВСА и НСА, анатомические параметры ее также являются наиболее вариабельными. Поэтому гемодинамические показатели ГА в большей степени отражают анатомические и физиологические особенности самой артерии, направление кровотока, косвенно могут отражать состояние внутричерепного давления и не являются показателями закономерности изменений гемодинамики в зависимости от состояния ВНС.

По оценке параметров УЗДГ магистральных артерий головы (МАГ) в состоянии покоя и после функциональных нагрузок получили возможность оценить процессы адаптации по динамике компенсаторно-приспособительных реакций артериально-венозной системы головного мозга, в частности бассейна ВСА.

Исходное состояние ВНС оценивали по величине периферического сопротивления (индекс резистентности - IR) в бассейне ВСА: показатели IR в пределах 0,4-0,6 соответствовали нормативным величинам, превышающие 0,6 - свидетельствовали о превалировании симпатического отдела, ниже 0,4 - превалирование парасимпатического отдела ВНС. Реактивность ВНС оценивали по динамике и длительности выявленных изменений ЛСК и IR после функциональной нагрузки. Было получено несколько вариантов:

Увеличение ЛСК и снижение периферического сопротивления ниже нормативных величин
Увеличение ЛСК и умеренное повышение периферического сопротивления
Снижение ЛСК и уменьшение периферического сопротивления
Снижение ЛСК и увеличение периферического сопротивления
на фоне исходной нормальной ЧСС
на фоне появления выраженной тахикардии (тахиаритмии)
на фоне усугубления тахикардии (тахиаритмии)
Отсутствие динамики ЛСК (при исходно низких показателях) и периферического сопротивления.
Вариант 1.- свидетельствует об адекватной реакции сердечно-сосудистой системы при физиологическом преобладании парасимпатического отдела ВНС.

Вариант 2 и 3- адекватная защитно-приспособительная реакция сердечно-сосудистой системы при физиологическом превалировании симпатикотонии.

Варианты: 4а -отчетливая гиперсимпатикотоническая реактивность, 4б и 4в - гиперсимпатикотоническая реактивность с признаками напряжения или недостаточности процессов адаптации.

Вариант 5 - признаки декомпенсации процессов адаптации. По данным кардиоинтервалографии (КИГ) этот вариант расценивался как нормальная вегетативная реактивность или преобладание ваготонии (в данном случае преобладание ваготонии является вторичным в результате истощения симпато-адреналовой системы).

При отчетливых отклонениях показателей ЛСК и IR от нормативных величин в течение времени, не превышающего 1 мин - расценивалось как физиологическая особенность ВНС с индивидуальным проявлением типа темперамента: преобладание пара - или симпатикотонии.








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 071
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 9 [август 2002 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОЙ ДОППЛЕРОГРАФИИ АРТЕРИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Авторы О.М. Кирилюк, П.Д. Ваганов, А.Ю. Нестеровская

Объем машинописного текста- 3 стр*
СТР. с 74по 77
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)

ВЛИЯНИЕ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ МЕНИНГОКОККОВОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА
В.А. Агейкин, Р.Г. Артамонов, С.С. Чакветадзе, Н.Н. Шевченко
Кафедра детских болезней лечебного факультета РГМУ
Москва, Россия



Менингококковый менингит у детей первого месяца жизни может протекать со скудной клинической симптоматикой, что вызывает значительные трудности в постановке диагноза. Еще большие сложности вызывает диагностика менингококкового менингита, развившегося на фоне антибактериальной терапии.

Под нашим наблюдением находилось 13 детей с менингококковым менингитом в возрасте от 19 дней до 4 месяцев. Менингококковый менингит развился у них на фоне других заболеваний: у 7 больных были гнойно-воспалительные заболевания, у 4 - кишечная инфекция, у 1 - острая респираторная вирусная инфекция и у 1 - врожденный пилоростеноз.

К моменту заболевания менингитом 11 из 13 детей получали антибиотики: 6 детей - пенициллин, ампициллин или оксациллин в дозе 150-200 мг\кг массы тела, 5- антибиотики широкого спектра действия (цепорин или гентамицин) в средне терапевтических дозах в сочетании с пенициллином. У 2-х других детей антибиотики были отменены за 1 и 3 дня до заболевания менингитом.

Типичная клиническая картина менингита отсутствовала у всех детей. Отмечались лишь отдельные клинические симптомы, которые с учетом эпидемиологической обстановки в отделении заставляли исключать у больных менингит.

Наиболее частым симптомом была фебрильная лихорадка гектического типа, которая отмечалась у всех 13 детей. У одного ребенка она являлась единственным клиническим симптомом менингита. Температура в течение1-3 дней держалась на фебрильных цифрах, затем у 7 детей нормализовалась, а у 6 - еще в течение 3-6 дней отмечался субфебрилитет.

Вторым по частоте клиническим симптомом было беспокойство, которое наблюдалось у 11 из 13 детей. У 3-х больных беспокойство сочеталось с отчетливо выраженной кожной гиперестезией.

Неврологическая симптоматика имела место у 7 больных. Так, запрокидывание головы назад отмечалось у 2 детей, непостоянная ригидность мышц затылка - у 3-х, тремор подбородка и кистей рук - у 2-х, однократные клинико-тонические судороги - у одного ребенка.

Изменения в периферической крови выявлены у 11 из 13 больных. Лейкоцитоз от 12х10 \л до 22х10 \л с нейтрофилезом наблюдался у 6 детей, нейтрофилез со сдвигом формулы влево при нормальном количестве лейкоцитов - у 5, ускоренная СОЭ - у 4-х.

На основании выше перечисленных симптомов всем больным проводилось исследование спинномозговой жидкости. Первая люмбальная пункция была проведена у 7 больных на 1-й день лихорадки, у 6 - в более поздние сроки. В первые трое суток у 3-х из 7 больных количество лейкоцитов в спинно-мозговой жидкости оставалось нормальным, у одного не превышало 100\3, у двух было от 100\3 до 200\3 и только у одного - свыше 200\3. В последующие дни, несмотря на лечение двумя антибиотиками в менингеальных дозах у всех 7 детей отмечалось нарастание цитоза до 117\3-1300\3. Только у одного из больных этой группы цитоз имел нейтрофильный характер, у остальных - лимфоцитарный. Содержание белка в ликворе было от 0.33 до 0.49 мг\100. При первой спинномозговой пункции, произведенной 6 детям позже трех суток от начала заболевания, только у двух больных цитоз выражался трехзначным числом, у остальных - четырехзначным. Среди этих детей также только у одного ребенка цитоз был нейтрофильным, у остальных - лимфоцитарным. Белок в ликворе этой группы больных колебался от 0.49 до 0.99 мг\100.

Всем детям с первых дней заболевания проводилась массивная антибиотикотерапия. Назначались парентерально бензилпенициллин (500 мг\кг) или оксациллин (400 мг\кг) в сочетании с ампициллином (400 мг\кг), цепорином (120-200 мг\кг) или гентамицином (4-6 мг\кг). Все дети получали дезинтоксикационную и дегидратационную терапию.

При контрольных пункциях на фоне лечения цитоз в ликворе уменьшался и продолжал оставаться лимфоцитарным. Нормализация спинномозговой жидкости в первые 10 дней от начала лечения менингита наступила у 11 детей, у 2-х других детей на 13-й и 22-й день лечения.

С целью определения этиологии менингитов проводили посев спинно- мозговой жидкости и крови на полужидкий сывороточный агар для подращивания с последующим высевом материала на различные дифференциально-диагностические среды: среда Хоттингера (для выделения возбудителей из рода нейссерий), кровяной агар (для выделения стрептококков и пневмококков), шоколадный агар (для выделения палочки инфлюэнцы), слабощелочной агар (для выделения листерий), молочно- желточный солевой агар (для выделения стафилококков, микрококков), среда Эндо (для выделения возбудителей кишечной группы).

Значительные дозы антибиотиков, получаемых детьми в связи с основным заболеванием, и возникновение менингитов на фоне антибиотикотерапии не позволяло надеяться на выделение типичных микроорганизмов, четко ответственных за этиологию менингита.

Вместе с тем, проведенные бактериологические исследования позволили выделить на среде Хоттингера из крови 6 больных колонии микроорганизмов, подозрительные на представителей рода нейссерий. Об этом свидетельствовали оксидаза- и каталаза положительные реакции изолированных колоний, отношение окраски по Граму (грамотрицательные). Вместе с тем, поскольку измененная морфология и биохимическая инертность не позволили с уверенностью отнести выделенные культуры к менингококкам (хотя не исключено, что подобные изменения в свойствах менингококков могут быть следствием предшествующей антибиотикотерапии).

У 4 заболевших детей была исследована толстая капля крови. В результате у 2 детей были обнаружены парные кокки внеклеточно и у 1 ребенка - внеклеточно и внутриклеточно.

В условиях применения антибиотиков большую роль в постановке диагноза приобретают методы, направленные на выявление в организме больного специфического циркулирующего антигена. Для этой цели была применена реакция встречного иммуноэлектрофореза. В качестве источника антител были использованы преципитирующие менингококковые антисыворотки групп А, В, С, Х, У и сыворотка, содержащая антитела к палочке инфлюэнцы типа В.

В реакции встречного иммуноэлектрофореза были исследованы спино- мозговая жидкость и сыворотка заболевших менингитом детей. В результате проведенных исследований в спинномозговой жидкости двоих детей обнаружено присутствие менингококкового антигена полигрупповой специфичности А, С и у одного ребенка - группы А.

У 5 больных была исследована сыворотка крови на наличие менингококковых антител с эритроцитарными менингококковыми диагностикумами серогрупп А и С. Специфические антитела к менингококкам группы А были обнаружены в низких титрах (1\2-1\4) во всех исследованных сыворотках, к менингококкам группы С антитела обнаружены в неразведенных сыворотках у двух человек.

Носительство менингококка среди матерей в этот период выявлено у 12.5%, среди обслуживающего персонала - у 20%.

У 12 заболевших менингитом детей проведено вирусологическое исследование. Исследовалась спинномозговая жидкость, смывы из зева и кровь. Результаты исследования на энтеровирусы у всех больных были отрицательными, у 3 больных при люминисцентном исследовании мазков из носоглотки обнаружены аденовирусы, а у одного больного - вирус гриппа.

Таким образом, анализ результатов лабораторных исследований говорит об определенной направленности положительных находок у заболевших менингитом детей, позволяющих предположить вероятнее всего менингококковую этиологию возникших менингитов.

Из приведенного наблюдения можно сделать вывод, что у детей первых месяцев жизни менингококковый менингит на фоне антибактериальной терапии может протекать с очень скудной клинической симптоматикой. Изменения в ликворе в первые 3 дня болезни могут отсутствовать, в связи с чем при подозрении на менингит необходимо делать повторно люмбальную пункцию. На фоне антибиотикотерапии клеточный состав спинномозговой жидкости при менингококковом менингите может носить лимфоцитарный характер. Наиболее чувствительной реакцией при выявлении этиологии менингококковых менингитов явилась реакция определения менингококковых антител с эритроцитарными менингококковыми диагностикумами.








©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 066
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 8 [июнь 2002 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ВЛИЯНИЕ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ НА ТЕЧЕНИЕ МЕНИНГОКОККОВОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

Авторы В.А. Агейкин, Р.Г. Артамонов, С.С. Чакветадзе, Н.Н. Шевченко

Объем машинописного текста- 5 стр*
СТР. с 40по 45
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ В ПСИХОПАТОЛОГИИ
А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев, Н.С. Вернекина, А.А Чеботков, В.Н. Покровский.
Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко,
НИИ детской гематологии, ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского.
Москва, Россия




Известны факты неуклонного роста распространенности психопатологии и прогрессирующей "невротизации" общества, а так же очевидна недостаточная эффективность и негативные последствия психофармакотерапии (ПФТ). Преодоление недостатков ПФТ возможно с помощью новой для психиатрии технологии - включения в комплекс с ПФТ комбинированной лазерной терапии (КЛТ), биологические эффекты которой согласуются с известными патогенетическими механизмами психопатологических состояний. 20-летний собственный опыт показал, что на фоне КЛТ отмечается резкое (в 1,8-2,3 раза) ускорение редукции ведущего синдромокомплекса, а в результате восстановления лекарственной чувствительности и преодоления резистентности эффективнее становится сама ПФТ. КЛТ можно применять и как монотерапию, а так же в качестве действенного профилактического средства. Важнейшим аспектом КЛТ служит полная безопасность и отсутствие негативных последствий.


NEW TEXNOLOGY OF THE THERAPIE AND THE PROFILACTIC IN PSYCHIATRY.

A.V. Kartelishev, G.P. Kolupaev, N.S. Vernekina, A.A. Chebotkov, V.N. Pokrovskij.

Burdenco Chief Military Clinical Hospital, Research Institute of Child Hematology, Serbsky National Research Center for Social and Forensic Psychiatry,
Moscow, Russia
It is known that there are steady increase of psychopathology and progressive "neurotization" of society. Also it is obvious that psychopharmacotherapy {PPT} is not enough effective and has its negative consequences. It is possible to overcome these consequences of PPT by using the new technology for psychiatry - combination of PPT with laser therapy {LT}. Our 20 years experience has shown that using LT there is a sharp {1,8-2,3 times} acceleration in the reduction of main syndrome, and PPT becomes more effective as a result of overcoming the medicaments resistance and recovery of drag sensitive. It is possible to use LT as a monotherapy and also as an effective prophylactic procedure LT is completely safe and has no negative complications.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 053
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 6 [февраль 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ В ПСИХОПАТОЛОГИИ

Авторы А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев, Н.С. Вернекина, А.А Чеботков, В.Н. Покровский.

Объем машинописного текста- 2 стр*
СТР. с 51по 53
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЖИРОВЫХ ЭМУЛЬСИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ СО СРЕДНЕЙ ДЛИНОЙ МОЛЕКУЛЫ В ТРИГЛИЦЕРИДАХ
М.К.Штатнов

РМАПО
Москва, Россия

Обзор литературы

Жировые эмульсии применяются в клинической практике парентерального питания (ПП) уже 40 лет. Первой коммерческой жировой эмульсией был препарат "Интралипид" шведской фирмы "Vitrum". Полный технологический цикл производства препарата долго оставался в секрете, что не позволило быстро разработать аналоги и начать их производство даже самым крупным и мощным фармацевтическим концернам мира. Всё же, в течение 20 лет после появления "Интралипида", нескольким фирмам и лабораториям в различных странах: ФРГ ("B.Braun"), Франция ("Egic"), Швеция ("Astra"), США ("Abbot"), Япония ("Morishita"), Финляндия ("Leiras"), Россия (С-П. НИИПК) удалось создать свои оригинальные жировые эмульсии. Некоторыми разработчиками поиск оптимального состава эмульсии вёлся на протяжении многих лет (например, фирмой "Leiras" в Финляндии). Неудачи на этом пути в США приводили даже к запрещению производства и применения жировых эмульсий в клинической практике на 10 лет (1965-1975).

Наибольший авторитет у клиницистов заслужили те препараты, состав которых был близок составу "Интралипида" или ему полностью соответствовал. Главным компонентом этих эмульсий были растительные масла с жирными кислотами с достаточно длинной цепочкой атомов углерода. В дальнейшем их стали обозначать как LCT-эмульсии (Long Chain Triglycerydes).

Активные исследования проблемы ПП, ведущиеся с середины 40-х годов, касались очень широкого круга вопросов, в том числе субстратного состава препаратов и метаболизма субстратов в организме человека при различных состояниях. Основными задачами исследований в этой области были: оптимальное обеспечение потребностей больных в питательных веществах, минимизация или исключение каких-либо побочных эффектов, максимизация эффективности ПП в целом. Не обошли стороной эти исследования и проблему создания и применения жировых эмульсий.

В 60-х годах появились сообщения об исследованиях метаболизма жиров с жирными кислотами со средней длиной углеродной цепи (МСТ-medium chain triglycerydes) в организме человека. Такие жирные кислоты входят в состав масел грудного и коровьего молока, пальмового масла (palm-kernel), маргарина и в наибольшем количестве - сока кокосовых орехов. Масла с такими жирными кислотами в составе специальных продуктов успешно применялись в лечебном питании при синдроме нарушенного кишечного всасывания, в том числе и у детей раннего возраста. Метаболические исследования показали хорошую усвояемость жиров с МСТ, отсутствие патологических и побочных эффектов их применения при лечебном питании естественным путём, что навело на мысль о возможности применения их и в ПП.

Первыми ввели среднецепочечные триглицериды в состав жировых эмульсий исследователи фирмы B.Braun (Melsungen, ФРГ) около 25 лет назад. Положительные результаты экспериментов и клинических испытаний привели к созданию первого коммерческого продукта - 10 % жировой эмульсии МCТ/LCT и дали начало практическому применению жировых эмульсий такого типа в ПП больных. Препарат представлял собой физическую смесь эмульсий LCT и MCT. Компонент LCT представлял собой 50 г/л соевого масла, а МСТ - 50 г/л триглицеридов с 60 % (около 30 г/л) каприловой (трикаприлата) и 40 % (около 20 г/л) капроновой (трикапроната) кислоты. В дальнейшем фирмой была создана 20 % эмульсия пропорционального состава. Относительно недавно созданы и проходят клинические испытания так называемые структурированные МСТ/LCT-эмульсии, в которых средне- и длинноцепочечные жирные кислоты связаны с глицерином случайным образом.

Многолетнее общение с анестезиологами-реаниматологами различной квалификации показало, что большинство недостаточно хорошо ориентируется в проблеме применения жировых эмульсий в парентеральном питании, а что такое жировые эмульсии с MCT знает ограниченное количество практикующих врачей. Всё это, и то, что ПП в нашей стране в большинстве случаев осуществляется или контролируется интенсивистами (реаниматологами), стимулировало написание данной работы.

В природных маслах (жирах), содержащих МСТ, наиболее распространены каприловая и каприновая кислоты. Они являются насыщенными жирными кислотами с 8-ю и 10-ю атомами углерода в цепи соответственно. Метаболизм нейтральных жиров, поступающих в организм парентеральным путем или попадающих в сосудистое русло после всасывания в кишечнике, протекает одинаково. Гидролиз их идет в сосудистом русле под действием плазменной липопротеидлипазы, локализующейся на эндотелии сосудов. Метаболизм образующегося глицерола далее идет по пути гликолиза в целозоле клеток. Жирные кислоты в свободном виде или связанные с альбумином плазмы транспортируются в ткани. Транспорт через мембрану клетки происходит диффузионным способом. Далее идёт существенное различие типов транспорта. Жирные кислоты с длинными цепями углерода транспортируются от клеточной мембраны до матрикса митохондрий опосредовано, в форме связи с карнитином. Жирные кислоты со средней длиной углеродной цепи транспортируются без участия карнитина. Это одно из главных отличий в метаболизме триглицеридов (нейтральных жиров) с жирными кислотами со средней длиной углеродной цепи. Основной процесс метаболизма жирных кислот - b-окисление в цикле Кноопа-Линена, протекает в митохондриях клеток. Дальнейшее окисление С2-тел из жирных кислот до углекислоты и воды с образованием энергии идет в цикле Кребса и цепи терминального окисления. Таким образом, основными отличиями триглицеридов с жирными кислотами со средней длиной углеродной цепи являются низкая молекулярная масса самих кислот, их триглицеридов и независимый от карнитина транспорт этих кислот от клеточной мембраны до митохондрий.

Жировые эмульсии с МСТ применялись в ПП больных всех возрастных групп с разнообразной хирургической и соматической патологией. Длительность применения колебалась от нескольких дней при клинических испытаниях эмульсий до нескольких лет использования как обычного компонента домашнего ПП. При клинических испытаниях и длительном практическом применении изучалось влияние МСТ/LCT-эмульсий на многие показатели состояния организма. В анализированном материале представлены результаты исследований изменений антропометрических, функциональных, метаболических, биохимических, гематологических, иммунологических и других показателей во время применения МСТ/LCT-эмульсий в сравнении с применением LCT-эмульсий. Всего, по нашим подсчётам, 126 показателей, из которых 10 были комплексными. Анализ представлял некоторые трудности в связи с разнообразием применённых методов и методик, возраста и патологии обследованных больных и даже использованных в исследованиях МСТ/LCT-эмульсий. Применялись 10% МСТ/LCT-эмульсия с соотношением триглицеридов 50:50, 20% с таким же соотношением, 20 % МСТ/LCT-эмульсия с соотношением МСТ:LCT 70:30, 75:25, а также структурированные МСТ/LCT-эмульсии.

Как правило, в начале применения нового средства для инфузионной терапии или ПП, стоит вопрос об общей реактогенности препарата. Длительный опыт применения МСТ/LCT-эмульсий свидетельствует об отсутствии каких-либо общих патологических реакций в ответ на капельное или даже болюсное струйное их введение ни у здоровых или с какой-либо патологией взрослых, ни у детей, включая недоношенных новорождённых [6,20,21,24,40,44,50,54,56,57]. Не обнаружено также какого-либо отрицательного нейротропного эффекта МСТ/LCT-эмульсий [33].

Исследования изменений антропометрических показателей во время применения жировых эмульсий с МСТ малочисленны [10,24,31,34,40]. Это связано чаще всего с относительно кратковременным применением ПП в группах обследованных больных. Заметное увеличение массы после 7 дней ПП с МСТ/LCT-эмульсией было отмечено только у больных со СПИДом, имевших большой исходный её дефицит [21]. Меньшую потерю массы наблюдали [31] у хирургических больных после операции и у добровольцев при ПП с применением МСТ/LCT-эмульсий, чем при использовании других схем.

Увеличение роста наблюдалось только при длительном парентеральном питании детей раннего возраста [10,24], причём последние авторы не наблюдали отличий при применении различных эмульсий в программе ПП.

Тщательные исследования показателей гемодинамики малого и большого круга кровообращения, газообмена и транспортных характеристик гемодинамики показали, что применение МСТ/LCT-эмульсий не влияло на частоту сердечных сокращений, величину сердечного индекса (а значит на ударный и минутный объёмы сердца - М.Ш .), на системное (a.radialis) и лёгочное артериальное давление, на сопротивление сосудов, центральное венозное давление и давление в капиллярах сосудистого ложа лёгких, на парциальное давление кислорода и сатурацию гемоглобина в артериальной крови [20]. Парциальное давление углекислоты в крови во время введения эмульсии и после его окончания, по сравнению с исходным уровнем, постоянно снижалось, в то время как потребление кислорода было значительно повышено без каких-либо изменений количества доставки кислорода [20]. Никаких изменений величины фракции внутрилёгочного шунта не наблюдалось [20]. Исследования лёгочной гемодинамики, газообмена, вентиляции и перфузии у больных с сепсисом не показали никаких изменений [46]. Минимальные изменения, наблюдавшиеся последней группой исследователей, объясняются авторами с тех позиций, что МСТ/LCT-эмульсии ведут к существенно меньшему образованию предшественников простагландинов. При введении МСТ/LCT-эмульсий наблюдалось увеличение объёма выделения углекислоты за единицу времени [38].

Естественной точкой приложения исследований препаратов для ПП является изучение изменений интенсивности энергетического обмена, состава окисляемых субстратов, интенсивности и путей окисления (или превращений) субстратов и их интермедиатов.

У терапевтических больных с полиорганной недостаточностью, находящихся на ИВЛ, различий в интенсивности энергетического обмена при применении эмульсий LCT и MCT/LCT не отмечено [12]. С другой стороны, было показано, что при применении МСТ/LCT-эмульсий интенсивность обмена увеличивалась [38]. Следует сразу отметить, что последняя группа авторов применила эмульсию с массовым соотношением МСТ:LCT равным 75:25%. При использовании такой же эмульсии у больных в критическом состоянии, получавших ПП, так же было отмечено увеличение интенсивности основного обмена [29]. При увеличении интенсивности обмена не отмечалось подъёма температуры тела [38,39]. Дыхательный коэффициент имел тенденцию к снижению при введении МСТ/LCT-эмульсии и не изменялся при применении LCT-эмульсии [38] (объяснить это можно следующим: в первом случае возможную конкурентную "борьбу" за цикл Кребса в митохондриях "выиграли" жирные кислоты со средней длиной цепи и в соотношении окисляемых субстратов произошёл сдвиг в пользу преимущественного окисления жира с соответствующим сдвигом величины RQ; во втором случае произошло переключение на утилизацию внутривенно вводимого жира без изменения пропорций окисляющихся субстратов). Болюсные инъекции новорождённым меченных С13 LCT и МCT, вызывали пик выделения изотопа СО2 на 90 и 45 мин соответственно [57], что указывало на вдвое большую скорость прохождения среднецепочечными триглицеридами всего пути метаболизма до конечных продуктов по сравнению с LCT.

Высказано предположение, что МСТ/LCT-эмульсии могут стать альтернативным источником энергии при ПП больных в критических состояниях [31].

Важной проблемой исследования препаратов для ПП является определение "биохимической" толерантности организма здоровых и больных субъектов к входящим в них субстратам. Под толерантностью в этом смысле понимается фармакокинетика субстратов и, если быть более точным, - кинетика элиминации (клиренса) субстратов и промежуточных продуктов их обмена из сосудистого русла и кинетика элиминации конечных продуктов метаболизма субстратов из организма. Анализ результатов исследований этой проблемы, несмотря на различия применяемых методов, лабораторных методик и даже препаратов, проводить достаточно легко, так как исследователи, как правило, оперируют понятиями и математическим аппаратом фармакокинетики и количественными результатами исследований.

Элиминация частиц МСТ/LCT-эмульсий из плазмы, составляющих их МСТ-триглицеридов и среднецепочечных жирных кислот происходит быстрее, чем аналогичных компонентов LCT-эмульсий [18,19,31,40,44,45,48,54,58,59,60,61]. Время полувыведения частиц МСТ/LCT-эмульсии составляло 17 мин., что, приблизительно в 2 раза меньше, чем для эмульсий с LCT [44]. [Следует отметить, что в такой же группе больных (дети с циррозом печени) аналогичные, статистически достоверные результаты были получены 43 года назад для LCT-эмульсии], а концентрация НЭЖК плазмы вернулась к исходному уровню через час после окончания введения эмульсии [19]. Время полувыведения МС-жирных кислот было в среднем в 2 раза меньше, чем LC-жирных кислот (3.5 и 7 мин соответственно) [60]. С другой стороны, было показано, что у больных после резекций кишечника по поводу злокачественных новообразований не было существенного различия скоростей элиминации 20% LCT- и 20% МСТ/LCT-эмульсии [48]. Сравнение элиминационных характеристик таких же эмульсий у здоровых добровольцев и больных с хронической печеночной недостаточностью показало, что МСТ/LCT-эмульсия элиминировалась достоверно быстрее приблизительно на 30 % по сравнению с LCT-эмульсией в обеих группах обследованных [18].

Значительное количество исследований посвящено изучению динамики концентраций триглицеридов (т.е. непосредственно нейтрального жира в химическом смысле) в плазме (сыворотке) крови в связи с применением жировых эмульсий, в том числе и с МСТ. Сравнение эффектов коммерческой 10% LCT- с 10% МСТ/LCT-эмульсией, в которой МСТ составляли 75 % показало, что в течение 6-часового периода введения обеих со скоростью 0,12 г/(кг*час) пик концентрации МС-триглицеридов был заметно ниже, и они быстрее элиминировались из сосудистого русла, чем LC-триглицериды [54)]. Такой же результат наблюдался при применении МСТ/LCT-эмульсии с 50 % МСТ по массе [16]. Сравнение в группах здоровых добровольцев и больных с инсулин-независимым диабетом показало, что наименьшее время полувыведения было для МСТ/LCT у здоровых, практически одинаковым для LCT у здоровых и MCT/LCT у больных и наибольшее время - для LCT у больных диабетом [58]. После 12 часов введения эмульсий больным после плановых операций на толстом кишечнике, концентрация ТГ в сыворотке была значительно выше после применения МСТ/LCT-эмульсии, но через 2 часа после окончания введения эмульсий концентрация ТГ возвращалась к исходному уровню, независимо от введённых препаратов [36]. При сравнении эмульсий с 20% концентрацией ТГ наблюдались близкие результаты - скорость элиминации МСТ/LCT-эмульсии и ТГ была выше, чем LCT-эмульсии [27]. В некоторых исследованиях различий динамики концентраций ТГ в сыворотке крови после 10-дневного ПП различными эмульсиями не отмечено [11]. Гидролиз МСТ идёт быстро не только до жирных кислот, но и до кетонов, которые могут легко утилизироваться [6].

В послеоперационном периоде после больших абдоминальных операций элиминация эмульсий разного состава происходит аналогичным образом. После постоянного введения в течение 12 часов концентрация триглицеридов плазмы полностью нормализуются перед началом введения эмульсий на следующий день [48]. Изменения концентраций глицерола и жирных кислот в плазме указывают на быстрый гидролиз и утилизацию триглицеридов MCT/LCT эмульсий [29]. Скорость окисления MCT была приблизительно в 2 раза выше, чем LCT. Учитывая высокую энергетическую ценность МСТ-содержащих эмульсий, в принципе их можно считать вполне подходящими для ПП новорождённых [32].

Общее окисление жира, реэстерификация жирных кислот

Применение МСТ при ПП вызывало увеличение термогенеза, наиболее вероятно связанное с увеличенным окислением жира, тем самым, характеризуя МСТ/LCT-эмульсии как облигатный источник энергии [38].

Общая скорость липолиза (по-видимому подразумевается эндогенный жир) в организме снижалась на 53% при введении МСТ/LCT-эмульсии и на 34 % - LCT-эмульсии. По сравнению с LCT общее суммарное окисление жира, измеренное с помощью непрямой калориметрии, было выше, а реэстирификация НЭЖК - ниже при использовании МСТ/LCT, что указывало на более эффективную и быструю утилизацию последних как источника энергии у больных в посттравматическом периоде [29].

Обеспечение больных структурированными МСТ/LCT-эмульсиями с превышением необходимого небелкового энергетического обеспечения вело к значительному повышению суммарного количества окисляемого организмом жира [52].

Баланс азота

При изучении проблем утилизации энергетических субстратов всегда возникает вопрос об энергетическом обеспечении ими процессов синтеза белка. Относительно жировых эмульсий с МСТ результаты исследований не всегда однозначны.

Многими исследователями отмечено увеличение ретенции азота при применении МСТ/LCT-эмульсии и, как следствие этого, положительный сдвиг баланса азота (уменьшение величины отрицательного баланса, инверсия в положительный или увеличение положительного) [6,7,11,16,17,31,36,40,41]. Исследования динамики концентрации тироксинсвязывающего преальбумина, указали на увеличение скорости синтеза белка [11]. Отмечалось и отсутствие различий в балансе азота у больных с отличающимися программами ПП после абдоминальных операций, получавших 100% энергетическое обеспечение согласно измеренной интенсивности обмена [14] и операций на толстом кишечнике, получавших ПП с высоким энергетическим обеспечением (150% от величины основного обмена по таблицам Harris-Benedict) [26]. Более того, у не хирургических больных с полиорганной недостаточностью, находящихся на ИВЛ, гиперкалорическое обеспечение вело к повышению интенсивности распада белка, несмотря на положительный баланс азота [39]. Эмульсии на основе структурированных триацилглицеролов (STG) так же эффективны в плане баланса азота у больных в послеоперационном периоде, как и эмульсии на основе физической смеси МСТ и LCT [14]. Увеличение ретенции азота связывалось с увеличением уровня кетонов и инсулина [61]. В некоторых исследованиях не отмечено различий в балансе азота при применении эмульсий с МСТ/LCT и LCT [26].

Триглицериды

Введение МСТ/LCT-эмульсии в большинстве случаев сопровождалось большим по сравнению с LCT-эмульсией увеличением концентрации триацилглицеролов в плазме у больных разных возрастных групп и с различной патологией [10,11,14,18,20,36,37,40,41,48,49,51,54]. Разница концентрации ТГ в сравнительных с LCT исследованиях в среднем колебалась в пределах до 50% от величины ТГ после введения LCT [36,51]. Это объяснялось большим в 1,8 раза количеством молекул МСТ, чем LCT в единице массы ТГ эмульсий и большей скоростью гидролиза МСТ [37]. Однако часть исследователей получили другие результаты. Наблюдались рост концентрации ТГ в течение всего времени введения 10% МСТ/LCT-эмульсии новорождённым, тогда как введение 20% эмульсии пропорционального состава с той же массовой скоростью не вызывало увеличения концентрации [10] или одинаковое увеличение концентрации ТГ во время введения как МСТ/LCT, так и LCT-эмульсий [11]. Более низкий уровень прироста концентрации ТГ на фоне введения МСТ по сравнению с LCT-эмульсиями наблюдали у хирургических больных [16]. Применение структурированных МСТ/LCT-эмульсий показало незначительное увеличение концентрации ТГ на фоне введения [52,54], или вообще не давало увеличения концентрации ТГ в сыворотке по сравнению с исходной [14]. Время полуэлиминации ТГ у больных, получавших в послеоперационном периоде МСТ/LCT-эмульсии составило 77, 133 и 72 мин соответственно на 1, 4 и 7 сутки после операции [27], более того, наблюдалось более быстрое просветление плазмы после введения структурированных эмульсий, чем после введения МСТ/LCT-эмульсии в виде физической смеси [54]. (Кажется, что противоречия не столько в результатах, сколько в анализе их. Большинство исследователей, получивших отличные от других результаты, в их анализе делают акцент на большую скорость гидролиза МСТ и даже на большую скорость окисления среднецепочечных НЭЖК. По мнению же автора этой статьи более важным моментом может быть индивидуальная или групповая толерантность к МСТ обследованных больных. Известно, что пациенты, находящиеся в ближайшем постстрессовом (постагрессивном, послеоперационном, посттравматическом) периоде быстрее, по сравнению с нормой, метаболизируют внутривенно введенные триглицериды. Это, как бы, групповая толерантность. Кроме того, практически в любой группе обследованных могут быть индивидуумы с отличной от общей толерантностью из-за различий в состоянии многих функций и параметров организма. Объёмные показатели периферического кровотока, величина доставки кислорода в ткани, концентрация транспортных субстанций в плазме, соотношение активности симпатического и парасимпатического отделов нервной системы, концентрации гормонов, медиаторов в жидкостях организма и их соотношения, уровень обеспечения больного другими энергетическими субстратами, активность энзимов на путях метаболизма, регулирующее действие обратной связи субстрат-продукт и многое другое могут накладывать существенный отпечаток на результаты исследований у конкретного больного).

НЭЖК

Кинетические исследования показали, что уровни среднецепочечных НЭЖК во время инфузии МСТ/LCT-эмульсии возрастают, но возвращаются к норме через 2 часа после прекращения их введения, что указывает на хороший клиренс МСТ [60], [не совсем ясно, что понимается под клиренсом МСТ: элиминация (распад) частиц эмульгированных ТГ (эмульсии) с просветлением плазмы или полный гидролиз триацилглицеролов с элиминацией из сосудистого русла НЭЖК и глицерола?].

Увеличение концентрации НЭЖК во время инфузии МСТ/LCT-эмульсии по сравнению с концентрацией до её начала статистически достоверно [20].

При длительном введении новорождённым, к 6 суткам терапии отмечалось значительное увеличение концентрации НЭЖК при введении МСТ эмульсий, чем при введении LCT или только одной глюкозы [50].

При сравнении введения новорождённым 10 и 20 % МСТ/LCT-эмульсий не было отмечено существенной разницы в динамике концентраций НЭЖК [10,34,50]. Жирные кислоты из МСТ вступают в процесс окисления немедленно после введения МСТ/LCT-эмульсии в сосудистое русло. Скорость их окисления почти в 2 раза выше, чем длинноцепочечных жирных кислот. Скорость окисления как длинноцепочечных, так и среднецепочечных жирных кислот была обратно линейно связана с углеводным обеспечением детей [42]. Другие наблюдения показали, что не только уровень НЭЖК, но и изменения в концентрациях ТГ, глицерола и фосфолипидов у больных после тяжелых травм были сравнимы при введении эмульсий МСТ/LCT и LCT [11].

Анализ сывороточных среднецепочечных неэстерифицированных жирных кислот путем газовой хроматографии показал, что их концентрации при введении МСТ/LCT-эмульсии быстро достигали состояния "steady state" (плато концентрации) [54].

Время полуэлиминации среднецепочечных неэстерифицированных жирных кислот из сыворотки (каприловой и каприновой) в среднем составляло 30 мин. С другой стороны, общая концентрация НЭЖК в сыворотке была более высокой при введении МСТ/LCT-эмульсий, чем чистых LCT [45] (что легко объяснимо с позиции молекулярных масс и, возможно, геометрических размеров молекул МСТ и LCT).

Эссенциальные жирные кислоты

Наблюдение за концентрациями эссенциальных жирных кислот в сыворотке крови не показало никаких изменений [24].

Глицерол

Изменения сывороточной концентрации глицерола были сравнимы при введении различных эмульсий [11]. С другой стороны, было отмечено, что концентрации кетонов и глицерола в сыворотке во время введения эмульсий были выше при введении МСТ/LCT-эмульсий [6]. Изменения сывороточной концентрации глицерола указывали на быстрый гидролиз и метаболизм МСТ [19,29].

Кетоны, ацетоацетат, b-гидроксибутират

Введение МСТ/LCT-эмульсии в различных режимах (ПП, ВВЖТТ) практически всегда вело к увеличению концентрации кетоновых тел и, как правило, это увеличение было существенно выше увеличения концентрации после введения LCT-эмульсий [6,16,53,54,61]. С другой стороны, при введении структурированной МСТ/LCT-эмульсии больным в послеоперационном периоде отмечалась высокая скорость элиминации эмульсии, как и эмульсии на основе физической смеси МСТ/LCT [16], но без значительной кетонемии [52]. При раздельном определении концентраций кетоновых тел наблюдалось относительно большее увеличение концентрации b-гидроксибутирата, чем ацетоацетата (соответственно в 2,3 и 1,8 раза) [36]. Пик концентрации последнего чаще всего наблюдали в конце введения дозы препарата [20]. В то же время, при сравнительном анализе результатов введения различных эмульсий новорождённым [10] авторы не наблюдали различий в направленности изменений и величинах концентраций b-гидроксибутирата. Кроме того, у больных, получавших МСТ/LCT-эмульсию в режиме ПП со скоростью 0,06 г/(кг*час) концентрация b-гидроксибутирата оставалась в нормальных пределах, а со скоростью 0,14 г/(кг*час) во время ВВЖТТ, был обнаружен постоянный рост концентрации b-гидроксибутирата [61] и кетонурия (Все это можно обьяснить тем обстоятельством, что у новорождённых относительная массовая скорость окисления жира в норме выше, чем у взрослых в 6 раз - соответственно суточным потребностям в жире 6-7.5 против 1 г/(кг*сут), в последнем случае скорость введения взрослым соответствовала дозе 3.36 г/(кг*сут), т.е. в 3 раза превышала величину нормальной потребности. В принципе, хорошо объяснимо и увеличение концентрации кетоновых тел: оно обусловлено относительным избытком ацетилкоэнзима А в связи с быстрым окислением среднецепочечных жирных кислот).

Холестерол

Данные об изменения концентрации холестерола при применении МСТ/LCT-эмульсий противоречивы. Находка значительного увеличения концентрации холестерола плазмы у новорождённых [50] потребовала дальнейших исследований. Оказалось, что в этой возрастной группе наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации холестерола и фосфолипидов во время введении МСТ/LCT-эмульсии с высокой степенью корреляции между показателями [51]. Ещё более поздние исследования, у онкологических больных на фоне химиотерапии показали отсутствие каких-либо существенных различий в концентрациях общего холестерола сыворотки при применении различных эмульсий [7] (к сожалению не все исследователи разграничивают свободный холестерол, холестерол в липопротеинах различной плотности, общий и т.п.). Не выявлено различий в концентрациях общего холестерола и другими исследователями [48]. (Может быть, имеются возрастные различия в скоростях и производительности реакций на некоторых этапах метаболизма жира?). У новорождённых, наблюдалось существенное увеличение концентрации холестерола в течение 7 дней ПП 10%МСТ/LCT-эмульсией и рост его концентрации продолжался до конца исследования, чего не отмечено в группе получавших 20%МСТ/LCT-эмульсию [10] (вероятно, влияние соотношения фосфолипиды/триглицериды в эмульсиях). После струйного введения болюса МСТ/LCT-эмульсии в дозе 0.2 г/кг (пятая часть суточной потребности взрослого) роста концентрации холестерола не наблюдалось [60].

Фосфолипиды

Изменения концентраций фосфолипидов сыворотки больных сравнимы вне зависимости от вида полученных эмульсий [11].

При введении различных эмульсий новорождённым отмечался рост концентраций фосфолипидов во всех группах обследованных [51], наблюдалась более высокая их концентрация в сыворотке у больных на 4 день после операции, получавших различные эмульсии [25]. В противоположность этим данным одновременное обеспечение энергетических потребностей глюкозой и МСТ/LCT-эмульсией поддерживало концентрацию фосфолипидов, линолевой и a-линоленовой кислот, предотвращая их дисбаланс [2]. Не найдено никаких изменений состояния фосфолипидов в мембранах эритроцитов [24].

"Функции печени", секреция желчных кислот, холестерола, фосфолипидов; печеночный липогенез, жировая инфильтрация печени, холестаз, панкреатическая секреция

Одним из устойчивых мифов практики ПП является миф о тесной связи применения жировых эмульсий и возникновения нарушений функций или метаболизма печени. В связи с этим многие оригинальные исследования реакций организма на введение жировых эмульсий включают анализ изменений функций, метаболизма, морфологического состояния печени. Естественно, эта проблема затрагивается практически во всех обзорных статьях, посвященных ПП. Не обойдем ее вниманием и мы.

Уже в ранних исследованиях МСТ/LCT-эмульсий наблюдалось, что рутинный анализ функций печени не показывал каких-либо изменений (даже не нарушений)[16].

Исследования экскреторной функции печени показали, что при введении МСТ/LCT-эмульсий здоровым добровольцам экскреция желчных кислот значительно выше, чем при введении раствора глюкозы. Возрастает также и экскреция холестерола. Экскреция фосфолипидов и панкреатических энзимов не отличается от контроля [15].

Одним из наиболее часто встречающихся осложнений ПП является холестаз и, как следствие этого, холестатическая желтуха. В исследованиях 60-70 годов это явление нередко приписывали (именно так!) побочным эффектам применения жировых эмульсий. Ультразвуковое исследование печени показало, что при применении МСТ/LCT-эмульсий не происходит изменений размеров печени. Кроме того, не наблюдалось и изменений денситометрической плотности ткани печени в градациях серой шкалы. Исследователи предположили, что применение МСТ/LCT-эмульсий как компонента ПП может снизить риск печеночной дисфункции в виде холестаза и жировой инфильтрации [4]. МСТ/LCT эмульсии могут быть полезны для ограничения липогенеза в печени [29]. (Исследования 80-х годов показали, что значительно больший вклад в накопление жира в гепатоцитах с последующим холестазом вносит избыточное, по сравнению с метаболическими возможностями организма, поступление глюкозы).

Билирубин

Результаты исследований изменений концентраций билирубина при применении МСТ/LCT-эмульсий неоднозначны. Наблюдалось повышение концентрации билирубина в сыворотке у новорождённых и взрослых [41], не имевшее количественных и клинических отличий от аналогичного повышения при применении LCT-эмульсий [11, 40]. В другой группе наблюдений отмечено снижение концентрации билирубина сыворотки у новорождённых после 6 дней ПП с МСТ/LCT-эмульсией [51] или более низкая его концентрация при применении МСТ/LCT-эмульсии по сравнению с другими составами программы ПП [17]. В некоторых исследованиях, при проведении ПП сложной категории больных (онкологические больные, дети с тяжелыми хроническими заболеваниями кишечника) вообще не наблюдалось изменений концентрации билирубина [7, 24].

АЛТ, АСТ

При исследовании изменений активности трансаминаз сыворотки на фоне введения МСТ/LCT-эмульсий в большинстве случаев отмечалось колебание активности в пределах нормы, как у взрослых, так и у детей [7,11,17,26,41]. Только в одном исследовании было обнаружено увеличение активности АЛТ сыворотки при введении МСТ/LCT-эмульсии в виде физической смеси МСТ/LCT [14].

Щелочная фосфатаза

При сравнительных исследованиях применения МСТ/LCT- и LCT-эмульсий обнаруживалось увеличение ЩФ при использовании обоих типов эмульсий [11,17] или увеличение только при ведении LCT [28], или не отмечалось никаких изменений [7].

g-глютамилтрансфераза, g-глютамилтранспептидаза

Практически то же можно наблюдать при анализе изменений активности g-глютамилтрансферазы и g-глютамилтранспептидазы. При длительном применении МСТ/LCT-эмульсии у детей наблюдалось снижение активности g-глютамилтрансферазы в сыворотке к 6 месяцу ПП [24]. Увеличение активности g-глютамилтрансферазы к 10 дню применения обеих эмульсий с достоверным увеличением при введении LCT-эмульсий [28]. Никаких изменений активности g-глютамилтранспептидазы не наблюдалось у онкологических больных при ПП на фоне химиотерапии [7]. (В двух предыдущих случаях обращает на себя внимание параллелизм изменений активности энзимов в одних и тех же исследованиях, что заставляет предполагать существенную зависимость этих изменений не столько от применения МСТ/LCT-эмульсии, сколько от характера заболевания, его течения, исходного состояния до начала применения эмульсий и, возможно, других факторов.)

Общий белок, альбумин, преальбумин, трансферрин, транстиретин

Концентрация общего белка плазмы оставалась в нормальных пределах у всех групп больных на протяжении всего исследования [24,36,41], то же можно сказать о концентрации сывороточного альбумина [7]. Результаты исследования изменений концентрации тироксинсвязывающего преальбумина неоднозначны, в одном исследовании не было отмечено различий в концентрациях преальбумина между группами больных, получавших различные эмульсии, в другом - было обнаружено значительное увеличение концентрации этого белка у больных, получавших МСТ/LCT-эмульсии [11]. Различий в концентрациях трансферрина между группами больных, получавших разные эмульсии, не отмечено [7].

Аминокислоты

Определение концентраций аминокислот в сыворотке до и во время введения эмульсий с МСТ показало наличие колебаний концентраций в нормальных пределах у всех обследованных больных [41].

Натрий, калий, кальций, хлор

Исследования изменений концентраций ионов натрия, калия, кальция и хлора в сыворотке во время введения МСТ/LCT-эмульсий показали изменения величин этих показателей в нормальных пределах [41].

КЩС, бикарбонат

Изменений показателей КЩС во время введения МСТ/LCT-эмульсий не наблюдал никто из исследователей, изучавших этот вопрос [8,20,24,41,54].

Глюкоза, лактат, пируват

Ежедневное измерение концентрации глюкозы в крови показало, что она колебалась в нормальных пределах во всех случаях наблюдений [41]. В других исследованиях наблюдалось значительное увеличение концентрации глюкозы в сыворотке в течение всего времени наблюдений [20].

Концентрация лактата во время введения любых жировых эмульсий или не изменялась или несколько снижалась [20,41,53] (не ясно - то ли к концу периода исследований, то ли в конце введения разовой дозы эмульсии?).

Концентрация пирувата оставалась постоянной в течение всего времени исследований у всех наблюдавшихся больных [44,53].

Аполипопротеин-I, аполипопротеин-II, аполипопротеин-B, липопротеин Х

У оперированных больных аполипопротеин-I быстро достигал дооперационного уровня во время введения жировых эмульсий [25]. При длительном введении МСТ/LCT-эмульсий единственными статистически достоверными изменениями регистрируемых показателей было увеличение концентрации аполипопротеинов А-I и А-II с 1 по 6 месяц применения эмульсии [24].

Результаты исследований демонстрируют быстрый метаболизм 20%МСТ/LCT эмульсии с физиологическими характеристиками структуры и состава липопротеинов [26]. Такая эмульсия предположительно имеет лучший нормализующий эффект на плазменные липопротеины и к ней более толерантны хирургические больные после операций [25]. 10% эмульсия может вызывать рост концентрации фосфолипидов и образование липопротеина-Х [25,26].

VLDL, LDL, HDL

Несмотря на отсутствие различий в концентрациях общего холестерола LDL-холестерол прирастал значительно между первым и десятым днём после операции в группе LCT [48].

Концентрация ТГ возрастала в течение 2 мин во всех фракциях липопротеинов (хиломикроны, VLDL, LDL, HDL). Через 60 мин во всех фракциях липопротеинов концентрация ТГ возвращалась к доинъекционному уровню. В соответствии с составом жировой эмульсии содержание линолевой кислоты возрастало в ТГ всех фракций липопротеинов, в то время как содержание октановой и декановой кислот увеличивалось только в ТГ-обогащенных липопротеинах (VLDL). В противоположность LCT, МСТ обнаружились только в VLDL и элиминировались приблизительно в 2 раза быстрее [60]. У больных с септицемией и измененной структурой липопротеинов после 5 дней введения МСТ-эмульсий имелась тенденция к нормализации концентрации и структуры липопротеинов [13]. Физиологический баланс липопротеинов мог быть достигнут применением только 20 % эмульсий с LCT или МСТ/LCT [26].

VLDL-глицерид-глицерол

Глицерид-глицерол в VLDL-липопротеинах и HDL-липопротеинах увеличивался во время введения жировой эмульсии и снижался во время ночного перерыва введения. Через 7 дней применения эмульсий любого типа не было значительной разницы в содержании VLDL-липопротеин-глицерид-глицерола по сравнению с величинами перед началом их введения [25].

HDL-холестерин

У оперированных больных, при введении жировых эмульсий HDL-липопротеин-холестерол быстро достигал дооперационного уровня, чего не происходило на фоне введения одной глюкозы [25].

Инсулин

При введении МСТ/LCT-эмульсий было обнаружено статистически достоверное увеличение концентрации инсулина в плазме с пиком к концу введения эмульсии [20]. (Это единственное исследование, авторы которого обнаружили увеличение концентрации глюкозы на фоне введения МСТ/LCT-эмульсии).

Активация эйкозаноидов, продукция эйкозаноидов, простагландины

Введение жировых эмульсий не вызывало никаких изменений в составе простагландинов мочи больных [46].

Гематологические показатели

Со времён активной разработки и изучения свойств жировых эмульсий различного качества в 60-х годах, исторически сложился большой интерес к возможному воздействию жировых эмульсий на гематологические и иммунологические показатели организма. Не обошли стороной эти исследования и применение МСТ/LCT-эмульсий.

Гемоглобин

МСТ/LCT-эмульсии не влияют на содержание гемоглобина в эритроцитах и в крови в целом [24, 40].

Тромбоциты, агрегация тромбоцитов

Исследования функций тромбоцитов на 4 и 7 день ПП с использованием как МСТ/LCT так и LCT-эмульсий не показали значительных их изменений по сравнению с исходным состоянием. Параметры, демонстрирующие функции тромбоцитов (концентрация плазменного b-тромбоглобина, фактор тромбоцитов 4, агрегация тромбоцитов, концентрация 6-кето-простагландина F-альфа) не изменили своих величин в течение 7-дневного применения жировых эмульсий двух типов в режиме ПП [43].

Фактор V, комплемент С3, комплемент С4, CD4/CD8, лимфоциты

Плазменная концентрация компонентов комплемента С3 и С4, а также протромбинового времени прогрессивно не изменялась в течение 10 дней исследований ни в какие периоды исследований (смена применяемых эмульсий через 5 дней) при ежедневном анализе проб крови до начала введения эмульсий. С другой стороны, наблюдалось значительное увеличение концентраций этих компонентов через 5 часов инфузии каждой эмульсии по сравнению с исходной величиной [17].

У больных с СПИД были отмечены значительное увеличение фракции С3 после введения МСТ/LCT-эмульсии и тенденция к более высокому соотношению CD4/CD8 лимфоцитов. Другие иммунологические показатели остались неизменными [21].

Иммунологические показатели

Натуральная активность киллеров (NK), лимфокин-активированная активность киллеров

Значительное увеличение натуральной активности киллеров и лимфокин-активированной активности киллеров по сравнению с доинфузионным уровнем было обнаружено при ПП хирургических больных с применением МСТ/LCT-эмульсии. В то же время, после применения LCT-эмульсии было отмечено значительное падение лимфокин-активированной активности киллеров [55].

Интерлейкин-2

Эмульсии обоих типов видимо влияют на взаимодействия цитокинов, но это влияние в значительно меньшей степени выражено со стороны МСТ/LCT-эмульсии [55].

Интерлейкин-6, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha))

Во всех группах обследованных пациентов после операции росли уровни интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора опухолевого некроза (TNF-альфа) с пиком во 2 день после операции, в то время как пик величины соотношения NO2/NO3 регистрировался на 3 день после операции [3]. Длительное ПП с применением МСТ/LCT-эмульсий не изменяет интенсивность синтеза TNF-альфа мононуклеарами периферической крови, что может быть очень полезным у тяжелобольных пациентов с кахексией [22].

Активность фагоцитов (NBT-тест), Т-лимфоциты общие, Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-х/Т-с, NK-клетки

При применении МСТ/LCT-эмульсии у больных со СПИДом не обнаружено различий соотношения Т-хелперов к Т-супрессорам, а при использовании LCT-эмульсий оно существенно снижалось. В том же исследовании не найдено никаких различий в общем количестве Т-лимфоцитов, хелперов, супрессоров и NK-клеток при применении обеих эмульсий [23]. Было показано, что у больных с раком верхних отделов ЖКТ изменения клеточного иммунитета не связаны с типом жировых эмульсий, применявшихся в ПП этих больных [48]. LCT- и МСТ/LCT-эмульсии вызывали схожее влияние на субпопуляцию Т-лимфоцитов и NK-клетки.

Функция РЭС

Изучение функции ретикулоэндотелиальной системы (РЭС) проводилось с помощью анализа клиренса коллоидного раствора изотопа технеция (TSR). Непрерывное 10-часовое введение МСТ/LCT-эмульсии со скоростью 0,13 г/(кг*час) (скорость соответствовала суточной дозе 3,12 г/(кг*сут), а введенная доза - 1,3 г/кг - суточной потребности) или постоянное (в течение суток) введение LCT-эмульсии в смеси с растворами глюкозы и аминокислот (предложенная фирмой "Fresenius Kabi", Швеция, методика введения препаратов ПП "три в одном") не вызывало снижения клиренса технеция клетками РЭС. Непрерывное 10-часовое введение LCT-эмульсии с указанной выше скоростью существенно снижало клиренс изотопа технеция. Эти наблю-дения предполагают, что увеличение скорости введения стандартной дозы LCT может превышать скорость метаболической утилизации жира, что в результате приведёт к увеличению удаления жира РЭС и снижению клиренса TSC [30]. (Ничего удивительного в этом нет. Скорость введения, соответствующая су-точной дозе 3,12 г/(кг*сут), т.е. тройной нормальной суточной потребности взрослого, неадекватна скорости метаболизма жира большинства больных старше 10-11 лет.).

Фитогемагглютинин А, IgM

Больные СПИД, получавшие в ПП МСТ/LCT-эмульсии имели самый низкий уровень IgM. Больные в группе LCT-эмульсии давали значительно снижение фитогемагглютинина А [21].

N-хемотаксис, M-хемотаксис, фагоцитоз, уничтожение бактерий

По сравнению с МСТ/LCT-эмульсией, введение LCT-эмульсии вызывало снижение функции уничтожения бактерий нейтрофилами, хотя она оставалась в пределах нормальных величин у 80% больных. Таким образом, жировые эмульсии не изменяют никаких функций моноцитов и только умеренно снижают в пределах нормы нейтрофильное уничтожение бактерий [56].

Биохимия мочи

Кетонурия

При применении различных жировых эмульсий может наблюдаться кетонемия и кетонурия. Наиболее выражены эти явления при применении МСТ/LCT-эмульсий [45].

Дикарбоксиловые кислоты: адипиновая, субериновая, себациловая

При введении МСТ/LCT-эмульсий некоторыми исследователями было обнаружено выделения с мочой дикарбоксиловых кислот [9,24]. Предположительно, появление этих кислот в моче делает очевидным наличие пероксисомального омега-окисления МС-жирных кислот [24].

Карнитин

Выделение с мочой карнитина было высоким у всех больных и незначительно отличалось между группами (гетерогенная группа пациентов отделения реанимации, на ИВЛ, но без тяжелых операций, травм в течение последних 3 дней, а также без серьёзных заболеваний печени и почек) [6].

Тромбоксан В2, 6-кето-простагландин F2 альфа

Внутривенное введение жировых эмульсий не вызывало никаких изменений концентраций простагландинов и выделения с мочой, в частности, тромбоксана В2 и 6-кето-простагландина F2-альфа [46].

Креатинин

Выделение с мочой креатинина было меньше у больных, получавших МСТ/LCT-эмульсии [40].

Азот, Glu + Gln, Ala, 3-methylhistidine

По некоторым наблюдениям выделение азота с мочой на фоне применения МСТ/LCT-эмульсий уменьшено. Кроме того, наряду со сниженным выделением глютамина, глицина и аланина была снижена и экскреция 3-метилгистидина, что указывало на уменьшение интенсивности кругооборота мышечного белка, вероятно связанное с увеличенной концентрацией НЭЖК и кетоновых тел [45].

В других исследованиях отмечено и отсутствие различий в балансе азота и эксреции 3-метилгистидина при применении МСТ/LCT- и LCT-эмульсий [3].

Анализ результатов исследований применения жировых эмульсий, содержащих в триглицеридах жирные кислоты со средней длиной углеродной цепи, у более чем 800 больных, включая более 200 доношенных и недоношенных новорождённых, показал безопасность применения этих эмульсий больным любого возраста, с разнообразной патологией, находившихся в различных состояниях, вплоть до критических.

В большинстве исследований не отмечено какого-либо влияния МСТ/LCT-эмульсий на функциональные показатели ЦНС, кровообращения в большом и малом круге, внешнего дыхания, газообмена, показатели гидро-ионного обмена, КЩС, терморегуляции, внешнесекреторной функции печени, функции ретикуло-эндотелиальной системы. В большинстве исследований не обнаружено нарушении проницаемости (целостности?) мембран гепатоцитов (стабильность активности АЛТ, АСТ и других печеночных ферментов в сыворотке). Практически отсутствовало влияние МСТ/LCT-эмульсий на гематологические показатели, функции тромбоцитов, факторы свёртывания крови (справедливости ради, следует отметить, что не обнаружено каких-либо патологических влияний на эти же показатели и при использовании LCT-эмульсий). Минимальным было влияние на иммунологические показатели. Колебание их величин оставалось в пределах нормы и даже наблюдалось улучшение некоторых показателей у больных с СПИД.

Результаты исследований углеводного обмена противоречивы в одном пункте - в некоторых исследованиях наблюдалось увеличение концентрации глюкозы на фоне введения МСТ/LCT-эмульсий, в других концентрация глюкозы колебалась в пределах нормы. При этом, никакого противоречия в этих данных, скорее всего, нет. У больных в состоянии средней тяжести или более лёгком и у здоровых добровольцев при нормальной толерантности к жиру и соответствующей скорости внутривенного введения последнего и не должно быть существенного увеличения концентрации глюкозы, а у больных в постстрессовом периоде, на фоне высокой толерантности к жиру и состояния посттравматического псевдодиабета концентрация глюкозы должна увеличиваться). К сожалению, параллельное изучение углеводного обмена проведено в небольшом количестве исследований. С другой стороны, это нельзя назвать недостатком проанализированной литературы, ибо полное окисление глюкозы и жирных кислот тесно связано в точке входа их метаболитов (синтез цитрата) в цикл Кребса. Одним из вариантов регуляции цикла глюкоза-жирные кислоты является обратная связь на пути субстрат - продукт и изменение концентраций глюкозы можно прогнозировать.

Результаты исследования изменений показателей жирового обмена дают возможность сделать заключение о высокой толерантности организма больных к МСТ/LCT-эмульсиям, более высокую скорость элиминации этих эмульсий из сосудистого русла по сравнению с LCT-эмульсиями и скорость окисления среднецепочечных жирных кислот до конечных продуктов с образованием энергии. Независимость транспорта жирных кислот со средней длиной молекулы от клеточной мембраны до митохондрий можно расценивать как положительный момент их метаболизма, особенно в условиях дефицита карнитина ("естественного", как у недоношенных новорождённых, или приобретённого в результате патологического процесса). Данные некоторых исследований позволяют выдвинуть гипотезу, что общая скорость полной утилизации МСТ/LCT-эмульсий у больных, особенно в тяжелом и среднетяжелом состоянии, выше, чем у здоровых людей с нормальным состоянием метаболизма. Никаких явно отрицательных, а тем более, патологических изменений показателей обмена жира не наблюдалось.

Во многих исследованиях отмечен положительный баланс азота, уменьшение аминоацидурии относительно нормы, стабильность концентраций аминокислот и различных функциональных белков сыворотки, уменьшение скорости кругооборота аминокислот мышечного белка. Эти результаты можно назвать не "отсутствием влияния" МСТ/LCT-эмульсий, а их выраженным положительным действием на организм обследованных больных.

Среди многих положительных моментов применения МСТ/LCT-эмульсий в ПП следует отметить, кажется один из главных - эти препараты являются очень хорошим источником энергии. Практически во всех исследованиях "прикладного" характера (исследования в процессе ПП больных) это качество МСТ/LCT-эмульсий выделялось особо. Мнения исследователей колебались от простой констатации определённых преимуществ МСТ/LCT-эмульсий перед традиционными с LCT до идеализации их, как альтернативного источника энергии при проведении ПП, особенно у больных в тяжелых состояниях.

Ещё раз акцентирую внимание читателей на большом разнообразии использованных исследователями методов, методик, контингентов обследованных больных и даже различии исследовавшихся эмульсий, что, несомненно, затруднило сравнительный анализ полученных результатов. Кажется, что именно этим обусловлено наличие немногочисленных противоречивых фактов исследований, которое всё же не позволяет делать однозначных заключений и выводов, а с другой стороны, не только предоставляет поле деятельности для дальнейших исследований, но и делает их необходимыми.

Личный опыт более чем 25-летнего практического применения жировых МСТ/LCT-эмульсий в ПП больных и исследований их эффектов на организм человека показывает, что препараты этого типа безопасны, являются очень хорошим источником энергии при ПП, практически не дают патологических побочных эффектов ни на функциональном, ни на метаболическом уровне, и могут с успехом применяться для энергетического обеспечения при ПП больных любого возраста независимо от их состояния в случаях, когда нет противопоказаний к проведению ПП в целом.

Остается лишь выразить определенное сожаление по поводу пока ещё недостаточно широкого применения МСТ/LCT-эмульсий в практике ПП, что в значительной степени связано с тем, что в настоящее время коммерческая эмульсия производится только в ФРГ, фирмой B.Braun (Melsungen). Препараты этой фирмы более 10 лет назад прошли клинические испытания в нашей стране и имеют разрешение Фармакологического комитета на медицинское применение у больных любого возраста.



ЛИТЕРАТУРА:

Adolph M, Hailer S, Echart J. Ann Nutr Metab 1995; 39(4):251-60
Serum phospholipid fatty acids in severely injured patients on total parenteral nutrition with medium chain/long chain triglyceride emulsions.
Adolph M, Hailer S, Echart J. Ann Nutr Metab 1995; 39(4):251-60
Serum phospholipid fatty acids in severely injured patients on total parenteral nutrition with medium chain/long chain triglyceride emulsions.
Arias-Diaz J, Rodriguez JM, Vara E, Garcia C, Torres-Melero J, Garcia-Carreras C, Balibrea JL Nutrition 1996 Feb;12(2):89-92
NO2/NO3 and cytokine plasma profiles under different postoperative parenteral nutrition regimens.
Baldermann H, Wicklmayr M, Rett K, Banholzer P, Dietze G, Mehnert H Infusionstherapie 1988 Aug;15(4):140-3
Changes in ultrasonic findings in the liver in relation to parenteral nutrition with long chain triglyceride and medium chain triglyceride/long chain triglyceride lipid solutions. [Article in German]
Baldermann H, Wicklmayr M, Rett K, Banholzer P, Dietze G, Mehnert H JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991 Nov-Dec;15(6):601-3
Changes of hepatic morphology during parenteral nutrition with lipid emulsions containing LCT or MCT/LCT quantified by ultrasound.
Ball MJ Intensive Care Med 1993;19(2):89-95
Parenteral nutrition in the critically ill: use of a medium chain triglyceride emulsion.
Ballesteros MD, Rubio MA, Redondo MJ, Cabrerizo L, Romeo S, Alonso JL, Nieto YL, Ayala F, Martin M Nutr Hosp 1998 Jul-Aug;13(4):177-80
Parenteral nutrition of patients under intensive chemotherapy: comparative study of two lipid emulsions.[Article in Spanish]
Bientz J., Frey A., Shirardin H., Bach A.C. Infusionstherapie, 1988,15(3),96-9
Medium chain trighlycerides in parenteral nutrition in the newborn: a short-term clinical trial.
Bohles H, Akcetin Z, Lehnert W Beitr Infusionther Klin Ernahr 1988;20:69-74
The influence of i.v. MCT and carnitine on the excretion of dicarboxylic acids.
Cairns PA, Wilson DC, Jenkins J, McMaster D, McClure BG Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996 Sep;75(2):F113-6
Tolerance of mixed lipid emulsion in neonates: effect of concentration.
Calon B, Pottecher T, Frey A, Ravanello J, Otteni JC, Bach AC Infusionstherapie 1990 Oct;17(5):246-8
Long-chain versus medium and long-chain triglyceride-based fat emulsion in parental nutrition of severe head trauma patients.
Carpentier YA Beitr Infusionther Klin Ernahr 1988;20:5-9
Administration of MCT-containing fat emulsions in parenteral nutrition.
Castro С. MP, Sese JG, Salvat S. J, Urquia S.P, Mostaza P.C, Vila P.M Nutr Hosp 2000 Jan-Feb;15(1):13-7
The effect of fatty emulsions with distinct triglyceride compositions on the lipid metabolism of the septic patient. [Article in Spanish]
Chambrier C, Guiraud M, Gibault JP, Labrosse H, Bouletreau P Nutrition 1999 Apr;15(4):274-7
Medium- and long-chain triacylglycerols in postoperative patients: structured lipids versus a physical mixture.
Dechelotte P, Durrbach., Hecketsweiler B, Lerebours E, Hecketsweiler P. Clinical Nutrition 1991;10,48,
Sp. Suppl 2. Effects of a fat emulsion contaning medium and long-chain triglycerides (MCT/LCT ]on bilio-pancreatic secretion in man.
Dennison AR, Ball M, Crowe PJ,White K, Hands L,Watkins RM, Kettlewell M Ann R Coll Surg Engl 1986 May;68(3):119-21
The metabolic consequences of infusing emulsions containing medium chain triglycerides for parenteral nutrition: a comparative study with conventional lipid.
Dennison AR, Ball M, Hands LJ, Crowe PJ, Watkins RM, Kettlewell M JPEN J Parenter Enteral Nutr 1988 Jan-Feb;12(1):15-9
Total parental nutrition using conventional and medium chain triglycerides: effect on liver function tests, complement, and nitrogen balance.
Druml W, Fischer M, Pidlich J, Lenz K Am J Clin Nutr 1995 Apr;61(4):812-7
Fat elimination in chronic hepatic failure: long-chain vs medium-chain triglycerides.
Fan ST, Wong J JPEN J Parenter Enteral Nutr 1992 May-Jun;16(3):279-83
Metabolic clearance of a fat emulsion containing medium-chain triglycerides in cirrhotic patients.
Fiaccadori E, Tortorella G, Gonzi G, Pincolini S, Belli L, Albertini D, Beghi C, Avogar A, Chest 1994 Dec;106(6):1660-7
Hemodynamic, respiratory, and metabolic effects of medium-chain triglyceride-enriched lipid emulsions following valvular heart surgery.
Gelas P, Cotte L, Poitevin-Later F, Pichard C, Leverve X, Barnoud D, Leclercq P, Touraine-Moulin F, Trepo C, Bouletreau P JPEN J Parenter Enteral Nutr 1998 Mar-Apr;22(2):67-71
Effect of parenteral medium- and long-chain triglycerides on lymphocytes subpopulations and functions in patients with acquired immunodeficiency syndrome: a prospective study.
Gogos CA, Zoumbos N, Makri M, Kalfarentzos F J Am Coll Nutr 1994 Feb;13(1):40-4
Medium- and long-chain triglycerides have different effects on the synthesis of tumor necrosis factor by human mononuclear cells in patients under total parenteral nutrition.
Gogos CA, Kalfarentzos FE, Zoumbos NC Am J Clin Nutr 1990 Jan;51(1):119-22
Effect of different types of total parenteral nutrition on T-lymphocyte subpopulations and NK cells.
Goulet O, Postaire M, De Potter S, Boya I, Jouniaux AM, Bereziat G, Ricour C Nutrition 1992 Sep-Oct;8(5):333-7
Medium-chain triglycerides and long-term parenteral nutrition in children.
Hailer S, Jauch KW, Wolfram G Ann Nutr Metab 1998;42(3):170-80
Influence of different fat emulsions with 10 or 20% MCT/LCT or LCT on lipoproteins in plasma of patients after abdominal surgery.
Herrmann A, Jauch KW, Hailer S, Wolfram G Infusionsther Transfusionsmed, 1994 Feb;21(1):14-23
Comparative study of long-term parenteral nutrition with medium-chain and long- chain triglycerides in post-aggression metabolism. [Article in German]
Herrmann A, Jauch KW, Gunther B, Schildberg FW Infusionstherapie 1990 Aug;17(4):185-90; 193-6
Elimination and metabolism of MCT-containing fat emulsions in postoperative patients in the framework of total parenteral nutrition. [Article in German]
Jaurrieta E, Biondo S, Rafecas A, Moreno-Llorente P, Murgoitio J, Llop J, Fabregat J, Figueras J Nutr Hosp 1991 May-Jun;6(3):152-5
A comparative study of hepatic cholestasis after infusion of long chain triglycerides and a mixture of medium and long chain triglycerides. [Article in Spanish]
Jeevanandam M, Holaday NJ, Voss T, Buier R, Petersen SR Nutrition 1995 May-Jun;11(3):275-84
Efficacy of a mixture of medium-chain triglyceride (75%) and long-chain triglyceride (25%) fat emulsions in the nutritional management of multiple-trauma patients.
Jensen GL, Mascioli EA, Seidner DL, Istfan NW, Domnitch AM, Selleck K, Babayan VK, Blackburn GL, Bistrian BR JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990 Sep-Oct;14(5):467-71
Parenteral infusion of long- and medium-chain triglycerides and reticuloendothelial system function in man.
Jiang ZM, Zhang SY, Wang XR, Yang NF, Zhu Y, Wilmore D Ann Surg 1993 Feb;217(2):175-84
A comparison of medium-chain and long-chain triglycerides in surgical patients.
Knoblach G, Paust H, Park W, Helge H Monatsschr Kinderheilkd 1988 Jan;136(1):26-30
Determination of the oxidation rate of medium-chain triglycerides in newborn infants with the 13C trioctanoin breath test. [Article in German]
Kuse ER, Wassmann RM, Ringe B, Bunzendahl H, Lehmkuhl P, Pichlmayr I, Pichlmayr R Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1991, Apr;26(2):96-101
Fatty emulsions in parenteral feeding following liver transplantation. A study of the neurotropic effect of MCT/LCT emulsions using EEG. [Article in German]
Lima LA, Murphy J.F., Stansbie D., Rowlandson P. and Gray O.P Acta Paediatr Scand 1988;77:332-9
Neonatal parenteral nutrition with fat emulsion containing medium chain triglycerides.
Lima LA JPEN J Parenter Enteral Nutr 1989 May-Jun;13(3):312-7
Neonatal parenteral nutrition with medium-chain triglycerides: rationale for research.
Lunstedt B, Deltz E, Kahler M, Bruhn A Infusionsther Klin Ernahr 1987 Apr;14(2):61-4
Randomized study comparing long-chain (LCT) and medium-chain (MCT) triglycerides as caloric carriers in postoperative nutritional therapy. [Article in German]
Lutz O, Lave T, Frey A, Meraihi Z, Bach AC Metabolism 1989 Jun;38(6):507-513
Activities of lipoprotein lipase and hepatic lipase on long- and medium-chain triglyceride emulsions used in parenteral nutrition.
Mascioli EA, Randall S, Porter KA, Kater G, Lopes S, Babayan VK, Blackburn GL, Bistrian BR JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991 Jan-Feb;15(1):27-31
Thermogenesis from intravenous medium-chain triglycerides.
Muller TF, Muller A, Bachem MG, Lange H Intensive Care Med 1995 Jul;21(7):561-6
Immediate metabolic effects of different nutritional regimens in critically ill medical patients.
Ou JH Chung Hua Wai Ko Tsa Chih 1990 Dec;28(12):745-7, 783
Medium-chain triglycerides metabolism and its application in total parenteral nutrition. [Article in Chinese]
Panteliadis C, Kremenopoulos G, Soumpasi V, Avgoustidou P Infusionsther Klin Ernahr 1987 Feb;14(1):38-40
Experiences with MCT containing fat emulsions in premature and newborn infants. [Article in German]
Paust et al.,Klin.Ern.1988, 34,127-40
Studies of fatty acid metabolism by 13C-triglyceride infusion tеchnique in children
Porta I, Planas M, Padro JB, Pico M, Valls M, Schwartz S Infusionsther Transfusionsmed 1994 Oct;21(5):316-21
Effect of two lipid emulsions on platelet function.
Puchstein C, Pfisterer M, Lessire H, Mertes N, Zander J, Kleine R, Winde G Anasth Intensivther Notfallmed 1990 Feb;25(1):87-92
Pharmacokinetic studies of a new 20% fat emulsion containing 70% medium-chain triglycerides. [Article in German]
Radermacher P, Grote H, Herbertz L, Reinauer H Infusionsther Klin Ernahr 1982 Dec;9(6):279-85
Effect of lipid infusions on triglyceride and protein metabolism. [Article in German]
Radermacher P, Santak B, Strobach H, Schror K, Tarnow J Intensive Care Med, 1992;18(4):231-4
Fat emulsions containing medium chain triglycerides in patients with sepsis syndrome: effects on pulmonary hemodynamics and gas exchange.
Rodriguez JM, Arias-Diaz J, Figueredo MA, Torres-Melero J, Garcia-Carreras C, Escobar C, Gomez de la Concha E, Balibrea JL Nutr Hosp 1994 Sep-Oct;9(5):324-30
Lymphocyte subpopulations and surgery. The role of postoperative parenteral nutrition. [Article in Spanish]
Rodriguez JM, Arias Diaz J, Garcia Carreras C, Torres Melero J, Balibrea JL Nutr Hosp 1994 Sep-Oct;9(5):304-10
Major abdominal surgery and the clearance of lipid emulsions. [Article in Spanish]
Rosenthal E, Weissman B, Kyllonen K JPEN J Parenter Enteral Nutr 1990 Sep-Oct;14(5):543-5
Use of parenteral medium-chain triglyceride emulsion for maintaining seizure control in a 5-year-old girl with intractable diarrhea.
Rubin M, Harell D, Naor N, Moser A, Wielunsky E, Merlob P, Lichtenberg D JPEN J Parenter Enteral Nutr 1991 Nov-Dec;15(6):642-6
Lipid infusion with different triglyceride cores (long-chain vs medium-chain/long- chain triglycerides): effect on plasma lipids and bilirubin binding in premature infants.
Rubin M, Naor N, Sirota L, Moser A, Pakula R, Harell D, Sulkes J, Davidson S, Lichtenberg D. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995 Jul;21(1):25-30
Are bilirubin and plasma lipid profiles of premature infants dependent on the lipid emulsion infused?
Sandstrom R, Hyltander A, Korner U, Lundholm K JPEN J Parenter Enteral Nutr 1995 Sep-Oct;19(5):381-6
Structured triglycerides were well tolerated and induced increased whole body fat oxidation compared with long-chain triglycerides in postoperative patients.
Sailer D, Berg G Z Ernahrungswiss 1976 Sep;15(3):263-9
Metabolic effect of a parenterally administered fat emulsion with middle-chain triglycerides in healthy men. [Article in German]
Sailer D, Muller M JPEN J Parenter Enteral Nutr 1981 Mar-Apr;5(2):115-9
Medium chain triglycerides in parenteral nutrition.
Sedman PC, Somers SS, Ramsden CW, Brennan TG, Guillou PJ Br J Surg 1991, Nov;78(11):1396-9
Effects of different lipid emulsions on lymphocyte function during total parenteral nutrition.
Waitzberg DL, Bellinati-Pires R, Salgado MM, Hypolito IP, Colleto GM, Yagi O, Yamamuro EM, Gama-Rodrigues J, Pinotti HW Nutrition 1997; 13(2):128-32
Effect of total parenteral nutrition with different lipid emulsions of human monocyte and neutrophil functions.
Weidmann B, Lepique C, Heider A, Schmitz A, Niederle N Support Care Cancer 1997 Nov;5(6):504-5
Hypersensitivity reactions to parenteral lipid solutions.
Wicklmayr M, Rett K, Dietze G, Mehnert H Infusionsther Klin Ernahr 1986 Dec;13(6):287-90
Comparative studies of the metabolism of MCT/LCT and LCT emulsions in diabetics. [Article in German]
Wicklmayr M, Rett K, Dietze G, Mehnert H JPEN J Parenter Enteral Nutr 1988 Jan-Feb;12(1):68-71
Comparison of metabolic clearance rates of MCT/LCT and LCT emulsions in diabetics.
Wolfram G, Adolph M, Eckart J Z Ernahrungswiss 1989 Jun;28(2):173-80
Distribution and elimination of medium- and long-chain fatty acids of a fat emulsion in lipoproteins of severely injured patients following bolus injection. [Article in German]
Yang N, Jiang Z Chung Kuo I, Hsueh Ko, Hsueh Yuan, Hsueh Pao, 1992, Dec;14(6):424-8
The kinetic observation of serum ketone body levels in surgical patients receiving MCT or LCT emulsions. [Article in Chinese]

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 044
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 5 [декабрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЖИРОВЫХ ЭМУЛЬСИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ СО СРЕДНЕЙ ДЛИНОЙ МОЛЕКУЛЫ В ТРИГЛИЦЕРИДАХ

Авторы М.К.Штатнов

Объем машинописного текста- 36 стр*
СТР. с 43по 79
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Е. А. Цветкова, Е. Н. Арсеньева, И. И. Балаболкин, М. И. Баканов
НИИ педиатрии Научного Центра здоровья детей РАМН
Москва, Россия



В последние годы отмечается рост распространенности аллергических болезней у детей, при этом в структуре аллергической заболеваемости болезни кожи атопического генеза занимают ведущее место. Патогенетические и клинические особенности атопического дерматита (АД) представляют весьма актуальную проблему для педиатрии, что связано с частым возникновением хронического и нередко тяжелого его течения в детском возрасте. Большинство исследователей придерживаются определения АД как мультифакторного заболевания с аномальной направленностью иммунного ответа, в том числе генетически детерминированного, в основе которого лежит выработка IqE-антител на аллергены окружающей среды и эндогенные аллергены, в том числе аутоантигены. [3,5]

Известно, что с возрастом, возникший у детей на коже воспалительный процесс, претерпевает определенные изменения в морфологическом отношении и нередко сопровождается развитием аллергических проявлений и других нарушений со стороны различных систем.

До настоящего времени остаются недостаточно выясненными факторы, вызывающие развитие АД у детей. В развитие АД определяющую роль играет IqE-опосредуемый механизм, обусловливающий через посредство цитоксинов и медиаторов возникновение аллергического воспаления в коже. В то же время клинические наблюдения и экспериментальные исследования свидетельствуют о значительном влиянии эндокринной системы на формирование аллергических реакций и болезней. В литературе имеются сообщения об изменении функционального состояния щитовидной железы и коры надпочечников у больных АД детей.[2,4,6] Остается недостаточно исследованным вопрос об участии щитовидной железы и коры надпочечников в патогенезе АД. Между тем выяснение этого звена патогенеза представляется весьма важным, поскольку открывает новые возможности повышения эффективности корригирующего воздействия на процессы клеточного метаболизма.

У 36 детей в возрасте от 3 мес. до 12 лет (средний возраст 3 года 5 мес.), страдающих атопическим дерматитом, методом радиоиммунного анализа изучено функциональное состояние щитовидной железы по данным определения Т3, Т4, ТТГ и коры надпочечников - по уровню кортизола в сыворотке крови. Среди больных 14 девочек и 22 мальчика. Длительность заболевания от 2 мес. до 10 лет 8 мес. У всех больных отмечена распространенная форма АД, у 13 детей - тяжелое течение болезни. Диагноз заболевания ставился на основании клинико-лабораторных исследований. Полученные данные сравнивали с показателями нормы полученными Тиц Н.У., 1986 г. Целью исследования явилось установить функциональное состояние щитовидной железы (Т3, Т4 и ТТГ в сыворотке крови) и коры надпочечников (кортизол) у детей с АД в различные периоды заболеваний.

Выявлено увеличение в сыворотке крови Т3 у 11 детей (30,5%), разнонаправленный характер изменений Т4 отмечался у 6 пациентов (16,6%), у остальных больных эти показатели не были изменены. Величина ТТГ имела тенденцию к снижению у 2-х больных и к увеличению у 1-го ребенка с АД, у остальных обследуемых уровень этого гормона оставался в пределах его значения у здоровых детей. Указанные изменения в функциональном состоянии щитовидной железы у 9 детей (25%) с АД сопровождались тенденцией к отклонению от показателей здоровых детей уровня кортизола в крови ( у 4-к снижению, у 5-к увеличению уровня).Следует подчеркнуть, что у 2-х больных с АД после проведенного курса терапии вдвое увеличилось содержание кортизола в сыворотке крови по сравнению с его значением до начала лечения.

Отмечавшееся на фоне патогенетической терапии (диетотерапия, назначение наружной гормональной терапии, антигистаминных препаратов, витаминов В5 иВ6) обратное развитие аллергического процесса на коже сопровождалось восстановлением Т3 и Т4 в сыворотке крови. О результатах лечения судили по динамике клинико-лабораторных показателей, включающих в себя оценку интенсивности зуда, распространяемости кожного процесса, интенсивности поражения, регионального лимфаденита, частоты обострений, изменений уровня эозинофилов в крови и иммуноглобулина Е.

Отмеченные изменения в гормональном статусе больных с АД можно связать с адаптационно-приспособительными реакциями организма в результате стрессового воздействия патологических факторов. Улучшение состояния больных на фоне указанного лечения сопровождалось положительными сдвигами в содержании изучавшихся гормонов. Начатые исследования должны быть продолжены с целью уточнения выявленных изменений в концентрации этих гормонов, что важно для подбора более адекватной корригирующей терапии.

Выводы:

У 30,5% больных страдающих АД методом радиоиммунного анализа выявлено отклонение от нормы уровня гормонов щитовидной железы (Т3, Т4, ТТГ) и коры надпочечников (кортизола) в сыворотке крови.

На фоне патогенетической терапии (диетотерапия, назначение наружной гормональной терапии, антигистаминных препаратов, витаминов В5 и В6) отмечено обратное развитие аллергического процесса на коже, который сопровождался восстановлением показателей Т3 и Т4 в сыворотке крови и тенденцией к увеличению кортизола.

Показатели W До лечения После лечения
Т3, нмоль / л 1,2 - 2,8 0,54 - 4,71 1,63 - 3,19
Т4, нмоль / л 60 - 146 49,2 - 182 72,7 - 119
ТТГ, мЕq / л 0,5 - 5,0 0,54 - 7,05 1,33 - 2,96
кортизол, нмоль / л 190 - 750 32 - 1244 328 - 858

Содержание тиреоидных гормонов и кортизола в сыворотке крови больных атопическим дерматитом (пределы колебаний значений)



ЛИТЕРАТУРА:

Лисс В.Л. Николаева Л.В. и др. Лабораторная диагностика и функциональные пробы в детской эндокринологии. С-Петербург, 1996г.
Никитин Д.А.,Монахов Л.В. Состояние гипотоламо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных АД. Коррекция нарушений. Аллергология № 3, 1998 г.
Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. Москва, 1998 г.
Торопова Н.П., Синявская О.А. Экзема и нейродермит у детей. Екатеринбург, 1993 г.
Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей: механизмы патогенеза. Аллергология № 3, 1998 г.
Tepperman J., Tepperman N.M. Metabolic and endocrine physiology. Chicago, London: Year book Medical Publishers, 1987 г.





©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 033
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 4 [октябрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
Авторы Е. А. Цветкова, Е. Н. Арсеньева, И. И. Балаболкин, М. И. Баканов

Объем машинописного текста- 4 стр*
СТР. с 95 по 99
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГЕНАМИ ПЛЕСНЕВЫХ ГРИБОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
И.В. Рылеева
Научный центр здоровья детей РАМН
Москва, Россия

Одной из ведущих причин формирования бронхиальной астмы у детей является сенсибилизация к различным аэроаллергенам жилищ [1,2,3]. Плесневые грибы, главным образом Mucor, Penicillium, Rhizopus, Aspergillus, являются распространенными компонентами домашней пыли и обладают выраженными антигенными свойствами [2,5(.В жилищах больных, страдающих бронхиальной астмой, содержание грибов и их спор в пыли в несколько раз выше, чем в домах здоровых людей [5]. Частота сенсибилизации к аллергенам плесневых грибов по оценке кожных проб и обнаружению специфических IgE-антител у больных бронхиальной астмой колеблется от 5 до 60% .По мнению ряда авторов, иммунный ответ на аллергены грибов протекает преимущественно по немедленному типу с участием специфических IgE-антител, и повышение их уровня наблюдается у большинства больных [1,3,4]. С учетом ведущей роли IgE-опосредованного механизма сенсибилизации к аллергенам плесневых грибов у детей с бронхиальной астмой одним из наиболее эффективным методом лечения может служить специфическая иммунотерапия (СИТ) [4,6].

В аллергологическом отделении было обследовано 155 детей в возрасте от 3 до 14 лет с бронхиальной астмой, обусловленной бытовой сенсибилизацией. Всем детям проводили аллергологическое обследование с оценкой данных аллергологического анамнеза и кожных проб с диагностическими аллергенами плесневых грибов отечественного производства- Alternaria tenius, Aspergillus flavus, Penicillium notatum, Rhizopus nigricans, Fusarium oxysporum u лечебно-диагностическим комплексным аллергеном "Фунгиален" ( производства "Maitex", Болгария ), в состав которого входят аллергены: Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum.

Положительные кожные пробы с грибковыми аллергенами отмечались у 91 ( 58,7%) больного. Наиболее часто обнаруживалась сенсибилизация к аллергену "Фунгиален"- у 85 детей ( 54,8%).При внутрикожном введении аллергенов плесневых грибов у 87 больных ( 96, 9%) наблюдалось развитие кожных реакций по немедленному типу. Немедленные реакции часто сочетались с замедленными, которые были выявлены у 23 детей ( 25,3% ), и реже - с отсроченными ( у 15 детей - 16,5%).

Выраженная сенсибилизация к аллергенам плесневым грибов была обнаружена у 43 ( 27,7%) детей и характеризовалась развитием приступов бронхиальной астмы после пребывания в сыром помещении или во влажном климате. 15 больных ( 34,9%) имели в анамнезе аллергические реакции на введение антибиотиков пенициллинового ряда.

У обследованных нами детей наблюдалось значительное повышение уровня общего IgЕ ( в среднем до 262,45 КЕ/л ).

Двадцати трем детям, имеющим выраженную сенсибилизацию к аллергенам плесневых грибов была проведена эндоназальная CИТ аллергенами "Фунгиален". Лечение начинали в межприступном периоде бронхиальной астмы, после санации очагов инфекции. Эффективность терапии оценивали через 3-6-12 месяцев после окончания курса. Иммунологические показатели были исследованы до начала СИТ и после ее проведения.

Положительный эффект СИТ через 3 месяца был отмечен у 17 детей (73,9% ): отличный - у 3 детей (13,0%), хороший- у 8 (34,8%), удовлетворительный - у 6детей(26,1%). Через 6 месяцев достигнутый терапевтический эффект сохранялся у 15 детей ( 65,2%). При положительных результатах терапии отмечалась тенденция к нарастанию уровня IgG (с 7,75+0, 85 до 9,70+ О, 68 г/л ) в сыворотке крови, снижению активности комплемента и концентрации ЦИК ( с 164,50+10,1 до 141,1+11,9 Ед ).Учитывая проведение СИТ эндоназальным методом, был исследован уровень секреторных иммуноглобулинов в назальном секрете до и после лечения. На Фоне терапии отмечалась тенденция к нарастанию содержания SIgA2 (с 0,181+0,003 до 0,191+0,002 г/л ).

При проведении СИТ эндоназальным способом системных реакций не наблюдалось, но у 6 детей(26,1%)отмечались проявления аллергического ринита, который отражал местную реакцию на введение аллергена. У 3 больных симптомы ринита прекратились самостоятельно на фоне продолжения лечения. При выраженных проявлениях аллергического ринита двум детям были назначены антигистаминные и сосудосуживающие препараты. Через 3-5 дней после окончания курса СИТ у всех больных симптомы аллергического ринита исчезли самостоятельно.

Таким образом, специфическая иммунотерапия аллергенами плесневых грибов является эффективным методом лечения детей с бронхиальной астмой, обусловленной грибковой сенсибилизацией. Проведение СИТ аллергенами плесневых грибов эндоназальным методом, очевидно, оказывает большее влияние на органы регионарного иммунитета(лимфоузлы респираторного тракта),чем проводимая парентеральная СИТ. Преимуществами эндоназальной СИТ перед парентеральной является меньшая инвазивность, возможность применения ее у детей младшего возраста, снижение количества побочных реакций. Клиническая эффективность СИТ сопровождается положительной динамикой некоторых иммунологических показателей.





ЛИТЕРАТУРА:

Балаболкин И.И., Яблокова Ф. Н. , Павловская Л.В., Исаева Д.Д. Грибковая бронхиальная астма у детей // Актуальные вопросы медицинской микологии. - Ленинград, 1987. - С.63-64.
Балаболкин И. И. , Клюев Б.В., Ботвиньева В.В. и др. Клинические и иммунные проявления бронхиальной астмы у детей с сенсибилизацией к плесневым грибам // Педиатрия.-1993.(3с.21-23.
Соболев А.В. Аллергические заболевания органов дыхания, вызываемые грибами. - Автореф. дис. ... доктора мед. наук. -СПб. - 1997. - 41 с.
Horst H., Hejjaoul A., Horst V. et al. Double-blind, placebo-controlled rush immune therapy with a standardized Alternaria extract// J. Allergy Clin. Immunol. - 1990. - v. 85. P. 460 - 472.
Kersten W., Van Wahl P. G. Schimmelpilz allergy;Klinische Untersuchungerden brisse // Allergologie. - 1989.-V.12.-N4.- Р.174-178.
Malling H.L. Diagnosis and immunotherapy of mold allergy with special reference to Cladosporium herbarum //Danish med. Bulletin . -1990.- v.37.-N1.-Pt.1.- Р.12-22.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 032
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 4 [октябрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ АЛЛЕРГЕНАМИ ПЛЕСНЕВЫХ ГРИБОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Авторы И.В. Рылеева

Объем машинописного текста- 4 стр*
СТР. с 90 по 94
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ПЕРСПЕКТИВЫ КУРСОВОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СОСТОЯНИЯХ ПСИХИЧЕСКОЙ ДЕЗАДАПТАЦИИ
А.В Картелишев, Г.П. Колупаев, Н.С. Вернекина, А.А. Чеботков.
Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко,
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского
Москва, Россия

ВВЕДЕНИЕ.

Оптимизация терапии при состояниях психической дезадаптации (СПД) или так называемых пограничных нервно-психических расстройствах (ППР) представляется одной из самых актуальных и пока далеких от решения проблем психиатрии, значимость которой обусловлена их большой распространенностью, значительным удельным весом в общей структуре заболеваемости, ограниченностью перспектив восстановления трудоспособности больных при хронизации патологии.

Многообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов, участвующих в возникновении СПД, варианты многовекторного их сочетания и взаимодействия, различие клинических проявлений в разной степени тяжести, обуславливают большой методический спектр подходов к их лечению. Возникновение и становление психопатологических расстройств создается порочный круг органического и функционального, в котором иногда очень трудно найти инициальное звено пускового механизма, вследствие чего обособленное изучение различных факторов носит условный характер.

Проведение в последние годы комплекса фундаментальных исследований по изучению основных механизмов психической деятельности в норме и патологии, механизмов психической адаптации и компенсации, ее метаболизма, обоснованности корригирующей терапии характеризуется фундаментальностью, принципиальной новизной. Выявленное относительное однообразие формального клинического выражения психических расстройств, которые вызываются разнообразными причинами, в известной мере объясняется ограниченным числом путей реагирования метаболизма на экзо- и эндогенные влияния.

Стереотипность клинической симптоматики при СДП позволяет предположить, что психические расстройства у конкретного больного обусловлены одними и теми же механизмами, что предполагает необходимость выбора для патогенетической терапии наиболее адекватных средств воздействия на конечное пораженное звено - церебральный метаболизм. С этой целью применяются препараты с нейромодуляторным и трофическим эффектом, воздействующие на трансмиттерные рецепторные системы мозга и позволяющие нормализовать соотношение процессов возбуждающей и тормозной медиации. Анализ современных представлений о патогенезе, клинике и терапии СДП, свидетельствуют о том, что возможность сформировать новые подходы к лечению СДП связана с восстановлением нормального метаболизма головного мозга, структурно-функциональной организации нейронов, нейромедиаторных систем и рецепторного связывания, применения лекарственных средств, модулирующих процессы возбуждающей и тормозной медиации.

Вместе с тем стало очевидным, что применение высокоэффективных психотропных препаратов может вызывать и вызывает осложнения функционирования других органов и систем. Поэтому весьма актуальным является поиск путей и способов преодоления этих недостатков традиционного лечения профильных больных.

В данном аспекте следует отметить, что в последние годы в отечественной и зарубежной литературе есть сведения о широком спектре лечебного воздействия лазерного излучения на структуры головного мозга и церебральный метаболизм путем курсовой лазерной терапии (ЛТ) [Картелишев А.В., Вернекина Н.С., 2000]. Показано, что ЛТ, способствуя сбалансированию механизмов церебрального метаболизма, оказывает универсальное воздействие на различные звенья патогенеза и поэтому является мощным церебральным адаптогеном. Установлено, что ЛТ обладает прямым влиянием на устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, энергетический обмен, пластические процессы в нервной ткани, расход макроэргических соединений, свободно- радикальное окисление и стабилизацию нейрональных мембран, а так же на интегративные механизмы мозга, кортико- субкортикальные связи.

Однако при наличии этой информации, в литературе практически не обсуждается вопрос об оптимальной терапевтической дозе лазерного воздействия и вопрос - "доза-эффект", остаются неизученными показания, противопоказания, сроки, продолжительность и технология лазерной терапии. Не исследованы возможные побочные эффекты, синдромы "отмены" и взаимоотношения с ПФТ, методы контроля эффективности проводимой ЛТ.

В связи с этим представляется актуальным в научном аспекте, своевременным и целесообразным в практическом плане системное изучение патогенетических механизмов, особенностей динамики клинических проявлений и коррекции психических расстройств пограничного регистра с использованием наряду с ПФТ и немедикаментозных методов ЛТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

С учетом характера проводимой терапии было выделено несколько групп больных, равноценных по нозологическому признаку, возрастному и половому составу, из общего количества (167) которых, 60 получали общепринятую комплексную ПФТ; 87 - в дополнение к традиционному комплексному лечению назначалось дифференцированная ЛТ; 20 получавших, наряду с ПФТ, "плацебо- ЛТ". Среди больных преобладали женщины.

Изучение анамнеза больных показало, что, кроме наличия этиологических значимых нозологических форм, в 84 % случаев имели место различные дополнительные факторы, способные прямо или косвенно изменять церебральный метаболизм (ЧМТ, алкоголизм, соматогении и т.д.).

Но главной особенностью взятых для целенаправленного обследования больных 87 с затяжными психическими расстройствами пограничного регистра с давностью заболевания от 2 до 5 лет было отсутствие должной лечебной эффективности на фоне длительно применявшейся до этого ПФТ (3-9 мес.), несмотря на смены препаратов и схем их применения.

Выбор дополнительных методов исследования определялся задачами максимально полного анализа выявленных психопатологических расстройств и определения патогенических механизмов, а также наличием основного фона психопатологической картины расстройств (с высокой частотой тревожно-депрессивных симптомов) и наиболее адекватных критериев оценки проводимой терапии. В этой связи исследование велось с изучением актуального психического состояния обследуемых больных и клинических проявлений ведущего синдрома по известным шкалам депрессии и тревоги Спилберга.

Исходные особенности клинической картины у наблюдаемых больных характеризовались в первую очередь расстройствами невротического уровня, которые относятся к числу наиболее универсальных и наименее специфический проявлений, выражающихся в виде астенических, депрессивных, диссомнических нарушений. У ряда из них астенические и депрессивные явления заполняли эмоциональный фон. Дисфория была представлена главным образом гипердинамическим вариантом. Часто отмечалась трансформация личностных проблем в жалобы соматического характера и трудности социальной адаптации. Снижение темпа интеллектуальной деятельности не всегда обнаруживалось в обычном клиническом обследовании, что было связано с сохранностью стереотипов преморбидной личности. Нарушалось внимание в виде суждения объема восприятия, возникали затруднения в усвоении нового, изменение качества запоминания, расстройства мышления. Понижалась активность и инициативность. Затруднялось переключение с одной деятельности на другую, утрачивалась скорость в работе, при умственном труде допускались ошибки, появлялась медлительность в мышлении. Однако сохранность интеллекта, возможность установления смысловых связей создавали основу для компенсации, помогали больному удерживаться на достигнутом профессиональном уровне, если возможно было использование прежних стереотипов.

Проявления астенического синдрома были поглощены другими клиническими синдромами - депрессивным и тревожно-депрессивным. Они почти постоянно имели место, изменяясь по своей интенсивности, что приводило к усилению психоэмоциональной напряженности, уменьшению сократительной способности миокарда, изменений со стороны других органов и систем. Замечая снижение работоспособности, больные пытаются ее компенсировать, что способствует становлению раздражительности,тревоги, депрессивных явлений , диссомнии.

Преобладало ослабление памяти на текущие события (поражения медиобазальных отделов височных областей), которое дополнялось по мере прогрессирования процесса расстройствами ориентировки в пространстве (теменная симптоматика). Снижение памяти и появление депрессивных нарушений у этих больных - отражение разно полюсных феноменов одного процесса, при котором рост депрессивных нарушений обусловлен затруднением "выбора" решения. Наблюдалась перестройка мышления и, как следствие, постепенное сужение круга интересов, потеря критического отношения к своей болезни.

При оценке степени регрессии рассматриваемых симптомов учитывалось преморбидное состояние больных и их психологические особенности.

Исходный вегетативный тонус у большинства обследованных, по данным вегетативной реактивности и обеспечения деятельности, был смешанным: симпатикотония - у 53%, парасимпатикотония - у 37%.

Исследование биоэлектрической активности головного мозга не выявило ЭЭГ-нормы (по классификации Е.А. Жмуринской): легкие изменения в ней отмечены у 44,8% больных, умеренные - у 39,2% и значительные - у 16%.

Базисное лечение было комплексным с применением методики различной направленности действия фармакопрепаратов. На его фоне и осуществлялся анализ особенностей течения заболевания при включении в лечебный комплекс комбинированной ЛТ по оригинальному способу.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

В процессе наблюдения у больных до начала применения ЛТ при сравнительно несложной деятельности быстро возникало чувство усталости, слабости, подтверждаемое объективным ухудшением качества и темпа работы, имелись сопутствующие вегетативные нарушения, а отдых помогал им недостаточно. Нередко больных "мучили" приступы головной боли.

В ходе осуществления динамического контроля эффективности курсовой ЛТ у профильных больных показано, что уже после 3-5-и сеансов воздействия лазерного света у них впервые за долгое время безуспешного лечения ПФТ утомление возникало уже только при повышенной нагрузке и преимущественно во второй половине дня. Спустя 5-7 процедур ЛТ они отмечали появление ощущения легкости; наблюдалось расширение круга их интересов, увеличение побуждений; усталость им мало мешала, а после отдыха проходила. Психостимулирующий эффект отличался мягкостью и стойкостью. Выраженность снотворного влияния определялась нарушениями в системе "сон-бодрствование", которые у этих больных отмечались неоднородностью. При явных расстройствах сна, возникающих после психогенно значимых ситуаций, выражающихся в виде запаздывания наступления сна в пределах до 3-х часов, а также в мучительной, изматывающей невозможности уснуть, отмечен заметный положительный эффект. На фоне ЛТ пресомнические, интерсомнические и постсомнические нарушения либо проходили, либо представлялись неактуальными. Возникло ускорение засыпания. После пробуждения не отмечалось длительной сонливости, ощущения тяжести в голове, подавленности и снижения работоспособности. У других больных, при расстройстве засыпания без видимых причин, редукция расстройств ночного сна шла в направлении уменьшения диссоципрованного, раздробленного сна, сопровождающегося двигательным беспокойством и ночными страхами.

ЛТ была эффективна так же и для пациентов, настроение у которых часто изменялось в течение дня по незначительным и весьма разнообразным поводам и которые жаловались на раздражительность, приобретавшую почти постоянный характер и возникающую при действии не только значимых, но и индифферентных раздражителей. На фоне ЛТ раздражительность возникала только в связи с конкретной эмоционально значимой ситуацией и выявлялась только при расспросе. У них в процессе ЛТ появлялось критическое отношение к раздражительности, которая успешно подавлялась. Возникала тенденция к тимолепсии, исчезала склонность к аффективным вспышкам, снижалась эмоциональная опустошенность, появлялось приятное чувство расслабленности, общее хорошее самочувствие. Яркая аффективная симптоматика купировалась к 7-8 сеансам лазерного воздействия.

Кроме того, практически у всех больных обнаруживалось статистически достоверное уменьшение жалоб на головную боль, исчезновение ее "приступов".

Увеличивалась двигательная активность, физическая работоспособность, что проявлялось появлением ощущения физической силы и бодрости, снижением утомляемости, чего так же не наблюдалось у больных контрольных групп (ПФТ и "плацебо-ЛТ").

Лечебный эффект ЛТ отчетливо проявлялся при вегетативных дисфункциях и наиболее четко - при пароксизмальных нарушениях. Лучше редуцировались вегетативные расстройства и при наличии сложной структуры состояния с полиморфными висцеро-вегетативными компонентами и яркими эмоциональными проявлениями. При внутривенном доступе ЛТ у ряда больных полностью купировались симпатоадреналовые пароксизмы. Выраженность перманентных вегетативных расстройств при ЛТ лечении быстро уменьшалась. Вегетотропный эффект в аспекте циркадной хроноэффективности оказался наиболее выраженным в зависимости от времени проведения процедуры, а именно - при проведении ЛТ в утренние часы.

У пациентов, получающих курсовую комбинированную ЛТ, увеличивалась мотивационная направленность личности на соответствие нормативным критериям в социальном окружении, сохранение достаточной педантичности, способствующей удержанию социально-проффесионального статуса. Уменьшаются беспокойство и неуверенность, склонность к волнениям, пессимизм, догматизм, инертность мышления Однако ситуации с непредсказуемым исходом, неупорядоченные и неподдающиеся планированию, сохраняются провокаторами декомпенсации психического состояния.. За счет аффективной ригидности поддерживается беспокойство о состоянии физического здоровья, но тревожно-ипохондрические и депрессивные тенденции снижаются (анксиолитический эффект). Отметим, что в этих случаях эмоциональная значимость жалоб уменьшается.

По данным ЭЭГ, происходило возрастание амплитуды ?-ритма и так же увеличение уровня b-активности в обоих полушариях, преимущественно в височных и теменных отведениях, при снижени высоких уровней ассимметрии суммарной мощности (ГАМК- ергическое и мембраномодулирующее действие).

Таким образом, на этом этапе развития заболевания ЛТ создает максимально благоприятные условия для компенсации и предупреждения серьезных поражений мозга, а также для увеличения устойчивости нервной клетки, что делает способ лазерного воздействия у профильных больных патогенетически обоснованной терапией.

Уходила синтонность, огрубевал эгоцентризм. Происходило существенное снижение психической активности, темпа и продуктивности умственной деятельности, уровня суждений и критики, способность к умозаключениям и другим интеллектуальным операциям, профессиональным навыкам. Больные могли выполнять свои привычные обязанности, но новый стереотип вырабатывался у них с трудом. Ограничение интересов и снижение умственных способностей часто совпадали у них с нарастанием состояния напряженности. Возникали патологические нарушения характера с взрывчатостью, скупостью, ворчливостью, неуживчивостью, эмоциональной черствостью, особенно при наличии "патологической почвы". Их высказывания отличаются грубостью, злобностью, агрессивностью и цинизмом в отношении к окружающим. У больных возникали ригидность и обстоятельность мышления, вялость, слабодушие и слезливо-тревожное настроение.

Данные, полученные по методике многостороннего исследования личности, верифицируют клинические наблюдения. Результат по шкале L (60,1 ±1,4) можно было трактовать как сужение "поля мышления", при этом шкала F указывала на низкие адаптивные возможности. Показатели по шкалам L,F,K демонстрировали, что у больных этой группы активно продолжался процесс дезинтеграции личности, возникали трудности в социальной адаптации. Пик на второй шкале, достигавший 74,2±1,1 Т-балла, подчеркивая клиническое определяемое нарастание тревожно-депрессивной симптоматики. Сочетание высокого уровня на первой и пика на второй шкалах соотносились с клинически нарастающей инертностью мышления. Дисгармоничность этих пациентов, обозначенная высоким уровнем на третьей и шестой шкалах, свидетельствовало о стремлении ориентироваться на внешнюю оценку при одновременном псевдоощущении враждебности со стороны окружающих, ожидание их недобросовестных, несправедливых, враждебных действий, что нарушало общение. Повышение цифр на седьмой шкале (63,6±1,3) обнаруживало пониженную помехоустойчивость. Снижение профиля по девятой шкале (58,2±2,4) - нарастание депрессивной симптоматики.

При ЭЭГ - исследовании больных случаев нормальной ЭЭГ не выявлялось: ее легкие изменения отмечены у 26,0% пациентов, умеренные - у 46,8% и значительные - у 27,2%.

На фоне проводимой комплексной ЛТ отмечено уменьшение количества больных с депрессивной симптоматикой на 38,3% (p<0,05; 1,324) уже к шестому-седьмому сеансу. Однако после одного курса ЛТ полностью купировать "ощущение грусти, отсутствие бодрости" не удалось - сохранилась некоторая переоценка реальных трудностей. Астеническая симптоматика под действием ЛТ эффективно купировалась (p<0,05), а активизирующее действие ЛТ нарастало от сеанса к сеансу.

Одной из наиболее сложно организованных функций, играющих значительную роль в индивидуальном поведении человека, является память. На фоне проводимой терапии возникала стабилизация в процессе нарастания расстройств памяти в 48,9% случаев (p<0,05), увеличение объема памяти, подвижности мышления, концентрации внимания.

Результаты оценки актуального психического состояния обследованных больных на фоне комплексной ЛТ по методике многостороннего обследования личности представлены в таблице 2. В целом полученные результаты демонстрируют, что у больных с затяжными психическими расстройствами на фоне комплексной ЛТ повышалась общая активность, уменьшалась астено-депрессивная симптоматика, приостанавливался процесс активной дезинтеграции личности, но сохранялись трудности в социальной адаптации и эмоциональное напряжение, недостаточные адаптивные возможности.

ЭЭГ - исследование давало неоднородные изменения. У одних на фоне ЛТ отмечалось отчетливое нарастание быстрых ритмов b -диапазона, исчезновение длительного пика в области a -ритма, уплощение спектра. Использование ЛТ у других - вызывало определенное изменение биоэлектрической активности головного мозга в виде увеличения суммарной мощности спектра за счет a- и b-диапазонов в обоих полушариях без существенного изменения медленно волновой части спектра.

Полученный электрофизиологический результат ЭЭГ может свидетельствовать о модулирующем (нормализующем) действии лазерного воздействия на биоэлектрическую активность мозга.

Таким образом, на фоне ЛТ, способствующей нормализации гомеостаза в нейрональных мембранах, как следует полагать на основании соответствующих изменений липидного и фосфолипидного спектра на модельной их системе - мембранах эритроцитов, изученных нами в динамике проведения ЛТ, происходит стабилизация психической симптоматики, отмечается предупреждение обострений ведущих синдромокомплексов заболевания.

Накопленный опыт показал, что сочетание ПФТ с ЛТ позволяет существенно уменьшить дозу лекарственных препаратов без ущерба для клинического эффекта, и избежать тем самым нежелательных явлений передозировки и побочного действия. Кроме того, не только предупреждается развитие психофармакорезистентности, но и редуцируются ее бывшие на фоне ПФТ проявления.

При индивидуализированном подборе и периодических курсах комплексной ПФТ и ЛТ удавалось добиться длительных ремиссий, значительно улучшить социальную адаптацию больных и повысить качество жизни.

У больных с пароксизмальными состояниями (любого генеза) при индивидуализированном подборе антиконвульсантов на фоне применения периодических курсов ЛТ удавалось не только снизить частоту припадков, но и добиться коррегирования обычных для данных больных не мотивированных злобности и раздражительности.

Нами установлено, что выработка клинически обоснованных дифференцированных показателей и рациональных методик комплексной ЛТ, возможно благодаря ее способности к элективному действию на психотическую симптоматику. Выявлено, что ЛТ оказывает существенное влияние на психотические симптомы и синдромы при СПД, видоизменяя клиническую картину заболевания выходя за рамки чисто симптоматического действия, и потому может считаться патогенетической по совокупному характеру лечебных эффектов. Она открывает высокие и вполне реальные перспективы социально-трудовой реабилитации больных. Основные ее отличия от традиционного воздействия на гомеостаз и гемодинамику - простота и безопасность применения, способность избирательного воздействия на различные виды и уровни психопатологических расстройств, с возможностью длительного и одновременно сочетатанного влияния па основные звенья и механизмы патогенеза СПД, что создает условия для значительного расширения объема вне больничной психиатрической помощи, сокращения применения медикаментозной терапии в неразрывном комплексе со всеми другими не менее важными мерами социально-трудовой адаптации без отрыва больного от привычной среды.

Оптимизация ЛТ СПД в значительной степени связана с дифференцированным динамическим изучением влияния различных лазерных технологий на интегративные соматофункциональные параметры нервной системы, участвующие в формировании нейробиологической базы эффекта лазерного воздействия.

Мультидисциплинарные исследования по изучению дифференцированных показателей применения ЛТ, разработке эффективных лазерных технологий и методов эффективности прогноза их действия и - единственный путь решения этой проблемы.

При проведении комплексной ПФ+ЛТ транквилизирующие, гипноседативные и миорелаксирующие эффекты выступают последовательно и значительно отставлены друг от друга, что дает возможным избирательно проявиться каждому из видов действия и обуславливают значительную терапевтическую широту.

Использование лазерного воздействия, оказывающего универсальное воздействие на различные звенья патогенеза, способствовало купированию ипохондрических и депрессивных синдромов, регрессу психотических расстройств, предупреждало возникновение обострений симптоматики, оказывало модулирующее влияние на состояние и динамику спонтанной биоэлектрической активности головного мозга, улучшало внутренний гомеостаз.

ВЫВОДЫ.

Таким образом, комплексная церебропротекторная нейромодуляторная комплексная ЛТ больных ППР - метод лечения и реабилитации, отличающийся простотой и безопасностью применения, способностью избирательного воздействия на различные уровни и виды психопатологических состояний и различные патогенетические звенья, отсутствием на фоне ЛТ синдрома "отмены", а потому возможностью длительного применения, что создает оптимальные условия для требуемого ВОЗ И ВПА значительного расширения объема вне больничной психиатрической помощи, сочетанного и безопасного применения медикаментозной терапии в неразрывном комплексе со всеми другими способами социальной реадаптации и медицинской реабилитации профильных больных.

Наблюдаемое в ряде случаев развитие на фоне курсовой ЛТ синдрома (феномена) "вторичного обострения" является свидетельством профессиональной безграмотности врача, проводящего ее процедуры.






©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 031
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 4 [октябрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ПЕРСПЕКТИВЫ КУРСОВОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ СОСТОЯНИЯХ ПСИХИЧЕСКОЙ ДЕЗАДАПТАЦИИ
Авторы Г. П. Колупаев, Н. С. Вернекина, А. В. Картелишев, А. А. Чеботков

Объем машинописного текста- 13 стр*
СТР. с 76 по 89
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)

 

СОСТОЯНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ЗАЩИТЫ У МАЛОВЕСНЫХ ДЕТЕЙ
Ю.С Акоев, Т.Б. Сенцова
Научный Центр здоровья детей РАМН
Москва, Россия



В литературе до настоящего времени ведутся дискуссии о возможности к синтезу специфических факторов защиты недоношенных детей [1, 4]. Сложность изучения этого вопроса заключается в том, что к большинству представителей грамположительной флоре новорожденный ребенок получает иммунологическую защиту пассивно за счет материнских антител.

Согласно современным представлениям, липид А является основной структурой эндотоксина энтеробактерий [3], поэтому выявление к нему антител является иммунологическим маркером инфекций, вызванных представителями грамотрицательной флоры. На сегодня доказано, что все представители энтеробактерий, независимо от их родовой принадлежности, способны синтезировать липид А в различных биологических жидкостях [2].

Исходя их этого, в проведенном исследовании специфический иммунный ответ у новорожденного ребенка оценивался по уровню антител к липиду А.

Всего под нашим наблюдением находилось 199 новорожденных детей, которые поступили на II этап выхаживания (отделение для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦ ЗД РАМН) в связи с различной перинатальной патологией. Все наблюдаемые дети были разделены на 2 основные группы в зависимости от гестационного возраста при рождении - доношенные (107) и недоношенные (92). В каждой из основных групп полученные данные анализировались в зависимости от наличия или отсутствия клинико-лабораторной картины дисбактериоза кишечника.

В настоящем исследовании содержание антител к липиду А изучалось в копрофильтратах у новорожденных детей.

Группы наблюдения Антитела к липиду А (ед. опт. пл.)
M+m
1. Доношенные новорожденные с проявлениями дисбактериоза
n = 46 0,46+0,03
2. Доношенные новорожденные без проявлений дисбактериоза
n = 61
 0,11+0,001
3. Маловесные новорожденные с проявлениями дисбактериоза
n = 38  0,22+0,02
4. Маловесные новорожденные без проявлений дисбактериоза
n = 54  0,09+0,001
P 1-2 < 0.05
P 3-4 < 0.05
P 1-3 < 0.05
P 2-4 > 0.05

Таблица № 1. Содержание антител к липиду А в копрофильтратах у новорожденных детей с подтвержденной клинико-лабораторной картиной дисбактериоза.
Результаты иммунологического исследования показали, что уровень антител к липиду А в копрофильтратах у доношенных новорожденных детей с клинико-лабораторными проявлениями дисбактериоза кишечника был статистически значимо выше (< 0,05), нежели у детей без проявлений дисбактериоза. Полученные данные позволяют судить о том, что доношенные новорожденные обладают способностью к синтезу антител к энтеробактериям.

Маловесные дети также обладают способностью к выработке антител, на что указывает сравнительный анализ с результатами, полученными в группе доношенных новорожденных.

Следовательно, развитие клинико-лабораторной картины дисбактериоза кишечника у маловесных детей сопровождается активацией специфических иммунологических факторов, однако их мобилизацию нельзя, по-видимому, считать полноценной. Вследствие этого, выявленные различия в содержании антител к липиду А у доношенных и маловесных новорожденных можно рассматривать как одну из возможных причин, способствующих развитию инфекций, обусловленных грамотрицательной флорой.





ЛИТЕРАТУРА:

1.Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С., Ванько Л.В., Бубнова Н.И. Внутриутробные бактериальные и вирусные инфекции плода и новорожденного // Акуш. и гинек. - 1994. - № 4. - С. 20-26.
Дэвис П.А., Готефорс Л.А. Бактериальные инфекции плода и новорожденного: Пер. с нгл. - М: М. - 1987. - 496 с.
Руководство по неонатологии // под ред. Г.В. Яцык.- Москва: Медицинское информационное агентство . - 1998. - 400 с.
Литвинова А.М., Привалова Р.И., ЕвтюгинаЕ.М.Формирование местной иммунологической защиты и микрофлоры кишечника в течение первого года жизни у недоношенных детей с гипоксически- травматическими энцефалопатиями // Вопросы охр. мат. и детства. - 1991. - № 7. - С. 76.





©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 030
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 4 [октябрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - СОСТОЯНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ЗАЩИТЫ У МАЛОВЕСНЫХ ДЕТЕЙ
Авторы Ю. С. Акоев, Т. Б. Сенцова
Объем машинописного текста- 4 стр*
СТР. с 72 по 75
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИНМОНОФОСФАТ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДЕТЕЙ С НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
О.В.Глоба, Е.Г.Сорокина, О.И.Маслова, В.Г.Пинелис
НИИ педиатрии НЦЗД РАМН
Москва, Россия



Циклические нуклеотиды, в частности цГМФ, участвуют в регуляции целого ряда биологических процессов, таких как энергетическое обеспечение клеток, проницаемость мембран, транспорт ионов, в том числе и ионов Са+2. цГМФ играет одну из основных регуляторных ролей в работе глутаматных ре-цепторов головного мозга. В последние годы появились многочисленные данные о вовлечении оксида азота (NO) в патогенез судорожной активности. NO обладает свойствами свободного радикала, является медиатором глутаматиндуцированной нейротоксичности и активатором растворимой гемсодержащей гуанилатциклазы, посредством которой образуется цГМФ. [1-7]. В результате глутаматной гиперстимуляции рецепторов происходит накопление избыточного внутриклеточного Са+2 в нейронах, что приводит к активации NO-синтазы. В результате этого возникает повышенное образование NO, активирующего растворимую гуанилатциклазу, которая увеличивает синтез цГМФ. Поэтому определение концентрации цГМФ в биологических жидкостях может отражать процессы в мозговой ткани, идущие с накоплением NO.

Концентрация цГМФ определялась с помощью иммуноферментного метода с использованием набора "Биоиммуноген" на анализаторе "Пикон"(Россия).

Проведено исследование концентрации цГМФ в плазме крови у 110 детей: у 54 - с эпилепсиями и эпилептическими синдромами, у 19 - с пароксизмальными неэпилептическими состояниями (аффективно-респираторные пароксизмы, синкопальные состояния, мигрени, просоночные пароксизмы), у 17 детей - с другой неврологической патологией (перинатальная энцефалопатия, посттравматическая церебрастения, минимальная мозговая дисфункция) и у 20 здоровых детей.

В результате проведенного исследования получены следующие данные:

Возрастная подгруппа Пароксизмальные состояния Эпилепсия Другая неврологическая патология Контрольная группа
От 2 мес до 1 года - $ 138,5 ± 44,1 (п =4) * 75,41±26,9 (п=8) * 47,1±23,1 (п-4) 12.49+1,76 (п=5)
От 1 года до 6 лет $ 42,55±10 (п=9) $ 45,7±7,0 (п-21) * 18,4±2,8 (п-6) 7,88±1,91 (п-5)
От 6 до 16 лет $ 40,2± 3,0 (п=6) $ 39,6±6,4 (п=25) * 16,9+3,2 (n-7) 8,73+-1,12 (n-10)
УРОВЕНЬ ЦИКЛИЧЕСКОГО ГУАНОЗИНМОНОФОСФАТА В ПЛАЗМЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ (пмоль/мл)
Примечание: * - Р < 0.05 , $ - Р < 0.0001 в сравнении с группой контроля
В подгруппе пациентов от 2 месяцев до 1 года наивысшая концентрация цГМФ в плазме отмечена у детей с пароксизмальными состояниями и была в 13 раз выше контрольного уровня. При эпилепсии и эпилептических синдромах уровень цГМФ превышал контрольный в 7 раз (р<0,001). В возрастных подгруппах детей от 1 года до 6 лет и от 6 лет до 16 лет у пациентов с пароксизмальными неэпилептическими состояниями и у пациентов с эпилепсией концентрация цГМФ определялась примерно в 4 раза выше, чем в группе контроля (р<0,001).

У пациентов с другой бессудорожной неврологической патологией, такой как церебрастенический синдром, минимальная мозговая дисфункция и т.д., концентрация цГМФ не превышала контрольный уровень более чем в 1,6 раз.

Таким образом, можно предположить, что при эпилептических и других пароксизмальных состояниях имеет место гиперстимуляция глутаматных рецепторов, ведущая к повышению содержания оксида азота в нейронах головного мозга. В результате этого происходит запуск свободнорадикальных процессов деструкции нервных клеток. Возможно, что данные процессы могут принимать участие в трансформации неэпилептических приступов в эпилепсию. Поэтому более глубокие знания о биохимических процессах, происходящих при различных неврологических состояниях могут служить основой для поиска новых лекарственных средств и более широкого применения мембранстабилизаторов и антиоксидантов в терапии неврологических заболеваний.





ЛИТЕРАТУРА:

Пинелис В.Г., Сорокина Е.Г., Реутов В.П. Уровень циклического ГМФ и выживаемость нервных клеток в первичных культурах гранулярных клеток мозжечка //Докл. РАН. - 1997. - т. 352, № 2. - С. 259-261.
Раевский К.С. Оксид азота - новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюл. эксп. биол. и мед. - 1997. - № 5. - С. 484-490.
Реутов В.П., Орлов С.И. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента // Физиология человека. - 1993. - т. 19, № 1. - С. 124-137.
Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биол. химии. - 1995. - т. 35. - С. 189-288.
Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г., Реутов В.П. Оценка роли окиси азота в механизме повреждения клеток мозжечка глутаматом // Тез. докл. Первого Всероссийского конгресса по патофизиологии. - М. - 1996. - С. 187.
Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate-linked enchancement of cGMP levels in the cerebellum //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - P.9030-9033.
Dawson V.L., Dawson T.M., Bartley D.A. Mechanism of nitric oxide- mediated neurotoxicity in primary brain cultures // J. of Neurosci.- 1993.- V.13, №6- Р. 2651-2661.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 029
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 4 [октябрь 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - ЦИКЛИЧЕСКИЙ ГУАНОЗИНМОНОФОСФАТ В ПЛАЗМЕ КРОВИ ДЕТЕЙ С НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

Авторы О. В. Глоба, Е. Г. Сорокина, О. И. Маслова, В. Г. Пинелис

Объем машинописного текста- 4 стр*
СТР. с 67по 71
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ШИЗОФРЕНИИ
01.08.2001
НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ШИЗОФРЕНИИ
А.В Картелишев, Г.П. Колупаев, Н.С. Вернекина, А.А. Чеботков.
Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко,
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского
Москва, Россия



Уверенная верификация шизофрении (ШЗ) зачастую требует длительного наблюдения или нескольких госпитализаций, что негативно отражается на адекватности лечения, характере прогноза и исходе заболевания. Нами зарегистрировано открытие, патохимическим базисом которого является характерный для любой формы ШЗ феномен гипо-альфа-липопротеидемии (Г-альфа-ЛП). Проведен поиск возможностей повысить объективность и упростить способ диагностического тестирования путем раздельного анализа в крови испытуемых уровней липидного (альфа-холестерол [альфа-ХС]) и белкового компонентов (апо А протеин [апо А]) альфа-ЛП. Двойным слепым методом обследованы 85 больных, у 47 из которых имелась безусловно верифицированная ШЗ, а у 38 - были подозрения на ее наличие. Установлено, что специфика Г-альфа-ЛП полностью сохраняется так же и для Г-апо А- и Г-альфа-ХС-емии, а диагностическая надежность при параллельном анализе повышается до 98-100% клинико-лабораторных совпадений ("положительных" и "отрицательных"), что подтверждено катамнестически. Выделены три степени выраженности Г-апо А- и гипо-альфа-ХС-емии по уровням их верификационной точности. Выявленные закономерности важны как для объективизации диагностики ШЗ, так и для целевых исследований ее неизвестных патогенетических механизмов (в том числе наследственных) в четко верифицированных группах наблюдения и контроля.



THE NEW TECHNOLOGY IN SCHISOPHRENIA DIAGNOSIS
A.V. Kartelishev, G.P. Kolupaev, N.S. Vernekina, A.A. Chebotkov, V.N. Pokrowskyi.
Burdenko Chief Military Clinical Hospital,
Serbsky National Research Centre for Social and Forensic Psychiatry, Russia
Moscow, Russia



It is often required long observation or several hospitalizations of patients to be confident in diagnosis of schizophrenia {Sch}. That exerts negative influence on therapy, outcome and prognosis of disease. We have registered the discovery that any form of Sch is characterized by hypo-alpha-lipoproteinemia {H-alpha-Lp}. On purpose to increase reliability and simplify the above-mentioned method we offer the separate estimation of the levels of lipid {alpha-cholesterol [alpha-Ch]} and protein {apo A protein [apo A]} components of alpha-Lp in the blood. Using double-blind approach we have investigated 85 patients 47 of whom had a verified diagnosis of Sch,, and in 38 patients this diagnosis was under suspicion. It was found that specific changes in H-alpha-Lp were also characteristic for H-alpha-Ch and H-apo A and diagnostic reliability in parallel analysis increased up to 98-100% in clinical and laboratory coincidences {"positive" and "negative"}. The latter was confirmed in follow-up. There were distinguished 3 steps in the expression of H-apo A- and H-?-Ch-emia according to their verification accuracy. These regularities are important for the impartial diagnosis of Sch as well as for the investigation of unknown pathogenic mechanisms {including genetic} in precisely verificated group of patients.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 023
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 3 [август 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - НОВАЯ ТЕХНОЛОГИЯ В ДИАГНОСТИКЕ ШИЗОФРЕНИИ
Авторы А.В Картелишев, Г.П. Колупаев,Н.С. Вернекина, А.А. Чеботков.

Объем машинописного текста- 2 стр*
СТР. с 62 по 64
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)




РЕЗУЛЬТАТЫ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
В.А. Гаврилова, Т.М. Домницкая, А.П. Фисенко, Р.Д. Ларенышева, М.Б. Сагалович
Центральная клиническая больница.
Москва, Россия



По современным представлениям, клиническая значимость синдрома дисплазии соединительной ткани сердца (ДСТС) определятся степенью выраженности диспластических изменений соединительнотканного каркаса и клапанного аппарата сердца. В литературе отсутствуют сведения о проявлениях синдрома ДСТС при заболеваниях почек у детей.

Целью настоящей работы явилось изучение взаимосвязи и выраженности структурных изменений сердца у детей с заболеваниями мочевыводящей системы.

Ультразвуковое исследование сердца проведено 256 детям (мальчиков 68, девочек 188) в возрасте от 2-х мес. до 15 лет. Эхокардиография выполнялась на аппарате Vingmed CFM 800 (Германия), исследования проводились датчиком с частотой 5,0 Мгц и 3,75 Мгц по общепринятой методике. Всем больным проводилось полное клинико- лабораторно- инструментальное обследование в соответствии с современными достижениями детской нефрологии.

В результате комплексного обследования острый гломерулонефрит (ОГН) диагностирован у 19 детей, у 15 из них заболевание проявлялось нефритическим, у 3 -х больных - нефротическим синдромом и у одного ребёнка-нефротическим синдромом в сочетании с артериальной гипертензией и гематурией.

Хронический гломерулонефрит (ХГН) отмечался у 18 детей, из них у 11 была гематурическая форма, у 5 больных - нефротическая форма и у 2-х детей смешанная форма заболевания. Интерстициальный нефрит (ИН) был выявлен у 10 больных.

Среди больных с пиелонефритом у 64 детей диагностирован острый пиелонефрит (ОПН), у 57 больных - хронический пиелонефрит (ХПН), в том числе первичный - у 5, в результате обменных нарушений - у 5, вследствие обструктивной уропатии у 47, на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (НДМП) - у 20. С изолированными проявлениями НДМП наблюдалось у 28 больных. Отдельную группу составили 40 детей с изменениями почек, выявленными при проведении ультразвукового исследования: удвоение собирательной системы почек (8), одно-или двусторонняя пиелоэктазия (21), нефроптоз (11). Выявленные изменения были расценены как "малые" аномалии почек.

Полученные данные показали, что синдром ДСТС был выявлен у подавляющего числа обследованных больных с заболеваниями мочевыводящей системы ( в 71% наблюдений, р<0,05).

Мы проанализировали степень выраженности синдрома у детей с заболеваниями почек. Было выделено три степени выраженности синдрома ДСТС: 1 степень характеризовалась наличием изолированной аномально расположенной хорды в полости левого желудочка; при 2 степени отмечалось сочетание пролабирования одного из атриовентрикулярных клапанов и аномально расположенной хорды; 3 степень диагностировалась при выявлении множественных аномально расположенных хорд, пролабирования атриовентрикулярных клапанов 2 степени, миксоматозной дегенерации и открытого овального окна.

Проведенный анализ показал, что у большинства обследованных больных отмечалась 2 и 3 степень ДСТС, что расценивалось как выраженные проявления, которые наблюдались в 74% случаев: у детей с ОГН (75%), с ХГН (72%), ИН (100%), с ОПН (74%), ХПН (70%), с ХПН с НДМП (72%), с изолированной НДМП (90%), у детей с "малыми" аномалиями почек ( 64%).

ВЫВОДЫ

Синдром дисплазии соединительной ткани сердца с высокой частотой (в 71% случаев) был выявлен у детей с острым и хроническими формами гломерулонефрита и пиелонефрита, у больных с интерстициальным нефритом, нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря и "малыми" аномалиями почек.
У обследованных больных с заболеваниями мочевыводящей системы в большинстве случаев (в 74% наблюдений) отмечалась вторая и третья степень выраженности синдрома дисплазии соединительной ткани сердца.





©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 022
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 3 [август 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - РЕЗУЛЬТАТЫ ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ
Авторы В.А. Гаврилова, Т.М. Домницкая, А.П. Фисенко, Р.Д. Ларенышева, М.Б. Сагалович

Объем машинописного текста- 3 стр*
СТР. с 80 по 83
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
Ю.С. Бутов, Е. А. Хрусталева, Е. Г. Федорова, Л. Ф. Марченко, Т. И. Туркина
Кафедра кожных и венерических болезней ФУФ РГМУ,
клиническая больница Управления делами Президента РФ,
научно-методический центр при кафедре клинической генетики РГМУ
Москва, Россия




Одним из ведущих звеньев патогенеза псориаса является нарушение мембраностабилизирующих механизмов, что позволяет в терапию дерматозов вводить препараты, восстанавливающие структуру клеточных мембран.

Под нашим наблюдением находилось 24 пациента с различной тяжестью течения дерматоза. При клиническом обследовании с помощью функциональных ( ЭКГ, Эхо-КГ, РЭГ ) и параклинических методов (УЗИ, эзофагогастродуоденоскопия, колонофиброскопия, рентгенография ) , консультация специалистов у 19 (79, 2%) больных выявлены сопутствующие заболевания. Во всех случаях встречалась патология со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы с повышением активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ГТТ). В 41, 7% случаев - обнаружены изменения сердечно- сосудистой и дыхательной систем. В 29, 2% случаев - отклонения в эндокринной, нервной системах и прочие.

При изучении показателей липидного обмена больных разделили на 2 группы:


в I группе- 15 больных с относительно доброкачественным течением кожного процесса;
во II группе- 9 больных с тяжелым течением псориаза (экссудативный, артропатический, псориатическая эритродермия);
в контрольной группе было 20 человек, практически здоровых.
У больных, как с легким, так и с тяжелым течением псориаза выявляется увеличения уровня фосфолипидов (ФЛ), триглицеридов (ТГ) и эфиров холестерина (ЭХ) в сыворотке крови; возрастание концентрации ТГ и ЭХ при снижении количества свободного холестерина (СХ) и ФЛ в мембранах эритроцитов и несущественном снижении неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК).

Высокий уровень указанных фракций липидов приводит к возникновению микроциркуляторных нарушений, обуславливая поддержание воспалительного процесса у больных псориазом.

При исследовании фосфолипидного спектра обнаружено в сыворотке крови увеличение концентрации сфингомиелина (CФМ) и фосфатидилхолина (ФТХ) при снижении концентрации фосфатидилэтаноламина (ФТЭА); в мембранах эритроцитов - повышение уровня ФТХ при уменьшении ФТЭА, СФМ и лизофосфатидилхолина (ЛФТХ). Повышенное содержание ФТХ у больных псориазом, возможно, обусловлено избытком ЭХ.

Высокий уровень ФТХ при снижении ФТЭА является диагностическим признаком нарушения проницаемости мембран эритроцитов у больных псориазом.

Таким образом, у больных псориазом в обеих группах выявляется дислипидемия в сыворотке крови и мембранах эритроцитов. Выраженность нарушений коррелирует с тяжестью течения дерматоза.

С учетом полученных данных проведена комплексная патогенетическая терапия, направленная на стабилизацию липидного обмена. В комплекс лечения были включены Фосфолив и Мослецитин, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты и смесь фосфатидов. Эти препараты обладают способностью встраиваться в структуру клеточных мембран, замещая дефекты липидного бислоя, что ведет к восстановлению барьерной и иммунной функции мембран, уменьшению вязкости и опосредованно повышают активностью мембранносвязанных ферментов, нормализуют действие митохондриальных и цитоплазматических мембран гепатоцитов, и как следствие - улучшают функцию печени по обезвреживанию токсинов.

Курс лечения Фосфоливом и Мослецитином составил 15 дней.

Фосфолив назначали по 2 таблетки 3 раза в день, Мослецитин по 1 чайной ложке 2 раза в день во время еды в качестве добавки к рациону.

Одновременно больные получали терапию витаминными, инфузионными, наружными препаратами, физиотерапевтические процедуры.

На фоне проводимого лечения биохимические параметры крови стабилизировались к 10-му дню у 10 к 21 дню от начала терапии у 21 пациента.

Содержание липидов и фосфолипидов сыворотки крови и мембран достигали нормативных величин у 63% (15 больных), у остальных отмечалась положительная динамика через 15 дней от начала терапии.

Таким образом, Фосфолив и Мослецитин положительно влияют на динамику заболевания, уменьшают активность воспалительного процесса, способствуют нормализации липидного состава мембранных структур, что свидетельствует об иммунокоррегирующем, липотропном и мембраностабилизирующем воздействии полиненасыщенных жирных кислот и фосфолипидов, и улучшении метаболизма клетки при терапии псориаза.







©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 021
Издана:

Медицинский научный и учебно - методический журнал
N 3 [август 2001 года]
Раздел - Научные статьи
Название работы - КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ПРОЦЕССЕ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
Авторы Ю.С. Бутов, Е. А. Хрусталева, Е. Г. Федорова, Л. Ф. Марченко, Т. И. Туркина

Объем машинописного текста- 3 стр*
СТР. с 76 по 79
Журнал зарегистрирован Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337 от 31 января 2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ (ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАЗВИВАЮЩЕГОСЯ МОЗГА ЧЕЛОВЕКА ВО ВРЕМЯ ЭМБРИОНАЛЬНОГО ПЕРИОДА
Ho Yoon1, Yong Sam Shin2, Kyu Chang Lee2, and Hyoung Woo Park1
Morphological characteristics of the developing human brain during the embryonic period.
Yonsey Medical Journal, 1997, Vol. 38, № 1, pp. 26-32. 


Перевод А.Г. Елисеевой, И.В.Неклюдовой
 

 

  При наружном наблюдении интактных человеческих зародышей видны многие особенности развивающейся нервной системы. В этом исследовании составлен фотографический атлас зародышей с 4-й по 7-ю неделю после овуляции (ст. 10-18 по Карнеги). Нервные валики начинают  смыкаться на ст. 10,  передний и задний невропоры закрываются  на ст. 11 и 12 соответственно.  Три первичных мозговых пузыря различаются до закрытия нервной трубки. Пять вторичных мозговых пузырей формируются на ст. 14-15. Развитие мозжечка и большого мозга впервые наблюдается на ст. 14 и 15 соответственно. Теменной изгиб заметен на ст. 12, шейный и мостовой изгибы – на ст. 14. После ст. 18-19 становится все сложнее идентифицировать детали морфологии мозга с поверхности. Результаты этого исследования помогут связать особенности развития центральной нервной системы зародышей человека, полученные при стереомикроскопических и гистологических наблюдениях, и правильно определять части  развивающегося мозга человека для других целей.


Ключевые слова:  Нервная система, эмбрион человека, стадии по Карнеги


После классических исследований Гиса (His, 1004),  Хохштетера (Hochstetter, 1919, 1923, 1929), Бартельмеца и Декабана (Bartelmez, Dekaban, 1962) было мало работ по развитию центральной нервной системы у зародыша человека до работ О’Рэйхилли (O’Rahilly, M;ller, 1994). Знание этого развития очень важно для нейрологии и нейрохирургии, поскольку высока частота врожденных аномалий  центральной нервной системы. Для детального понимания развития центральной нервной системы необходимо знание макроскопической  морфологии. Однако такие морфологические исследования  наружных признаков развития человеческого мозга редки (O’Rahilly et al., 1982, 1986). Данные, представленные в этом исследовании, помогут связать особенности развития центральной нервной системы зародышей человека, полученные при стереомикроскопических и гистологических наблюдениях, и правильно определять части  развивающегося мозга человека для других целей. 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы использовали 31 нормальный человеческий зародыш между 4-й и 8-й неделями после овуляции, собранные и хранившиеся в лаборатории эмбриологии и тератологии человека, отдел анатомии, Yonsei University College of Medicine, Корея. Зародыши были классифицированы по стадиям Карнеги (O’Rahilly, M;ller, 1987). Согласно этой классификации, четвертая неделя соответствует ст. 10-13, пятая неделя – ст. 14-15, шестая неделя – ст. 16-17, седьмая неделя – ст. 18-19 и восьмая неделя – ст. 20-23. Стадии развития и количество зародышей, использованных в этом исследовании, были следующие: стадия 10 (1), стадия 11 (1), стадия 12 (3), стадия 13 (3), стадия 14 (3), стадия 15 (3), стадия 16 (3), стадия 17 (2), стадия 18 (2), стадия 19 (2), стадия 20 (2), стадия 21 (2), стадия 22 (2), и стадия 23 (2). Зародыши были зафиксированы в 10% формалине.
  Мы наблюдали особенности наружного строения, т.е. контуры мозга и желудочков, черепномозговые нервы и другие структуры головы и шеи, с поверхности с помощью стереомикроскопа с увеличением  5х –50х. Наружные и внутренние структуры зародышей в раннем развитии, до ст. 19, можно было наблюдать при освещении волоконной оптикой, но на поздних стадиях их уже нельзя было различить вследствие непрозрачности тканей в области головы и шеи. После наружного исследования зародыши дегидратировали в спиртах восходящих концентраций и заливали в парафин по общепринятым методикам. Изготавливали серийные срезы толщиной 7-10 мкм,  окрашивали гематоксилином с эозином. Данные, полученные с помощью световой микроскопии, сравнивались со стереомикроскопическими данными.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Стадия 10
 

   Зародыш на ст. 10 имел 9 пар сомитов. Нервная трубка сформирована в каудальной части rhombencephalon, на уровне затылочных сомитов и ростральной части шейных сомитов. Передний невропор широко открыт, а задний невропор виден как узкая щель  в хвостовой части зародыша. В головной части зародыша можно ясно различить prosencephalon, mesencephalon и rhombencephalon (рис.1 А,В). На внутренней поверхности prosencephalon глазная борозда видна как поверхностное  углубление. Diencephalon может быть разделен на ростральную часть D1, включающую глазную борозду, и каудальную часть D2. Ромбомеры или слуховой диск не видны при наружном исследовании.

 


 
Рис.1. Стадия 10 (9 сомитов). А. Левый передний вид (25х). В. Вентральный вид (60х). CNP - задний невропор, Не - сердце, Ме - mesencephalon, OptS - глазная борозда, Pr - prosencephalon, Rh - rhombencephalon, RNP -  передний нейропор, So - сомит, YS - желточный мешок.


Cтадия 11


   Зародыш на ст. 11 имел 19 пар сомитов. Передний невропор закрыт полностью, но задний невропор еще открыт. Соотношение головы и всего зародыш меньше, чем на ст. 10. Глазные пузыри выглядят как маленькие, похожие на мешки структуры, и глазная ямка  видна отчетливо (рис.2).
 



 
Рис.2. Стадия 11 (19 сомитов). Правый латеральный вид (30х). OpV - глазной пузырь, OtP - слуховая пора.


Стадии 12-13


   Передний и задний невропор полностью закрыты. Ростральная часть нервной трубки шире, чем каудальная часть. Хотя 4-й желудочек не расширен заметно, кроющая пластинка тоньше, чем другие части, и через нее можно наблюдать ромбомеры на дне желудочка. Ясно видны тройничный, вестибулокохлеарный и блуждающий нервы (рис. 3А). Теменной изгиб сформировался примерно в 90°.

  Prosencephalon и mesencephalon ясно разграничены с вентральной стороны (рис. 3В). В области prosencephalon различимы diencephalon , включающий глазные пузыри, и telencephalon в средней части. В части D2 идентифицирован слегка выступающий synencephalon. Полости глазных пузырей широко открыты в полость diencephalon. Воронка плотно контактирует с карманом Ратке, выростом крыши глотки. Mesencephalon разделен на части М1 и М2, и в стенке mesencephalon образовался тонкий краевой слой. В латеральной части rhombencephalon эллипсоидный слуховой пузырек открывается на поверхность узкой  слуховой порой на ст. 12, но на ст. 13  замкнутый пузырек соединяется с поверхностным эпителием через узкий стебелек.




 Рис.3. Стадия 12. А. Правый латеральный вид (30х). В. Вентральный вид (30х). 1 - первая жаберная дуга, 2 - вторая жаберная дуга,  ; -  теменной изгиб,  * – synencephalon, AFG - акустико-лицевой ганглий, Di – diencephalon , Не – сердце, М1 и М2 – части mesencephalon, OtV – слуховой пузырек, Pr – prosencephalon,  Те – telencephalon, TN – тройничный нерв, VN – блуждающий нерв.

 Стадия 14


   Теменной изгиб имеет более острый угол, чем на более ранних стадиях (Рис.4А). Боковая стенка четвертого желудочка становится широко открытой в расширившийся просвет. Synencephalon в части D2 сделался более выраженным. Каудальная часть четвертого желудочка шире и длиннее ростральной части (Рис. 4В). Rhombencephalon может быть подразделен на ростральный metencephalon, характеризующийся развивающимся мозжечком, и каудальный myelencephalon. Ромбомеры хорошо заметны,  слуховые пузырьки видны на уровне четвертого и пятого ромбомеров. В стенке мозговых пузырей различаются три типичных слоя: эпендимный слой, плащевой слой и краевой слой. Зачаток мозжечка может быть идентифицирован как утолщение вентролатеральной пластинки metencephalon.
 



 Рис. 4. Стадия 14. А. Левый латеральный вид  (х20). В. Дорсальный вид (30х). 1-7 – ромбомеры, Cbll – мозжечок, IV – четвертый желудочек, Ме – mesencephalon, MS – срединная борозда четвертого желудочка, Mt – metencephalon, My – myelencephalon, ND –обонятельный диск, OpV – глазной пузырь, OtV – слуховой пузырек, Pr – prosencephalon, Rh – rhombencephalon, Rhm – ромбомеры 1-7, Syn – synencephalon, UL – почка верхней конечности.

 Стадии 15-16
 

  Зачатки мозжечка и бокового желудочка наблюдаются  латеральнее prosencephalon (Рис. 5А, В, С), и граница между  diencephalon и telencephalon становится более выраженной. В каудальной части мозга различается шейный изгиб. Четвертый желудочек увеличился в объеме больше, чем на предыдущих стадиях, и на дне четвертого желудочка можно заметить изгиб моста. Перешеек между mesencephalon и  metencephalon хорошо выражен.

 



Рис.5. А. Правый латеральный вид стадии 15 (х15). В. Левый латеральный вид стадии 16

( х15). АН – слуховые бугры, Cbll – мозжечок, Cbr –большой мозг, Di – diencephalon, DT- борозда между telencephalon и  diencephalon, EC – эпифиз, Isth –перешеек, IV – четвертый желудочек, NFG – назофронтальная бороздка, Me – mesencephalon, OtV –слуховой пузырек,  Syn – synencephalon.

    Зачатки оболочек мозга можно видеть на гистологических препаратах. В rhombencephalon и mesencephalon крыловидная и донная пластинки разделены разграничивающей бороздой. Зачаток мозжечка увеличен. Полушария мозга сформированы расширением латеральной стенки telencephalon . Diencephalon разделен вентральной бороздой на вентральный таламус и эпиталамус. На этой стадии появляются зрительный перекрест, преоптическая область и зачаток нейрогипофиза. На стадии 16 полушария мозга увеличены ростровентрально, образуются выраженная и глубокая продольная мозговая щель и межжелудочковое отверстие.    

На ст. 17 (рис. 6А), 18 и 19 (рис. 6В) развитие центральной нервной системы стало драматически увеличенным, но специфических характеристик стадий найдено не было.


 




   

 Рис. 6. А. Правый латеральный вид на стадии 17 (х10). В. Правый латеральный вид на стадии 19. Cbll – мозжечок, Cbr – большой мозг, IV – четвертый желудочек, Ме -  mesencephalon.

 

 
                ОБСУЖДЕНИЕ


   Возраст в месяцах или длина зародыша обычно не соответствуют реальному возрасту развития. Таким образом, концепция  стадии развития требует стандартизации эмбрионов. Для человеческих эмбрионов широко используются стадии Карнеги (O’Rahilly, M;ller, 1987). В этой работе мы сопоставили макро- и микроскопические данные развития  центральной нервной системы эмбрионов человека, классифицированных по стадиям Карнеги. Значимость и полезность наружных морфологических характеристик каждой стадии были оценены в предыдущих исследованиях (Park et al., 1992 a, b).

   Появление нервных валиков на ст. 8 является первым морфологическим признаком образования центральной нервной системы у человека (O’Rahilly, M;ller, 1981). Нервные валики на этой стадии состоят из псевдомногослойного колончатого эпителия. На ст. 9 нервные валики становятся более выраженными, и образуется нервный желобок. На этой стадии Мюллер и О’Рэйхилли (O’Rahilly, M;ller, 1983) смогли различить в нервных валиках prosencephalon, mesencephalon и rhombencephalon, хотя нервная трубка не была сформирована полностью.

 Нервная трубка начинает закрываться на стадии 10 и закрывается полностью на ст. 12 (O’Rahilly, Muller, 1984). Мы могли наблюдать, что передний невропор был широко раскрыт на ст. 10 и закрыт на ст. 11. Полагают, что первичные мозговые пузыри, которые образуют prosencephalon, mesencephalon и rhombencephalon, появляются на ст. 10 (O’Rahilly, M;ller, 1985), и мы могли установить это ясно при стереомикроскопических наблюдениях этой стадии. Известно, что формирование вторичных мозговых пузырей происходит на 5-й неделе развития. В этом исследовании мы могли наблюдать, что prosencephalon разделялся на telencephalon и  diencephalon на ст. 12, и что rhombencephalon разделялся на  metencephalon и myelencephalon на ст. 14 с появлением зачатка мозжечка.  Когда на ст. 10 возникала глазная борозда, часть prosencephalon ростральнее борозды можно было рассматривать как telencephalon. Таким образом, вторичные мозговые пузыри формировались в течение несколько более длительного периода.

   Нервная ось прямая на ст. 8-9, но изгибается постепенно в головной части, возможно, вследствие различной скорости роста стенки нервной трубки (O’Rahilly, M;ller, 1994). Известно, что теменной изгиб появляется  на ст. 9, шейный на ст. 13, мостовой на ст. 14 (O’Rahilly, M;ller, 1994). В данном исследовании при наружных наблюдениях мы могли видеть теменной изгиб на ст. 12, и шейный и мостовой изгибы – на ст. 15.

   Известно, что развивающийся головной мозг, как и спинной мозг, составлен сегментными структурами (Bergquist, 1952), но информация о сегментных структурах в человеческих эмбрионах была скудна. Мы смогли идентифицировать D1 и D2 части diencephalon, М1 и М2 части mesencephalon и 8 ромбомеров в rhombencephalon. В эмбрионах ранее ст. 13 ромбомеры не могли быть видны, т.к. 4-й желудочек не был расширен настолько, чтобы ясно видеть его дно. Развитие черепномозговых нервов и мозговых пузырей, как считается, связано с определенными сегментными структурами, но его значение не вполне понятно.

Известно, что зачаток мозжечка появляется на ст. 13 (O’Rahilly, M;ller, 1988а), но мы могли наблюдать его как пролиферацию вентролатеральной пластинки первого ромбомера на ст. 14. Ромбэнцефалический перешеек, который со временем развивается в часть мозжечка, мог быть идентифицирован на ст. 15, что приблизительно на неделю позже, чем это отмечается в других сообщениях (O’Rahilly, M;ller, 1988а). Известно, что большой мозг возникает из ростральной части telencephalon на ст. 14 (O’Rahilly, M;ller, 1988b). В настоящем исследовании большие полушария могли быть ясно идентифицированы на ст. 15,  на ст. 16 продольная мозговая щель и межжелудочковое отверстие  становятся видимыми вследствие ростровентрального роста полушарий.

При внешнем наблюдении мы не могли найти каких-либо специфических стадийных особенностей на ст. 17-19, за исключением заметного роста частей центральной нервной системы. После ст. 19 мозг имеет форму, подобную мозгу взрослого, но центральную нервную систему нельзя было наблюдать с поверхности вследствие непрозрачности поверхностных структур выросшей головы.

   В этой работе мы сопоставили особенности развития центральной нервной системы человеческих эмбрионов, полученные при стереомикроскопических и светооптических наблюдениях. Эти результаты могут способствовать точной локализации части развивающегося мозга человека для других целей.

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Bartelmez G.W., Dekaban A.S. The early development of the human brain // Contrib. Embryol. 1962. V. 37. P. 13-32.

Bergquist H. Formation of neuromeres in Homo // Acta Soc. Med. Upsal. 1952. V. 57. P. 23-32.

His W. Die Entwickelung des menschlichen Gehirns w;hrend der ersten Monate. Untersuchungsergebnisse. Leipzig: Hirzel. 1904. Bd. 1-176.

Hochstetter F. Beitr;ge zue Entwicklungsgeschichte des menschlichen Gehirns I. Teil. Vienna: Deuticke. 1919. Bd. 1-170.

Hochstetter F. Beitr;ge zue Entwicklungsgeschichte des menschlichen Gehirns. II. Teil. 1. Lieferung. Die Entwickelung der Zirbeldr;se. Vienna: Deuticke. 1923. Bd. 1-78.

Hochstetter F. Beitr;ge zue Entwicklungsgeschichte des menschlichen Gehirns. II. Teil. 3. Lieferung. Die Entwickelung des Mittel-  und Rautenhirns. Vienna: Deuticke. 1929. Bd. 1-206.

Park H.W., Lee K.S., Kim W.K. External morphological characteristics of the head and neck region in the staged human embryos // Korean J. Anat. 1992a. V. 25. P. 213-218.

Park H.W., Min Y.K., Shim Y.W. Development of limbs in staged human embryos // Korean J. Anat. 1992b. V. 25. P.1-11.

 M;ller F., O’Rahilly R. The first appearance  of the major divisions of the human brain at stage 9 // Anat. Embryol. 1983. V. 168. P. 419-432.

M;ller F., O’Rahilly R. The first appearance  of the neural tube and optic primordium in the human embryo at stage 10 // Anat. Embryol. 1985. V. 172. P. 157-169.

M;ller F., O’Rahilly R. The development of the human brain from a closed neural tube at stage 13 // Anat. Embryol. 1988a. V. 177. P. 203-224.

M;ller F., O’Rahilly R. The first appearance of the future cerebral hemispheres in the human embryo at stage 14 // Anat. Embryol. 1988b. V. 177. P. 495-511.

 O’Rahilly R., M;ller F. The first appearance of the human nervous system at stage 8 // Anat. Embryol. 1981. V. 163. P. 1-13.

O’Rahilly R., M;ller F. Developmental Stages in Human Embryos. Carnegie Institution of Washington. 1987. P. 1-306.

O’Rahilly R., M;ller F. The Embryonic Human Brain. An Atlas of Developmental Stages. New York, Wiley-Liss. 1994. P.1-342.

O’Rahilly R., M;ller F., Bossy J. Atlas des stades du developpment du systeme nerveux chez l’embryon humain intact // Arch. Anat. Histol. Norm. Exp. 1982. V. 65. P. 57-76.

O’Rahilly R., M;ller F., Bossy J. Atlas des stades du development des formes exterieures de l’encephale chez  l’embryon humain  // Arch. Anat. Histol. Norm. Exp. 1986. V. 69. P. 3-39.

 

Department of Аnatomy1 and Neurosurgery2, Yonsei University College of Medicine, Seoul 120-752, Korea
Адрес для запроса репринтов -  Dr. H.W.Park, Department of Аnatomy, Yonsei University College of Medicine, C.P.O.  Box 8044,  Seoul 120-752, Korea

 

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0210
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 41 [ декабрь 2007 года]
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - Морфологические характеристики развивающегося мозга человека во время эмбрионального периода
5. Авторы- А.Г. Елисеевой, И.В.Неклюдовой
6. Объем машинописного текста- 13 стр *
7. СТР. с    47    по 60

 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.

 

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА (Теории патогенеза, перспективные направления изучения)

Скворцова В.И., Соколов К.В., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н.
Кафедра фундаментальной и клинической неврологии РГМУ,
Институт молекулярной генетики РАН,
г.Москва
Со времени классического описания болезни двигательного нейрона (БДН) J.Charcot и A.Joffroy прошло уже более 130 лет, однако механизм селективной дегенерации и гибели двигательных нейронов при этом заболевании остается неизвестным.[16]

В 90% случаев БАС носит спорадический, а в 10% - семейный или наследственный характер как с аутосомно-доминантным (преимущественно), так и с аутосомно-рецессивным типами наследования [39]. Клинические и патоморфологические характеристики семейного и спорадического БАС практически идентичны. Изучение молекулярно-биохимических клеточных и гуморальных дефектов, механизмов развития при спорадической форме БАС, возможно, позволит понять патогенез и семейной формы этого заболевания. [7, 52]

Расстройства на клеточном уровне при болезни двигательного нейрона обширны и включают изменения в цитоскелете: структурную дезорганизацию нейрофиламентов, что ведет к нарушению аксонального транспорта; токсичное действие внутриклеточных белковых агрегатов, влияющих на функционирование митохондриального аппарата и нарушение вторичной сборки цитоплазматических белков; микроглиальную активацию и изменения метаболизма свободных радикалов и глутамата. Согласно современным  представлениям, развитие БАС обусловлено взаимодействием наследственных и экзогенных провоцирующих факторов. Множество патологических изменений в нейронах приводит к предположению, о многовариантном этиологическом факторе. [13, 16, 61]

Генетические дефекты белковых систем

По результатам исследования генных мутаций можно предположить наличие генов, дефекты которых могли бы привести к развитию БДН либо подобного  ему фенотипа. Исследования трансгенных мышей позволили уточнить характер биохимических и структурных изменений мотонейронов при болезни двигательного нейрона.

    В 1993 г. D. Rosen и соавт. показали связь болезни с мутациями гена CuZn-СОД (СОД-1) [51]. Ген СОД-1 состоит из 5 небольших экзонов, разделённых 4 интронами. Он находится в локусе короткого плеча 21-й хромосомы (21q22.1) и составляет 11 kb (килобас) хромосомной ДНК. Активный центр фермента состоит из 21 высокогомологичных остатков, кодируемых экзонами 3 и 5. Наименее гомологичные остатки (19-36 и 88-105) кодируются экзонами 1, 2 и 4. Замены остатков, участвующие в поддержании димерной структуры фермента и функции активного центра могут приводить к снижению его активности. Экспрессия гена СОД-1 стабильна, тогда как марганец-зависимая супероксиддисмутаза (один из трех типов фермента), или СОД-2, является индуцибельным ферментом, активность которого регулируется провоспалительными цитокинами [40].

Мутации в гене Cu/Zn супероксид-дисмутазы-1 (СОД-1) обнаружены примерно у 20% больных с семейной формой амиотрофического бокового склероза (FALS). Также описаны случаи спорадической формы бокового амиотрофического склероза, ассоциированного с мутацией гена СОД-1. [55]. В исследовании, проведенном V.I. Skvortsova с соавт. у 12,5% обследованных пациентов с данной формой БАС выявлена Asp90Ala (D90A) мутация гена СОД-1. [2, 59]

В настоящее время известно 113 мутаций гена СОД-1 у больных с БАС, которые в основном затрагивают экзоны и редко некодирующие области гена. [23, 40] Мутации широко разбросаны на протяжении всего гена, но преобладают в 4-м (40) и 5-м (29) экзонах. Окoнчательно неясна причина малочисленности мутаций в 3-м экзоне, кодирующем сайт связывания цинка. Из 113 известных мутаций 100 являются миссенс-мутациями, 13 - нонсенс-, делеционными или инсерционными (The ALS Online Database for Mutations in ALS Related Genes, 2004; www.alsod.org).

Несмотря на большое количество обнаруженных мутаций генов СОД, клинические особенности, сязанные с теми или иными мутациями, отмечаются довольно редко. Выявляются широкие внутри- и межсемейные фенотипические различия, а также семьи с низкой пенетрантностью болезни [39].

Секвенирование гена СОД-1 у 25-летнего больного с БАС показало гетерозиготное Т-G изменение в позиции 1513 экзона 5, который кодирует V-G замену в позиции 148 у зрелого белка. Генетический анализ семьи этого больного показал присутствие этой же мутации у здоровой 36-летней сестры и матери пациента, которая заболела в возрасте 54 лет. Скрининг кандидатного гена-модификатора, который мог бы отвечать за столь ранее начало заболевания и его тяжелое течение у 25-летнего больного, обнаружил дополнительную гомозиготную мутацию гена CNTF, которая не была обнаружена у здоровой сестры больного.

CNTF – сiliary neurotrophic factor – является потенциальным фактором выживаемости мотонейронов в культуре клеток и in vivo. [8, 42, 47]. Инактивация CNTF гена ведет к утрате 15-20% мотонейронов у новорожденных мышей, снижению мышечной силы, но мыши достигают зрелого возраста и выглядят вполне здоровыми. [44]

Giess R. et al. провели  исследования на животных моделях. Мышей hСОД-1G93A скрещивали с CNTF-/- мышами, у потомков изучали развитие заболевания и его продолжительность, чтобы проверить гипотезу о действии CNTF как гена-модификатора при FALS с мутацией в гене СОД-1. У таких hСОД-1G93A/CNTF-дефицитных мышей поражение мотонейронов начиналось на более ранних стадиях, чем у hСОД-1G93A/CNTF мышей дикого типа. Анализ сцепления показал, что каузативным является ген СОД-1, но не CNTF. Начало болезни регулируется состоянием аллелей в локусе CNTF. Кроме того, больные со спорадической болезнью двигательного нейрона, гомозиготные по нулевому аллелю CNTF, характеризовались значительно более ранним началом заболевания, но отличались по продолжительности заболевания. Авторы делают заключение, что CNTF действует как ген-модификатор, приводящий к раннему началу заболевания у больных с FALS с мутацией СОД-1, у больных со спорадической болезнью двигательного нейрона и у hSOD-1G93A мышей. [20]

Патоморфологические исследования выявили скопление и аномальное расположение нейрофиламентов в аксонах и перикарионе мотонейронов как при спорадической, так и при семейной БДН с сочетанной дегенерацией  задних столбов и спиноцеребеллярных трактов [28, 43]. Мнение о роли нейрофиламентов и цитоскелета в патогенезе БАС основывается на наблюдениях, подтверждающих наличие патологии нейрофиламентов при семейной БДН, а также на результатах изучения трансгенных мышей, что позволило предположить наличие мутаций генов нейрофиламентов в случаях БДН, не связанных с мутациями СОД-1.

Выявлены мутации гена NEFH кодирующего тяжелую цепь нейрофиламентов, расположенного на 22-й хромосоме [5].  Из 6 известных мутаций 5 являются делеционными и 1 инсерционной. Все мутации локализуются в 4-ом экзоне гена. Ни одна из известных мутаций не затрагивает некодирующую область гена.

В настоящее время идентифицированы мутации гена, кодирующего эндосомальный фактор обмена гуанана (GEF), располагающийся на хромосоме 2q33.2.  Мутации этого гена, обозначенного как ALS2, вызывают рецессивную, медленно прогрессирующу с ранним началом форму БАС (ювенильная форма аутосомно-рецессивного бокового амиотрофического склероза).  Описано две мутации  – в 3-м и 9-м экзонах. Причинно-следственная связь между мутацией этого гена и развитием заболевания в настоящее время дискутабельна. Последние работы опровергают гипотезу о возможности развития заболевания при наличии мутаций в этом гене [6, 16, 26, 70]

Puls I. et al. показали связь заболевания мотонейрона с геном в регионе 4Mb на хромосоме 2p13. Анализ мутаций гена в этом интервале, кодирующий большую субъединицу белка аксонального транспорта – динактина (это часть комплекса белков, которая функционирует как транспортная система присущая только фунционированию мотонейронов), продемонстрировал единичную замену пар оснований и как результат возникновение изменений аминокислотной последовательности, ведущей к искажению вторичной сборки микротрубочко-связывающего домена. Это приводит к снижению связывания мутантного белка и микротрубочек. Таким образом, это исследование подтверждает связь дисфункции динактин-опосредованного транспорта и развития заболевания мотонейрона. [49]

Считается доказанным, что мутации в двух генах – супероксиддисмутазы-1 (СОД-1) и р150 субъединицы динактина (DCTN1), имеют прямую связь с развитием дегенерации мотонейронов у людей. [25, 56]

В настоящее время доступна информация о 116 различных вариантах мутаций гена СОД-1, классифицированных по локализации в структуре гена и по характеру мутации (The ALS Online Database for Mutations in ALS Related Genes, 2003; www.alsod.org).

Функционально значимые мутации СОД-1 можно классифицировать на четыре категории: 1) мутации, изменяющие длину кодирующей последовательности: 2) мутации в участке, кодирующем активный центр фермента; 3) мутации, изменяющие сайты связывания иона меди; 4) мутации, нарушающие структуру белка.


Дефекты антиоксидантной системы

В организме человека существует три типа супероксиддисмутаз: цитозольная медь-цинк-зависимая СОД (CuZn-СОД), о которой говорилось выше, митохиондриальная марганец-зависимая супероксиддисмутаза (Mn-СОД; СОД-2) и экстрацеллюлярная медь-цинк зависимая СОД (EC-СОД). CuZn-СОД является цитоплазматическим гомодимерным ферментом, каждая из субъединиц которого состоит из 153 аминокислотных остатков и несёт ионные лиганды меди и цинка.

CuZn-СОД синтезируется во всех эукариотических клетках. Она представлена в достаточно большом количестве:  в частности в ткани мозга она составляет от 0,5 до 1% водорастворимых белков [12, 48]. Основной функцией СОД-1 является катализ утилизации свободных супероксидных радикалов  в перекись водорода и молекулярный кислород.

Полипептидная цепочка СОД-1 свёрнута в виде уплощенного циллиндра, состоящего из 8 пучков с антипараллельной вторичной структурой, которая организована в виде двух перемыкающихся так называемых "греческих ключей", формирующих вторичные циллиндры. От верхушки и дна вторичного циллиндра отходят две большие неспиральные петли, одна из которых содержит аминокислотные остатки, осуществляющие электростатический транспорт супероксидного радикала к активному центру, а вторая обеспечивает стабильность внешней поверхности фермента и соединена с 8-м пучком вторичного циллиндра единственным дисульфидным мостиком (С57-С146). Обе петли окружают область активного центра, находящегося сбоку от вторичного циллиндра. Активный центр имеет структуру воронки, обращённой в противоположную сторону от вторичного циллиндра и второй субъединицы. Два активных центра максимально удалены друг от друга, находясь на противоположных оконечностях молекулы. Транспорт супероксид-радикала к активному центру происходит за счёт электростатического влияния катионных остатков К122, К136 и R143, формирующих канал активного центра. Продолжают его формирование высокогомологичные последовательности остатков G44-D83 и HI20-С146. В узкой воронке активного центра ион цинка расположен ближе ко дну, а ион меди у входа в неё. Между ионами лежит имидазольное кольцо Р63, играющее ключевую роль в дисмутазной реакции. Ион меди связан с четырьмя имидазольными кольцами Н46, N48, Н63 и Н120, а ион цинка - с Н63, Н71, Н80 и D83. После удаления иона цинка дисмутазная реакция становится рН-зависимой, т.е. ион регулирует рН реакции. Удаление же иона меди инактивирует фермент, на чем и основана одна из теорий развития болезни двигательного нейрона, основным положением которой является развитие БДН на фоне недостатка меди в организме человека или нарушение встраивания меди в фермент. Фермент (СОД-1) достаточно стабилен, поскольку между двумя его субъединицами существуют прочные гидрофобные связи [7, 19, 23].

Изменения в активности дисмутазы не могут в полной мере объяснить механизм  клеточной гибели. Bowling A.C. et al. исследуя образцы крови не выявили статистически достоверной разницы в концентрации и специфической активности СОД-1 в группе больных аутосомно-доминантной FALS (Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis – семейная форма бокового амиотрофического склероза) и группой контроля. [12].

Ряд авторов считает, что мутации придают СОД-1 токсические свойства. Существует несколько точек зрения на механизм реализации токсических свойств мутантного белка.

Elam J.S. et al. выявили у больных семейной формой БДН и у трансгенных мышей с экспрессией мутантного белка накопление токсических белковых агрегатов, обусловленных аномальными межмолекулярными взаимодействиями. С их накоплением связывают нарушение аксонального транспорта, белковую деградацию и срыв антиапоптотической системы нейронального плазменного комплекса [16, 18].

В работах [34, 27]  изучались мутантные белки СОД-1 в условиях дефицита меди и цинка.

Мутантная СОД-1 кристаллизуется в три различных формы, каждая из которых имеет высоко упорядоченную упаковку бета-листов. Во всех случаях не нативные конформационные изменения, возникающие при нарушении связывания йона меди, приводят к повышению интенсивности взаимодействия между димерами фермента, что приводит к образованию высокоупорядоченых массивов. В нормальных белках, содержащих бета-листы, таких агрегаций не происходит, так как их угловые спирали защищены от возникновения спонтанных межмолекулярных взаимодействий. Потеря этой защиты путем конформационных перестроек в ферментах с недостатком металла может быть общим токсическим свойством мутантов СОД-1, наблюдаемых при семейной форме БДН. [18]

Исследование, проведенное Subramaniam J.R. с соавт., доказало отсутствие связи между нарушением антиоксидантной функции мутантной СОД-1, вызванной дефицитом иона меди и развитием семейной формы БДН. [63] Было показано, что блокирование гена, кодирующего шаперон-переносчик ионов меди для СОД-1 (copper chaperone for SOD-1, CSS), и, как следствие, изменение антиоксидантных свойств фермента, не оказывает влияния на течение БДН у CCS-/- мышей. Зависимая от меди активность мутантного CuZnСОД не играет роли в патогенезе семейной формы БДН, а значит медью обусловливаемые оксидативные нарушения не имеют ничего общего с FALS: если медь не может соединяться с CuZn-СОД, то очевидно, она не может катализировать  каки-либо оксидативные реакции. Но, по данным Bush A.I. [14], CuZnСОД имеет другие, не специфичные для CCS сайты, к которым может присоединяться медь и вызывать повреждения.

Безусловно, окончательная роль меди в развитии болезни двигательного нейрона требует уточнения и проведения дополнительных экспериметнов.

Strange R.W. et al показали, что дефицит Zn в диком типе СОД-1 может приводить к самоорганизации белка в амилоидоподобные фибриллярные структуры. Образование этой фибриллярной структуры определяется СОД-1-СОД-1 белок-белковыми взаимодействиями, что становится возможным благодаря разупорядоченности в Zn- и электростатических петлеобразных элементах субъединиц СОД-1 без металла. Такое «тример из димеров» расположение присутствует в нормальном белке, и заменяется в белке с недостатком металла на «димер из димеров» - строительные блоки, которые повторяют структурный элемент приводящий в результате к образованию вытянутой высоко упрорядоченной структуры из уложенных друг на друга бета-листов, наблюдающихся также в двух кристаллических структурах H46R FALS мутанта. [60]

Помимо непосредственного влияния внутриклеточных конгломератов, предполагается, что мутантная СОД-1 изменяя активность шаперонных белков, приводит к нарушению процессов вторичной сборки, ингибирует деградацию протеосом, подавляет утилизацию разрушенных белков, повреждая 20S протеосому [16].

Ряд авторов считают, что мутантный белок СОД-1 не может участвовать в нормальном внутриклеточном транспорте вследствие дефектов его  третичной и четвертичной структуры, что предполагает образование агрегатов и преципитатов. Инкорпорируясь в органеллы нейронов, агрегаты могут  нарушать их функцию, как и пути деградации важных регуляторных клеточных факторов, в частности, убиквитина и белков-шаперонов  [15].

Нарушение механизмов протеолитический деградации белков непосредственно приводит к клеточной гибели. В процессе деградации белка принимают участие протеосомы и убиквитиновый сигнальный путь. В рамках этого пути деградации белка, которая осуществляется крупным белковым комплексом - протеосомой, предшествует присоединению к нему "цепочки" молекул небольшого пептида убиквитина. Полиубиквитиновая цепочка навешивается в строго определённый момент и является сигналом, свидетельствующим о том, что данный белок подлежит деградации. Процесс внутриклеточного протеолиза жестко регулируется и чрезвычайно важен для множества основных клеточных функций.

Urushitani M. c соавт. изучали роль убиквитин-протеасомного пути в развитии летальных повреждений мотонейронов с мутантной СОД-1. [68] Проведенное исследование выявило снижение уровня протеосомной активности, обусловленное наличием мутантной СОД-1, что может отчасти объяснить патогенез развития болезни двигательного нейрона.

Шаперонная активность гомогената спинного мозга у трансгенных мышей (СОД-1 G93A, СОД-1 G85R гомозиготы, СОД-1 G85R гетерозиготы) на различных стадиях заболевания достоверно снижается по сравнению с группами СОД-1 WT и не трансгенными мышами. Это снижение начинается на ранних стадиях заболевания, с началом проявлений мышечной слабости и достоверной утраты мотонейронов, и продолжается на протяжении всех последующих стадий заболевания. Поддержка АТФ в этом процессе не изменила степень снижения шаперонной активности, показывая что этот процесс не связан с низким уровнем макроэргов в мутантном спинном мозге. Шаперонная активность в гомогенатах других органов, таких как печень, в течение всей болезни находится на нормальном уровне, доказывая, что это сугубо спинально-специфический дефект. Между субклеточными фракциями, достоверное снижение шаперонной активности зафиксировано только в цитозольной фракции мотонейронов. На поздних стадях заболевания зафиксировано увеличение шаперонной активности в печени и мозжечке, что, по-видимому, является «компенсаторной» реакцией на её снижение в ЦНС, являющимся следствием экспрессии мутатнтого СОД-1.

Механизм индукции мутантной СОД-1 селективного снижения шаперонной активности  в спинном мозге в настоящее время достоверно неизвестен. [67]


Оксидантный стресс и глутаматная эксайтотоксичность

Оксидантный стресс и глутаматная эксайтотоксичность играют важную роль в развитии болезни двигательного нейрона. Однако анализ литературы не позволяет делать однозначные выводы о роли этого процесса в развитии болезни мотонейрона. Julien J.-P. et al. указывают, что глутамат-индуцированная эксайтотоксичность является потенциально лидирующим звеном в развитии БАС. Другие исследователи рассматривают развитие оксидантного стресса как вторичного неспецифического универсального механизма повреждения клеток, развивающегося как последствие нарушения работы антиоксидантных систем клетки. [34]

Сверхфизиологические концентрации глутамата, первичного возбуждающего нейротрансмттера головного и спинного мозга, обусловливают эксайтотоксическое повреждение нейронов, индуцируя каскад патобиохимических реакций, связанных с быстрым кальций-незавивимым и отсроченным кальций-зависимым механизмами. Быстрая эксайтотоксичность связана с активации не-N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов, усиленным поступлением в клетку ионов натрия и хлора, что ведёт к осмотическому набуханию и лизису клетки. Отсроченная эксайтотоксичность связана с длительным открытием потенциал-зависимых кальциевых каналов, чрезмерным притоком кальция в клетки и аккумуляцией его в митохондриях.

Поступление кальция в клетку активирует все Са2+ -зависимые ферментные системы в клетке (белказа С, калпаин 1, ксантиноксидаза, фосфолипаза, NO-синтаза, эндонуклеазы). Низкий уровень Са2+ -депонирующих белков в мотонейронах способствует нарастанию концентрации внутриклеточного Ca2+ и развитию патологических реакций, приводящих к гибели клетки. Исследование мотонейронов, устойчивых к повреждению при БАС (в частности, ядер глазодвигательных нервов), выявило повышенное содержание в них Са2+-депонирующих белков, особенно парвальбумина, который рассматривается как маркер резистентности мотонейронов к повреждению при болезни двигательного нейрона. [1]

Для спинномозговых мотонейронов, быстрое восстановление синаптического глутамата завершается при помощи глутаматного переносчика EAAT2 (excitatory amino acid transporters), локализующегося на мембране астроцитов. Утрата астроглиального EAAT2 способствует нарастанию экстрацеллюлярной концентрации глутамата и эксайтотоксичной дегенерации мотонейронов. Эксайтотоксическая гипотеза подтверждена исследованием, где в большинстве спорадических случаев бокового амиотрофического склероза наблюдалось снижение уровня астроглиального глутаматного переносчика EAAT2 в моторной коре и спинном мозге [34] . Попытки выявить мутации гена EAAT2 пока не увенчались успехом. Снижение уровня EAAT2 при БАС возможно в результате ошибок процессинга мРНК этого переносчика. [41]

По данным Trotti D. et al. при заболевании, обусловленном мутантным СОД-1, оксидантное повреждение поддерживается другим механизмом, при котором глутаматный переносчик EAAT2 инактивируется мутантной СОД-1. [66] Как альтернативный вариант, токсические свойства агрегатов мутантных СОД-1 вызывают общую астроцитарную дисфункцию, ведущую к снижению уровня EAAT2, что было подтверждено в эксперименте – отмечалась корреляция между нарастанием уровня мутантной СОД-1 в астроцитах и снижением количества EAAT2 [29]

Эксайтотоксичность и окислительный стресс являются взаимосвязанными процессами. Свободнорадикальные соединения способствуют блоку обратного захвата глутамата, инактивации глутаматных переносчиков при боковом амиотрофическом склерозе. Показано, что астроглиальный белок-переносчик EAAT2 наиболее чувствителен к действию пероксида водорода (Н2О2), гидроксильного радикала (ОН) и пероксинитрита (ONOO), образующегося в результате взаимодействия супероксидного аниона (O2) и оксида азота (NO). Пероксинитриту отводится основная роль в блоке тирозинкиназы, входящей в активный центр рецепторов к нейротрофическим факторам, что было показано in vitro и на животных. Роль ONOO в патогенезе БАС до настоящего времени не изучена.

Основным результатом эксайтотоксичности и окислительного стресса является нарушение фосфорилирования белков и блок SH-групп с последующей их инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК, ее фрагментация, а также развитие перекисного окисления липидов и дестабилизации клеточных мембран.

Данные литературы о роли оксидантного стресса при спорадической болезни двигательного нейрона неоднозначны и противоречивы. Самые последние исследования показали неспецифичность роли оксидантного стресса в патогенезе болезни мотонейрона. Окислительный процесс не влияет на течение БАС и отражает только лишь вторичные повреждения в ксидантных системах мотонейронов [3, 4, 58].


Нарушения транспортных систем мотонейрона

Нарушения транспорта веществ по нервным клеткам могут играть ключевую роль в дегенерации мотонейронов. Открытие механизмов повреждения транспортного аппарата является важным шагом грядущего понимания биологии заболевания мотонейронов, может стать основным направлением эффективного лечения. [65]

Прямой причиной гибели мотонейронов при БАС могут быть нарушения цитоскелета, мутации нейрофиламентов, фатальные изменения медленного и быстрого аксонального транспорта. Многими исследователями неполноценный аксональный транспорт в мотонейронах развивается как механизм нейрональной дегенерации при болезни мотонейрона [38].

Известны три класса двигательных систем цитоскелета клеток: миозиновый, который взаимодействует с актиновыми филаментами и микротрубочковые - динеиновый и кинезиновый.

Система белков кинезина и цитоплазматического динеина – это два больших молекулярных механизма, отвечающих за быстрый аксональный транспорт. Динеин участвует в транспорте и организации различных мембранных органелл, ядерном транспорте, захвате хромосом, организации и ориентации митотического веретена, транспорте микротрубочек.

Аксонемальный и цитоплазматическоий динеин имеет две, в некоторых случаях три, большие глобулярные головки. Каждая молекула динеина содержит относительно большое количество субъединиц, соответствующих каждому из 4 полипептидных классов: тяжелая, промежуточная, легкая промежуточная и легкая цепь.

Кинезин является одной из многих двигательных молекул, осуществляющих антероградный транспорт  по аксонам. Кинезин-I является тетрамером, состоящим из двух тяжелых цепей и двух легких цепей. Тяжелая цепь кинезина обладает моторной активностью. Предполагается, что легкая цепь кинезина необходима для связывания субстрата или регуляции работы тяжелой цепи.

Большинство мотонейронов, особенно с длинными аксонами, экспрессирует нейрофиламенты в большом количестве. Нейрофиламенты взаимодействуют с другими компонентами цитоскелета, выполняя функцию медленного аксонального транспорта. Известны три типа субъединиц нейрофиламентов: лёгкая (68 kDa, НФ-Л) , промежуточная (95 kDa, НФ-П) и тяжёлая (115 kDa, НФ-Т). Эти три типа субъединиц синтезируются и собираются в общую структуру в перикарионе, откуда транспортируются в аксон, где подвергаются фосфорилированию.

Недостаточность НФ-Л, необходимых для нормальной сборки нейрофиламентов, может приводить к аномальным скоплениям НФ-П и НФ-Т в телах мотонейронах [39].

По данным видеомикроскопии, при БДН происходит первичное нарушение быстрого аксонального транспорта (замедление ретроградного и ускорение ортоградного), связанное с микротрубочками и стабилизирующими их белками, и последующее нарушение медленного аксонального транспорта, связанного с нейрофиламентами. Признаки проксимальной аксонопатии, аномальные скопления нейрофиламентов, убиквитинированные Леви-подобные тельца, гиалиновые включения с нейрофиламентами говорят о нарушении аксонального транспорта и встречаются у трансгенных мышей, пациентов с БДН с мутациями СОД-1 и спорадической БДН [17, 30, 57].

Нарушение фосфорилирования цитоскелетных белков и блок SH групп в результате окислительного стресса, накопление свободных радикалов приводят к нарушению аксонального транспорта, особенно медленного антеградного и быстрого ретроградного. При БАС отмечается нестабильность микротрубочек, осуществляющих быстрый аксональный транспорт.

На ведущую роль нарушения механизма сборки микротрубочек и, как следствие, аксонального транспорта, у трансгенных мышей и у пациентов с мутацией в p150 субъединице динактина указывают исследования, проведенные Jablonka S. et al. [32]

Иммуногистохимически с использованием моноклональных антител, выявлено равномерное распределение по телу спинномозгового нейрона, дендритам и аксону кинезина и динеина у здоровых людей. У 5 пациентов с БАС были обнаружены массивные скопления кинезина вблизи обильно фосфорилированных нейрофиламентов, в сфероидах мотонейронов спинного мозга. Также отмечалось недостаточное количество цитоплазматического динеина или вовсе его отсутствие. Выявлена селективная аккумуляция кинезина в сфероидах аксонов мотонейронов, вызывающая тем самым нарушение антеградного быстрого аксонального транспорта при болезни мотонейрона. [65]

Sasaki S. et al. в своей работе изучили ульраструктуру участков набухания проксимальной части аксонов, связанных с телами клеток передних рогов у пациентов с БАС. В дистальной части начального сегмента, набухания состояли преимущественно из увеличенного количества нейрофиламентов, идущих практически параллельно с продольной осью аксона вместе с другими цитоплазматичесими органеллами. В первом перехвате миелизированного аксона по мере того, как набухания становились больше, нейрофиламенты теряли свою параллельную ориентацию. Большая часть тел клеток, связанных с набуханием, и их дендриты не показали особых изменений. Таким образом, патологические скопления нейрофиламентов в проксимальных частях аксонов ведут к нарушению нормального аксонального транспорта, что может быть патогенетически связано с развитием бокового амиотрофического склероза. [54]

Анализируя публикации, по исследованиям цитоскелета, и транспортным системам мотонейронов, можно выделить два основных направления развития патологии этих механизмов при болезни мотонейрона. Вторичные изменения аксонального транспорта и цитоскелета объясняются действием агрегантов мутантной СОД, или являются следствием клеточных альтераций, обусловленных влиянием этого мутантного фермента, что наблюдается у больных семейной формой болезни двигательного нейрона. Выявление первичных изменений цитоскелета и системы аксонального транспорта в мотонейронах, особенно у больных спорадической формой БДН, составляющих около 80% от всех людей, страдающих БДН, представляется в настоящий момент наиболее актуальной проблемой.


Дисфункции органелл

Одним  из наиболее неизученных аспектов патогенеза бокового амиотрофического склероза является митохондриальная дисфункция. [35] Некоторое количество работ посвящено изучению этой проблемы на надмолекулярном уровне, с позиций повреждения митохондрий на фоне оксидантного стресса, опосредуемого действием мутантной СОД-1. Есть публикации о морфологическом дефекте митохондрий и аппарата Гольджи, выявленном методами иммунофлюоресцентной микроскопии, трансмиссионной электронной и имунно-электронной микроскопии. При этом только в единичных исследованиях делается попытка выявления патологии митохондриального аппарата, энергетической системы мотонейронов, как первичного триггерного звена в запуске каскада молекулярно-ферментативных дисфункций в рамках всей клетки с последующей её гибелью. [33]

Комплекс Гольджи  занимает центральное место  в важной функции процессинга и транспорта белков плазматической мембраны, лизосом и секретирующихся белков. Вовлеченность аппарата Гольджи в патогенез хронических дегенеративных заболеваний нейронов в сущности неизвестна.

В исследовании Gonatas N.K. et al. с использованием  органелл-специфических антител была выявлена фрагментация и атрофия аппарата Гольджи мотонейронов у больных боковым амиотрофическим склерозом. Примерно в 30% случаев у 5 больных БАС выявилась фрагментация аппарата Гольджи. Иммуноцитохимические исследования с антителами к альфа- и тау- тубулину и фосфорилированным субъединицам белковых нейрофиламент не выявили различий в окраске нейронов с фрагментированным или нормальнымм аппаратом Гольджи, подтверждая, что повреждение органеллы не вторично к повреждению цитоскелета. Тем не менее, эти исследования не исключают гипотез, что фрагментация аппарата Гольджи  вторична к едва различимым изменениям  полипептидов, связывающих мембрану органеллы с цитоскелетом. [21]

Иммуноцитохимическое исследование, проведенное Mourelatos Z. et al., также подтвердило наличие дегенеративных изменений аппарата Гольджи при боковом амиотрофическом склерозе. Однако специфичность изменений для этого заболевания, также как и последовательность вовлечения в процесс аппарата Гольджи (первичное или вторичное) выявлено не было. [46]

При исследовании мотонейронов трансгенных мышей наблюдались ранние изменения органелл цитоплазмы в виде внутриаксональных и внутридендритных вакуолей, ведущих к дилатации эндоплазматического ретикулума и вакуольной дегенерации митохондрий. У этих мышей наблюдалось меньшее количество цистерн в аппарате Гольджи, чем в нормальной органелле, отмечено уменьшение везикул, связанных с аппаратом Гольджи. В спинальных мотонейронах у пациентов со спорадической формой БАС аппарат Гольджи был фрагментирован и атрофирован. Вышеописанные нарушения наблюдались в доклинической стадии. В последующем, это могло играть роль в дальнейшем развитии заболевания, т.к. белки для быстрого аксонального транспорта проходят через аппарат Гольджи. [45]

Молекулярно-генетические исследования выявили наличие селективной чувствительности двигательных нейронов к минорным нарушениям в индукции сосудистого эндотелиального фактора роста клеток (vascular endothelial growth factor, VEGF). Так, мыши, у которых отсуствует способность индуцировать экспрессию VEGF, когда уровни кислорода низки, обнаруживают БАС-подобную нейропатологию. VEGF может действовать непосредственно на моторные нейроны как нейротрофический фактор или может действовать путем регуляции кровоснабжения двигательных нейронов. [24, 37]

Bendotti C. et al. исследовали  митохондриальный аппарат трансгенных мышей с FALS. Было показано, что ранняя вакуолизация и митоходриальное повреждение мотонейронов у FALS-мышей не связано с апоптозом или с изменениями гистохимической реактивности цитохромоксидазы.

Вакуолизированные митохондрии наблюдались в дистантной части аксона мотонейрона периферического нерва и в большом аксоне седалищного нерва после начала заболевания, но митохондриального повреждения не наблюдалось в скелетных мышцах или в малых аксонах седалищного нерва. Более того, не было найдено даже самых малых изменений в гистохимической реактивности цитохромоксидазы мотонейронов у трансгенных мышей даже на поздних стадиях заболевания, подтверждая, что изменения функционирования мотонейронов вызываются первичным повреждением митохондриального аппарата. При этом не наблюдалось образование внутриклеточных цитоплазматических агрегатов СОД-1. Эти данные продемонстрировали, что вакуолизирование митохондрий может выступать важным фактором, запускающим каскадные процессы прогрессивной смерти мотонейронов. Активация трансмембранных пор митохондрий может быть вовлечена в этот процесс, как проявление процесса эксайтотоксичности или других нейротоксических стимулов. [9, 11, 36]

Используя электронную микроскопию Jaarsma D. et al. показали, что мутантная СОД-1 содержится в высокой концентрации в вакуолизированных митохондриях, где она локализуется в непосредственной близости с цитохромом С. Возможно, перемещение мутантной СОД-1 в митохондрии является триггерным механизмом дегенерации клетки. [31]


Вирусная и прионовая теории

Инфекционная гипотеза предполагает экзогенное происхождение БДН в результате вирусной или прионовой инфекции.

Berger M.M. et al. исследовали спинной мозг 17 пациентов с подтвержденным боковым амиотрофическим склерозом. Была проведена Reverse transcriptase-PCR и direct RT in situ PCR фиксированного формальдегидом спинного мозга. Группа контроля состояла из 29 пациентов, не страдающих болезнью двигательного нейрона. У 88,3% пациентов с БАС и только у 1 члена контрольной группы была выявлена энтеровирусная последовательность нуклеиновых кислот, локализованная в телах нейронов передних рогов спинного мозга. Степень гомологии с нуклеотидной последовательностью энтеровируса колебалась от 94% до 86%. Таким образом, была показана взаимосвязь персистирования энтеровирусной инфекции с развитием бокового амиотрофического склероза. [10] Эта теория подтверждается целым рядом исследований [64, 69].

Вовлечение нижнего мотонейрона у 10% пациентов с болезнью Крейтцфельдта-Якоба, наличие атипичной ее формы, отличающейся более мягким течением и низкой трансмиссивностью, а также случаи деменции у больных с высокой формой БАС позволяют предполагать и прионовую этиологию заболевания. Исследования молекулярной структуры мотонейронов позволили идентифицировать ряд новых молекул, гомологичных прионовым белкам. Это молекулы, усиливающие функциональную активность ацетилхолинового рецептора (ARIA — acetylcholin receptor inducing activity molecules). Однако работы по идентифицкации прионового белка при БДН не дали положительных результатов. [53]

Заключение

Изучение и расшифровка механизмов гибели мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе является одним из наиболее актуальных направлений современной медицинской науки.

Генетические дефекты СОД-1 и дисфункция транспортного аппарата мотонейронов в настоящее время изучены наиболее полно, и в этом направлении ведется наиболее активная работа. В меньшей степени раскрыты механизмы нарушения протеолитический деградации белков с участием протеосом и убиквитинового сигнального пути. Повреждение митохондриального аппарата и изменение активности шаперонных белков являются наименее изученными проблемами. Остаются нерешенными вопросы о назначении антиоксидантной терапии и роли оксидантного стресса в развитии заболевания. Необходимость применения нейротрофических факторов, несмотря на их положительное влияние на выживаемость мотонейронов in vitro, остается дискутабельной.

Большинство вышеописанных моделей БДН базируется на использовании трансгенных мышей с нокаутным геном СОД-1, что позволяет моделировать семейную форму БДН. Но уже упоминалось, что только в 10% случаев БАС носит семейный характер.

Безусловно, отсутствие и невозможность создания адекватных «мышиных» моделей спорадической формы заболевания сильно затрудняет ее изучение. Вместе с тем, некоторые исследователи совершенно логично допускают, что наличие повреждений белков цитоскелета, нарушение метаболизма глутамата, митохондриальной дисфункции, нейроглиальных изменений и других, абсолютно доказанных изменений в мотонейронах при FALS, не могут не сопровождаться широким спектром нарушений биологических процессов [61, 62].

В попытке получить биологический маркер таинственного, фатального неврологического заболевания – болезни двигательного нейрона, некоторые лаборатории исследуют повреждения в различных органах и тканях пациентов, таких как кожа, поперечнополосатые мышцы, тромбоциты и фибробласты. [50]

Выявление системной патологии в тканях и органах больных спорадической формой БДН является одним из наиболее перспективных направлений развития знаний об этом тяжелом заболевании. Мониторинг этих изменений в течение болезни, возможно, позволит прогнозировать характер, длительность и тяжесть заболевания. А в последствии разработать скрининг-систему для диагностики возможного развития болезни двигательного нейрона.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

1.      Завалишин И.А., Захаpова М.Н. Боковой амиотpофический склеpоз Неврологический журнал №4 1998, с. 4;7.

2.      Кондратьева Е.А., Сломинский П.А., Шадрина М.И., Левицкий Г.Н., Скворцова В.И., Лимборская С.А. Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России. . Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2000,  №1, стр. 44;47

Скворцова В.И., Брусов О.С., Лыско А.И., Карахан В.Б., Левицкая Н.И., Левицкий Г.Н., Алёхин А.В., Сердюк А.В. Активность супероксиддисмутаз  и маркеры оксидатного стресса при болезни двигательного нейрона. Сборник "Актуальные вопросы научно-практической медицины", Орёл, 2003, стр. 411415.
Скворцова В.И., Лимборская С.А., Сломинский П.А., Брусов О.С., Карахан В.Б., Герасимова М.М., Левицкая Н.И., Левицкий Г.Н., Шадрина М.И., Кондратьева Е.А., Алёхин А.В., Сердюк А.В., Ботвинко Т.М. Ассоциация гомозиготности по короткому аллелю (S) тяжёлых нейрофиламентов с болезнью двигательного нейрона и развитием оксидантного стресса. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2003, том 103 (2), стр. 38;45.
Al-Chalabi A., Andersen P.M., Nilsson P., Chioza B., Andersson J.L., Russ C., Shaw C.E., Powell J.F., Leigh P.N. Deletions of the heavy neurofilament subunit tail in amyotrophic lateral sclerosis Hum Mol Genet. 1999 Feb;8(2):157;164.
Al-Chalabi A., Hansen V.K., Simpson C.L., Xi J., Hosler B.A., Powell J.F., McKenna-Yasek D., Shaw C.E., Leigh P.N., Brown R.H. Variants in the ALS2 gene are not associated with sporadic amyotrophic lateral sclerosis.  Jr.  Neurogenetics. 2003 Aug;4(4):221;222.
Andersen P.M. Amyotrophic lateral sclerosis and Cu/Zn-superoxide dismutase. A clinical, genetic and enzymatic study. Doctoral thesis Ume; University: Umea, Sweden, 1997.
Arakawa Y., Sendtner M., Thoenen H. Survival effect of ciliary neurotrophic factor (CNTF) on chick embryonic motoneurons in culture: comparison with other neurotrophic factors and cytokines. J Neurosci. 1990 Nov;10(11):3507;3515.
Bendotti C., Calvaresi N., Chiveri L., Prelle A., Moggio M., Braga M., Silani V., De Biasi S. Early vacuolization and mitochondrial damage in motor neurons of FALS mice are not associated with apoptosis or with changes in cytochrome oxidase histochemical reactivity. J Neurol Sci. 2001 Oct 15;191(1-2):25;33.
Berger M.M., Kopp N., Vital C., Redl B., Aymard M., Lina B. Detection and cellular localization of enterovirus RNA sequences in spinal cord of patients with ALS Neurology. 2000 Jan 11;54(1):20;25.
Borthwick G.M., Johnson M.A., Ince P.G., Shaw P.J., Turnbull D.M. Mitochondrial enzyme activity in amyotrophic lateral sclerosis: implications for the role of mitochondria in neuronal cell death. Ann Neurol. 1999 Nov;46(5):787;790.
Bowling A.C., Barkowski E.E., McKenna-Yasek D. et al. Superoxide dismutase concentration and activity in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem 1995; 64: 2366;2369.
Bradley W.G., Good P., Rasool C.G., Adelman L.S. Morphometric and biochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis.Ann Neurol. 1983 Sep;14(3):267;277.
Bush A.I. Is ALS caused by an altered oxidative activity of mutant superoxide dismutase? Nat Neurosci. 2002 Oct;5(10):919
Cleveland D.W. From Charcot to SOD1: mechnisms of selective motor neuron death in ALS. Neuron 1999; 24: 515;520.
Cleveland D.W., Rothstein J.D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS.// Nature Reviews Neuroscience 2
Dal Canto M.C.D., Gurney M.E. A low expressor line of transgenic mice carrying a mutant human Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) gene develops pathological changes that most closely resemble  those in human amyotrophic lateral sclerosis. Acte  Neuropathol 1997; 93: 537;550.
Elam J.S., Taylor A.B., Strange R., Antonyuk S., Doucette P.A., Rodriguez J.A., Hasnain S.S., Hayward L.J., Valentine J.S., Yeates T.O., Hart P.J. Amyloid-like filaments and water-filled nanotubes formed by SOD1 mutant proteins linked to familial ALS. Nat Struct Biol. 2003 Jun;10(6):461;467.
Forman H.J., Fridovich I. On the stability of bovine superoxide dismutase. The effects of metals. J Biol Chem 1973; 248: 2645;2649
Giess R., Holtmann B., Braga M., Grimm T., Muller-Myhsok B., Toyka K.V., Sendtner M. Early Onset of Severe Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis with a СОД-1 Mutation: Potential Impact of CNTF as a Candidate Modifier Gene Am. J. Hum. Genet., 70:1277;1286, 2002
Gonatas N.K., Stieber A., Mourelatos Z., Chen Y., Gonatas J.O., Appel S.H., Hays A.P., Hickey W.F., Hauw J.J. Fragmentation of the Golgi apparatus of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis.  Am J Pathol. 1992 Mar;140(3):731;7.
Gong Y.H., Parsadanian A.S., Andreeva A., Snider W.D., Elliott J.L. Restricted Expression of G86R Cu/Zn Superoxide Dismutase in Astrocytes Results in Astrocytosis But Does Not Cause Motoneuron Degeneration The Journal of Neuroscience, January 15, 2000, 20(2):660;665.
Green S.L., Tolwani R.J., Varma S., Quignon P., Galibert F., Cork L.C. Structure, chromosomal location, and analysis of the canine Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) gene. J Hered. 2002 Mar-Apr;93(2):119;24.
Greenberg D.A., Jin K.  VEGF and ALS: the luckiest growth factor?  Trends Mol Med. 2004 Jan;10(1):1;3.
Hafezparast M., Ahmad-Annuar A., Hummerich H., Shah P., Ford M., Baker C., Bowen S., Martin J.E., Fisher E.M. Paradigms for the identification of new genes in motor neuron degeneration. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003 Dec;4(4):249;257.
Hand C.K., Devon R.S., Gros-Louis F., Rochefort D., Khoris J., Meininger V., Bouchard J.P., Camu W., Hayden M.R., Rouleau G.A. Mutation screening of the ALS2 gene in sporadic and familial amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2003 Dec;60(12):1768;1771.
Hayward L.J., Rodriguez J.A., Kim J.W., Tiwari A., Goto J.J., Cabelli D.E., Valentine J.S., Brown R.H. Jr. Decreased metallation and activity in subsets of mutant superoxide dismutases associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. J Biol Chem. 2002 May 3;277(18):15923;15931.
Hirano A., Donnefeld H., Sasaki S., Nakano I. Fine structural observations of neurofilamentous changes in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1984; 43: 461;470.
Howland D.S., Liu J., She Y., Goad B., Maragakis N.J., Kim B., Erickson J., Kulik J., DeVito L., Psaltis G., DeGennaro L.J., Cleveland D.W., Rothstein J.D.  Focal loss of the glutamate transporter EAAT2 in a transgenic rat model of SOD1 mutant-mediated amyotrophic lateral sclerosis (ALS).  Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Feb 5;99(3):1604;1609.
Ince P.G., Tomkins J., Slade J.Y., Thatcher N.M., Shaw P.J. Amyotrophic lateral sclerosis associated with genetic abnormalities in the gene encoding Cu/Zn superoxide dismutase: molecular pathology of five cases, and comparison with previous reports and 73 sporadic cases of ALS. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 10: 895;904.
 Jaarsma D., Rognoni F., van Duijn W., Verspaget H.W., Haasdijk E.D., Holstege J.C. CuZn superoxide dismutase (SOD1) accumulates in vacuolated mitochondria in transgenic mice expressing amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutations. Acta Neuropathol (Berl). 2001 Oct;102(4):293;305.
Jablonka S., Wiese S., Sendtner M. Axonal defects in mouse models of motoneuron disease. J Neurobiol. 2004 Feb 5;58(2):272;286.
Jordan J, Cena V, Prehn JH. Mitochondrial control of neuron death and its role in neurodegenerative disorders.  J Physiol Biochem. 2003 Jun;59(2):129;141.
Julien J.P. Amyotrophic lateral sclerosis: unfolding the toxicity of the misfolded. Cell Vol. 104, 581;591, February 23, 2001
Jung C., Higgins C.M., Xu Z. Mitochondrial electron transport chain complex dysfunction in a transgenic mouse model for amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 2002 Nov;83(3):535;545.
Kilpatrick T.J., Soilu-Hanninen M. Molecular mechanisms regulating motor neuron development and degeneration. Mol Neurobiol. 1999 Jun;19(3):205;228.
Lambrechts D., Storkebaum E., Morimoto M., Del-Favero J., Desmet F., Marklund S.L., Wyns S., Thijs V., Andersson J., van Marion I., Al-Chalabi A., Bornes S., Musson R., Hansen V., Beckman L., Adolfsson R., Pall H.S., Prats H., Vermeire S., Rutgeerts P., Katayama S., Awata T., Leigh N., Lang-Lazdunski L., Dewerchin M., Shaw C., Moons L., Vlietinck R., Morrison K.E., Robberecht W., Van Broeckhoven C., Collen D., Andersen P.M., Carmeliet P. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet. 2003 Aug;34(4):383;394.
LaMonte B.H., Wallace K.E., Holloway B.A., Shelly S.S., Ascano J., Tokito M., Van Winkle T., Howland D.S., Holzbaur E.L. Disruption of dynein/dynactin inhibits axonal transport in motor neurons causing late-onset progressive degeneration. Neuron. 2002 May 30;34(5):715;727.
Leigh P.N., Swash M. Motor neuron disease. 1995. Springler-Verlag, London, pp. 467.
Levanon D., Lieman-Hurwitz J., Dafni N., Wigderson M., Sherman L., Bernstein Y., Laver-Rudich Z., Danciger E., Stein O., Groner Y. Architecture and anatomy of the chromosomal locus in human chromosome 21 encoding the Cu/Zn superoxide dismutase. EMBO J. 1985 Jan;4(1):77;84.
Lin C.L., Bristol L.A., Jin L., Dykes-Hoberg M., Crawford T., Clawson L., Rothstein J.D. Aberrant RNA processing in a neurodegenerative disease: the cause for absent EAAT2, a glutamate transporter, in amyotrophic lateral sclerosis. Neuron. 1998 Mar;20(3):589-602.
Magal E., Burnham P., Varon S. Effects of ciliary neuronotrophic factor on rat spinal cord neurons in vitro: survival and expression of choline acetyltransferase and low-affinity nerve growth factor receptors. Brain Res Dev Brain Res. 1991 Nov 19;63(1-2):141;150.
Manetto V., Sternberger N.H., Perry G. et al. Phosphorylation of neurofilaments is altered in amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1988; 47: 642;653.
Masu Y., Wolf E., Holtmann B., Sendtner M., Brem G., Thoenen H. Disruption of the CNTF gene results in motor neuron degeneration. Nature. 1993 Sep 2;365(6441):27;32.
Mourelatos Z., Gonatas N.K., Stieber A., Gurney M.E., Dal Canto M.C. The Golgi apparatus of spinal cord motor neurons in transgenic mice expressing mutant Cu,Zn superoxide dismutase becomes fragmented in early, preclinical stages of the disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 May 28;93(11):5472;5477.
 Mourelatos Z., Yachnis A., Rorke L., Mikol J., Gonatas N.K. The Golgi apparatus of motor neurons in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 1993 Jun;33(6):608;615
Oppenheim R.W., Wiese S., Prevette D., Armanini M., Wang S., Houenou L.J., Holtmann B., Gotz R., Pennica D., Sendtner M. Department of Neurobiology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina 27157, USA. J Neurosci. 2001 Feb 15;21(4):1283;1291.
Pardo C.A., Xu Z., Borchelt D.R. et al. Superoxide dismutase is an abundant component in cell bodies, dendrites, and axons of motor neurons and in a subset of other neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 954;958.
Puls I., Jonnakuty C., LaMonte B.H., Holzbaur E.L., Tokito M., Mann E., Floeter M.K., Bidus K., Drayna D., Oh S.J., Brown R.H. Jr., Ludlow C.L., Fischbeck K.H. Mutant dynactin in motor neuron disease.  Nat Genet. 2003 Apr;33(4):455;456.
Rao J.S., Hantai D., Festoff B.W. Thrombospondin, a platelet alpha-granule and matrix glycoprotein, is increased in muscle basement membrane of patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci. 1992 Nov;113(1):99;107
Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in CuZn superopxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59;62.
Rothstein J. Pathogenesis and Therapies for ALS Curr Opin Neurobiol. 1996 Oct; 6(5):679;687.
Salazar A.M., Masters C.L., Gajdusek C. et al. Syndromes of ALS and dementia: Relation to transmissible Creutzfeld-Jacob disease. Ann Neurol 1983;14:17;28.
Sasaki S., Maruyama S., Yamane K., Sakuma H., Takeishi M. Ultrastructure of swollen proximal axons of anterior horn neurons in motor neuron disease. J Neurol Sci. 1990 Jul;97(2-3):233;240.
55.  Shadrina M.I., Levitsky G.N., Kondratyeva E.A., Slominsky P.A., Skvortsova V.I., Limborska S.A. SOD1 mutation screening in sporadic ALS patients from Russia. Am О Hum Genet 1999 Oct 65(4): A490.

Shaw C.E., al-Chalabi A., Leigh N. Progress in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2001 Jan;1(1):69;76.
Shaw P.J., Thagesen H., Tomkins J. et al. Kennedy's disease: unusual molecular pathologic and clinical features. Neurology 1998; 1: 252;255.
Skvortsova V.I., Levitsky G.N., Levitskaya N.I., Lysko A.L., Karakhan V.B., Alekhin A.V., Serdyuk A.V., Brusov O.S. Superoxidee dismutase activity and oxidative markers in russian patients with sporadic motor neuron disease. // Amyotrophic Lateral Sclerosis and other motor neuron disorders. Abstracts from the 14-th International Symposium on ALS/MND, Milan, Italy, 17-19 November.  Vol. 4, Supp. 1, December 2003.,  p.88;89
Skvortsova V.I., Limborska S.A., Slominsky P.A., Levitskaya N.I., Levitsky G.N., Shadrina M.I., Kondratyeva E.A. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis associated with the D90A CuZn-superoxide dismutase mutations in Russia, European Journal of Neurology, 2001, vol. 8, pp. 167;172.
Strange R.W., Antonyuk S., Hough M.A., Doucette P.A., Rodriguez J.A., Hart P.J., Hayward L.J., Valentine J.S., Hasnain S.S.  The structure of holo and metal-deficient wild-type human Cu, Zn superoxide dismutase and its relevance to familial amyotrophic lateral sclerosis.  J Mol Biol. 2003 May 9;328(4):877;891.
Strong M.J., Rosenfeld J. Amyotrophic lateral sclerosis: a review of current concepts. // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003 Sep;4(3):136;143.
Strong M.J.  Progress in clinical neurosciences: the evidence for ALS as a multisystems disorder of limited phenotypic expression. Can J Neurol Sci. 2001 Nov;28(4):283;298
Subramaniam J.R., Lyons W.E., Liu J., Bartnikas T.B., Rothstein J., Price D.L., Cleveland D.W., Gitlin J.D., Wong P.C. Mutant SOD1 causes motor neuron disease independent of copper chaperone-mediated copper loading Nat Neurosci. 2002 Apr;5(4):301;307
Swanson N.R., Fox S.A., Mastaglia F.L. Search for persistent infection with poliovirus or other enteroviruses in amyotrophic lateral sclerosis-motor neurone disease. Neuromuscul Disord. 1995 Nov;5(6):457;465.
Toyoshima I., Sugawara M., Kato K., Wada C., Hirota K., Hasegawa K., Kowa H., Sheetz M.P., Masamune O. Kinesin and cytoplasmic dynein in spinal spheroids with motor neuron disease. // J Neurol Sci. 1998 Jul 15;159(1):38;44.
Trotti D., Aoki M., Pasinelli P., Berger U.V., Danbolt N.C., Brown R.H. Jr., Hediger M.A. Amyotrophic lateral sclerosis-linked glutamate transporter mutant has impaired glutamate clearance capacity. J Biol Chem. 2001 Jan 5;276(1):576;582.
Tummala H., Jung C., Higgins C., Xu Z. Selective decrease in cytosolic chaperoning activity in spinal cord of a transgenic mouse model for amyotrophic lateral sclerosis.// Amyotrophic Lateral Sclerosis and other motor neuron disorders. Abstracts from the 14-th International Symposium on ALS/MND, Milan, Italy, 17-19 November.  Vol. 4, Supp. 1, December 2003.,  p.88;89
Urushitani M., Kurisu J., Tsukita K., Takahashi R. Proteasomal inhibition by misfolded mutant superoxide dismutase 1 induces selective motor neuron death in familial amyotrophic lateral sclerosis. J Neurochem. 2002 Dec;83(5):1030;1042.
Woodall C.J., Riding M.H., Graham D.I., Clements G.B. Sequences specific for enterovirus detected in spinal cord from patients with motor neurone disease. BMJ. 1994 Jun 11;308(6943):1541;1543.
Yamanaka K., Vande Velde C., Eymard-Pierre E., Bertini E., Boespflug-Tanguy O., Cleveland D.W. Unstable mutants in the peripheral endosomal membrane component ALS2 cause early-onset motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Dec 23;100(26):16041;16046.
©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0209
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 41 [ декабрь 2007 года]
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ  РАЗВИТИЯ  БОЛЕЗНИ
   ДВИГАТЕЛЬНОГО НЕЙРОНА
5. Авторы- Скворцова В.И., Соколов К.В., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н.
6. Объем машинописного текста- 30 стр *
7. СТР. с     16   по 46

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337
от 31 января    2001 г.

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИА



ГЕНОТЕРАПИЯ БДН
Соколов К.В.
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
г. Москва

 
  Болезнь двигательного нейрона (БДН) — это нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся гибелью центральных и периферических мотонейронов, неуклонным прогрессированием и летальным исходом. Заболеваемость БДН в мире в среднем составляет от 2 до 5 человек на 100000 населения в год.

Этиология и патогенез БДН изучены недостаточно. В настоящее время считается, что развитие БДН обусловлено взаимодействием наследственных и экзогенных провоцирующих факторов. Множество патологических изменений в нейронах приводит к предположению, о многовариантном этиологическом факторе. [10, 13, 46]

Существующие на сегодняшний день методы медикаментозного лечения не приносят значимых результатов и носят паллиативный характер. Это связано с несколькими причинами — недостаточно изучен патогенез заболевания, и с тем, что на момент появления клинических симптомов заболевания сохранны лишь 20% мотонейронов.

Множество проведенных молекулярно-генетических, биохимических и др. исследований выявили большое многообразие изменений в клетках нервной системы — структурная дезорганизация нейрофиламентов, нарушение работы транспортных мембранных систем мотонейронов, токсическое влияние внутриклеточных белковых агрегатов, изменение метаболизма свободных радикалов, развитие оксидантног стресса, нарушения работы системы энергетического обеспечения клетки и другие.

Анализ генома больных БДН позволил выделить гены, мутации в которых связывают с развитием этого заболевания. В 1993 г. D. Rosen и соавт. показали связь болезни с мутациями гена CuZn-СОД (СОД-1) [39]. Он находится в локусе короткого плеча 21-й хромосомы (21q22.1) и составляет 11 kb (килобас) хромосомной ДНК. В настоящее время известно 113 мутаций гена СОД-1 у больных с БАС, которые в основном затрагивают экзоны и редко некодирующие области гена. [19, 33, The ALS Online Database for Mutations in ALS Related Genes, 2004; www.alsod.org]. Несмотря на большое количество обнаруженных мутаций генов СОД, клинические особенности, сязанные с теми или иными мутациями, отмечаются довольно редко.

Современные достижения в области генетики, биохимии, вирусологии обусловили появление генной терапии как новой стратегии в лечении как наследственных, так и мультифакториальных и ненаследственных болезней, направленной либо на замещение функции дефектного гена, либо на экспрессию генных продуктов, обладающих терапевтическим эффектом. Накоплен огромный объем информации, содержащей результаты клинических и экспериментальных исследований по нейрохимии мозга и особенно новые данные о нейротрофических и ростовых факторах, регуляторных пептидах и цитокинах, применительно к функциям центральной нервной системы в условиях нормы и патологии. Все это позволяет разрабатывать новые подходы к лечению неврологических заболеваний с использованием средств нейротрофной терапии.

Создание моделей нейродегенеративного процесса у животных при дефиците нейротрофических и ростовых факторов, выяснение их роли в выживании мотонейронов является основанием предполагать их значительную роль в патогенезе БАС.


НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ


В настоящее время описано более десятка различных нейротрофических факторов. По химической структуре они представляют собой полипептиды длиной до 150 аминокислотных остатка. Реализация активности любого фактора происходит при взаимодействии со строго специфичным для данного лиганда рецептором, расположенным на поверхности клетки.

Нейротрофические факторы обеспечивают выживание и трофическую поддержку клеток нервной системы. Нейротрофический факторы обеспечивают высокое «качество жизни» нейронов. Они регулируют рост нейронов, связанные с этим метаболические функции, такие как синтез белков, возможность нейронов синтезировать нейротрансмиттеры. Таким образом нейротрофические факторы играют заметную роль в поддержании функции нейронов в течение всей их жизни.

В дополнение к их физиологической функции, нейротрофические факторы могут быть введены извне, в виде очищенного белка или в при проведении генотерапии. Фармакологическое введение нейротрофических факторов может предотвращать гибель нервных клеток, вызываемую различными событиями, такими как механическое повреждение нервов, ишемическое повреждение мозга, токсическое повреждение нервной системы. Они способны усиливать метаболизм, рост и функции нейронов.

Несмотря на то, что различные белки, в эксперименте, могут демонстрировать активность, схожую с нейтротрофическими факторами, выделено две большие группы протеинов, названных «классическими» нейротрофическими факторами, потеря этих факторов in vivo приводит к гибели нейронов, сопровождающейся различными неврологическими нарушениями. Протеины «классической» группы показали выраженное положительное влияние на выживаемость нейронов и трофический эффект во многих экспериментальных моделях повреждения нервной системы и нейродегенеративных заболеваниях.

Исторически, первая группа факторов роста, названная нейротрофинами, включает фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), мозговой ростовой фактор (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин-3 (neurotrophin-3, NT-3), и нейротрофин-4/5 (neurotrophin-4/5, NT 4/5). Эти факторы выполняют свою роль во многих нервных клетках, включая периферические чувствительные нейроны, нейроны коры головного мозга,  гиппокампальные нейроны и  базальные холинергические нейроны переднего мозга.

Вторая группа пептидов, открытая несколько позже, включает глиальные нейротрофические факторы (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF) и по меньшей мере четыре нейротрофина – собственно глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротурин (neurturin), артемин (artemin) и персефин (persephin). Эти факторы также играют важную роль в жизни нервных клеток, включая допаминергические нейроны черной субстанции, гибель нейронов которой ведет к развитию болезни Паркинсона.

Подобно многим сигнальным молекулам, нейротрофические факторы могут быть разбиты на группы, сформированные по схожести молекулярной структуры [30].

Некоторые нейротрофические факторы можно обнаружить вдали от места их синтеза, некоторые же, такие как цилиарный нейротрофический фактор (ciliary neurotrophic factor, CNTF), оказывают преимущественно ауто- и паракринный эффект на нейрональные клетки.

CNTF по своей структуре похож на цитокины, такие как лейкемия ингибирующий фактор, онкостатин-М, интерлейкин-6, интерлейкин-11 и кардиотрофин [41].


Классификация нейротрофических факторов:

Нейротрофины

Фактор роста нервов (NGF)
Мозговой нейротрофический фактор (BDNF)
Нейротрофин-3 (NT3)
Нейротрофин 4/5 (NT4/5)
Нейропоэтины

Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF)
Лейкемия ингибирующий фактор (LIF)
Инсулиноподобный фактор-1, -2 (IGF-1, IGF-2)

Трансформирующие ростовые факторы

Трансфортирующий ростовой фактор ; (TGF ; )
Трансфортирующий ростовой фактор ; -1, -3 (TGF ; -1, TGF ; -2, TGF ; -3)
Глиальный нейротрофический фактор (GDNF)
Нейротурин (NTN)
Персефин  (PSP)
Факторы роста фибробластов

Кислый фибробластный ростовой фактор (FGF-1)
Нейтральный фибробластный ростовой фактор (FGF-2)
Фактор роста фибробластов-5 (FGF-5)
Другие факторы 

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF)
Стволовоклеточный фактор роста (SCF)
Фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор мозга (BDNF), нейротрофины -3 и 4/5 (NT-3, -4/5), глиальный и цилиарный нейротрофические факторы (GDNF и CNTF) — контролируют дифференцировку, рост, и сохранение клеток преимущественно центральной и периферической нервной систем. Для них характерен ретро- или антеградный транспорт зрелых молекул по аксону или локальный синтез в прилегающих клетках..

Эпидермальный ростовой фактор (EGF), инсулиноподобный ростовой фактор (IGF), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF), трансформирующий ростовой фактор (TGF) участвуют в регуляции роста, дифференцировки, локомоции и сократимости клеток большинства тканей на периферии, включая клетки крови. Этим факторам в большей мере присущ эндокринный принцип влияния на ткани. [2]

Структура рецептора нейротрофического фактора обычно включает два основных компонента: лиганд-связывающий и эффекторный домены. Лиганд-связывающий домен определяет специфичность лиганда. Эффекторный домен инициирует начало биологического ответа после связывания лиганда. Димерные рецепторные комплексы активируют индивидуальные сигнальные пути, представленные различными эффекторными белками. Димеризация вызывает цепь процессов, начинающихся реакцией фосфорилирования и завершающихся различными типами биологического ответа.

Необходимо отметить, что доменная структура рецепторов, их изоформ и типов сигнальных реакций, запускаемых с того или иного лиганда, чрезвычайно вариабельны.

Действие ростовых и нейротрофических факторов обусловлено их регулирующим влиянием на экспрессию генов функционально значимых белков.

Нейротрофические факторы играют ключевую роль в развитии и сохранении структур центральной и периферической нервной системы. Большую роль в распределении нейротрофинов в локальных структурах мозга играет антеградный и ретроградный транспорт. Среди многих функций нейротрофинов описывается их роль в широком спектре явлений, характеризующих деятельность ЦНС в норме и патологии. Главным можно считать их участие в контроле процессов физиологического развития нейронов, фенотипической деафферентации и сохранения структурной и функциональной целостности нервных или глиальных клеток. Существенна роль нейротрофинов в апоптических процессах, связанных нейродеструкцией. [2]

Необходимо помнить, что рассматривая проблемы нейротрофического обеспечения в условиях патологии (БДН), надо учитывать, что все описываемые изменения не исключают наличия патобиохимических каскадов, структурных изменений в мотонейронах, наблюдающихся при этом заболевании [3].

Разработано несколько гипотез о роли нейротрофических факторов в развитии дегенерации мотонейронов: уменьшение продукции нейротрофинов, подавление нейротрофических влияний на мотонейрон за счет нарушения аксонального транспорта, потеря способности мотонейронов отвечать на ростовые факторы. [25].

В ряде работ аксональная дегенерация рассматривается как основная причина нарушения взаимоотношений с глией и соответствующего изменения экспрессии нейротрофических факторов астроцитами (NGF, CNTF, IGF1, IGF2, GDNF).

При БДН зарегистрировано значительное снижение экспрессии рецепторов к нейротрофическим факторам на мотонейронах. Исключением является низкоаффинный рецептор к NGF — p75NGFR , повышение экспрессии которого зарегистрировано в мотонейронах при спорадическом БАС [42]. Показано, что активация p75NGFR является индуктором апоптоза в ЦНС в условиях отсутствия его связи с NGF [38].

Изучение состава ликвора у больных с БДН представляет большой интерес в изучении патогенеза, диагностики и разработки методов прогнозирования течения заболевания.

Эпидермальный ростовой фактор (EGF) широко распространен в головном и спинном мозге и эндокринной системе желудочно-кишечного тракта. Cieslak D. с соавт. выявили достоверное снижение уровня EGF в цереброспинальной жидкости у больных с БДН по сравнению с группой контроля. [12] В данное исследоование было включено 5 пациентов, что не позволяет делать однозначные выводы о роли EGF в развитии БДН.

В процессе развития заболевания происходит не только ингибирование, но и активация синтеза некоторых нейротрофинов.

Исследовалась концентрация трансформирующего ростового фактора ;-1, который играет важную роль в ингибировании реакций оксидантного повреждения, эксайтотоксичности. [27] Отмечено его достоверное повышение в ликворе больных БДН в терминальной стадии заболевания. А также постепенное его повышение параллельно развитию болезни. Авторы этой работы предлагают использовать этот маркер как «индикатор» длительности заболевания.

Группой шведских ученых [21] было показано увеличение концентрации глиального нейротрофического фактора (GDNF) в ликворе у больных БДН. Ими же было показно отсутстсвие изменения концентрации нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в ликворе больных БДН по сравнению с контрольной группой.

Нейротрорфические факторы могут быть использованы как терапевтические агенты в лечении болезни мотонейрона, но их клиническое использование в виде инъекции рекомбинантного протеина ограничены развитием токсических реакций и малой биодоступностью. [22]

В исследовании Haase G. с соавт. продемонстрировали, что введение аденовирусной конструкции, содержащей ген нейротрофина-3, способствует развитию значимого терапевтического эффекта у мышей с прогрессирующей двигательной нейронопатией.

После внутримышечного введения NT-3 аденовирусного вектора, выявлено увеличение продолжительности жизни мышей на 50%, уменьшение аксональной дегенерации и улучшение нейромышечной функции, подтвержденной электромиографически. [23]

         Экспериментальные исследования на грызунах показали, что мотонейроны отвечают на различные молекулы, включая мозговой фактор роста (BDNF) и глиальный фактор роста (GDNF). Finiels F. с соавт. изучали нейропротективный эффект аденовирусных векторов этих нейротрофинов. Новорожденным крысам перерезали лицевой нерв. Одна группа крыс перед этой операцией получала внутримышечные инъекции векторов генов GDNF и BDNF, другая группа мышей не получала такие инъекции. Оценивали результат через 1 неделю после аксонотомии.

Достоверное увеличение выживших мотонейронов наблюдалось у животных, получивших инъекцию с геном BDNF (34,5%, p<0,05) и  GDNF (41,9%, р<0,05). Это позволяет использовать эту методику в других ситуациях. [18].

Введение аденовирусных векторов GDNF в цереброспинальную жидкость показало свою эффективность на животных моделях болезни Паркинсона и болезни двигательного нейрона. Одинаково полождительные результаты были получены как при внутримышечном введении препарата, так и при введении его в цереброспинальную жидкость. [4, 5, 7, 8, 16, 34]


СОСУДИСТЫЙ ЭНДОТЕЛТАЛЬНЫЙ ФАКТОР РОСТА (VEGF)


Наиболее активно в настоящее время изучается роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Исследование этого фактора и внерение в клиническую практику препаратов влияющих на эксперссию гена VEGF, методов генной терапии, активно началось в свете изучения онкологических заболеваний и заболеваний сердечно-сосудистой системы,  в частности, у больных инфарктом миокарда [1].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста человека представлен в виде изоформ, различающихся количеством включенных аминокислотных остатков: VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206 массой от 14 до 42 кДа. Изоформы обладают сходной биологической активностью, но различаются по аффинности к гепарину. Самая короткая форма VEGF121 свободно диффундирует в окуржающей внеклеточной среде, тогда как длинные изоформы обнаруживают повышенное связывание с богатым гепарином внеклеточным матриксом. VEGF110 и VEGF121 обладают в 100 раз меньшим митогенным потенциалом для эндотелиальных клеток, чем VEGF165. Разные изоформы отличаются по митогенному потенциалу, хемотактическим свойствам, переносу белка, сигнальной трансдукции, взаимодействию с фактором роста, по характеристикам связывания рецепторов и тканеспецифичности экспрессии.

Сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF) — основной индуктор ангиогенеза, а также нейрональной пролиферации, координатор роста сосудов и нейронных сетей [11], обладающий нейропротективными свойствами. VEGF продуцируется клетками, находящимися в тесной близи к эндотелиальным клеткам, такими как кардиомиоциты во время активного ангиогенеза капиляров во время развития и неонатального роста. VEGF осуществляет свои эффекты через рецепторы эндотелиальных клеток, такие как VEGFR-1 VEGFR-2, нейрофилин-1 и нейрофилин-2. Экспрессия VEGF регулируется гипоксией, он индуцирует плейотропные реакции, позволяющие эндотелиальным клетками пролиферировать, мигрировать, собираться в трубки и формировать связанную сеть, выживать и усиливать свою проницаемость.

VEGF стимулирует миграцию эндотелиальных клеток путем усиления подвижности и увеличения экспрессии матричных металлопротеиназ и плазминогенных активаторов, матричных молекул (остеопнтин) и матричных рецепторов (;v;3 интегрина) и коннексина-43 щелевых мостиков.

VEGF обеспечивает выход из сосудов плазменных белков (фибронектин, витронектин, фибрионоген, факторы коагуляции) и активрует экспрессию тканевого фактора (клеточный инициатор коагуляции крови), что ведет к формированию зацепок для мигрирующих эндотелиальных, гладкомышечных и воспалительных клеток. Кроме того VEGF может влиять на ангиогенез путем рекрутирования лейкоцитов (продуцирующих ангиогенные факторы) посредством экспрессии лейкоцитарных адгезирующих рецепторов.

Уровень экспрессии VEGF прогрессивно уменьшается после рождения и минимален в большинстве тканей взрослых, за исключением мест активного ангиогенеза, таких как оварии, матка и кожа. Однако экспрессия VEGF реиндуцируется во время патологического ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, воспаление. атеросклеротические бляшки и опухоли).

Рецепторы VEGF обнаружены не только в эндотелиальных клетках. Также VEGF является хемоаттрактантом для макрофагов.

Известно несколько родственных VEGF факторов: placenta-derived growth factor (PIGF), VEGF-B, VEGF-C, c-fos-induced growth gactor (FIGF).

Placental growth factor (PLGF) экспрессируется в плаценте и в меньшей степени в сердце, легких и щитовидной железе. Он связывается только с VEGFR-1 и обеспечивает передачу внутриклеточных сигналов в эндотелиальных клетках и трофобластах. VEGF-В имеет сходную с VEGF эндотелиальную митогенную потенцию, связывается с VEGFR-1 и экспрессируются в первую очередь в развивающемся миокарде и в меньшей степени в развивающихся мышцах, костях, поджелудочной железе, надпочечниках и гладкомышеных клетках больших сосудов. VEGF-В-дефицитные мыши развиваются нормально, но обладают незначительными кардиальными дефектами. VEGF-C и FIGF образуют новую субгруппу VEGF-подобных факторов роста. Зрелый VEGF-C подобно VEGF стимулирует проницаемость сосудов, миграцию и пролиферацию капилярных эндотелиальных клеток. У взрослых он обильно экспрессирутеся в сердце, плаценте, легких, почках, мышцах, яичниках и тонком кишечнике. У трансгенных мышей с избыточной экспрессией VEGF-C в коже наблюдается гиперплазия лимфатических, но не кровеносных сосудов. Следовательно, VEGF-C играет роль в пролиферации и в дифференцировке лимфатического эндотелия.

При блокаде VEGFR-1 и VEGFR-2 обнаруживается высокая летальность животных в эмбриональный период.

На основании данных различных исследований постулируются нейропротективные функции VEGFs, независимые от сосудистого компонента, играющие роль регулятора нейрогенеза у взрослых особей. [29, 40]

Многие ученые считают, что сосудистый эндотелиальный фактор роста включен в цепи патогенеза некоторых неврологических заболеваний. В дополнение к его роли в процессах ангиогенеза, было показано, что VEGF напрямую воздействует на нейрональные и глиальные клетки, посредством активации VEGF-рецепторов.

В настоящее время признано, что обновление нейронов в гиппокампе является необычно динамичным явлением. Выживаемость нейронов гиппокампа крайне чувствительна к многим внешним стимуляторам, но эта же структура мозга обладает необыкновенной способностью к регенерации.

Физические упражнения, такие как бег, могут стимулировать рождение новых нейронов в гиппокампе. Fabel и соавт. попытались изучить механизмы, обусловливающие такой эффект упражнений. Они сообщили, что в этом процессе обязательно участвует сосудистый эндотелиальный фактор роста. [17]

После физических упражнений уровень циркулирующего VEGF увеличивается. Авторы предположили, что этот фактор может опосредовать стимулирующий эффект физической активности на нейрогенез. Они изучали эффект VEGF на гиппокампальные клетки-предшественники in vitro и обнаружили митогенный эффект этого фактора. Однако при изучении животных in vivo не было найдено индуцирующего эффекта упражнений на транскрипцию VEGF в гиппокампе. В связи с этим было высказано предположение, что циркулирующий VEGF является молекулой, ответственной за нейроногенез. [17]

Для проверки данной гипотезы авторы блокировали действие периферического VEGF, используя вирусный вектор, продуцирующий антагонист VEGF и неспособный преодолевать гематоэнцефалический барьер. Было обнаружено, что такая манипуляция аннулирует индуцированное упражнениями образование новых нейронов, однако удивительно то, что это не нарушало основного нейроногенеза у контрольных интактных животных (т.е. животных, не подвергавшихся физическим упражнениям). Результаты указывают, что нейроногенез может контролироваться разными и независимыми механизмами и что периферические факторы могут действовать отдельно от центральных нервных сетей, регулирующих образование новых нервных клеток. Тем не менее, точный путь, посредством которого VEGF контролирует индуцированный физическими упражнениями нейроногенез, остается неясным. [17]

VEGF усиливает ангиогенез в ишемизированных областях мозга и снижает неврологический дефицит; блокада VEGF специфическими антителами в острой фазе ишемического инсульта уменьшает проницаемость гематоэнцефалического барьера и увеличивает риск геморрагической трансформации [49] Хроническая гипоперфузия тканей мозга крысы вызывает длительную экспрессию мРНК VEGF и самого пептида, которая коррелирует с активностью ангиогенеза. [24]

Установлено, что VEGF синтезируется в допаминергических нейронах стриатума крысы. Однократная болюсная инъекция VEGF165 в стриатум взрослых крыс стимулировала развитие сосудов; трансплантация 14-дневных клеток вентрального мезэнцефалона в предобработанный VEGF165 участок стриатума приводила к гомогенному прорастанию малых кровеносных сосудов. Результаты, полученные на модели патологии Паркинсона, свидетельствуют о возможности использования VEGF-экспрессирующих трансплантантов для улучшения функции мозга [37].

Проведенное аналогичное исследование Zheng J.S. с соавт. с введением в стриатум аденовирусных векторов с геном GDNF [51] также показало положительные результаты.

Однако терапия больных болезнью Паркинсона с использованием аденовирус ассоциированных векторов с геном глиального нейротрофического фактора (GDNF), путем внутримышечного введения препарата, оказалась неэффективной (Nature, 2004). Как показало исследование, проведенное под руководством Энтони Ланга (Anthony Lang) из Toronto Western Hospital, через шесть месяцев терапии не было обнаружено практически никакого улушчения у больных по сравнению с состоянием на момент начала лечения.

Молекулярно-генетические исследования выявили наличие селективной чувствительности двигательных нейронов к минорным нарушениям в индукции сосудистого эндотелиального фактора роста клеток (VEGF). Так, мыши, у которых отсуствует способность индуцировать экспрессию VEGF, когда уровни кислорода низки, обнаруживают БАС-подобную нейропатологию. VEGF может действовать непосредственно на моторные нейроны как нейротрофический фактор или может действовать путем регуляции кровоснабжения двигательных нейронов. [20, 32]

Сравнительное исследование [26] , в которое вошли 30 пациентов с БДН и такое же количество человек группы контроля, выявило повышенное содержание сосудистого эндотелиального фактора роста в ликворе у больных длительно страдающих БДН, по сравнению с группой контроля. В частности было отмечено достоверное увеличение концентрации VEGF у пациентов с прогрессирующим бульбарным параличом, по сравнению с больными другими формами БДН. Была выявлена прямая корреляционная связь между уровнем VEGF в ликворе и длительностью течения заболевания, независимо от формы БДН. Таким образом была высказана теория о нейропротективной роли сосудистого эндотелиального фактора роста, направленная против повреждения нейронов и что низкий уровень VEGF у больных БДН на первом году заболевания, вероятно играет важную роль в дальнейшем развитии БДН.

Делеция элемента промотора гена VEGF, отвечающего за ответ на гипоксию, вызывает дегенерацию мотонейронов у мышей, что показали D.Devos c соавт. Низкий уровень VEGF в цереброспинальной жидкости у больных БДН на первом году заболевания не связан с полиморфизмом промотора гена VEGF. [14]

Аналогичное исследование было проведено Oosthuyse В. с соавт. в Центре трансгенных технологий и генотерапии в Бельгии. Было показано, что гипоксия стимулирует ангиогенез посредством соединения гипоксия-индуцибельных факторов с элементом промотора гена VEGF, отвечающего на эту гипоксию. Делеция этого элемента промотора сосудистого эндотелиального фактора роста снижает экспрессию VEGF в спинном мозге и вызывает неуклонное прогрессирование дегенерации мотонейронов, напоминающую боковой амиотрофический склероз. Эти же явления развиваются при снижении мозговой перфузии. VEGF165 способствует сохранению мотонейронов во время гипоксического состояния посредством связывания с рецептором VEGF-2 и нейропилином-1. Острая ишемия, как известно, вызывает неселективную гибель нейронов. Результаты исследования этой группы авторов показали, что хроническая сосудистая недостаточность и, возможно, недостаточность VEGF-опосредованной нейропротекции инициирует селективную дегенерацию мотонейронов [36].

         Выводы бельгийских ученых достаточно спорны. Необходимо отметить, что при болезни двигательного нейрона у больных, как правило, в дебюте заболевания отсутстсвует сердечно-сосудистая недостаточность с развитием гипоперфузии головного и спинного мозга.

Spliet W.G. с соавт. исследовали распространение рецепторов VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 в спинном мозге у больных семейной и спорадической формами болезни двигательного нейрона и сравнили реузльтат с группой контроля. Иммуноцитохимический анализ спинного мозга контрольной группы показал, что рецептор VEGFR-1, но не VEGFR-2 или VEGFR-3 были представлены в эндотелии кровеносных сосудов белого и серого вещества. Все три типа рецепторов не были обнаружены на покоящихся глиальных клетках в спинном мозге контрольной группы. Характерно диффузное распределение VEGFR-3 рецепторов в сером веществе интактного спинного мозга. Иная картина получилась при исследовании спинного мозга больных БДН. В частности, экспрессия VEGFR-1 была увеличена в астроглиальных глетках как в сером (передние рога) так и в белом веществе спинного мозга. В эндотелии кровеносных сосудов выявлено усиление экспрессии VEGFR-1, и в наименьшей степени VEGFR-2. Экспрессия рецепторов VEGFR-3 в группе больных БДН была не изменена как в астроглиальных, так и в эндотелиальных клетках, несмотря на то, что общее содержание VEGFR-3 рецепторов было снижено и коррелировало со степенью утраты мотонейронов в переднем роге спинного мозга [44].

Это исследование продемонстрировало, что рецетпоры к VEGF имеют довольно специфичный паттерн распределения, наводя на мысль о его различных физиологических функциях в человеческом спинном мозге. Кроме того, изменение нарушение экспрессии при БДН подтверждает роль этих рецепторов в комплексе реактивных процессов, ведущих к прогрессирующей утрате мотонейронов при БДН.

Как у мыши, так и у человека, низкий уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста, связан с развитием БДН. Исследование Van Den Bosch с соавт. подтвердило эту теорию. [48]

По своей структуре ген VEGF содержит в себе 8 экзонов. Различные формы кодирующих областей  возникают путем альтернативного сплайсинга: форма из 165 аминокислотных (АК) остатков возникает путем утраты части молекулы, кодируемой 6 экзоном, тогда как протеин из 121 АК остатков образуется путем удаления области, кодируемой 6 и 7 экзонами. [47]

Хромосомная локализация генов различных нейротрофических факторов и их рецепторов представлена в таблице 1.


Таблица 1. Локализация генов нейротрофических факторов и их рецепторов.
 

Ген
 Локус
 
VEGF
 6p12
 
NGF
 1p22

 
 
BDNF
 11p13
 
NT-3
 12p13

 
 
NT-4/5
 19q13.3

 
 
GDNF
 5p12-p13.1
 
NTN
 19p13.3
 
GFR; -1
 10q26
 
GFR; -2
 8p21-p22
 
GFR; -3
 5q31.1-q31.3
 

Каких либо данные о полиморфизме или мутации генов нейротрофических факторов, выявленных у больных боковым амиотрофическом склерозом в литературе отсутствуют.


ГЕНОТЕРАПИЯ


Экспериментальные работы доказали возможность терапевтического вмешательства при БАС посредством доставки нейротрофических факторов в ЦНС: способность вирусных векторов ретроградно транспортировать нейротрофические факторы следует оценивать как надежный способ повлиять на состояние пораженных мотонейронов.

Для введения экзогенных ДНК в клетки человека или животного используют как непрямую или клеточную (ex vivo), так и прямую (in vivo) генную терапию. В первом случае из организма выделяются специфические типы клеток и культивируются вне организма, в них вводятся чужеродные терапевтические гены, затем трансформированные клеточные клоны отбираются и реинфузируются тому же человеку. Такой вид генной терапии используется для генетической трансформации эндотелиальных клеток и последующего покрытия этими клетками венозных шунтов и внутрисосудистых стентов [15]. Генная терапия in vivo основана на прямом введении терапевтических генов, встроенных в векторную систему, в стенку сосуда, миокард или скелетные мышцы. Хотя для введения генов в сосуды используются оба подхода, все же в подавляющем большинстве работ применяли прямое введение.

О положительном эффекте введения VEGF-экспрессирующего лентивирусного вектора мышам с мутантным геном СОД-1G93A сообщает группа ученых Azzouz M. с соавт. По их наблюдениям внутримышечное введение VEGF увеличивает продолжительность жизни мутантных мышей на 30%, при этом отсутствовали какие-либо токсические эффекты обусловленные введением препарата. [6]

Интересную работу проделали E. Storkebaum с соавт. Они вводили в желудочки мозга мышей с мутантным геном СОД-1G93A рекомбинантный сосудистый эндотелиальный фактор роста. Только на 17 сутки у мышей развивался паралич. Отмечено увеличение продолжительности жизни мышей до 22 суток, что демонстрирует значимый клинический эффект VEGF. [45]

Многими исследователями показано, что генотерапия нейротрофическими факторами продлевает жизнь трансгенным животным с БДН, даже при проведении ее в условиях развития необратимых неврологических симптомов. [35, 50]

Это подтверждает целесообразность этого метода терапии [28, 43]. Авторы создали адено-ассоциированный вирус для доставки гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста-1 или глиальный фактор роста. Вектор вводили в скелетную мышцу. Вирус был поврежден при инактивации генов, необходимых для репликации, но он сохранил способность усваиваться организмом из мышцы и ретроградно транспортироваться по аксонам в тело мотонейрона в спинном мозге. Вектор доставлял гены IGF-1 и GDNF в ядра нейронов. Доставленный ген существовал там в виде неинтегрированной эписомы и регулировал продукцию и секрецию активного нейротрофического фактора. Очевидный эффект, достигнутый до и во время развития заболевания, подтверждает целесообразность проведения специфического лечения IGF-1 [28]. Вероятно, следует внедрить применение IGF-1 в клиническую практику, учитывая результаты подкожного ведения ИФР-1 в двух клинических испытаниях у людей. [9, 31].

В 1996 году в Соединенных Штатах Америки было проведено крупное исследование по лечению больных БДН ростовыми факторами. Задачей исследования было изучить эффективность и безопасность рекомбинантного человеческого инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) в лечении больных спорадической формой бокового амиотрофического склероза. Двойное слепое плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование 266 пациентов было проведено в восьми Клинических Центрах в Северной Америке. Плацебо или рекомбинантный человеческий  инсулиноподобный фактор роста в дозе 0,05 мг/кг/сутки или 0,1 мг/кг/сутки назначался подкожно в течение 9 месяцев. Отмечали регресс симптомов заболевания, отслеживали динамику изменения суммарного клинического балла по клиническим шкалам. Второй ключевой точкой исследования было улучшение качества жизни пациентов. Прогрессирование функциональной недостаточности у пациентов, получающих высокую дозу (0,1 мг/кг/сутки) IGF-1 было на 26% медленнее, по сравнению с пациентами группы плацебо (р=0,01). В этой же группе пациенты в большей степени отмечали замедление ухудшения качества жизни. Пациенты, получающие препарат в дозе 0,05 мг/кг/сутки демонстрировали схожую тенденцию в своем состоянии. Доля клинически достоверных неблагоприятных событий была сравнимой во всех трех группах. Таким образом применение рекомбинантного человеческого инсулиноподобного фактора роста у больных со спорадической формой БАС достоверно уменьшает скорость прогрессирования симптомов заболевания и улучшает качество жизни пациентов при отсутстсвии значительных побочных эффектов. [31]

Одной из основных проблем при проведении генотерапии является обеспечение доставки вектора до места назначения.

В исследованиях in vitro наиболее широко используются плазмидные системы. Они просты в приготовлении, их конструирование занимает мало времени, их можно использовать для кратковременной экспрессии или генерировать стабильную клеточную илинию. Тем не менее, этот не вирусный метод, широко варьирует продуктивность зависящая от типа клеток.

Введение генов in vivo преимущественно осуществляется с использованием вирусных векторов. Вирусные векторы могут быть введены как внутривенно, так и в виде инъекции (подкожно, внутримышечно).

Специфичность действия этих векторов достигается с помощью подбора соответстсвующего типа вируса или модификацией его капсида. Использование тканеспецифичных промоторов также помогает ограничить экспрессию гена в конечной точке.

В таблице 2 приведена сравнительная характеристика различных систем доставки генов.


Таблица 2. Системы доставки генов

Характеристика
 Переносчик гена
 
Аденовирус
 Адено-ассоциированный вирус
 Ретровирус
 Невирусный переносчик
 
Тканеспецифичность, тропность
 Обширная
 Обширная
 Высокоспецифичная
 Низкая
 
Возможный размер вставки
 <8 kb
 <5 kb
 5–6 kb
 Не ограничен
 
Интеграция в геном
 Нет
 Да
 Да
 Плохая
 
Длительная экспрессия
 Нет
 Да (стабильная)
 Да (стабильная)
 Нет
 
Имунный ответ
 Выраженный (возможно только однократное введение)
 Средний-низкий
 Средний-низкий
 Низкий
 
Эффективность in vivo
 Высокая
 Высокая
 Высокая
 низкая
 

 

 ЗАКЛЮЧЕНИЕ


Разработка эффективных методов лечения больных боковым амиотрофическим склерозом является одной из острейших проблем современной медицинской науки.

Возможно, объединяя усилия ученых различных направлений медицины — генетики, микробиологии, цитологии и фундаментальных наук — биохимии, биофизики, информатики, рано или поздно удастся решить эту непростую задачу.

Одним из примеров такой междисциплинарной кооперации ученых являются результаты, полученные при использовании генных медицинских технологий в попытке лечения нейродегенеративных заболеваний.

Однако до сих пор остаетя много нерешенных вопросов.

Анализируя данные отечественных и зарубежных литературных источников достоверно показана эффективность применения препаратов нейротрофических факторов у больных БДН. Однако количество исследований довольно мало, имеется некоторая выборочность в выборе объекта исследования (трофического фактора), что можно объяснить только наличием предшествующих работ об изменении концентрации соответствующего нейротрофина в крови или ликворе больных людей. Многие исследования проведены только на животных. Какова будет эффективность генотерапии у людей, страдающих БДН, которая заведомо может быть начата в условиях повреждения уже около 80% мотонейронов? Всего в двух довольно крупных многоцентровых исследованиях показана эффективность прямого введения нейротрофинов больным БДН.

Такие вопросы, как безопасность генных систем для лечения больных БДН, подбор эффективной дозы ген-содержащего препарата, предпочтительный путь введения — остаются нерешенными на сегодняшний день.

Тем не менее, в 1998 году в США был получен патент (№ 6583276) «Angiogenic factors and use thereof in treating cardiovascular diseasе».

Обращает на себя внимание отсутствие генетических исследований системы нейротрофических факторов.

Одним из актуальных направлений научного поиска представляется изучение полиморфизма генов нейротрофических факторов, поиск в них мутаций при различных формах БДН. В свете растущего интереса к роли сосудистоого эндотелиального фактора в патогенезе БДН, наличие подтвержденного в ряде работ изменения концентрации этого ростового фактора в ликворе больных БДН, представляется возможным сосредоточить грядущие исследования именно на сосудистом эндотелиальном факторе роста.

 

ЛИТЕРАТУРА


1.      Бокерия Л.А. Российские медицинские вести. №3, 2004 с. 75—78

2.      Гомазков О.А. Нейротрофические факторы мозга. Москва, 2004

3.      Скворцова В.И., Соколов К.В., Лимборская С.А., Левицкий Г.Н. Молекулярные механизмы  развития  болезни двигательного нейрона.

4.      Abe K., Manabe Y., Murakami T. Gene therapy and neurotrophic factor treatment for amyotrophic lateral sclerosis Rinsho Shinkeigaku. 2001 Dec;41(12):1160—1161

5.      Alisky J.M., Davidson B.L. Gene therapy for amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron diseases. Hum Gene Ther. 2000 Nov 20;11(17):2315—2329

6.      Azzouz M., Ralph G.S., Storkebaum E., Walmsley L.E., Mitrophanous K.A., Kingsman S.M., Carmeliet P., Mazarakis N.D. VEGF delivery with retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model. Nature. 2004 May 27;429(6990):413—417

7.      Bohn M.C. A commentary on glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). From a glial secreted molecule to gene therapy. Biochem Pharmacol. 1999 Jan 15;57(2):135—142

8.      Bohn M.C., Connor B., Kozlowski D.A., Mohajeri M.H. Gene transfer for neuroprotection in animal models of Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Novartis Found Symp. 2000;231:70—89

9.      Borasio G.D., Robberecht W., Leigh P.N., Emile J., Guiloff R.J., Jerusalem F., Silani V., Vos P.E., Wokke J.H., Dobbins T. A placebo-controlled trial of insulin-like growth factor-I in amyotrophic lateral sclerosis. European ALS/IGF-I Study Group. Neurology. 1998 Aug;51(2):583—586

10.  Bradley W.G., Good P., Rasool C.G., Adelman L.S. Morphometric and biochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis.Ann Neurol. 1983 Sep;14(3):267;277

11.  Brockington A., Lewis C., Wharton S., Shaw P.J. Vascular endothelial growth factor and the nervous system.  Neuropathology & Applied Neurobiology Vol.30 Issue 5 p.427

12.  Cieslak D., Szulc-Kuberska J., Stepien H., Klimek A. Epidermal growth factor in human cerebrospinal fluid: reduced levels in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol. 1986 Nov;233(6):376—377

13.  Cleveland D.W., Rothstein J.D. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS.// Nature Reviews Neuroscience

14.  Devos D., Moreau C., Lassalle P., Perez T., De Seze J., Brunaud-Danel V., Destee A., Tonnel A.B., Just N. Low levels of the vascular endothelial growth factor in CSF from early ALS patients. Neurology. 2004 Jun 8;62(11):2127—2129

15.  Dichek D.A., Anderson J., Kelly A.B., Hanson S.R., Harker L.A. Enhanced in vivo antithrombotic effects of endothelial cells expressing recombinant plasminogen activators transduced with retroviral vectors. Circulation. 1996 Jan 15;93(2):301—309

16.  Enomoto H. Regulation of neural development by glial cell line-derived neurotrophic factor family ligands. Anat Sci Int. 2005 Mar;80(1):42—52

17.  Fabel K., Tam B., Kaufer D., Baiker A., Simmons N., Kuo C.J., Palmer T.D. VEGF is necessary for exercise-induced adult hippocampal neurogenesis. Eur J Neurosci. 2003 Nov;18(10):2803—2812

18.  Finiels F., Gimenez E., Ribotta M., Barkats M., Samolyk M.L., Robert J.J., Privat A., Revah F., Mallet J. Specific and efficient gene transfer strategy offers new potentialities for the treatment of motor neurone diseases. Neuroreport. 1995 Dec 29;7(1):373—378

19.  Green S.L., Tolwani R.J., Varma S., Quignon P., Galibert F., Cork L.C. Structure, chromosomal location, and analysis of the canine Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) gene. J Hered. 2002 Mar-Apr;93(2):119;124

20.  Greenberg D.A., Jin K. VEGF and ALS: the luckiest growth factor?  Trends Mol Med. 2004 Jan;10(1):1;3

21.  Grundstrom E., Lindholm D., Johansson A., Blennow K., Askmark H. GDNF but not BDNF is increased in cerebrospinal fluid in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroreport. 2000 Jun 5;11(8):1781—1783

22.  Haase G., Kennel P., Pettmann B., Vigne E., Akli S., Revah F., Schmalbruch H., Kahn A. Gene therapy of murine motor neuron disease using adenoviral vectors for neurotrophic factors. Nat Med. 1997 Apr;3(4):429—436

23.  Haase G., Pettmann B., Vigne E., Castelnau-Ptakhine L., Schmalbruch H., Kahn A. Adenovirus-mediated transfer of the neurotrophin-3 gene into skeletal muscle of pmn mice: therapeutic effects and mechanisms of action. J Neurol Sci. 1998 Oct;160 Suppl 1:S97—105

24.  Hai J., Li S.T., Lin Q., Pan Q.G., Gao F., Ding M.X. Vascular endothelial growth factor expression and angiogenesis induced by chronic cerebral hypoperfusion in rat brain. Neurosurgery. 2003;53(4):963—970

25.  Henderson C.E., Smith R. Handbook of ALS. // New York. 1992:519—532

26.  Ilzecka J. Cerebrospinal fluid vascular endothelial growth factor in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2004 Sep;106(4):289—293

27.  Ilzecka J., Stelmasiak Z., Dobosz B. Transforming growth factor-Beta 1 (tgf-Beta 1) in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Cytokine. 2002 Dec 7;20(5):239—243

28.  Kaspar B.K., Llado J., Sherkat N., Rothstein J.D., Gage F.H. Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model. Science. 2003 Aug 8;301(5634):839—842

29.  Khaibullina A.A., Rosenstein J.M., Krum J.M. Vascular endothelial growth factor promotes neurite maturation in primary CNS neuronal cultures. Brain Res Dev Brain Res. 2004;148(1):59—68

30.  Korsching S. The neurotrophic factor concept: a reexamination. J Neurosci. 1993 Jul;13(7):2739—2748

31.  Lai E.C., Felice K.J., Festoff B.W., Gawel M.J., Gelinas D.F., Kratz R., Murphy M.F., Natter H.M., Norris F.H., Rudnicki S.A. Effect of recombinant human insulin-like growth factor-I on progression of ALS. A placebo-controlled study. The North America ALS/IGF-I Study Group. Neurology. 1997 Dec;49(6):1621—1630

32.  Lambrechts D., Storkebaum E., Morimoto M., Del-Favero J., Desmet F., Marklund S.L., Wyns S., Thijs V., Andersson J., van Marion I., Al-Chalabi A., Bornes S., Musson R., Hansen V., Beckman L., Adolfsson R., Pall H.S., Prats H., Vermeire S., Rutgeerts P., Katayama S., Awata T., Leigh N., Lang-Lazdunski L., Dewerchin M., Shaw C., Moons L., Vlietinck R., Morrison K.E., Robberecht W., Van Broeckhoven C., Collen D., Andersen P.M., Carmeliet P. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet. 2003 Aug;34(4):383;394

33.  Levanon D., Lieman-Hurwitz J., Dafni N., Wigderson M., Sherman L., Bernstein Y., Laver-Rudich Z., Danciger E., Stein O., Groner Y. Architecture and anatomy of the chromosomal locus in human chromosome 21 encoding the Cu/Zn superoxide dismutase. EMBO J. 1985 Jan;4(1):77;84

34.  Lu Y.Y., Wang L.J., Muramatsu S., Ikeguchi K., Fujimoto K., Okada T., Mizukami H., Matsushita T., Hanazono Y., Kume A., Nagatsu T., Ozawa K., Nakano I. Intramuscular injection of AAV-GDNF results in sustained expression of transgenic GDNF, and its delivery to spinal motoneurons by retrograde transport. Neurosci Res. 2003 Jan;45(1):33—40

35.  Manabe Y., Nagano I., Gazi M.S., Murakami T., Shiote M., Shoji M., Kitagawa H., Setoguchi Y., Abe K. Adenovirus-mediated gene transfer of glial cell line-derived neurotrophic factor prevents motor neuron loss of transgenic model mice for amyotrophic lateral sclerosis. Apoptosis. 2002 Aug;7(4):329—334

36.  Oosthuyse B., Moons L., Storkebaum E., Beck H., Nuyens D., Brusselmans K., Van Dorpe J., Hellings P., Gorselink M., Heymans S., Theilmeier G., Dewerchin M., Laudenbach V., Vermylen P., Raat H., Acker T., Vleminckx V., Van Den Bosch L., Cashman N., Fujisawa H., Drost M.R., Sciot R., Bruyninckx F., Hicklin D.J., Ince C., Gressens P., Lupu F., Plate K.H., Robberecht W., Herbert J.M., Collen D., Carmeliet P. Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat Genet. 2001 Jun;28(2):131—138

37.  Pitzer M.R., Sortwell C.E., Daley B.F., McGuire S.O., Marchionini D., Fleming M., Collier T.J. Angiogenic and neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor (VEGF165): studies of grafted and cultured embryonic ventral mesencephalic cells. Exp Neurol. 2003;182(2):435—445

38.  Rabizadeh S. et al. Induction of apoptosis by the low-affinity NGF receptor. // Science. 1993;261:345—348

39.  Rosen D.R., Siddique T., Patterson D. et al. Mutations in CuZn superopxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 362: 59;62

40.  Rosenstein J.M., Mani N., Khaibullina A., Krum J.M. Neurotrophic effects of vascular endothelial growth factor on organotypic cortical explants and primary cortical neurons. J Neurosci. 2003;23(35):11036—11044

41.  Sariola H., Sainio K., Arumae U., Saarma M. Neurotrophins and ciliary neurotrophic factor: their biology and pathology. Ann Med. 1994 Oct;26(5):355—363

42.  Seeburger J.L., Tarras S., Natter H., Springer J.E. Spinal cord motoneurons express p75NGFR and p145trkB mRNA in amyotrophic lateral sclerosis. // Brain Res. 1993;621:111—115

43.  Silani V., Braga M., Cardin V., Scarlato G. The pathogenesis of ALS: implications for treatment strategies. Neurol Neurochir Pol. 2001;35(1 Suppl):25—39

44.  Spliet W.G., Aronica E., Ramkema M., Witmer A.N., Schlingemann R.O., de Jong J.M., Troost D. Immunohistochemical localization of vascular endothelial growth factor receptors-1, -2 and -3 in human spinal cord: altered expression in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2004 Aug;30(4):351—359

45.  Storkebaum E., Lambrechts D., Dewerchin M., Moreno-Murciano M.-P., Appelmans S., Oh H., Van Damme P., Rutten B., Yan Man W., De Mol M., Wyns S., Manka D., Vermeulen K., Van Den Bosch L., Mertens N., Schmitz C., Robberecht W., Conway E.M., Collen D., Moons L., Carmeliet P. Treatment of motoneuron degeneration by intracerebroventricular delivery of VEGF in a rat model of ALS. Nature Neuroscience 2004; 8,85—92

46.  Strong M.J., Rosenfeld J. Amyotrophic lateral sclerosis: a review of current concepts. // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2003 Sep;4(3):136;143

47.  Tischer E., Mitchell R., Hartman T., Silva M., Gospodarowicz D., Fiddes J.C., Abraham J.A. The human gene for vascular endothelial growth factor: multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing. J. Biol. Chem. 1991 266:11947—11954

48.  Van Den Bosch L., Storkebaum E., Vleminckx V., Moons L., Vanopdenbosch L., Scheveneels W., Carmeliet P., Robberecht W. Effects of vascular endothelial growth factor (VEGF) on motor neuron degeneration. Neurobiol Dis. 2004 Oct;17(1):21—28

49.  Zhang Z.G. et al. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain. J Clin Invest. 2000;106(7):829—838

50.  Zheng C., Nennesmo I., Fadeel B., Henter J.I. Vascular endothelial growth factor prolongs survival in a transgenic mouse model of ALS. Ann Neurol. 2004 Oct;56(4):564—567

51.  Zheng J.S., Tang L.L., Zheng S.S., Zhan R.Y., Zhou Y.Q., Goudreau J., Kaufman D., Chen A.F. Delayed gene therapy of glial cell line-derived neurotrophic factor is efficacious in a rat model of Parkinson's disease. Brain Res Mol Brain Res. 2005 Mar 24;134(1):155—161

 

 

Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0206
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 40 [октябрь 2007 года]
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - ГЕНОТЕРАПИЯ БДН
5. Авторы- Соколов К.В.
6. Объем машинописного текста- 31  стр *
7. СТР. с   18 по 49

 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337

от 31 января 2001 г.

 

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ВВЕДЕНИЯ БИФИДОБАКТЕРИЙ НА СОСТОЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ
Т.А.Чулок, К.Г.Каверина, Л.Д.Серова, Е.О.Дорошенко
РНИИ геронтологии,
г. Москва
  Нормальная микрофлора кишечника имеет важное значение для поддержания на оптимальном уровне метаболических процессов, протекающих в организме человека, функционирования иммунной системы, а также для создания высокой колонизационной резистентности по отношению к патогенным микробам.

У пожилых больных дисбактериоз кишечника встречается чаще, чем в молодом возрасте [4], причем в большем количестве случаев выявляются тяжелые нарушения микробиоценоза (дисбактериоз 2, 3 степени) [6].

  Развитию дисбактериозов могут способствовать анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта в пожилом возрасте. Известно, что в процессе старения в органах желудочно-кишечного тракта появляются морфологические и функциональные изменения: развиваются атрофические изменения эпителия, снижается количество слюны, секрета слизистой оболочки пищевода, снижается кислотность желудочного сока, нарушается желудочная и кишечная секреция и мотороная функции этих органов. Кроме того, длительный прием лекарств (антибиотиков, ацетилсодержащих, холинолитиков, транквилизаторов и др.), нарушения иммунного статуса, алиментарные нарушения (однообразное питание, исключение сокогонной пищи, употребление в пищу преимущественно углеводов или белков), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, психические и физические стрессы, гиподинамия, лучевая терапия и другие неблагоприятные факторы внешней среды также могут вызывать дисбактериозы у пожилых [3,5].

  По мере старения организма изменяется микробиоценоз кишечника, вследствие чего наблюдается увеличение общего числа микробов в кишечнике и глубокие изменения функциональных свойств микроорганизмов. Значительно снижается общий пул анаэробных представителей и прежде всего бифидобактерий, которые являются основной пристеночной и просветной микрофлорой и обладают высокой антагонистической активностью по отношению к условнопатогенным микроорганизмам. Кроме этого бифидобактерии участвуют в утилизации пищевых субстратов и активизации пристеночного пищеварения, синтезируют аминокислоты и белки,  витамин К, пантотеновую кислоту,  витамины группы В, ингибируют восстановление нитратов в нитриты в кишечнике, что оказывает выраженное положительное действие на здоровье, обладают иммуномодулирующим и противоопухолевым действием. Наряду со снижением бифидо- и лактобактерий отмечается увеличение количества условнопатогенных бактерий, в основном семейства Enterobacteriaceae, увеличивается общее количество функционально неполноценных кишечных палочек, происходит сдвиг в сторону лактозо-индолотрицательных штаммов кишечной палочки, появляется большое количество гемолитических ее форм, значительно увеличивается количество гнилостной и гноеродной флоры.

Клинические проявления дисбактериоза кишечника у пожилых больных сходны с таковыми у людей молодого возраста, однако у пожилых пациентов чаще встречается нарушение стула в виде запора .

Коррекция микробиоценоза кишечника у пожилых больных является сложной задачей. Поэтому не прекращается и поиск новых методов восстановления микрофлоры кишечника.

  Цель исследования: разработать новые схемы элиминации повышенного уровня условнопатогенных микроорганизмов в микробиоценозе кишечника у пожилых больных с применением препаратов  и продуктов питания, содержащих живые бифидобактерии.

  Исследование проводилось в рамках научно-исследовательской программы по изучению влияния различных доз бифидобактерий и методов их введения на коррекцию микробиоценоза кишечника у пожилых больных.

   Критерии включения в группы исследования: пожилой возраст, повышение уровня условнопатогенных микроорганизмов в микробиоценозе кишечника (клостридии, энтеробактерии – протеи, клебсиеллы, цитробактеры, гафнии, провиденции, кишечная палочка с измененными свойствами), клинические проявления дисбактериоза кишечника, информированное согласие больного.

 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ


  Исследование проводилось открытым рандомизированным методом в 3 группах пациентов. В исследование включено 69 пациентов пожилого возраста (от 61 года до 73 лет). В исследовании использовались препараты и продукты функционального питания, разработанные ЗАО «Партнер».

  В соответствии с поставленной целью исследования в 1 группе была поставлена задача изучить действие  препарата «Бифидумбактерин форте® порошок для приема внутрь» (бифидумбактерин форте) в увеличенных, а затем в поддерживающих лечебных дозах, в том числе на фоне антибактериальной терапии.  Бифидумбактерин форте относится к группе сорбированных пробиотиков, бифидобактерии в нем адгезированы в микроколонии на микрочастицах активированного угля. В каждом пакете препарата содержится 50 млн. (5х107) колониеобразующих единиц живых бифидобактерий и лактоза (до средней массы 0,85 г), необходимая для роста бактерий нормофлоры.  Препарат назначался в комплексной терапии по следующей схеме: первые 3 дня – по 9 пакетов препарата, 5 дней – по 6 пакетов препарата, 11 дней – по 3 пакета препарата одномоментным приемом на ночь с жидкой или пастообразной пище комнатной температуры. Таким образом, общая продолжительность приема препарата составляла 19 дней.

  1 группа была разделена на две подгруппы: основную и контрольную, которые были сравнимы по полу, возрасту, нозологическим формам, степени тяжести заболевания. У всех пациентов отмечалась комплексная патология желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический холецистит, хронический панкреатит, хронический колит). В основную подгруппу включены 20 пациентов, из них 12 пациентов получали бифидумбактерин форте на фоне антибактериальной терапии (группы пенициллинов, аминогликозидов, тетрациклинов). 12 человек (контрольная подгруппа) получали в комплексном лечении те же группы антибактериальных препаратов, но не получали пробиотики.

  Задачей исследования во 2 группе являлось изучение эффективности коррекции дисбактериоза толстого кишечника путем ректального введения препаратов, содержащих бифидобактерии. В исследование включено 22 пациента. На первом этапе 8 пациентов получали препарат «Бифидумбактерин порошок для приема внутрь и местного применения». Препарат очищен от среды выращивания, в 1 пакете содержится 5х108 живых бифидобактерий и лактоза до средней массы 0,85 г. 3 пакета препарата растворяли в 50-60 мл кипяченой воды и вводили в виде микроклизм перед сном в течение 15 дней. На втором этапе у 15 пациентов изучалось действие суппозиториев с бифидобактериями, которые вводились по 1 суппозиторию утром и вечером курсом  10  или 15 дней. В 1 суппозитории содержится 107 живых бифидобактерий.

  В 3 группе изучалось действие схем диетотерапии с применением продуктов функционального питания, содержащих бифидобактерии. В 1 мл продуктов содержалось не менее 108 КОЕ молочнокислых бактерий и не менее 106 КОЕ бифидобактерий, антагонистически активного штамма Bifidobacterium Bifidum № 1, что соответствует действующим в настоящее время в России нормам (СанПин 2.3.2.1078 – 01). В исследование включено 15 пациентов. 7 человек, находившихся на антибактериальной терапии в связи заболеваниями дыхательных путей и гастроэнтерологической патологией, получали кефир «Бифидок®» по 500 мл в день в течение 10 – 15 дней. 8 пациентов с хронической комплексной патологией желудочно-кишечного тракта получали кисломолочный продукт, содержащий бифидобактерии, обогащенный спирулиной и витамином С по 300 мл в сутки в течение 4 недель.

Штамм бифидобактерий, используемый в исследуемых препаратах и продуктах питания находится в производственной коллекции Государственного института стандартизации и контроля биологических препаратов (ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора), выделен от человека, является безвредным, нетоксичным, невирулентным для человека производственным штаммом, не является генномодифицированным штаммом.


РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

  Содержание условнопатогенных микроорганизмов после лечения  бифидумбактерином форте снижалось до нормы у 87% больных, при комбинации бифидумбактерина форте с антибиотиками – у 75%. Для сравнения в контрольной подгруппе, не принимавшей пробиотик, только у 41,7% пациентов произошло снижение УПМ. Динамика содержания условнопатогенных микроорганизмов в 1 группе исследования представлена в таблице 1 


Таблица 1
Изменение содержания условнопатогенных микроорганизмов в микробиоценозе кишечника при разных вариантах лечения
 

Группы микроорганизмов
 Динамика содержания УПМ микроорганизмов КОЕ/г
 Применение бифидумбактерина форте (n=8)
 Применение бифидумбактерина форте на фоне антибиотиков (n=12)
 Контрольная подгруппа без применения пробиотиков (n=12)
 
Абс.
 %
 Абс.
 %
 Абс.
 %
 
Вся группа условнопатогенных микроорганизмов
 Снижение до 105 и < 105
 

7
 

87,5
 

9
 

75
 

5
 

41,7
 

 
  Положительная клиническая динамика у большинства больных получавших бифидумбактерин форте наступала на 5–7 дней от начала приема препарата и выражалась в улучшении общего самочувствия, уменьшении диспептических явлений, болей в животе, вздутия живота, тошноты, нормализации стула.

Основные клинические симптомы дисбактериоза кишечника у больных до лечения и после лечения с использованием бифидумбактерина форте представлены в таблице 2.

Таблица 2

Динамика основных клинических симптомов дисбактериоза у больных до и после лечения с  использованием бифидумбактерина форте.


Клинические симптомы
 До лечения
 После лечения
 
Кол-во больных
 %
 Кол-во больных
 %
 
Диспептические расстройства
 18
 90
 3
 15
 
Нарушения стула:
 
запоры
 12
 60
 5
 25
 
неустойчивый стул
 3
 15
 0
 0
 
Боли в животе
 15
 75
 0
 0
 

   Диспептические расстройства, которыми страдали 18 больных (90%) после лечения сохранились у 3 человек (15%), но степень их выраженности резко уменьшилась. Нарушения стула до лечения отмечались у 15 больных, при этом запоры сохранились у 5 больных, однако у 3-х из них длительность отсутствия стула резко сократилась – с 7 до 2-3 дней. Боли в животе, обусловленные основной симптоматикой заболевания перед выпиской не отмечались ни у одного больного. Препарат в увеличенных дозах по разработанной схеме применения хорошо переносился больными, побочных явлений не наблюдалось.

Таким образом, предложенная схема лечения с использованием бифидумбактерином форте положительно влияет на микробиологические и клинические проявления дисбактериоза кишечника.

  Во 2 группе исследования на первом этапе пациенты получали микроклизмы с препаратом «Бифидумбактерин порошок для приема внутрь и местного применения». На фоне применения изучаемой схемы лечения произошла элиминация условнопатогенных микроорганизмов. При этом было обращено внимание на то, что у 3 пациентов, у которых была выявлена гемолитическая кишечная палочка, после проведенного лечения она не выявлялась. Элиминация гемолитической кишечной палочки представляет достаточно большие сложности. В то же время присутствие ее в организме человека представляет опасность для его здоровья. Гемолитическая кишечная палочка обладает банком плазмид резистентности способных передавать устойчивость к антибиотику другим условнопатогенным энтеробактериям, обладает высокой протеолитической активностью, включая способность к деградации секреторного иммуноглобулина А. Поэтому, учитывая полученные на первом этапе данные, на втором этапе в исследование включались только пациенты с повышенным уровнем гемолитической кишечной палочки. Этим пациентам (15 человек) проводилось ректальное введение суппозиториев с бифидобактериями. В данной группе пациентов уровень гемолитической кишечной палочки составил от 2 до 100% от общего количества кишечной палочки.  Через 10 дней введения свечей отмечалось исчезновение гемолитической кишечной палочки (6 пациентов) или резкое ее снижение (4 пациента). В случае неполной элиминации гемолитической кишечной палочки после 10-и дневного курса лечения продление курса терапии до 15 дней приводило к ее полному исчезновению (рисунок 2). Степень санации в отношении гемолитических эшерихий зависела от исходного их количества. При низком содержании гемолитической кишечной палочки (менее 50%) для ее элиминации оказывается достаточным 10-и дневный курс введения суппозиториев. При высоком содержании (80% и более) требовалось продление курса лечения до 15 дней. Эффективность действия суппозиториев в отношении гемолитических форм эшерихий зависела также от исходного состояния микробиоценоза. Так, при большом количестве лактозонегативных эшерихий в исходном анализе за 10 дней введения суппозиториев у пациентки Г. удалось добиться лишь двукратного снижения гемолитических эшерихий, несмотря на то, что они в исходном анализе составляли лишь 25%.

  Таким образом, ректальный путь введения бифидумбактерина оказался эффективным средством снижения содержания гемолитических эшерихий в составе микрофлоры толстого кишечника. После 10 – 15 дневного курса применения бифидумбактерина в суппозиториях элиминация гемолитических эшерихий наблюдается в 100% случаев. Препараты хорошо переносились больными, побочных явлений не было.

  В 3 группе исследования после приема кефира «Бифидок®» у всех больных отмечалось улучшение клинических симптомов дисбактериоза кишечника, исчезновение диспептических расстройств. По показателям микробиоценоза имелась тенденция к нормализации содержания условнопатогенных бактерий и восстановлению анаэробной флоры, что указывает на протективное действие продукта в отношении нарушения микробиоценоза кишечника на фоне антибактериальной терапии.

   После проведенного курса приема кисломолочного продукта, содержащего бифидобактерии, обогащенного спирулиной и витамином С получены следующие результаты. У 7 (87,5%) из 8 пациентов отмечалась выраженная положительная динамика: исчезло или значительно уменьшилось урчание в кишечнике; вздутие живота уменьшилось или стало возникать реже и с меньшей интенсивностью; реже и с меньшей интенсивностью стали возникать боли в животе. Улучшение характера стула произошло у 5 человек: нормализация стула – у 4 человек, положительная динамика (уменьшение проявлений диареи) – у 1 человека. Динамика микробиоценоза кишечника представлена на рисунке 3. Степени микробиологических нарушений при дисбактериозе кишечника указаны в соответствии с отраслевым стандартом Российской Федерации «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003). Как видно из представленного рисунка после приема изучаемого продукта снизилось количество пациентов, имевших нарушения микробиоценоза кишечника I и II степени, у 60% пациентов нарушений микробиоценоза кишечника не выявлялось. При этом обращало на себя внимание, что на фоне повышения содержания бифидо- и лактобактерий после приема продукта, происходила нормализация содержания условнопатогенной микрофлоры: нормализация содержания лактозонегативной кишечной палочки, исчезновение гемолизирующей кишечной палочки и клостридий.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ


  Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о том, что повышение в микробиоценозе кишечника бифидобактерий приводит к элиминации клостридий, гемолитических кишечных палочек, других условнопатогенных энтеробактерий. Однако имеет значение курсовая доза и метод введения бифидобактерий.   

  Разработана схема элиминации гемолитической кишечной палочки с использованием препаратов с бифидобактериями.

  Показано, что при применении антибактериальной терапии у пожилых больных назначение Бифидумбактерина форте® или включение в диетотерапию кефира «Бифидок®» дает протективный эффект в отношении роста УПБ и предупреждает нарушения микробиоценоза кишечника, увеличенные дозы Бифидумбактерина форте® хорошо переносятся пожилыми пациентами.

  Включение в диетотерапию пожилых больных изучаемого кисломолочного продукта, обогащенного спирулиной и витамином С  приводит к элиминации условнопатогенной микрофлоры, нормализации или улучшению показателей микробиоценоза кишечника, исчезновению клинических проявлений дисбактериоза кишечника, что позволяет использовать данный продукт для профилактики и лечебной коррекции нарушений микробиоценоза кишечника.
 

ЛИТЕРАТУРА
 

1.   Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А. и др. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 1998; 1: 66–72

2.   Бондаренко В.М., Воробьев А.А. Журн. микробиол. эпидемиол и иммунобиол. 2004; 1: 84–93

3.    Геронтология и гериатрия. Под ред. Г.П.Котельникова, О.Г.Яковлева, Н.О.Захаровой. М. 1997, с. 367–372.

4.     Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. Под ред. Барановского А.Ю., Кондрашиной Э.А. СПб. 2000, 224.

5.      В.М.Коршунов. Журн. микробиол. эпидемиол и иммунобиол. 1995; 3: 48–55

6.   Лиходед В.Г., Каверина К.Г., Кочурко Л.И. и др. Журн. микробиол. эпидемиол и иммунобиол. 1999; 4: 65–67 

 

 @ Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0202
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 39 [ август 2007 года]
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ВВЕДЕНИЯ  БИФИДОБАКТЕРИЙ НА СОСТОЯНИЕ МИКРОФЛОРЫ КИШЕЧНИКА У
        ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ
5. Авторы- Т.А.Чулок, К.Г.Каверина, Л.Д.Серова, Е.О.Дорошенко
6. Объем машинописного текста- 11  стр *
7. СТР. с  28      по 39

 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337

от 31 января 2001 г.

 

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕФРОЛИТИАЗА И ОБСТРУКТИВНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА ПРИ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЯХ ВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ОРГАНОВ У ДЕТЕЙ.
Порощай В.Н., Адамалиев К.А., Омурбеков Т.О., Давыдов В.Т.
Кыргызская государственная медицинская академия
Городская детская  клиническая больница скорой медицинской помощи 
г. Бишкек.
Резюме.  На основании изучения особенностей клинических стадий, показателей иммунитета и гистоморфологических данных у 40 больных с нефролитиазом, обструктивным пиелонефритом при врожденных аномалиях верхних мочевых органов, установлено значение диспластических и иммунологических изменений в патогенезе патологии. Выявлена взаимосвязь между распространенностью диспластических участков, стадиями воспалительного процесса и протекающей реакцией организма гиперчувствительности замедленного типа. Характер обратимости установленного дисбаланса при этом объективно отражает тяжесть эмбрионального порока. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической обоснованности назначения больным, наряду с хирургической коррекцией пороков, иммуномодулирующих и антиоксидантных препаратов.

Актуальность проблемы. По данным ряда исследователей [1,2,3,9] у 7% урологических больных в детском возрасте занимают нефролитиаз (НЛ) и обструктивный пиелонефрит, обусловленные аномалиями развития верхних мочевых органов (ВМО). Воспалительный процесс, присоединяясь вторично, отягощает и усугубляет дисфункциональное состояние в коллекторной системе почек. Часто, переходя в хроническую стадию НЛ, обструктивный пиелонефрит в дальнейшем приобретает рецидивирующее течение, при этом часто вызывая  тяжелые жизнеугрожающие осложнения (приступы почечной колики, ренальную или постренальную калькулезную анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и другие). Диагностика и лечение НЛ, обструктивного пиелонефрита, обусловленного врожденными пороками развития верхних мочевых путей (ВПР ВМП), представляют сложную задачу. Успех положительных результатов лечения во многом зависит от стадии патологии (начальных проявлений, разгара, осложнений и завершения) и от патогенетической обоснованности комплексного лечения данной патологии [6,8].

В последние годы, в связи с внедрением в клинику визуализационных, прижизненных гистоморфологических, иммунологических и других исследований, установлен ряд факторов, участвующих в патогенезе заболевания [10,11].

          Целью настоящей работы явилось изучение клинико-функциональных проявлений патологии во взаимосвязи с гистоморфологическими и иммунологическими показателями путем сопоставления их результатов для улучшения лечебной тактики.

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением за период 2000-2005 гг. на базе ГДКБ СМП г. Бишкек находилось 40 больных с НЛ, обусловленным ВПР ВМП, в возрасте от 3 до 15 лет. Мальчиков было – 24, девочек - 16. Из них камень в правой почке  локализовался у 14, в левой - у 9 пациентов. Патология в мочеточнике установлена у 7 обследованных. Длительность течения патологии в среднем колебалась 2,3±0,3 года. В зависимости от клинической стадии заболевания больные были распределены на 4 группы:

Первая группа, скрытый доклинический период - 4 пациента (стадия установлена на основании изменения качественного и количественного анализа мочи). Вторая группа, стадия клинических проявлений патологии, диагностирована у 12 больных. В стадии осложнений патологии в клинику поступило 20 больных, которые были включены в третью группу. В завершающей стадии с компенсацией функции мочевых органов находилось 3 пациента, в стадии декомпенсации лечился 1 больной, которому проводился экстракорпоральный диализ, они составили четвертую группу больных.

Предпринятое в клинике исследование по выявлению ВПР ВМП с развитием НЛ и пиелонефрита проводилось следующими методами: изучение гистоморфологии почечной ткани (30 исследований), определение иммунного статуса у 30 больных и 15 здоровых детей, сопоставимых по возрасту. В диагностике патологии, кроме специальных лабораторно-рентгенологических методов исследования,  применялись ультразвуковое исследование (УЗИ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ), компьютерная томография (КТ).

         Полученные данные свидетельствуют о том, что ранняя диагностика ВПР ВМП, осложненных НЛ и обструктивным пиелонефритом в детском возрасте представляет определенную сложность из-за полиморфизма клинических проявлений патологии.

         Обсуждение полученных результатов и их анализ. Результаты специальных методов исследований показали, что в наших наблюдениях преобладали: сегментарная дисплазия чашечно-лоханочной системы (ЧЛС), врожденное сужение прилоханочного отдела мочеточника, из них у 2–х детей диагностирован добавочный сосуд. Указанные аномалии установлены у 36 больных, у 2 детей выявлена односторонняя гипоплазия почек с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, и у 2 детей диагностировано удвоение почек. Иммунологические исследования у больных проведены при поступлении в стационар и после лечения. Гистоморфологический анализ проводился при операциях как на верхних, так и на нижних мочевых органах.

Клинические проявления НЛ  и пиелонефрита при ВПР ВМП  у 36 больных зависели от стадии патологии. При лабораторном исследовании, в доклинической и клинической стадиях, в  моче установлены выраженные изменения (гематурия, пиурия, протеинурия), хотя клинически не выявлялись характерные симптомы пиелонефрита (боли в пояснице, животе,  эпигастрии, по ходу мочеточника, внизу живота, атаки почечной колики, выраженная дизурия и другие). Консервативная терапия давала временный эффект. У 24 больных стадия осложнений и стадия завершения патологического процесса характеризовались яркой клинической симптоматикой : почечной коликой, выраженным болевым синдромом, высоким подъемом температуры, дизурией, урикемией с симптомами выраженной эндотоксемии и биохимическими изменениями: значительным повышением концентрации мочевины и креатинина, дисбаланса К+, Na+, Ca2+ и фосфора. Установлены высокие показатели лейкоцитурии у 4 больных, у которых, в стадии осложнений патологии, развилась постренальная калькулезная анурия, требующая экстренного хирургического вмешательства в сроки от 18 до 24 часов.

Морфологические электронно-микроскопические исследования биопсийных материалов показали, что у всех обследованных с аномалиями ВМО в почках и лоханочно-мочеточниковых сегментах (ЛМС) имелись диспластические изменения, которые характеризовались наличием недостаточно дифференцированных, незрелых, неправильно сформированных элементов почечной ткани.

В мозговом веществе почек выявлялись измененные, расширенные, местами суженные, канальцы с наличием соединительной ткани, в корковом веществе почек -  фетальные, незрелые по структуре, клубочки, тубулярные и гломерулярные микрокисты с очагами кровоизлияний. Выраженность и распространенность  дисплазии почечной паренхимы была различной. Распространенная дисплазия в одном случае установлена у ребенка в возрасте 3-х лет с удвоением одной почки в сочетании с мегауретером.

У детей старшего возраста с гипоплазией почек, гидронефрозом и пузырно-мочеточниковым рефлюксом установлена минимально выраженная сегментарно-очаговая дисплазия, характеризующаяся упрощенной структурной организацией клубочков и канальцев без признаков фетопатии. При этом канальцы, не имеющие четких признаков дистальных или проксимальнах разветвлений, расценивались, как полиморфные. Такие признаки нами трактовались, как задержка дифференцировки отдельных структур ВМО на раннем этапе эмбриогенеза (про-, мезо- и метанефроза).

В почечной паренхиме при наличии эмбриофетальных структур у 22 больных определялись: массивная лимфоидная и лейкоцитарная инфильтрация с преобладанием в очагах поражения одноядерных, иногда двуядерных, макрофагов с эозинофильной цитоплазмой мезенхимального происхождения. Полученные данные согласуются с вышеуказанными результатами показателей других исследователей. Результаты исследования свидетельствуют о том, что основной причиной формирования НЛ и вторичного пиелонефрита являются врожденные тубуло-, энзимопатии в стадии эмбрионального развития зародыша.   Ниже, в таблице 1, представлены показатели иммунного статуса у больных с НЛ и обструктивным пиелонефритом при ВПР ВМП у детей в зависимости от тяжести клинического течения патологии.

Таблица 1
Иммунный статус у больных с НЛ и обструктивным пиелонефритом при ВПР ВМП


Показатель
 Контроль (n=15)
 Средне-тяжелое течение (n=24)
 Тяжелое течение (n=16)
 
Фагоцитарная активность нейтрофилов (%)
 39,5±1,9
 37,4±2,3
 42,6±2,0
 
Функциональный резерв нейтрофилов по активности НСТ-теста
 1,3±0,07
 1,06±0,06*
 1,28±0,1
 
Ig (г/л): А
 2,69±0,17
 2,89±0,22
 3,36±0,43*
 
М
 2,17±0,23
 2,18±0,25
 2,41±0,44*
 
G
 12,0±0,41
 12,75±0,49
 10,96±0,54*
 
ЦИК (k)
 1,55±0,08
 1,58±0,12
 1,65±0,18*
 

 Примечание: * - достоверность различий при сравнении данных  здоровых и больных групп (р<0,05).

   Как представлено в таблице 1, анализ иммунного статуса у больных показал, что изменения  фагоцитарной активности лейкоцитов основных классов иммуноглобулинов А, М, G и ЦИК прямо пропорциональны степени распространенности дисплазии и стадии заболевания. В наших наблюдениях показатели гуморального иммунитета в периферической крови у больных были в состоянии напряжения и подавления. Так, оказались повышенными процентное содержание Ig А и Ig М и сниженными показатели  Ig G (p<0,05). Оценка состояния клеточного иммунитета с применением реакции бластной трансформации лимфоцитов периферической крови в краткосрочной культуре под воздействием фито-геммаглютинина показало снижение активности Т – и В – лимфоцитов (р< 0,05). Подавленными также оказались оба показателя ФАЛ, что свидетельствует о выраженности дисбаланса показателей иммунитета.

         Заключение. Проведенное клинико-морфологическое сопоставление показателей между распространенностью диспластических изменений в почечной ткани, ЧЛС и мочеточниках выявляется у больных в третьей и четвертой стадиях заболевания и прямо пропорционально отражает течение НЛ и обструктивного  пиелонефрита. Следует подчеркнуть, что показатели клеточного и гуморального  иммунитета с ВПР ВМП у детей с НЛ и обструктивным пиелонефритом значительно изменены: повышенными оказались процентное содержание Ig А и Ig М и сниженными показатели  Ig G (p<0,05).  По-видимому, в условиях нарушения обменных и метаболических  процессов, обусловленных аномалиями и их осложнениями, происходит повреждение в системе иммунитета. Имеющиеся при этом врожденные аномалии (эмбриопатии) являются постоянными антигенными стимуляторами для собственных иммунно-компетентных клеток, в результате чего возникает сенсибилизация. Об этом  убедительно свидетельствует реакция ГЗТ, выявленная у детей при тяжелой стадии патологии с выраженными процессами воспаления. Полученные данные диктуют, что наряду с хирургической коррекцией  ВПР ВМП, как дополнение в комплексное лечение порока, необходимо назначение иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии.

 

ЛИТЕРАТУРА:

Авдошин В. П., Андрюхин Н. И., Барабаш Н. И. и другие. Клиническая и фармакоэкономическое обоснование применения трансулозина при лечении больных с камнями нижней трети мочеточника. // Урология. - № 4. – 2005. – С. 36-39.
Алчибаев М. К., Кожабеков Б. С., Хамзин А. А. и др. Лечение мочекаменной болезни при подковообразной почке. // Урология. - № 4. – 2006. – С. 65-67.
Вельтищев Ю. Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - № 2. – 1996. – С. 5-11.
Джавад-Заде С. Э. Современный взгляд на патогенез, течение и лечение мочекаменной болезни. // Урология. – 1999. – С. 10-12.
Дзеранов Н. К., Яненко Э. К. Оперативное лечение коралловидного нефролитиаза. // Урология. – 2004. - № 1. – С. 34-38.
Захарова И. Н., Обыночная Е. В., Скоробогатова О. А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона-кудесана на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей. // Педиатрия. - № 4. – 2005. – С. 75-78.
Казеко Н. И., Жмуров В. А., Боровский А. А. и др. Содержание липидов в мембранах почечной ткани у больных мочекаменной болезнью и вторичном пиелонефрите. // Урология. - № 5. – 2005. – С. 56-58.
Камынин С. А., Яненко Э.К., Обухова Т. В. и др. Результаты оперативного лечения коралловидного нефролитиаза. // Урология. - № 4. – 2005. – С. 33-36.
Лопаткин Н. А., Яненко Э. К., Румянцев В. Б. и другие. Окклюзирующий фактор в развитии осложнений мочекаменной болезни. // Урология. - № 1  - 1999. – С. 5-7.
Макарова Т. П., Мальцев С. В., Агафонов В. С. и др. Нарушение обмена цинка при различных вариантах нефропатий у детей. // Педиатрия. - № 4. – 2005. – С. 34-38.
Тарасов Н. И., Волчегорский И. А., Попов А. И. Иммунологическая оценка риска развития инфекционно-воспалительных осложнений после перкутанных операций при нефролитиазе. // Урология. - № 1. – 2002. – С.17-19.

Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0197
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 38 [ июнь 2007 года]
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - Клинико-морфологическая взаимосвязь нефролитиаза и обструктивного пиелонефрита при врожденных аномалиях верхних мочевых органов у детей
5. Авторы- Порощай В.Н., Адамалиев К.А., Омурбеков Т.О., Давыдов В.Т.
6. Объем машинописного текста- 8  стр *
7. СТР. с   20     по 28

 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337

от 31 января 2001 г.

 

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)


АТЕРОГЕНЕЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
Соколов К.В., Панькова С.В.
Головной мозг – один из главных органов-мишеней при гипертонической болезни. Цереброваскулярные осложнения во многом определяют судьбу больных гипертонической болезнью, являясь причиной стойкой утраты трудоспособности и приводящие к летальному исходу.

Факторы риска мозгового инсульта подразделяются на изменяемые и неизменяемые. К последним относятся возраст, пол, расовая принадлежность и наследственность. К изменяемым факторам риска мозгового инсульта относят артериальную гипертензию (АГ) и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, нарушения липидного обмена, курение, злоупотребление алкоголем [16].

Артериальная гипертензия – патологическое состояние, сопровождающееся увеличением сердечного выброса и/или повышением периферического сопротивления.

Артериальная гипертензия играет особую роль в патогенезе всех типов мозгового инсульта. Считается, что АГ является основной причиной около 70% всех инсультов. Риск инсульта возрастает при повышении артериального давления.

В работах B.Folkow впервые показана роль структурных изменений сосудистой стенки, преимущественно артериол и капилляров, в повышении периферического сопротивления при артериальной гипертензии [5, 12, 13] Причиной повышения периферического сопротивления является изменение свойств сосудистой стенки, так называемое ремоделирование сосудов.

Под термином "ремоделирование", пришедшим на смену понятиям гипертрофии левого желудочка и гипертрофии сосудистой стенки, подразумевается комплекс изменений сосудистой стенки, возникающих на различных уровнях – от макроскопического до биохимического. [23]

Поражение сосудов при артериальной гипертензии включает дисфункцию эндотелия, утолщение комплекса интима-медия крупных артерий, прежде всего сонных и, как следствие, развитие и прогрессирование атеросклероза.

J.D. Ollerenshaw с соавт. [30], в создали экспериментальную модель, позволившую доказать значимость механического влияния гипертензии на стенку сосуда. Они использовали искусственно созданную коарктацию аорты, чтобы отдельно оценить вклад механических и гуморальных факторов в развитии гипертрофии сосудов. В этой модели АД выше сужения было значительно повышенным, а ниже места сужения – относительно нормальным. И хотя аорта ниже места сужения была подвержена влиянию тех же гуморальных факторов, что и участок аорты выше сужения, развитие гипертрофии стенки сосуда только в области высокого давления свидетельствует, что именно механический стимул является одним из пусковых механизмов в развитии гипертрофии сосуда. Указанная работа была одной из первых, подтвердивших значимость механических факторов в процессе гипертрофии сосудистой стенки.

Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни, являясь, с одной стороны, осложнением артериальной гипертензии, а с другой – фактором ее прогрессирования. Ремоделирование сосудов это важный механизм, ответственный за процессы увеличения сосудистого резерва, ауторегуляции церебрального кровотока и развития атеросклероза. [21]

Ремоделирование сосудов при АГ не обязательно сопровождается значимым увеличением количества клеток или массы медиального слоя. Изменение просвета сосудов может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апоптоза, и также активации синтеза соединительнотканного матрикса или его деградации.

По данным электронной и световой микроскопии морфологическими признаками ремоделирования сосудов резистивного типа, являются уменьшение просвета сосуда, достоверное увеличение мышечного слоя, достоверное уменьшение ядер эндотелиальных клеток, и наличие адвентициально-подобных клеток в медиальном слое сосудистой стенки.

Индекс «интима-медия» в настоящее время является необходимым показателем развития атеросклеротического процесса, измеряемым и мониторируемым при поведении эхокардиографии или дуплексного исследования сосудов.

Толщина комплекса интима-медия в сонных артериях – один из независимых факторов риска развития транзиторных ишемических атак и инсульта [9, 16, 29]. Чем она больше, тем выше вероятность развития инсульта.

Подтверждение компенсаторной роли утолщения комплекса интима-медия, для обеспечения адекватности кровотока и зависимость толщины просвета сонной артерии от толщины комплекса интима-медия получены в ходе исследования, проведенного R. Kazmierski с соавт. [18] Проведя ультразвуковое исследование общих сонных артерий у 233 пациентов они обнаружили, что увеличение индекса интима-медия общей сонной артерии до 1,2 мм сопровождается пропорциональным увеличением просвета сосуда, а дальнейший рост индекса интима-медия (более 1,3 мм) ведет к обратному процессу – концентрическому сужению просвета артерии.

Дуплексное сканирование сонных артерий проведенное в ходе исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) выявило нормальное значение индекса интима-медия у 1% обследованных, в 17% случаев было выявлено утолщение комплекса интима-медиа, а в 82% – наличие атеросклеротических бляшек.

Изменение структуры сосудистой стенки по «гипертрофическому» типу может приводить как к развитию атеросклероза с последующим исходом в ишемическую болезнь сердца и/или ишемический инсульт (атеротромботическй тип). Истончение стенки сосуда в результате изменения структуры базальной мембраны и коллагенового матрикса ведет к появлению микроаневризм, и может являться причиной развития геморрагического инсульта. [26] В настоящее время данные о корреляционной связи между значением индекса интима-медия и риском развития геморрагического инсульта недостаточны, требуется проведение дополнительных исследований. [39] Однако имеются работы, демонстрирующие связь между типом ишемического инсульта, его локализации, размером очага ишемического повреждения и индексом интима-медия. [8, 28, 36]

В настоящее время расшифрован ряд механизмов развития процессов  ремоделирвания – адренергическая стимуляция гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов под влиянием тромбоцитарного ростового фактора, изменение активности матриксных металлопротеиназ (ММР), влияние урокиназного активатора плазминогена (uPA) [6, 33, 35], показана роль апоптоза в развитии процессов ремоделирования сосудов. Однако механизмы активации этого процесса изучены не полностью [3]. Механизм регуляции процессов ангиогенеза, опосредованный сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), подробно описан во множестве публикаций, но влияние этого лиганда на металлопротеиназы не изучено. В отдельных работах упоминается возможность активации матричных металлопротеиназ VEGF, который косвенно влияет на процесс ремоделирования сосудов. [20, 38]

Предпосылками к поиску генетических детерминант развития ремоделирования сосудов послужили результаты клинических и экспериментальных исследований. Полученные данные свидетельствуют о том, что морфологический вариант ремоделирования сосудов при генетической артериальной гипертензии у экспериментальных животных аналогичен таковому при гипертонической болезни, но не может быть воспроизведен при создании экспериментальной гипертензии. [25, 32] В работах Ely D.L. с соавт. и Monastyrskaia E.A. с соавт. исследовалась роль Y-хромосомы и митохондриальной ДНК в развитии артериальной гипертензии и ремоделирования сосудов, но достоверных данных о влиянии этих структур в эксперименте на мышах не получено. [11, 24]

Проводились сравнительные исследования по выявлению корреляционной связи между фенотипами HLA (human leukocyte antigens) и кардиоваскулярным ремоделированием, проявляющимся увеличением массы левого желудочка сердца и толщиной комплекса интима-медия сонной артерии. Получены интересные данные, свидетельствующие об имеющихся различиях уровня артериальной гипертензии, индекса интима-медия и HLA фенотипами обследуемых лиц. [10] Однако подобные исследования единичны, и их результаты требуют дополнительного анализа. 

Увеличению накопления белков соединительнотканного матрикса при АГ может способствовать и изменение активности матричных металлопротеаз – ферментов, осуществляющих деградацию экстрацеллюлярных белков в сосудистой стенке. Матриксные металлопротеиназы играют центральную роль в деградации белков соединительной ткани, в процессах нормального развития матрикса, при онкогенной трансформации клеток и при ангиогенезе. [1]

Коллагеназы MMP-1, MMP-13 осуществляют ферментативное расщепление фибриллярного коллагена I и III типов. Расщепление адгезионных молекул, таких как ламинин, фибронектин, нефибриллярные формы коллагена, протеогликаны, осуществляется желатиназами MMP-2, MMP-9 и стромелизинами MMP-3. Активация металлопротеаз осуществляется через мембрано-связанный тип металлопротеаз MT1-MMP или систему интегриновых рецепторов. [17]

Активность ММP в физиологических условиях регулируется специфическими тканевыми ингибиторами ММP – ТIМP. В настоящее время хорошо изучены три ТIМP из различных тканей человека [7, 27]: ТIМP-1, ТIМP-2 и ТIМP-3. ТIМP связываются с про-ММP и активными ММP стехиометрически, ингибируя автокаталитическую активацию латентных форм ММP и активные ферменты.

ТIМP отличаются специфическим действием на ММP. Так, ТIМP-1 значительно лучше ингибирует желатиназу В (ММP-9), в то время как ТIМP-2 подавляет активность желатиназы А (ММP-2). Ингибиторы могут быть инактивировны с помощью ряда протеиназ - трипсина, химотрипсина, стромелизина-3 и эластазы нейтрофилов. [27]

ДНК TIMP-1,2,3 клонированы и установлена их аминокислотная последовательность. Показано, что молекулы ингибиторов состоят из двух доменов, в каждом из которых содержится по три дисульфидные связи. N-конец отвечает за ингибирование ММP, а С-конец способствует взаимодействию с молекулой ММР.

В 1997 году определена структура атомного разрешения комплекса каталитических доменов ММP-3 и TIMP-1 методом рентгеноструктурного анализа. Полученные результаты позволили судить о механизме действия этих ферментов. [4]

Установлено, что TIMP-1 (184 аминокислотных остатка) имеет форму клина, которая совпадает с формой полости димера MMP-3, в которой находится активный центр этого фермента.

Сегменты ингибитора – Cys1-Thr-Cys-Val4 и Ser68-Val69, соединенные дисульфидной связью, блокируют цинк каталитического центра. При этом Cys1 связывается с цинком активного центра, а боковая цепь Thr втягивается в полость ММP-3. Полученные данные предполагается использовать для создания новых синтетических ингибиторов как потенциальных лекарственных средств.

Количественная и качественная модификация белков соединительной ткани может приводить к фенотипической трансформации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке при артериальной гипертензии через систему адгезионных рецепторов. В этом случае формируется секреторный или пролиферативный фенотипа. Подобные изменения лежат в основе процессов пролиферации и программируемой гибели ГМК сосудов. [14, 34]

В основе дестабилизации атеросклеротического процесса и дестабилизации клинического течения ишемической болезни сердца лежат изъязвление и разрыв атеросклеротической бляшки (АБ). Особенности АБ, склонной к разрыву, можно подразделить на несколько типов – структурные, клеточные и молекулярные. К структурнм относятся большое липидное ядро с преобладанием эфиров холестерина, тонкое фиброзное покрытие (менее 65 мкм) и снижение содержания коллагена. Клеточный тип – наличие хронического воспаления (вызывается окисленными ЛПНП, микроорганизмами, аутоантителами) и его маркеров, скопление и активация макрофагов, повышение уровня Т-лимфоцитов, снижение содержания гладкомышечных клеток, скопление и активация тучных клеток. Молекулярный – секреция матричных металлопротеиназ, увеличение содержания цитокинов (гамма-интерферон, ФНО, ИЛ-1, колониестимулирующий фактор), сосудистого эндотелиального фактора роста.

В работах E. Papalambros с соавт., J.L. Beaudeux с соавт., S.J. George, I.M. Loftus с соавт. описана роль металлопротеиназ в развитии атеросклероза в формировании нестабильности атеросклеротических бляшек. Показано, что гиперэкспрессия металлопротеиназ (в частности MMP-9) и VEGF, нарушение балланса MMP/TIMPs в атеросклеротической бляшке связано с развитием ее нестабильности. В будущем, возможное использование препаратов – ингибиторов металлопротеиназ позволит успешно лечить проявления атеросклероза. [2, 15, 22, 31]

В заключении можно сказать, что значимость толщтны комплекса интима-медиа как фактора риска развития сосудистых катастроф в настоящее сремя достаточно не определена. [37]

Ремоделирование сосудистой стенки является сложным полиэтиологическим процессом, влияя на отдельные звенья которого, возможно предотвращение многих осложнений атеросклероза, снижение риска развития цереброваскулярных заболеваний, занимающих лидирующую позицию среди причин смертности населения.


Список литературы


1.  Н.И.Соловьева. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции. Ж. Биоорганической химии, 24, 1998, c. 217—226

2.  Beaudeux J.L., Giral P., Bruckert E., Foglietti M.J., Chapman M.J. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis. Therapeutic aspects Ann Biol Clin (Paris). 2003 Mar-Apr;61(2):147—158

3. Bennett M.R., Boyle J.J. Apoptosis of vascular smooth muscle cells in atherosclerosis Atherosclerosis. 1998 May;138(1):3—9

4.  Betz M., Huxley P., Davies S.J., Mushtaq Y., Pieper M., Tschesche H., Bode W., Gomis-Ruth F.X. 1.8-A crystal structure of the catalytic domain of human neutrophil collagenase (matrix metalloproteinase-8) complexed with a peptidomimetic hydroxamate primed-side inhibitor with a distinct selectivity profile. Eur J Biochem. 1997 Jul 1;247(1):356—363

5. Boudier S.HA. Arteriolar and capillary remodelling in hypertension. Drugs. 1999;59 Spec No:37—40

6.  Chavakis T., Kanse S.M., Yutzy B., Lijnen H.R., Preissner K.T. Vitronectin concentrates proteolytic activity on the cell surface and extracellular matrix by trapping soluble urokinase receptor-urokinase complexes. Blood. 1998 Apr 1;91(7):2305—2312

7.  Coussens L.M., Werb Z. Matrix metalloproteinases and the development of cancer. Chem Biol. 1996 Nov;3(11):895—904

8.  Cupini L.M., Pasqualetti P., Diomedi M., Vernieri F., Silvestrini M., Rizzato B., Ferrante F., Bernardi G. Carotid artery intima-media thickness and lacunar versus nonlacunar infarcts. Stroke. 2002;33:689

9.   Dempsey R.J., Diana A.L., Moore R.W. Thickness of carotid artery atherosclerotic plaque and ischemic risk. Neurosurgery. 1990 Sep;27(3):343—348

10.  Diamantopoulos E.J., Andreadis E.A., Vassilopoulos C.V., Vlachonikolis I.G., Tarassi K.E., Chatzis N.A., Tsourous G.I., Papasteriades C.A. HLA phenotypes as promoters of cardiovascular remodelling in subjects with arterial hypertension. J Hum Hypertens. 2003 Jan;17(1):63—68

11. Ely D.L., Turner M.E. Hypertension in the spontaneously hypertensive rat is linked to the Y chromosome. Hypertension. 1990 Sep;16(3):277—281

12. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension. Physiol Rev 1982;62:347—504

13. Folkow B. The “structural factor” in hypertension with special emphasis on the hypertrophic adaptation of the systemic resistance vessels. In: Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. Raven Press, Ltd., New York. 1990; 565—581

14. Gadeau A.P., Campan M., Millet D. et al. Osteopontin overexpression is associated with arterial smooth muscle cell proliferation in vitro. Arterioscler Thromb 1993; 13: 120—125

15. George S.J. Therapeutic potential of matrix metalloproteinase inhibitors in atherosclerosis. Expert Opin Investig Drugs. 2000 May;9(5):993—1007

16.  Goldstein L.B., Adams R., Becker K., Furberg C.D., Gorelick P.B., Hademenos G., Hill M., Howard G., Howard V.J., Jacobs B., Levine S.R., Mosca L., Sacco R.L., Sherman D.G., Wolf P.A., del Zoppo G.J. Primary prevention of ischemic stroke. A statement for healthcare professionals from the stroke council of the American heart Association Stroke. 2001;32:280

17.  Intengan H.D., Schiffrin E.L. Structure and mechanical properties of resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants. Hypertension 2000; 36: 312—318

18.  Kazmierski R., Watala C., Lukasik M., Kozubski W. Common carotid artery remodeling studied by sonomorphological criteria. J Neuroimaging 2004;14:258—264

19.  Kim H.-S., Hwang K.-K., Seo J.-W. et al. Apoptosis and regulation of Bax and Bcl–X proteins during human neonatal vascular remodeling. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: 957. 2

20.  Kliche S., Waltenberger J. VEGF receptor signaling and endothelial function IUBMB Life. 2001 Jul;52(1-2):61—66

21.  Levy B.I., Safar M.E. Remodelling of the vascular system in response to hypertension and drug therapy. Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl. 1992;19:33—37

22.  Loftus I.M. Matrix metalloproteinases and atherosclerotic plaque instability. Br J Surg. 2002 Jun;89(6):680—694

23.  Maisch B. Ventricular remodelling. Cardiology 1996; 87(Suppl.1):2—10

24.  Monastyrskaia E.A., Murashev A.N., Khokhlova O.N., Saprunova V.B., Korshunov V.A., Koshelev V.B. Genetic aspects of arterial hypertension: the role of Y chromosome and mitochondrial DNA. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. 2000 Jun;86(6):671—680

25.  Mulvany M.J. Resistance vessel structure and the pathogenesis of hypertension. J Hypertens Suppl. 1993 Dec;11 Suppl 5:S7—12

26.  Nagai Y., Kitagawa K., Matsumoto M. Implication of earlier carotid atherosclerosis for stroke and its subtypes. Prev Cardiol (2003) 6;2:99—103

27.  Nagase H. Zinc Metalloproteinases in Health and Disease. Ed. N.M. Ноoper, Taylor & Francis Ltd., London, 1996. P. 153—158

28.  Nikic P., Savic M., Jakovljevic V., Djuric D. Intima-media thickness of common carotid artery, carotid atherosclerosis and subtypes of ischemic cerebral disease. Rom J Intern Med. 2004;42(1):149—160.

29.  O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A., Kittner S.J., Bond M.G., Wolfson S.K. Jr., Bommer W., Price T.R., Gardin J.M., Savage P.J. Distribution and correlates of sonographically detected carotid artery disease in the Cardiovascular Health Study. The CHS Collaborative Research Group Stroke, Vol 23, 1752—1760

30.  Ollerenshaw J.D., Heagerty A.M., West P.W., Swales J.D. The effects of coarctation hypertension upon vascular inositol phospholipids hydrolysis in Wistar rats. J.Hypertension. 1988;6,733—738

31. Papalambros E., Sigala F., Georgopoulos S., Panou N., Kavatzas N., Agapitos M., Bastounis E. Vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 9 expression in human carotid atherosclerotic plaques: relationship with plaque destabilization via neovascularization. Cerebrovasc Dis. 2004;18(2):160—165

32.  Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Vascular hypertrophy and remodelling in secondary hypertension. Hypertension 1996; 28: 785—790

33.  Stepanova V., Jerke U., Sagach V., Lindschau C., Dietz R., Haller H., Dumler I. Urokinase-dependent human vascular smooth muscle cell adhesion requires selective vitronectin phosphorylation by ectoprotein kinase CK2. J.Biol.Chem., Vol. 277, Issue 12, 10265—10272

34. Thyberga J., Blomgrena K., Royb J. et al. Phenotypic modulation of smooth muscle cells after arterial injury Is associated with changes in the distribution of laminin and fibronectin. J Histochem Cytochem 1997; 45: 837—846

35. Tkachuk V., Stepanova V., Little P.J., Bobik A.  Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodeling. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996 Sep;23(9):759—765

36.  Touboul P.-J., Elbaz A., Koller C., Lucas C., Adra; V., Ch;dru F., Amarenco P. for the G;NIC Investigators Common Carotid Artery Intima-Media Thickness and Brain Infarction. The ;tude du Profil G;n;tique de l’Infarctus C;r;bral (G;NIC) Case-Control Study. Circulation. 2000;102:313

37. Touboul P.J., Hennerici M.G., Meairs S., Adams H., Amarenco P., Desvarieux M., Ebrahim S., Fatar M., Hernandez Hernandez R., Kownator S., Prati P., Rundek T., Taylor A., Bornstein N., Csiba L., Vicaut E., Woo K.S., Zannad F. Mannheim intima-media thickness Consensus. on Behalf of the Advisory Board of the 3rd Watching the Risk Symposium 2004,13th European Stroke Conference, Mannheim, Germany, May 14, 2004. Cerebrovasc Dis. 2004 Nov 2;18(4):346—349

38. Tsiamis A.C., Morris P.N., Marron M.B., Brindle N.P. Vascular endothelial growth factor modulates the Tie-2:Tie-1 receptor complex. Microvasc Res. 2002 Mar;63(2):149—158

39.  Vemmos K.N., Tsivgoulis G., Spengos K., Papamichael C.M., Zakopoulos N., Daffertshofer M., Lekakis J.P., Mavrikakis M. Common carotid artery intima-media thickness in patients with brain infarction and intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc Dis. 2004;17(4):280—286




Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0196
Издана:
1. Медицинский научный и учебно - методический журнал
2. N 38 [ июнь 2007 года
3. Раздел -Научные статьи
4. Название работы - АТЕРОГЕНЕЗ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ
5. Авторы- Соколов К.В., Панькова С.В.
6. Объем машинописного текста- 12  стр *
7. СТР. с  7      по 19

 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337

от 31 января 2001 г.

 

* ЛИСТАЖ ВЫПОЛНЕН ПО РЕКОМЕНДАЦИЯМ ВАК
ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫХ К ДИССЕРТАЦИОННЫМ РАБОТАМ
( ПО МАШИНОПИСНОМУ ВАРИАНТУ)



ОКСИД АЗОТА ПРИ ВАРИКОЦЕЛЕ У ДЕТЕЙ
01.12.2006
ОКСИД АЗОТА ПРИ ВАРИКОЦЕЛЕ У ДЕТЕЙ
                Зоркин С.Н. Смирнов И. Е. Чеботаев И. Л.

Повышенное внимание к изучению варикоцеле обусловлено  снижением фертильности у этих больных. Существующие в настоящее время теории повреждения сперматогенного эпителия не объясняют  его в полной мере. В связи с этим в последние годы активно ведется поиск более тонких патофизиологических механизмов повреждения паренхимы яичка. Нами изучалось возможность повреждающего действия оксида азота у больных варикоцеле. Обследовано 92 больных. Группу контроля составили 12 детей без хирургической патологии. У больных варикоцеле во время операции производился забор крови из семенной и периферической вен.  В плазме крови определялась концентрация оксида азота. Установлено, что  у больных варикоцеле концентрация оксида азота была повышена как в семенной, так и в периферической венах. Выявлено, что повышение коцентрации NO  не зависело от степени варикоцеле, а зависит от длительности заболевания. Выявлена значимая положительная корреляционная зависимость между концентрацией оксида азота в семенной и периферической вен у больных варикоцеле - повышение концентрации NO в семенной вене сопровождается значительным повышением его концентрации в крови периферической вены.  Наличие левосторонней орхопатии сопровождается значительным (более, чем в 3 раза) повышением концентрации  NO в крови семенной вены и более, чем в 2 раза в крови периферической вены по сравнению с пациентами с нормальными размерами половых желез.   

ВВЕДЕНИЕ

Варикоцеле - варикозное  расширение вен семенного канатика (гроздьевидного сплетения), обусловленное венозным рефлюксом по системе яичковой вены.[2,3,8]  Встречается по данным разных авторов в 3,9-39,6 % во взрослой мужской популяции,  у мальчиков до 15 лет в 0,7-16,2%.[3,4,5] Повышенный интерес к изучению варикоцеле в последние годы обусловлен доказанным фактом снижения фертильности у этих больных.[3.4,5.] Нарушение сперматогенеза у взрослых больных варикоцеле выявлено в 20% - 83% наблюдений ( Л. Равник, 1974; S. DA gostno et al.,1996; J. Sayfan et al;1997; J.Huk et al. 1998;). Среди страдающих бесплодием семейных пар больные варикоцеле составляют от 30% ло 40% (И.М.Порудоминский, 1960; B. Draws c cjfdn; 1984; R. Bassi et al. 1996). По данным Российского Центра акушерства, гинекологии, перинатологии, в Российской Федерации более 4 млн. мужчин страдают бесплодием. На долю варикоцеле в в структуре бесплодия приходится от 9 до 40%. В настоящее время существуют различные гипотезы повреждения  герминативного эпителия при варикоцеле: сосудистая теория. гормональная, термическая, аутоиммунная.[2,3,4] Но ни одна из них не объясняет до конца факт снижения фертильности у больных варикоцеле, В связи с этим является актуальным исследование более тонких возможных механизмов повреждения паренхимы яичка. В последнее время активно изучается роль активных форм кислорода, свободных радикалов, оксида азота в реализации повреждения белков, липидов и ДНК [1,3,7] Учитывая наличие венной гипертензии и ишемию яичка,  изучение  этих факторов в условиях хронической гипоксии представляется недостаточно изученной проблемой. Мы изучали продукцию  оксида азота, вещества, способного в значительной мере влиять на кровообращение на уровне микроциркуляторного русла.  Оксид азота - соединение со свойствами радикала, имеет неспаренный электрон, что придает ему высокую реак­ционную способность. Радикал NO может реагировать в биологических системах с кислородом, суперок­сидным анион-радикалом и ионами металлов переходной валентности. В связи с этим функциональный ответ клеток на действие NO многообразен и в значительной степени зависит не только от фенотипа клетки-мишени, но и от количества NO в клетке и окружающих молекул. NO хорошо растворим в воде и липидах, незначительные размеры его молекулы позволяют ей легко и быстро диффундировать через мембраны, не нуждаясь в рецепторах. Время жизни NO не превышает 6—10 с, по­сле чего он при участии кислорода и воды превращается в нит­раты и нитриты. Количественный анализ  этих метаболитов NO в биологических средах позволяет проводить комплексные исследования  этой  новой биологически активной мо­лекулы.[3,7,9,11] Являясь свободным радикалом, в крови NО практически мгновенно связы­вается с гемоглобином. Причем сродство гемоглобина к оксиду азота в тысячи раз превышает его сродство к  кислороду.  Благодаря высокому сродству к гемоглобину оксид азота может транспортироваться на значительные расстояния, вступая в обменные процессы в тканях и по разному проявляясь при различных формах патологии у детей. В физиологических концентрациях он обладает вазодилятирующим и антиагрегантным действием, а также может служить медиатором иммунного воспаления. В концентрациях, превышающих физиологические, оксид азота может как опосредованно, так и сам собственно участвовать в повреждении клеток.  Считается, что первичный механизм цитотоксического и цистостатического действия NO заключается в прямом блокировании дыхательной активности митохондрий и синтеза ДНК и  опосредованным –через супероксидные анионы и образование анионов пероксинитрита (ONNO-), из которых могут формироваться гидроксилы (ОН) и диоксид азота (NO2) которые считаются агентами, повреждающими мембраны клетки.[9,10,11]. Учитывая факт венной гипертензии в генезе варикоцеле, а так же  наличие NO – синтаз в эндотелии всех сосудов,  представляется интересным изучение продукции оксида азота (NO) при варикоцеле у детей.

 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ


Нами обследовано 46 мальчиков в возрасте от 11 до 16 лет с левосторонним варикоцеле без интеркуррентной патологии на момент оперативного лечения. Оценка полового развития проводилась по шкале Таннера, учитывалась степень варикоцеле (по классификации Ерохина А.П.), длительность заболевания, выраженность орхипатиии (по размерам яичка).

  В зависимости от степени варикоцеле больные были распределены  в 3 группы: 1 группа - больные со II степенью варикоцеле (n=14; 30,4%) c длительностью заболевания до 1 года;  2 группа (n=32; 69,5%) – 2А больные с III степенью (n=24; 75%) длительностью заболевания до 1 года, 2Б группа (n=8;25%) –с  длительностью заболевания свыше 3 лет.  3  группа (n=7) составлена из больных с уменьшенным размером левого яичка от общего числа обследованных больных. В группе сравнения обследованы  дети (n=12)  без хирургической патологи.

Забор крови проводился во время операции путем пункции и катетеризации периферической и тестикулярной вен катетером Брауна по Сельденгеру. Внутренняя семенная вена выделялась как можно ближе к яичку, где производилась ее пункция в дистальном направлении. Полученная кровь  (5 мл) центрифугировалась в течение 15 минут на холодовой центрифуге при скорости 3000 оборотов\мин, плазма крови замораживалась. Образцы хранились при температуре -40 0 С. Концентрацию оксида азота в сыворотке крови определяли аналитическим методом по уровню свободных метаболитов. В группе сравнения анализ продукции оксида азота проводился только в периферической крови, полученной из кубитальной вены.

Статистический анализ проводился на IBM PC с использованием программы  SPSS для Windows методами вариационной статистики.


 
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При изучении концентраций оксида азота в кубитальной и тестикулярной венах у больных с разными степенями варикоцеле выявлено, что содержание оксида азота в крови кубитальной вены во всех изучаемых группах не изменялось и соответствовала контрольным значениям. В то же время в крови семенной вены концентрация оксида азота во всех группах значимо (p<0,05) увеличивалась в 2,5 – 3 раза (рис. ).

Нами установлена прямая корреляционная (r=0,98:р<0,05) зависимость между увеличением концентрации оксида азота в семенной и кубитальной венах при варикоцеле во всех изучаемых группах (рис. ), - повышение концентрации оксида азота в семенной вене сопровождалось ростом концентрации его в крови периферической вены.

Выявлено, что содержание оксида азота в периферической и семенной венах у пациентов 3 группы (рис. ) сопровождалось ростом концентрации метаболитов оксида азота более чем в 3 раза (p<0,05). Установлено, что с увеличением продолжительности заболевания продукция оксида азота увеличивалась. Так у детей  с длительностью заболевания свыше трех  лет,  средние концентрации оксида азота как в кубитальной, так и в семенной венах были выше в 2 – 3 раза по сравнению с другими изучаемыми группами.


ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенное исследование позволяет предположить важную роль оксида азота в патогенезе повреждения сперматогенного эпителия у больных варикоцеле. Полученные данные свидетельствуют о заинтересованности эндотелий – зависимых факторов (NO- синтаз)  учитывая сосудистую (анатомическую) теорию как одну из наиболее вероятных в генезе варикоцеле. Обнаруженные повышенные концентрации оксида азота в семенной вене могут обуславливать его цитотоксическое действие. Подтверждением данного предположения является факт обнаружения высоких концентраций оксида азота  в крови  семенной вены у детей с уменьшенным размером левого яичка, что расценивалось нами как  орхопатия,  развившаяся вследствие варикоцеле.  Вероятно, с увеличением длительности заболевания возрастает риск развития орхипатии в механизмах которой  значимую роль играет гиперпродукция оксида азота. Повышение концентрации оксида азота в периферической крови у больных варикоцеле может быть обусловлено, на наш взгляд, способностю транспорта его в комлексе с гемоглобином  на значительное расстояние от места выработки. Об этом свидетельствует обнаруженная  прямая корреляционная зависимость между концентрацией NO  в  крови семенной и кубитальной вен. Отсутствие зависимости продукции NO от степени варикоцеле  обусловлено, на наш взгляд, разной длительностью заболевания у детей в изучаемых группах, в связи с этим классификация варикоцеле по степеням  не всегда отражает степень повреждения гонады. 

Не подвергая сомнению высказанные ранее теории повреждения сперматогенного эпителия, каждая из которых имеет подтверждения, выявленный нами факт гиперпродукции NO,  с учетом его способности повреждения мембран клеток и ДНК, считаем возможным наряду с оперативным лечением  варикоцеле, являющимся основным, применение в схемах консервативного лечения  препаратов с антиоксидантным  действием, а так же препаратов, улучшающих кровообращение на уровне микроциркуляторного русла   в до- и  послеоперационном периодах.




ВЫВОДЫ

1.концентрация оксида азота в крови тестикулярной вены у больных варикоцеле превышает нормативные значения  в 2 – 3 раза.

2 Между концентрацией оксида азота крови тестикулярной и кубитальной  вены имеется прямая тесная корреляционная зависимость.

3 Уменьшение размеров яичка сопровождается значительным повышением продукции оксида азота в крови тестикулярной вены.

4 Повышение концентрации оксида азота в тестикулярной вены не зависит от степени варикоцеле, а определяется длительностью заболевания.

 

ЛИТЕРАТУРА:

1. Жанатаев А.К., Дурнев А. Д., Середенин С. Б.  Перспективы определения 8-гидрокси-2-гуанозина в качестве биомаркера окислительного стресса в эксперименте и клинике. –Вестник РАМН- №2. – с. 45 - 48.

2.Лопаткин Н. А. Руководство по урологии Т. 2 - М. “Медицина”. 1998, 207с.

3. Першуков А.И. Варикоцеле и некоторые вопросы мужского бесплодия. Киев 2002, с. 179 – 187.

4.Таневский В. Э. Сравнительный анализ эффективности различных методов лечения варикоцеле у суб(ин-)фертильных пациентов. Ж. Андрология и генитальная хирургия, N 1, 2001, с. 25 – 33.

5. Щеплев П. А., Таневский В.Э  Сравнение эффективности двух оперативных методов лечения варикоцеле у пациентов с нарушением фертильности. Ж. Андрология и генитальная хирургия, N 1, 2003, с. 32 – 40.

6.Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы. Ж. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, N 7, 2002, с. 9 - 17.

7. Марков Х. М. О биорегуляторной системе L-аргинин – окись азота. Ж. Патологическая физиология, N 1, 1996, с. 34 - 39.

8. Ерохин А. П. К вопросу о классификации и частоте варикоцеле у детей. Ж. Клиническая хирургия, N 6, 1979, с. 45-46.

9. Becmann J. S. et al. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implication for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc. Nati. Sci., 1990, p. 1620 – 1624.

10. Moro M. A., Darley-Usmar V., Goodwin D. A. et al. Paradoxical fate and biological action of peroxinitrite on human platelet. Proc. Natr. Sci., 1994, p. 6702 – 6706.

11. C. Romero, R. Lentile, G. Santorо et al. Pediatric Surgery, N 2, vol. 36, 2001, p. 389- 394.

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0185
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 35  [декабрь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы – ОКСИД АЗОТА ПРИ ВАРИКОЦЕЛЕ У ДЕТЕЙ
5. Авторы- Зоркин С.Н. Смирнов И. Е. Чеботаев И. Л.
6. Объем машинописного текста-  7 стр*
7.   СТР. с  20 по  27

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.



ТИПИРОВАНИЕ РЕАКЦИЙ БОЛЬНЫХ НА КУРСОВУЮ ЛАЗЕРНУЮ ТЕРАПИЮ ПО ТЕСТУ ЛЮШЕРА ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ЕЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РЕЖИМОВ
Е.Л. Малиновский, А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев, Чеботков А.А.
Федеральный Научно-клинический центр детской
гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава
 ГВКГ им. Н.Н. Бурденко МО РФ,
Г.Москва

 
В последние десятилетия в отечественной и зарубежной медицине находят все более широкое применение низкоинтенсивные терапевтические лазеры красного и инфракрасного диапазона волн. Ежегодно расширяется список заболеваний,  в лечении которых использование низкоинтенсивной лазерной терапии (НИЛТ) дает положительный эффект, который ранее не достигался традиционной терапией [4]. Однако многие врачи отмечают появление ряда «отрицательных» реакций на проведение стандартизованных методик лазеротерапии, которые рассматриваются ими как осложнения лазеротерапии [2, 4], что нередко служит поводом к утверждению об индивидуальном противопоказании НИЛТ.

Безусловно, «отрицательные» реакции имеют нежелательные последствия, так как, с одной стороны подрывают веру пациентов в эффективность лазеролечения и с другой стороны, вносят неуверенность в действия врача. При этом считается, что появление как «первичных», так и «вторичных отрицательных» реакций организма при проведении лазеролечения связано с передозировкой лазерного воздействия и сигнализирует о запуске компенсаторных адаптивных реакций в ответ на повреждающее действие физического фактора на уровне клеточных структур. Например, установлено, что при передозировке лазерного излучения возникает стойкое расстройство микроциркуляции в зоне облучения, сохраняющееся на протяжении месяца после прекращения лазерного воздействия [5].

Специалистам также хорошо известно, что клинически эти «отрицательные» реакции проявляются как симптомы на местном и на общем уровне. На местном уровне «отрицательные» реакции проявляются обострением патологического процесса со стороны органа или системы органов, подвергнутых воздействию низкоинтенсивной лазеротерапии. Общие реакции проявляются на уровне изменения состояния вегетативного отдела нервной системы и психического статуса в виде нестабильности артериального давления, повышенной или неадекватной возбудимости, беспричинного беспокойства, бессонницы и других нарушений сна, обострения хронических заболеваний тех органов и систем, которые не подвергались лазерному воздействию. По времени возникновения «отрицательные» реакции подразделяются на «первичные» и «вторичные». «Первичные отрицательные» реакции возникают в ближайшие 2 сеанса после начала лазеролечения. В.Е. Илларионовым (1992) «первичная отрицательная» реакция рассматривается как индивидуальная непереносимость фактора воздействия и выдвигается как противопоказание для проведения лазеролечения [2]. «Вторичные отрицательные» реакции возникают, как правило, в период с 3 по 5 сеансы и нередко расценивается благоприятно как «реакция обострения».

Организменные и клеточные механизмы подобных адаптационных вегетативных реакций на различные по силе стрессорные ситуации были ранее постадийно охарактеризованы [7, 8], но их оценка требует проведения достаточно сложных биохимических и инструментальных исследований.

Индивидуальные и различные по выраженности реакции пациентов при проведении лазерного лечения по стандартным методикам подтверждает наличие у пациентов столь же индивидуальной чувствительности к энергии лазерного воздействия, а, следовательно, может быть учтенной с помощью определенных тестовых процедур. Следует заметить, что ранее Капустина Г.М. и соавт. [3] предлагалась одна из таких систем, базирующаяся на методике оценки по Л.Х. Гаркави и соавт. [1] адаптационных реакций и резистентности организма больных стенокардией, с целью определения необходимого им режима НИЛТ. Но и этот тестовый метод, с одной стороны требует специальных лабораторных анализов, что тормозит широкое использование, особенно в амбулаторных условиях, в которых лечатся большинство больных; а, с другой стороны, дает характеристику  общего неспецифического адаптационного ответа организма по изолированному анализу динамики гематологических показателей при внутривенном способе НИЛТ.

С этих позиций видятся хорошие перспективы использования по новому назначению общеизвестного восьмицветного теста Люшера. В частности, с учетом наличия прямой связи названных выше реакций пациентов на лазерное воздействие с особенностями их вегетативной реактивности (в частности, симпатического звена). В связи с отсутствием достаточно широкого освещения сведений о данном тесте в общемедицинской и лазерной литературе, необходимо отметить, что  данный тест создан в 1947 году швейцарским психологом Люшером М. [6] для оценки психических и эмоциональных свойств (по сути вегетативной реактивности) личности. Именно поэтому в нашей стране тест Люшера используется главным образом в психологии и клинической психиатрии как скриннинговая или дополнительная методика оценки психического состояния личности человека [9] и в общеклинической практике обычно не применяется.

Вместе с тем  следует пояснить, что, несмотря на  первоначальное предназначение теста Люшера выявлять при воздействии на больного психических раздражителей индивидуальные конституциональные особенности психики и характера  реактивных процессов в центральной нервной системе, в частности в ее вегетативном отделе, тест в процессе клинической апробации занял прочное место во многих лечебных учреждениях Европы и США, так как выяснилась, что с его помощью существует  возможность раннего прогнозирования физиологических, в частности вегетативных, нарушений при соматической патологии [9]. По результатам теста врачи смогли определять особенности реакций  пациентов на проводимое  лечение.

Целью собственных разработок было исследование возможностей теста Люшера для прогнозирования перед проведением НИЛТ индивидуальной чувствительности больного на лазерное воздействие.

Материалы и методы исследования

Классический восьмицветный тест Люшера [6] включает реакцию больного на предъявление гаммы из четырех основных цветов – красного, зеленого, желтого, синего, и четырех дополнительных – лилового, серого, черного, коричневого (рис. 1). Для удобства учета результатов тестирования всем цветам присвоены номера от 0 до 7.


Рис. 1. Цветовая гамма теста Люшера.
Оценка тестирования проводится по нижеприводимой схеме с помощью определенных символов и их значений.


1
 2
 3
 4
 5
 6
 7
 8
 
+
 +
 x
 x
 =
 =
 -
 -
 

При этом обозначения: + +  - 1 группа (цвета занимают 1 и 2 место) – наиболее предпочитаемые цвета, символически рассматриваются как стремление человека к какой-либо цели; х х  - 2 группа (3 и 4 место) – базовые цвета, указывают на основное состояние психики; = =  - 3 группа (5 и 6 место) – безразличные, индифферентные цвета; – –  - 4 группа (7и 8 место) – неприятные, отрицаемые цвета; раздражение этими цветами вызывает неприятные последствия.

В собственных исследованиях применялся цветовой тест Люшера в модификации Л.Н. Собчик (2001), восьмицветный субтест. Контроль по результатам цветовых выборов осуществлялся с помощью общеклинических методик и с использованием лазерного биофотометра, разработанного А.Р. Евстигнеевым в МГТУ им. Баумана. Лазерная терапия наблюдаемых больных осуществлялась с использованием терапевтических полупроводниковых импульсных арсенид-галлиевых инфракрасных лазеров, длина волны лазерного излучения  которых была близка и составила  0,87 – 0,89 мкм, а импульсная мощность 4-5 Вт. Курсовое лечение выполнялась по стандартизованной методике, предложенной В.И.Козловым, В.А. Буйлиным, при которой оптимальной дозе излучения соответствовал диапазон 0,02 – 0,05 Дж/см2 [4].

Подчеркнем, что нами, по вполне понятным причинам, проводился ретроспективный  сравнительный анализ результатов, полученных при оценке характера реакции организма человека на низкоинтенсивное лазерное излучение (НИЛИ) лазерной терапии, проведенной по стандартизованным методикам, учитывающий первичные данные индивидуального цветового тестирования наблюдаемых больных с основным акцентом на зависимость предпочтения в восьмицветном цветовой тесте позиции красного цвета, индифферентности или негативного к нему  отношения. В тесте Люшера красный цвет имеет 3-й номер.

Научной основой такого методологического подхода явились следующие позиции.

Во-первых, известно, что все патологические процессы протекают на фоне энергодефицита клеточного уровня в той или иной степени выраженности [7, 8]. Во-вторых, согласно  мнению самого Люшера М. [6]: «Красный цвет – это выражение жизненной силы и высоты вегетативного возбуждения. Созерцание красного цвета повышает кровяное давление, учащает пульс и дыхание. Психологически красный цвет – это стремление добиться влияния, завоевать успех и жадно желать того, что может предоставить интенсивность и полнота жизни. Красный цвет – это импульс, жизненная воля покорить и потенция, начиная от сексуальных инстинктов, вплоть до революционных преобразований. Красный цвет – это импульс к моторному действию, к спорту, к борьбе. Красный цвет – это «ударная» сила воли». Именно поэтому  красный цвет символизирует эрготропное состояние организма [9]. Так, в экспериментах на добровольцах показано, что после созерцания  красного цвета у них обнаруживались реакции, обусловленные раздражением  симпатического звена вегетативного отдела нервной системы и проявляющиеся в виде: повышения артериального давления, учащения сердцебиений и частоты дыхания, повышение возбудимости, общего беспокойства. Именно поэтому символически красный цвет связывают с симпатическим звеном вегетативного отдела нервной системы. Заметим, что именно активность этого отдела активирует клеточную энергетику [7].

Следовательно, если выбор красный цвет стоит на первом или втором месте, то выбравший его желает возбуждения и находится на высоком уровне активности. Если красный цвет стоит на седьмом или восьмом месте, то выбравший его ощущает возбуждающую интенсивность красного цвета волнующе и угрожающе, потому что он чувствует в себе недостаток жизненной силы в результате истощения внутренних резервов и в связи с этим возникает потребность в торможении возбуждения. При этом автором установлено [6], что порядок выбора цветов в тесте определяется не только конституциональным состоянием нервной системы, но также динамическими процессами, обусловленными социальной деятельностью человека, его физическим и эмоциональным состоянием.

Заметим, кстати, что оценка больным положения красного цвета при цветовом выборе как средства анализа  характера реакции организм человека на воздействие физического фактора НИЛИ ранее не выполнялась.

Результаты и их обсуждение

Комплексному исследованию с применением тестирования по Люшеру подвергнуты 370 больных различных возрастных групп (от 8 до 77 лет) и разной нозологической принадлежности. Подобный методологический подход осуществлялся намеренно, ибо аргументировался первоочередной необходимостью выявления как общей картины, так и  индивидуального реагирования  больного организма в ответ на стандартную методику НИЛТ вне зависимости от типа, выраженности, длительности и других характеристик патологического процесса.

В результате анализа  распределения типов предпочтительного  выбора испытуемыми в этом тесте красного цвета были выделены следующие 4 группы: 1-я: наибольшее предпочтение красного цвета (1 и 2 место в тесте Люшера); 2-я: красный цвет в базовой группе (3 и 4 место); 3-я: безразличное отношение к красному цвету (5 и 6); 4-я: негативное отношение к красному цвету (7 и 8). При этом оказалось, что долевое распределение групп предпочтения цветов в исследованном нами контингенте больных выглядит следующим образом: 1-я – 35,67%; 2-я – 35,4% 3-я – 18,9%; 4-я – 10,03%, то есть в целом 2/3 больных либо отдают наибольшее предпочтение красному цвету, либо помещают его в базовую группу. Характер реагирования исследованных на НИЛТ и его связь с данными группами представлены в таблицах 1-5.

Как следует из этих материалов (табл. 1), в целом по группе у подавляющего большинства больных
не имелось отрицательных реакций на НИЛТ. Они обнаружились лишь в 15,% случаев и были в основном вторичными по   типу(11,3%).               

Таблица 1 .
Характер реагирования исследованных больных на лазерную терапию


Характер реакции больных на НИЛТ
 Частота, %
 
Без отрицательных реакций
 84,3
 
С отрицательными реакциями

По их типам:

Первичные

Вторичные
 15,1

 

  3,8

11,3
 

  Обращал при этом внимание факт того (табл. 2), что основная доля первичных (10,7%) и вторичных (60,69%) по типу таких реакций наблюдалась у больных в возрастной группе 36-60 лет, что представляет самостоятельный интерес и требует самостоятельного анализа. Во всяком случае, с позиций правоты существующего мнения о необходимости существенного уменьшения дозировок лазерного воздействия               

Таблица 2
Распределение отрицательных реакций на лазерное воздействие в различных возрастных группах


Возрастная группа больных
 Количество
                Наличие отрицательных реакций, %
 
                Первичные
             Вторичные
 
  8 – 16 лет
 
 -
 1,78
 
17 – 20 лет
 
 -
 -
 
21 – 35 лет
 
 7,14
 7,14
 
36 – 60 лет
 
             10,7
             60,69
 
61 – 75 лет
 
 3,57
 5,35
 
более 75 лет
 
 1,78
 1,78
 
Итого
 
 
 
 

 Важные закономерности установлены в результате тестирования наблюдаемых больных по Люшеру (табл. 3).

Таблица 3
Распределение характера реагирования исследованных больных  на лазерную терапию в группах
с разным предпочтением красного цвета в тесте Люшера


Характер реакции больных на НИЛТ, в %
                Группы предпочтения цвета, %
 
              1
             2
        3
         4
 
Без отрицательных реакций
 84,1
 88,5
        94,3
 56,75
 
С отрицательными реакциями

По их типам:

Первичные

Вторичные
 15,9

 

6,4

9,5
 11,5

 

 3,5

  8,0
          5,7

         

         1,4

         4,3
 43,25

 

16,21

27,04
 

 Как видно из материалов данной таблицы, в 1-й и 2-й группах практически сохранилась названная выше закономерность частоты встречаемости наличия или отсутствия отрицательных реакций на НИЛТ, тогда как в 3-й – количество отрицательных реакций заметно увеличилось (на 6-10%), а в 4-й –  их соотношение было почти равным за счет резкого возрастания негативных реакций (примерно в 3-4 раза по сравнению с первыми двумя и почти в 8 раз – с 3-й группой).

Подобные результаты свидетельствуют, во-первых, о наличии у наблюдаемых больных вполне определенной взаимосвязи между предпочтением определенного цвета в тесте Люшера (в частности их отношением к красному цвету) и характером реагирования на курсовое лазерное воздействие (с наличием или отсутствием отрицательных реакций); во-вторых, о возможности использования на практике этого явления для прогнозирования  типа  реагирования и определения индивидуального дозирования режимов НИЛТ. В частности  вероятно пересмотра «нозологического» подхода к ним, предусматриваемого традиционной или стандартной методикой НИЛТ. При этом, как следует из таблицы 4, необходимо учитывать также и возрастную группу больных.

Таблица 4
Распределение первичных и вторичных по  типу отрицательных реакций на лазерное воздействие
 в различных возрастных группах


Возрастная группа, лет
                Группы исследования по тесту Люшера, %
 
          1
    2
    3
 4
 
I
 II
 I
 II
 I
 II
 I
 II
 
  8 – 16
 -
   1,78
 -
 -
 -
 -
 -
 -
 
17 – 20
 -
 -
 -
 -
 -
 -
 -
 -
 
21 – 35
 3,57
   5,35
 -
   1,78
 1,78
  5,35
  3,57
 -
 
36 – 60
 3,57
 21,42
 1,78
 19,64
 1,78
  5,35
  3,57
  4,28
 
61 – 75
 -
 -
 -
   1,78
 -
 -
  3,57
  3,57
 
более 75
 -
   1,78
 1,78
 -
 -
 -
 -
 -
 
Итого
 7,14
 30,33
 3,56
 23,20
 3,56
 10,70
 10,71
  8,95
 

Обозначения: I – первичная отрицательная реакция, II – вторичная отрицательная реакция

В данном аспекте обращают внимание также и данные ретроспективного анализа у исследованных больных зависимости развития типов отрицательных реакций от дозовых нагрузок лазерного воздействия (табл. 5).

 При подведении итогов, можно констатировать, что ретроспективный сравнительный анализ результатов курсовой НИЛТ, проведенной по стандартизованным методикам, и данных  цветового тестирования, выявил  четкую зависимость негативных последствий  лазерной терапии от первичного выбора больными позиции красного цвета в восьмицветном цветовой тесте.

Таблица 5.
Распределение при отрицательных реакциях больных дозовых нагрузок НИЛТ по группам выбора красного цвета.


 

Тип отрицательных реакций
     Дозовые нагрузки в группах исследования по тесту Люшера, Дж/см2
 
              1
         2

 
           3

 
          4
 
Первичные
 0,008
        0,010
          0,030
          0,001
 
Вторичные
 0,020
        0,046
          0,050
          0,015
 

 
С учетом полученных результатов, нужно полагать, что свет красного и инфракрасного лазера, воздействующий в пределах биостимулирующей дозы оказывает на симпатическое звено вегетативного отдела нервной системы сходное влияние, вызывая такие реакции, как учащение дыхания и сердцебиения, повышение артериального давления, повышенную возбудимость [5]. Сходные реакции вегетативного отдела центральной нервной системы, возникающие при визуальном цветовом раздражении и не визуальном воздействии лазерным светом, связаны с обращением обоих раздражителей к одной и той же структуре реагирования на внешние раздражители – лимбико-ретикулярному комплексу, представляющему надсегментарный сектор вегетативного отдела нервной системы, «ответственному» в том числе и за общую энергетику организма. А это позволяет существенно упростить индивидуализированный анализ исходного состояния ее звеньев (симпатического и парасимпатического).

В целом же, при осмыслении полученных результатов следует базироваться на двух основополагающих позициях. Во-первых, на том, что генетическая программа каждого организма предусматривает не заранее сформировавшуюся адаптацию, а возможности ее реализации под влиянием определенных воздействии среды, обеспечивая реализацию только тех адаптационных реакций, которые жизненно необходимы индивидууму, и тем самым экономное, направляемое средой расходование энергетических и структурных ресурсов организма, а также ориентированное определенным образом формирование всего фенотипа [8]. И, во-вторых,  на том, что имеются закономерные взаимосвязи, объединяющие качественно различные адаптационные реакции, а именно, зависимость их как друг от друга, так и от реакции на стресс [1].

При этом первая позиция определяет собственно индивидуальность ответных реакций на различные раздражители, включая лазерное излучение низкой интенсивности; тогда как вторая характеризует их неспецифичность, которая и позволяет проводить обобщенный анализ с помощью различных критериев, в том числе и с использованием теста Люшера.

Таким образом, следует полагать, что данный тест, обладая несомненной объективностью и рядом существенных преимуществ перед другими методами, заключающимися в методической простоте и оперативности определения характера реактивности организма на лазерное воздействие, что дает возможность его широкого применения в любых условиях лазерной терапии (стационар, поликлиника, санаторий, чрезвычайные ситуации). Кроме того, результаты тестирования могут послужить основой для индивидуального подбора лечебных доз НИЛТ с учетом исходного состояния вегетативного отдела нервной системы больных.

Выводы
1.   Выявлена корреляционная зависимость между результатами предпочтительного выбора исследованными больными красного цвета в тесте Люшера перед началом лечения  и реакцией на низкоинтенсивную лазеротерапию.

2.   Тестирование по Люшеру, хотя и является методом субъективной оценки, достаточно высоко эффективен (точность составляет примерно 85%), в связи с чем данный тест можно считать вполне надежным для прогнозирования качества реакции вегетативного отдела нервной системы на курсовое лазерное воздействие. Для нивелирования этого недостатка, в виде «субъективности» оценки, рекомендуется проведение двойного тестирования в течении короткого промежутка времени, с выявлением устойчивых групп цветового выбора.

3.  Следует полагать, что появление при курсовом лазерном воздействии отрицательных реакций определяется индивидуальной пороговой чувствительностью и исходным состоянием вегетативного отдела нервной системы каждого больного.

4.   По результатам цветового выбора и реакциям организма при проведении лечения по стандартизованным методикам установлены 4 типа чувствительности на лазерное воздействие:

1 тип – нормализованная реакция на лазерное воздействие. Красный цвет находится при цветовом выборе на 3 и 4 месте. В этой группе наиболее предсказуемый ответ организма на лазерное воздействие. Продолжительность курса в этой группе составляет 10 - 12 сеансов.

2 тип – высокая чувствительность к лазерному излучению. При цветовом выборе красный цвет находится на 1 или 2 месте. Для достижения терапевтического эффекта необходима доза в 2 раза меньшая, чем при 1-м типе чувствительности. При проведении стандартизованных методик лазеролечения, достаточно высок риск развития вторичных отрицательных реакций. Оптимальная продолжительность курса лечения до 10 сеансов. Желательно прикрытие антиоксидантами.

3 тип – низкая чувствительность к лазерному воздействию. Красный цвет при цветовом выборе в этой группе чувствительности занимает 5 или 6 позицию. Наименьшая вероятность развития отрицательных реакций. Для получения положительного отклика на лазерное воздействие, как правило, необходимо повышать дозу лазерного воздействия в 1.5 – 2 раза по сравнению с 1-м типом чувствительности. Продолжительность курса составляет 14 – 16 сеансов. Было зарегистрировано 2 случая, когда продолжительность курса составила 25 сеансов.

4 тип – чрезвычайно высокая чувствительность к лазерному воздействию. Красный цвет при цветовом выборе в этой группе занимает 7 или 8 место. Чрезвычайно высокий риск развития первичных и вторичных по типу отрицательных реакций.

Для этой группы пациентов следует рекомендовать использование НИЛТ в случае крайней необходимости. В случае, когда пациентам выполняется курсовая НИЛТ, для достижения положительных результатов наиболее предпочтительны сверхмалые дозы лазерного воздействия, до 0.01 Дж/см2. Необходимо в течении всего курса антиоксидантными и седативными препаратами с 3 -5 дневным приемом этих препаратов накануне курса лазеролечения. Продолжительность курса лечения 5 – 9 процедур.  При проведении лечения необходимо измерение артериального давления и подсчет пульса до и после выполнения сеанса.

5.   В группе исследования общее количество отрицательных реакций составило 15,1%, 3,8% из которых первичного типа.

6.   При оценке частоты отрицательных реакций в различных возрастных группах наибольшее количество  выявляется в возрасте от 36 до 60 лет. Наименьшее количество отрицательных реакций выявляется в детском и юношеском возрасте.

7.   Для более точного прогнозирования результатов лазеролечения необходимо использование теста Люшера в комплексе с объективными методиками количественной оценки исходного состояния  и реактивности вегетативного отдела нервной системы.

Литература:

1.   Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. – Р.-на-Д.: Изд. Ростовского университета, 1990. – 224 с.

2.   Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. – 7 М.: Изд. «Респект», 1992. – 126 с.

3.     Капустина Г.М., Сюч Н.И., Наминов В.Л. и др. Пути индивидуального подбора доз внутривенной  лазерной терапии // Совр. возм. лазерн. тер. – Матер. XIV научно-практич. конф. – Великий Новгород, Калуга, 2004. – С. 52-62.

4.  Козлов В.И., Буйлин В.А. Лазеротерапия. –  М.: Изд. «Астр», 1993. – 56 с.

5.  Леонтьева Г.В., Красова С.Д. Механизм и гистофункциональные проявления компенсаторной адаптации и дезадаптации при воздействии низкоинтенсивной лазеротерапии // Мат. научно-практич. конф. «Лазерн. тер. в практике врача». – Владивосток, 1994. – С. 75.

6.  Люшер М. Цветовой тест Люшера / Пер. с англ.. – М.: Медицина, 2002. – 134 с.   

7.   Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии процесса // Физиология адаптационных процессов (Руководство по физиологии). – М.: Наука, 1986. – С. 10-124.

8.     Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

9.      Собчик Л. Н. МЦВ – метод цветовых выборов. Модифицированный восьмицветовой тест Люшера // Guidelines / Практ. руководство. – М.: Изд. НИОППАПИ, 2001. –  83 с.


 

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0185
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 34  [октябрь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы – ТИПИРОВАНИЕ РЕАКЦИЙ БОЛЬНЫХ НА КУРСОВУЮ ЛАЗЕРНУЮ ТЕРАПИЮ ПО ТЕСТУ ЛЮШЕРА ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ЕЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ РЕЖИМОВ
5. Авторы- Е.Л. Малиновский, А.В. Картелишев, Г.П. Колупаев, Чеботков А.А.
6. Объем машинописного текста- 17  стр*
7.   СТР. с 89  по 106

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.



КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕФРОЛИТИАЗА ИОБСТРУКТИВНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА ПРИ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЯХВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ОРГАНОВ У ДЕТЕЙ.
01.10.2006
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕФРОЛИТИАЗА ИОБСТРУКТИВНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА ПРИ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЯХВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ОРГАНОВ У ДЕТЕЙ.
Порощай В.Н., Адамалиев К.А., Омурбеков Т.О., Давыдов В.Т.
Кыргызская государственная медицинская академия и городская детская  клиническая больница скорой медицинской помощи
г. Бишкек.

 Резюме.  На основании изучения особенностей клинических стадий, показателей иммунитета и гистоморфологических данных у 40 больных с нефролитиазом, обструктивным пиелонефритом при врожденных аномалиях верхних мочевых органов, установлено значение диспластических и иммунологических изменений в патогенезе патологии. Выявлена взаимосвязь между распространенностью диспластических участков, стадиями воспалительного процесса и протекающей реакцией организма гиперчувствительности замедленного типа. Характер обратимости установленного дисбаланса при этом объективно отражает тяжесть эмбрионального порока. Полученные данные свидетельствуют о патогенетической обоснованности назначения больным, наряду с хирургической коррекцией пороков, иммуномодулирующих и антиоксидантных препаратов.

Актуальность проблемы. По данным ряда исследователей [1,2,3,9] у 7% урологических больных в детском возрасте занимают нефролитиаз (НЛ) и обструктивный пиелонефрит, обусловленные аномалиями развития верхних мочевых органов (ВМО). Воспалительный процесс, присоединяясь вторично, отягощает и усугубляет дисфункциональное состояние в коллекторной системе почек. Часто, переходя в хроническую стадию НЛ, обструктивный пиелонефрит в дальнейшем приобретает рецидивирующее течение, при этом часто вызывая  тяжелые жизнеугрожающие осложнения (приступы почечной колики, ренальную или постренальную калькулезную анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и другие). Диагностика и лечение НЛ, обструктивного пиелонефрита, обусловленного врожденными пороками развития верхних мочевых путей (ВПР ВМП), представляют сложную задачу. Успех положительных результатов лечения во многом зависит от стадии патологии (начальных проявлений, разгара, осложнений и завершения) и от патогенетической обоснованности комплексного лечения данной патологии [6,8].

В последние годы, в связи с внедрением в клинику визуализационных, прижизненных гистоморфологических, иммунологических и других исследований, установлен ряд факторов, участвующих в патогенезе заболевания [10,11].

          Целью настоящей работы явилось изучение клинико-функциональных проявлений патологии во взаимосвязи с гистоморфологическими и иммунологическими показателями путем сопоставления их результатов для улучшения лечебной тактики.

Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением за период 2000-2005 гг. на базе ГДКБ СМП г. Бишкек находилось 40 больных с НЛ, обусловленным ВПР ВМП, в возрасте от 3 до 15 лет. Мальчиков было – 24, девочек - 16. Из них камень в правой почке  локализовался у 14, в левой - у 9 пациентов. Патология в мочеточнике установлена у 7 обследованных. Длительность течения патологии в среднем колебалась 2,3±0,3 года. В зависимости от клинической стадии заболевания больные были распределены на 4 группы:

Первая группа, скрытый доклинический период - 4 пациента (стадия установлена на основании изменения качественного и количественного анализа мочи). Вторая группа, стадия клинических проявлений патологии, диагностирована у 12 больных. В стадии осложнений патологии в клинику поступило 20 больных, которые были включены в третью группу. В завершающей стадии с компенсацией функции мочевых органов находилось 3 пациента, в стадии декомпенсации лечился 1 больной, которому проводился экстракорпоральный диализ, они составили четвертую группу больных.

Предпринятое в клинике исследование по выявлению ВПР ВМП с развитием НЛ и пиелонефрита проводилось следующими методами: изучение гистоморфологии почечной ткани (30 исследований), определение иммунного статуса у 30 больных и 15 здоровых детей, сопоставимых по возрасту. В диагностике патологии, кроме специальных лабораторно-рентгенологических методов исследования,  применялись ультразвуковое исследование (УЗИ), ультразвуковая допплерография (УЗДГ), компьютерная томография (КТ).

         Полученные данные свидетельствуют о том, что ранняя диагностика ВПР ВМП, осложненных НЛ и обструктивным пиелонефритом в детском возрасте представляет определенную сложность из-за полиморфизма клинических проявлений патологии.

         Обсуждение полученных результатов и их анализ. Результаты специальных методов исследований показали, что в наших наблюдениях преобладали: сегментарная дисплазия чашечно-лоханочной системы (ЧЛС), врожденное сужение прилоханочного отдела мочеточника, из них у 2–х детей диагностирован добавочный сосуд. Указанные аномалии установлены у 36 больных, у 2 детей выявлена односторонняя гипоплазия почек с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, и у 2 детей диагностировано удвоение почек. Иммунологические исследования у больных проведены при поступлении в стационар и после лечения. Гистоморфологический анализ проводился при операциях как на верхних, так и на нижних мочевых органах.

Клинические проявления НЛ  и пиелонефрита при ВПР ВМП  у 36 больных зависели от стадии патологии. При лабораторном исследовании, в доклинической и клинической стадиях, в  моче установлены выраженные изменения (гематурия, пиурия, протеинурия), хотя клинически не выявлялись характерные симптомы пиелонефрита (боли в пояснице, животе,  эпигастрии, по ходу мочеточника, внизу живота, атаки почечной колики, выраженная дизурия и другие). Консервативная терапия давала временный эффект. У 24 больных стадия осложнений и стадия завершения патологического процесса характеризовались яркой клинической симптоматикой : почечной коликой, выраженным болевым синдромом, высоким подъемом температуры, дизурией, урикемией с симптомами выраженной эндотоксемии и биохимическими изменениями: значительным повышением концентрации мочевины и креатинина, дисбаланса К+, Na+, Ca2+ и фосфора. Установлены высокие показатели лейкоцитурии у 4 больных, у которых, в стадии осложнений патологии, развилась постренальная калькулезная анурия, требующая экстренного хирургического вмешательства в сроки от 18 до 24 часов.

Морфологические электронно-микроскопические исследования биопсийных материалов показали, что у всех обследованных с аномалиями ВМО в почках и лоханочно-мочеточниковых сегментах (ЛМС) имелись диспластические изменения, которые характеризовались наличием недостаточно дифференцированных, незрелых, неправильно сформированных элементов почечной ткани.

В мозговом веществе почек выявлялись измененные, расширенные, местами суженные, канальцы с наличием соединительной ткани, в корковом веществе почек -  фетальные, незрелые по структуре, клубочки, тубулярные и гломерулярные микрокисты с очагами кровоизлияний. Выраженность и распространенность  дисплазии почечной паренхимы была различной. Распространенная дисплазия в одном случае установлена у ребенка в возрасте 3-х лет с удвоением одной почки в сочетании с мегауретером.

У детей старшего возраста с гипоплазией почек, гидронефрозом и пузырно-мочеточниковым рефлюксом установлена минимально выраженная сегментарно-очаговая дисплазия, характеризующаяся упрощенной структурной организацией клубочков и канальцев без признаков фетопатии. При этом канальцы, не имеющие четких признаков дистальных или проксимальнах разветвлений, расценивались, как полиморфные. Такие признаки нами трактовались, как задержка дифференцировки отдельных структур ВМО на раннем этапе эмбриогенеза (про-, мезо- и метанефроза).

В почечной паренхиме при наличии эмбриофетальных структур у 22 больных определялись: массивная лимфоидная и лейкоцитарная инфильтрация с преобладанием в очагах поражения одноядерных, иногда двуядерных, макрофагов с эозинофильной цитоплазмой мезенхимального происхождения. Полученные данные согласуются с вышеуказанными результатами показателей других исследователей. Результаты исследования свидетельствуют о том, что основной причиной формирования НЛ и вторичного пиелонефрита являются врожденные тубуло-, энзимопатии в стадии эмбрионального развития зародыша.   Ниже, в таблице 1, представлены показатели иммунного статуса у больных с НЛ и обструктивным пиелонефритом при ВПР ВМП у детей в зависимости от тяжести клинического течения патологии.

 

Таблица 1

Иммунный статус у больных с НЛ и обструктивным пиелонефритом при ВПР ВМП

Показатель
 Контроль (n=15)
 Средне-тяжелое течение (n=24)
 Тяжелое течение (n=16)
 
Фагоцитарная активность нейтрофилов (%)
 39,5±1,9
 37,4±2,3
 42,6±2,0
 
Функциональный резерв нейтрофилов по активности НСТ-теста
 1,3±0,07
 1,06±0,06*
 1,28±0,1
 
Ig (г/л): А
 2,69±0,17
 2,89±0,22
 3,36±0,43*
 
М
 2,17±0,23
 2,18±0,25
 2,41±0,44*
 
G
 12,0±0,41
 12,75±0,49
 10,96±0,54*
 
ЦИК (k)
 1,55±0,08
 1,58±0,12
 1,65±0,18*
 

Примечание: * - достоверность различий при сравнении данных  здоровых и больных групп (р<0,05).

Как представлено в таблице 1, анализ иммунного статуса у больных показал, что изменения  фагоцитарной активности лейкоцитов основных классов иммуноглобулинов А, М, G и ЦИК прямо пропорциональны степени распространенности дисплазии и стадии заболевания. В наших наблюдениях показатели гуморального иммунитета в периферической крови у больных были в состоянии напряжения и подавления. Так, оказались повышенными процентное содержание Ig А и Ig М и сниженными показатели  Ig G (p<0,05). Оценка состояния клеточного иммунитета с применением реакции бластной трансформации лимфоцитов периферической крови в краткосрочной культуре под воздействием фито-геммаглютинина показало снижение активности Т – и В – лимфоцитов (р< 0,05). Подавленными также оказались оба показателя ФАЛ, что свидетельствует о выраженности дисбаланса показателей иммунитета.

         Заключение. Проведенное клинико-морфологическое сопоставление показателей между распространенностью диспластических изменений в почечной ткани, ЧЛС и мочеточниках выявляется у больных в третьей и четвертой стадиях заболевания и прямо пропорционально отражает течение НЛ и обструктивного  пиелонефрита. Следует подчеркнуть, что показатели клеточного и гуморального  иммунитета с ВПР ВМП у детей с НЛ и обструктивным пиелонефритом значительно изменены: повышенными оказались процентное содержание Ig А и Ig М и сниженными показатели  Ig G (p<0,05).  По-видимому, в условиях нарушения обменных и метаболических  процессов, обусловленных аномалиями и их осложнениями, происходит повреждение в системе иммунитета. Имеющиеся при этом врожденные аномалии (эмбриопатии) являются постоянными антигенными стимуляторами для собственных иммунно-компетентных клеток, в результате чего возникает сенсибилизация. Об этом  убедительно свидетельствует реакция ГЗТ, выявленная у детей при тяжелой стадии патологии с выраженными процессами воспаления. Полученные данные диктуют, что наряду с хирургической коррекцией  ВПР ВМП, как дополнение в комплексное лечение порока, необходимо назначение иммуномодулирующей и антиоксидантной терапии.

 ЛИТЕРАТУРА:

1.Авдошин В. П., Андрюхин Н. И., Барабаш Н. И. и другие. Клиническая и фармакоэкономическое обоснование применения трансулозина при лечении больных с камнями нижней трети мочеточника. // Урология. - № 4. – 2005. – С. 36-39.
2.Алчибаев М. К., Кожабеков Б. С., Хамзин А. А. и др. Лечение мочекаменной болезни при подковообразной почке. // Урология. - № 4. – 2006. – С. 65-67.
3ельтищев Ю. Е. Экологически детерминированная патология детского возраста. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - № 2. – 1996. – С. 5-11.
4.Джавад-Заде С. Э. Современный взгляд на патогенез, течение и лечение мочекаменной болезни. // Урология. – 1999. – С. 10-12.
5.Дзеранов Н. К., Яненко Э. К. Оперативное лечение коралловидного нефролитиаза. // Урология. – 2004. - № 1. – С. 34-38.
6.Захарова И. Н., Обыночная Е. В., Скоробогатова О. А. Влияние антиоксиданта на основе убихинона-кудесана на активность перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту при пиелонефрите у детей. // Педиатрия. - № 4. – 2005. – С. 75-78.
7.Казеко Н. И., Жмуров В. А., Боровский А. А. и др. Содержание липидов в мембранах почечной ткани у больных мочекаменной болезнью и вторичном пиелонефрите. // Урология. - № 5. – 2005. – С. 56-58.
8.Камынин С. А., Яненко Э.К., Обухова Т. В. и др. Результаты оперативного лечения коралловидного нефролитиаза. // Урология. - № 4. – 2005. – С. 33-36.
8.Лопаткин Н. А., Яненко Э. К., Румянцев В. Б. и другие. Окклюзирующий фактор в развитии осложнений мочекаменной болезни. // Урология. - № 1  - 1999. – С. 5-7.
9.Макарова Т. П., Мальцев С. В., Агафонов В. С. и др. Нарушение обмена цинка при различных вариантах нефропатий у детей. // Педиатрия. - № 4. – 2005. – С. 34-38.
10.Тарасов Н. И., Волчегорский И. А., Попов А. И. Иммунологическая оценка риска развития инфекционно-воспалительных осложнений после перкутанных операций при нефролитиазе. // Урология. - № 1. – 2002. – С.17-19.

 
©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0182
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 34  [октябрь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы – Клинико-морфологическая взаимосвязь нефролитиаза и
обструктивного пиелонефрита при врожденных аномалиях
верхних мочевых органов у детей.
5. Авторы- Порощай В.Н., Адамалиев К.А., Омурбеков Т.О., Давыдов В.Т.
6. Объем машинописного текста- 8 стр*
7.   СТР. с  80 по 88

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января  2001 г.



ТИПОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФОТОПЛЕТИЗМОГРАФИИ В ДИНАМИКЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ И ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
01.08.2006
ТИПОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФОТОПЛЕТИЗМОГРАФИИ В ДИНАМИКЕ НИЗКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ И ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
 Малиновский Е.Л., Картелишев А.В.
Федеральный научно-клинический центр
детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава,   
г.Москва, 
Центр реабилитации,
г. Обнинск Калужской обл.

 

Ключевые слова: режимы низкоинтенсивной лазерной терапии, фотоплетизмография

Несмотря на многолетнее использования низкоинтенсивной лазерной терапии (НИЛТ) в различных областях медицинской практики, и  до настоящего времени остается весьма актуальной проблема индивидуализации в подборе дозы лазерного воздействия, необходимой для оптимизации комплексного лечения, включающего НИЛТ, при отсутствии ее побочных и негативных эффектов [1, 6]. Необходимость оперативного решения данных задач особенно очевидна с учетом имеющегося диссонанса между наличием в нозологически стандартизованных методиках НИЛТ широкого диапазона дозовых нагрузок, предлагаемых специалистам для достижения у профильных больных хорошего терапевтического эффекта [7], и в то же время отсутствием вполне удовлетворительных конечных результатов такой терапии вследствие именно непредсказуемости индивидуальных реакций пациентов на одинаковые значения режимов курсового лазерного воздействия, а также весьма нередкого развития негативных последствий в ближайшие сроки лечения [4-7].

В данном аспекте следует отметить хорошо известный специалистам факт нередкого появления у больных в ходе проведения стандартизованных методик НИЛТ ряда «отрицательных» реакций, которые рассматриваются как своеобразные «осложнения» лазерной терапии [5-7]. Развитие подобных «осложнений»  часто служит поводом к отказу от дальнейшего проведения лечебных процедур НИЛТ или к утверждению (порою совсем не обоснованному) о наличии индивидуальных противопоказаний к лазерному воздействию [4].  Такие «отрицательные» реакции, конечно же, имеют нежелательные последствия, так как, с одной стороны подрывают веру пациентов в эффективность лазеролечения и с другой стороны, вносят неуверенность в действия врача. При этом обычно считается, что появление как «первичных», так и «вторичных отрицательных» реакций организма при проведении лазеролечения связано с передозировкой лазерного воздействия и сигнализирует о запуске компенсаторных, а не адаптивных, реакций в ответ на слишком активное действие физического фактора НИЛТ на уровне клеточных структур [6]. Например, установлено, что при передозировке лазерного излучения возникает стойкое расстройство микроциркуляции в зоне облучения, сохраняющееся на протяжении месяца после прекращения лазерного воздействия [9].

Специалистам лазерной медицины также хорошо известно, что клинически «отрицательные» реакции проявляются в виде вполне определенного синдромокомплекса на организменном и региональном уровнях. При этом на местном уровне они проявляются синдромом «вторичного обострения» патологического процесса со стороны того или иного органа или системы органов, подвергнутых воздействию НИЛТ, тогда как «отрицательные» реакции общего плана, как правило,  проявляются характерной симптоматикой изменений состояния вегетативного отдела нервной системы и психического статуса больных в виде: нестабильности артериального давления, пониженного фона настроения, повышенной или неадекватной возбудимости, беспричинного беспокойства, бессонницы и других нарушений сна, а также обострения хронических заболеваний тех органов и систем, которые не подвергались лазерному воздействию. [5, 6].

Вполне естественно, что само наличие индивидуальных и различных по выраженности побочных реакции пациентов на проведение лазерной терапии по стандартным методикам подтверждает столь же очевидное наличие у пациентов индивидуальной чувствительности к энергии лазерного воздействия, а, следовательно, может быть учтенной с помощью определенных тестовых процедур. И анализ профильной информации свидетельствует, что подобные попытки ранее уже предпринимались.

Некоторые авторы [5] рекомендуют с целью определения курсового режима НИЛТ анализировать у больных перед назначением лечения исходные типы адаптационных реакций и резистентности организма по Л.Х. Гаркави и соавт. [2, 3]. Однако этот тестовый метод, к сожалению,  отработан только на примере внутривенной методики лазерной терапии больных стенокардией. Имеются также и критерии оценки эффективности лазерной терапии, оцениваемые по характеру динамики ряда биохимических показателей (уровня общей антиокислительной активности, ПОЛ, функциональное состояние эритроцитов и структур их мембран и др.) в крови пациентов [1, 6]. Но и эти маркерные признаки достаточно сложны технологически, требуя к тому же квалифицированной оценки специалистом.

Изложенная информация  указывает на необходимость разработки для внедрения в широкую медицинскую практику лазерной терапии достаточно простых, но надежных и объективных, критериев, которые позволили бы врачам уверенно определять индивидуально необходимые больному дозы курсового лечебного воздействия НИЛТ.

Целью разработок явился поиск возможности индивидуализировать выбор оптимальной дозы лазерного воздействия на курс НИЛТ по ряду качественных и количественных маркерных признаков, характеризующих в процессе проведения фотоплетизмографии особенности динамики пульсовой волны у конкретного пациента в ходе его комплексной терапии.

Материалы и методы исследования

В ходе выполнения плановых исследований проведено невыборочное динамическое клинико-нструментальное наблюдение и обследование 34 больных в возрасте от 12 до 63 лет, пролеченных с помощью курсовой НИЛТ по поводу  различных нозологических формам патологии. Такой методический подход к решению задачи был обоснован необходимостью поиска общих и частных нозологически независимых закономерностей путем отслеживания индивидуальных адаптационных реакций больного организма на стандартизованный способ лазерной терапии [7] по характеру изменений капиллярного кровотока.

Проведение методик курсовой НИЛТ осуществлялось с использованием серийных сертифицированных аппараты лазерной терапии (АЛТ), генерирующих низкоинтенсивное излучение в красном (АЛТ «УКОЛ-ВЛОК» и «УФЛ-01» производства Калужского медико-технического лазерного центра) и инфракрасном (АЛТ «НЕГА» производства фирмы «Восход» г. Калуга) диапазонах волн и выполненных в соответствие с требованиями ГОСТ-Р 15013, соответствующие требованиям безопасности по ГОСТ-Р 50267.22, ГОСТ-Р 50723 и соответствующие ТУ 290.001 ТУ.

Расчет дозы воздействия для красного непрерывного диапазона лазерного излучения велся по стандартной формуле:

                W = Pср* /S; E = W*Т,

где Pср – средняя мощность (Вт); T – экспозиция (сек); S – площадь облучаемой поверхности (см2); W – интенсивность (Вт/см2); E – доза (Вт/см2*сек или Дж/см2).

 

Расчет дозы для инфракрасных импульсных лазеров также проводился по стандартным формулам:

                Рср = Рi*F*t;  W = Pср* /S; E = W*Т,

где Pi – импульсная мощность (Вт); Pср – средняя мощность (Вт); t – длительность импульса (сек); T – экспозиция (сек); F – частота импульсов (Гц); S – площадь облучаемой поверхности (см2); W – интенсивность (Вт/см2);  E – доза (Вт/см2*сек или Дж/см2).

 

Средняя продолжительность процедур в исследуемой группе составила 7 сеансов (от 5 до 10). У всех наблюдаемых пациентов удалось достичь положительных клинических результатов применения курсовой НИЛТ, избежав при этом развития осложнений в виде непереносимости лазерного воздействия или реакций вторичного обострения.

Для анализа характера ответных реакций наблюдаемых больных на НИЛТ велась динамическая оценка параметров программной фотоплетизмографии (ФПГ), базирующейся на методе оптической денситометрии с количественной и качественной оценкой характера поглощения и рассеяния света в тканях организма. Согласно имеющейся информации, высокая чувствительность, достоверность и хорошая воспроизводимость показателей метода пальцевой ФПГ (ПФПГ) дают возможность объективизировать динамическую оценку у наблюдаемых больных изменений функционального состояния отдельных звеньев и в целом сердечно-сосудистой системы [12].

Следует пояснить, что стандартный метод ПФПГ основан на том, что исследуемая концевая фаланга пальца кисти или стопы просвечивается с одной стороны обычным некогерентным светом, который после рассеивания в ней с противоположной стороны поступает на фотоприемный датчик. Интенсивность света, рассеянного участком исследуемой ткани, отражает количество содержащейся в ней крови в реальный отрезок времени, регистрируя количественную и качественную динамику последовательных изменений объема крови в изучаемом участке ткани в период каждого сердечного цикла на протяжении всего процесса измерений. В собственных исследованиях для исследований характера капиллярного кровотока использовалась оригинальная модель цифрового фотоплетизмографа, разработанная кандидатом физ.-мат. наук Р.Д. Аитовым.

 

Фотоплетизмограф состоит из следующих блоков:

1.                Регистрирующего, имеющего источник инфракрасного некогерентного света и фотоприемное устройство. Регистрирующий блок выполнен в виде «прищепки» и накладывается во время измерения на палец кисти исследуемого (рис. 1).



      

                Рис 1. Положение регистрирующего блока в момент измерения.


2.                Блока оцифровки полученных данных, имеющего связь с компьютером через COM1 порт.
3.                Компьютера, модели не ниже Pentium-3.
4.                Интерфейсной части – специальной программы, графически регистрирующей изменения параметров каждой пульсовой волны в режиме реального времени (рис 2, 3).

 

Предусмотренная для этого аппарата компьютерная программа предоставляет возможность не только отслеживать изменения объемного пульса во время выполнения процедур лазерной терапии, но и проводить математический анализ пульсовых волн по окончании исследования, а также документировать и сохранять отдельные фрагменты пульсограммы в виде рисунков в форматах Windows.

На рис. 3 представлены учитываемые параметры объемного пульса и компоненты пульсовой волны: первый пик, соответствующий анакротическому периоду пульсовой волны (А1), образуется в период систолы; второй, соответствующий дикротическому периоду пульсовой волны (А2), образуется за счет отражения объема крови от аорты и крупных магистральных сосудов и  соответствует диастолическому периоду сердечного цикла; вершина пульсовой волны соответствует наибольшему объему крови, а ее противолежащая часть – наименьшему количеству объема крови в исследуемом участке ткани.



 Рис 2. Пульсограмма  при регистрации объемного пульса с пальца кисти руки.
 

 



  Рис 3. Схематическое изображение пульсовой волны: А1 соответствует
                анакротическому  периоду, А2 – дикротическому.

      
Изучаемые параметры фотоплетизмограммы группируются по двум признакам:

1.  По оси Y: изучаются амплитудные характеристики пульсовой волны, соответствующие анакротическому и дикротическому периоду. Несмотря на то, что эти параметры являются относительными, их изучение в динамике предоставляет ценную информацию о силе сосудистой реакции.

2.  По оси Х: изучаются временные характеристики пульсовой волны, заключающие информацию о длительности сердечного цикла, соотношении и длительности систолы и диастолы. Эти параметры имеют абсолютные значения и могут сравниваться с существующими нормативными показателями.

Клинико-инструментальные исследования осуществлялись поэтапно в следующем порядке:

1 этап – анализ исходной фотоплетизмограммы, регистрируемой в течение 3-5 минут непосредственно перед сеансом лазерного воздействия.
2 этап – проведение оценки фотоплетизмограммы в течение всего сеанса лечения.
3 этап – регистрация параметров капиллярного кровотока по окончанию процедуры в течение 10 минут.

После записи каждой фотоплетизмограммы выполнялась динамическая оценка названных выше параметров амплитуды пульсовой волны, индекса дикротической волны и индекса восходящей волны. При этом учитывалось, что: амплитуда пульсовой волны соответствует амплитуде анакротической волны и в динамике отражает степень сосудистой реакции; индекс дикротической волны отражает тонус сосудов и соответствует отношению высоты дикротической и анакротической волны (нормативные показатели  находятся в пределах 63 – 73%); индекс восходящей волны отражает фазу наполнения капилляров в систолический период сердечного цикла и соответствует отношению длительности восходящего сегмента анакротической волны к общей длительности пульсовой волны (при  нормативных значениях – 15 – 24%).

Во время выполнения сеанса лазерной терапии и проведения записи пульсовых волн велся также и визуальный контроль амплитуды пульсовой волны. Критерием окончания сеанса было появление на фотоплетизмограмме после предшествовавшего  периода последовательно сменявшихся серий высокоамплитудных и низкоамплитудных пульсовых волн, соответствующих фазам возбуждения и торможения адаптационного ответа систем организма, стабильного цикла низкоамплитудных пульсовых волн.


Результаты и их обсуждение

В результате итогового анализа характера ответной реакции наблюдаемых больных на стандартизированную дозу лазерного воздействия нами выявлены следующие 4, не зависящие от возраста и характера нозологической принадлежности, типа индивидуальной чувствительности: 1. условно нормальная чувствительность, без наличия каких-либо побочных реакций; 2. высокая – с быстрой адаптационной реакцией; 3. сверхвысокая с обычной скоростью реакции адаптации; 4. низкая – с медленной адаптационной реакцией.

Нормальный тип чувствительности на лазерное воздействие

Реакция параметров пульсовой волны на лазерное воздействие отмечается в течение 10 секунд с периодичностью от 30 до 60 сек, постепенное приращение значений измеряемых параметров по мере увеличения дозы лазерного воздействия. По окончании воздействия восстановление параметров до уровня исходных величин к 6-й минуте (табл. 1).
                Таблица 1
                Средние значения приращения измеряемых параметров


       Фаза
 Амплитуда пульсовой волны, %
 Индекс дикротической волны, %
 Индекс восходящей волны, %
 
Возбуждения
 67
 21
  2
 
Торможения
 60
   15,6
    -8,6
 

                Таблица 2
                Пример распределения дозовых нагрузок на курсе лечения

     №№ сеансов
 Доза, Дж/см2
 
1
 0,02
 
2
 0,03
 
3
 0,02
 
4
 0,15
 
5
 0,16
 
6
                0,2
 

 Высокая чувствительность к лазерному воздействию с быстрой адаптационной реакцией

Реакция на лазерное воздействие наступает в первые секунды излучения, периодичность смены фаз возбуждения и торможения 20 сек. По окончанию воздействия через 10 минут и более параметры фотоплетизмографии превышают исходные на 100% (табл. 3, 4).
               
Таблица 3
Средние значения приращения измеряемых параметров


Фаза
 Амплитуда пульсовой волны
 Индекс дикротической волны, %
 Индекс восходящей волны, %
 
Возбуждения
 59
 -2,5
      1,6
 
Торможения
 40
  6,4
 19
 

                Таблица 4
                Пример распределения дозовых нагрузок на курсе лечения


Сеанс
 Доза, Дж/см2
 
1
   0,016
 
2
 0,03
 
3
   0,012
 
4
   0,011
 
5
   0,001
 
6
   0,001
 

 Сверхвысокая чувствительность к лазерному воздействию с обычной скоростью адаптационной реакции


Первая реакция возникает в ближайшие 5 секунд от начала воздействия, периодичность смены фаз возбуждения и торможения 60 сек. По завершении сеанса сохраняется положительное приращение измеряемые параметров относительно исходных величин на 87% (табл. 5, 6).
               
Таблица 5
Средние значения приращения измеряемых параметров

аза
 Амплитуда пульсовой волны
 Индекс дикротической волны, %
 Индекс восходящей волны, %
 
Возбуждения
 72
 11
 7
 
Торможения
 40
 6,4
 19
 

 
                Таблица 6
Пример распределения дозовых нагрузок на курсе лазеролечения

№№ сеансов
 Доза, Дж/см2
 
1
 0,003
 
2
 0,002
 
3
 0,005
 
4
 0,01
 
5
 0,01
 
6
 0,03
 
7
 0,04
 
8
 0,02
 
9
 0,07
 
10
 0,03
 

 Низкая чувствительность к лазерному воздействию с медленной адаптационной реакцией

 Начальные проявления адаптационных реакций возникают примерно через 60 сек после начала воздействия. Периодичность фаз возбуждения и торможения 50 сек. По завершении сеанса через 5 минут измеряемые параметры ФПГ восстанавливаются до исходных параметров (табл. 7, 8).

                Таблица 7
                Средние значения приращения измеряемых параметров


Фаза
 Амплитуда пульсовой волны
 Индекс дикротической волны, %
 Индекс восходящей волны, %
 
Возбуждения
 46
 34
 16,5
 
Торможения
 17
 7
 38
 

                Таблица 8
                Пример распределения дозовых нагрузок на курсе лазеролечения


№№ сеансов
 Доза, Дж/см2
 
1
 0,7
 
2
    0,72
 
3
 3,8
 
4
    0,03
 
5
       0,015
 
6
     0,06
 

 По времени возникновения такие «отрицательные» реакции подразделяются на «первичные» и «вторичные». Как показывает практика, «отрицательные» реакции первичного типа возникают в ближайшие 1-2 сеанса после начала лазерного лечения. В.Е. Илларионовым (1992) «первичная отрицательная» реакция рассматривается как индивидуальная непереносимость фактора воздействия и выдвигается как критерий противопоказания для проведения НИЛТ [4]. «Вторичные отрицательные» реакции возникают, как правило, в период с 3 по 5 сеансы и нередко расценивается не только отрицательно,  как, например, ранее описанный нами и другими исследователями синдром «вторичного обострения», но и как благоприятная «реакция обострения» при вялотекущих хронических патологических процессах, не поддающихся традиционной комплексной терапии [5, 6, 13].

Изложенная информация и послужила основанием для проведения серии собственных научно-прикладных исследований.

Механизмы подобных адаптационных, вегетативных по своей патофизиологической сути, реакций на различные по силе стрессорные ситуации мембранно-клеточного и организменного уровней постадийно уже  охарактеризованы [2, 3, 10, 11], но их оценка требует проведения достаточно сложных биохимических и инструментальных исследований. А они доступны лишь многопрофильным лабораториям крупных клиник и не возможны на поликлиническом этапе реабилитации, на котором проводится лечение основной массы больных.

При этом научным базисом целевых исследований, с нашей точки зрения, могли бы стать особенности адаптационных реакций больного организма. Ибо выяснено, что ответный отклик организма на физическое воздействие возникает на адаптационном уровне и имеет не линейный, а периодический характер, заключающийся в развитии последовательно сменяющихся фаз возбуждения и торможения [2]. Кроме того, изучение (в эксперименте на крысах)  биологических эффектов низкоэнергетического лазерного излучения и нелинейного возбуждения биомолекул показало, что при воздействии лазерного излучения на организм человека по мере увеличения дозы последовательно развивается несколько фаз отклика на воздействующий фактор, от минимального биоэффекта до развития фотоповреждения молекулярных структур и клеточных мембран [7, 8]. Первые фазы процессов возбуждения и торможения при воздействии сверхслабых  доз лазерного излучения формируются в клеточных структурах. Их регистрация в этот период в общеклинических условиях недоступна, так как возникновение адаптационных реакций на уровне клетки происходит автономно без вовлечения нейроэндокринной системы, а потому невозможна и синдромологических характеристик типологии адаптационных процессов. При увеличении дозы воздействующего фактора усиливается и сила ответной реакции биологической системы. В этот период лазерного воздействия ответные реакции организма развиваются на органо-системном уровне и доступны для изучения на уровне общеклинических исследований. Именно на этом этапе лечения полученная организмом доза лазерной энергии является значимой для развития терапевтического эффекта.

При регистрации ответных реакций организма прослеживается четыре последовательно сменяющихся фазы процессов возбуждения и торможения в условиях продолжающегося приращении дозы воздействующего физического фактора. Фазные изменения функциональной активности организма и биоэнергетических процессов, обеспечивающих ее, регулируются гормональными системами, контролирующими процессы и мобилизирующими субстраты окисления. Участие в ответных реакциях организма эндокринной системы дает основание утверждать, что формирует ответные реакции организма на воздействие физического фактора вегетативная нервная система. Ведущую роль в формировании ответных реакций имеет надсегментарный отдел вегетативной нервной системы, основным представителем которой является лимбико-ретикулярный комплекс, связывающий все структуры мозга в единое целое [2] Лимбико-ретикулярный комплекс при контролирующем влиянии корковых структур головного мозга обеспечивает формирование ответных реакций организма на различные внешние раздражители через два основных исполнительных органа – гипоталамус и периферические отделы вегетативной нервной системы.

В первой фазе отклика – фазе возбуждения, связанной с активирующим действием пока еще слабого раздражителя повышается функциональная активность организма за счет повышения активности симпатоадреналовой системы. Основным источником энергии  в клетке является гликолиз. Процессы активации приводят к истощению энергетических запасов в клетке, количество АТФ в митохондриях клетки уменьшается. Уменьшение энергетики клетки переводит систему в фазу следующую фазу адаптационных реакций – фазу адаптационного (или превентивного) торможения. Снижение уровня АТФ в клетках к началу фазы превентивного торможения приводит к усилению окисления жирных кислот. К концу фазы превентивного торможения повышается энергетическая емкость митохондрий клеток. Нормализуется секреция АКТГ, глюкокортикоидов, гормонов щитовидной железы. В то же время сохраняется повышенный уровень минералокортикоидов, гонадотропинов и андрогенов, что обеспечивает анаболическую направленность обмена веществ. Повышение энергетики клеток подготавливает следующую фазу адаптационного ответа организма на продолжающееся воздействие.

Третья фаза ответной реакции организма на продолжающееся физическое воздействия заключается в развитии следующей фазы возбуждения  с более выраженной качественной и количественной реакцией, по сравнению с предыдущей фазой возбуждения. Происходит более выраженный сдвиг в энергетическом состоянии митохондрий тканей. Следующим субстратом для синтеза АТФ является сукцинат (янтарная кислота). В силу большего сродства сукцината к ферментам дыхательной цепи происходит усиление энергопродукции митохондриями энергии, необходимой для развития восстановительных процессов. К моменту достижения максимальной активности процессов возбуждения гормональная регуляция обменных процессов характеризуется повышенной секрецией СТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов, минералокортикоидов, активизируется иммунная система, умеренно повышаются обменные процессы. По мере уменьшения энергетических запасов клеток биосистема переходит в последнюю фазу реакции на физический фактор – фазу запредельного торможения. В этой фазе возникает снижение функциональной активности изучаемой системы и развивается запредельное торможение, предназначенное для предохранения системы от перевозбуждения. Митохондрии тканей при этом переходят в медленно обратимое низкоэнергетическое состояние. В фазе запредельного торможения вместо активации окисления сукцината наблюдается его ингибирование, что существенно затрудняет процессы восстановления. Поэтому переход в эту фазу крайне нежелателен, так как любое патологическое состояние приводит к угнетению тормозных процессов, ответственных за восстановление, в то время как процессы возбуждения остаются неизменными.

Таким образом,  конечным периодом для достижения терапевтического эффекта является фаза возбуждения, предшествующая фазе запредельного торможения [14].

Адаптационный ответ организма  на физическое воздействие лазерным излучением затрагивает все системы организма, как на клеточном, так и на органо-системном уровне. Так как все системы и подсистемы в организме взаимосвязаны, то изменения, выявленные на уровне одной какой-то системы отражают соответствующие сдвиги, происходящие в других системах организма. При этом любые гормонально-метаболических нарушения, регистрируемые анализом профильных биохимических параметров, например, в клетках эритроцитов, в равной степени отражают состояние других клеточных систем организма.

Развивающиеся адаптационные изменения носят неспецифический характер и затрагивают все системы организма. С целью их изучения можно исследовать в отдельности изменения в какой-то одной подсистеме, как, например, сведения, представленные на молекулярном и гормональном уровне [2]. С равной долей достоверности можно отслеживать адаптационные реакции на уровне любой другой системы. Процессы возбуждения и торможения при лазерном воздействии могут развиваться как в течение курса лечения, так и во время одного сеанса.

Характер пульсовой волны зависит от эластичности сосудистой стенки, частоты пульса, объема исследуемого участка ткани, ширины просвета сосудов. Считается, что частота следования и продолжительность пульсовой волны зависит от особенностей работы сердца, а величина и форма ее пиков – от состояния сосудистой стенки [12].

По итогам собственных исследований можно констатировать, что, в отличие от ранее полученных и опубликованных нами данных о возможностях тест-прогнозирования индивидуальной реакции больных на курсовую НИЛТ по оценке особенностей их ответного реагирования на модифицированный тест Люшера [15], индивидуальные маркерные признаки, обнаруживаемые с помощью анализа особенностей фотоплетизмограммы,  являются более надежными с точки зрения точности количественного регистрирования.

Выводы:

1.   Адаптационные реакции, формируемые организмом в ответ на курсовое лечебное лазерное воздействие индивидуальны для каждого пациента.

2.   На фоне проведения курсовой НИЛТ в период развития фазы возбуждения значительно увеличивается амплитуда пульсовой волны, свидетельствующий об увеличении минутного объема крови и в меньшей степени увеличивается индекс дикротической волны, указывающий на увеличение тонуса сосудов. Уменьшается индекс восходящей волны, свидетельствующий об уменьшении длительности нагнетания крови в период систолы. В период развития тормозных реакций значения перечисленных параметры уменьшаются.

3.   Степень и скорость реакции адаптационных систем организма на лазерное воздействие определяется исходным состоянием нервной и сердечно-сосудистой системы, а также исходной реактивностью вегетативной нервной системы, определяющей скорость и качество ответа на физическое воздействие.

4.    Метод пальцевой фотоплетизмографии является высокочувствительным методом объективизации динамического контроля эффективности курсовой НИЛТ, позволяющим по характеру и степени изменения в ее ходе гемодинамических показателей определять типы реакции адаптационных систем организма на лазерное воздействие, что позволяет выбирать оптимальные дозовые нагрузки и избегать развития отрицательных реакций при проведении лазеротерапии.      

Литература:

1.Бабушкина Г.В., Картелишев А.В. Этапная комбинированная лазерная терапия при различных клинических вариантах ишемической болезни сердца. – М.: НПЛЦ «Техника», 2003. – 106 с.

2.Гаркави Л. Х. Антистрессорные реакции и активационная терапия. –  М.: Имедис, 1998. –  556 с.

3. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. – Р.-на-Д.: Изд. Ростовского университета, 1990. – 224 с.

4.  Илларионов В.Е. Основы лазерной терапии. – 7 М.: Изд. «Респект», 1992. – 126 с.

5 Капустина Г.М., Сюч Н.И., Наминов В.Л. и др. Пути индивидуального подбора доз внутривенной  лазерной терапии // Совр. возм. лазерн. тер. – Матер. XIV научно-практич. конф. – Великий Новгород, Калуга, 2004. – С. 52-62.

6.Картелишев А.В., Колупаев Г.П., Евстигнеев А.Р., Лакосина Н.Д. Технологии этапной комбинированной магнитолазерной терапии в комплексном лечении психосоматических расстройств. – Калуга. – Изд. «ротор-ПРЕСС», 2005. – 68 с.

7. Козлов В.И., Буйлин В.А. Лазеротерапия. –  М.: Изд. «Астр», 1993. – 56 с.

8. Кузмичева В.А., Каплан М.А., Чернова Г.В. Ж. «Физическая медицина». – 1996. – Т. 5, № 1-2. – С. 23-24.

9.  Леонтьева Г.В., Красова С.Д. Механизм и гистофункциональные проявления компенсаторной адаптации и дезадаптации при воздействии низкоинтенсивной лазеротерапии.– Владивосток, 1994. – 75с.

10. Меерсон Ф.З. Основные закономерности индивидуальной адаптации. Общий механизм адаптации и роль в нем стресс-реакции, основные стадии процесса // Физиология адаптационных процессов (Руководство по физиологии). – М.: Наука, 1986. – С. 10-124.

11. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

12.Мошкевич В.С. Фотоплетизмография. -  М.: Медицина, 1970. – 154 с.

13. Современные возможности лазерной терапии: Мат. XIV научно-практич. конф. / Под. Ред. В.Н. Уральского, А.Р. Евстигнеева, А.В. Картелишева. – Калуга: Изд. АКФ «Политоп», 2004. – 234 с.            

14.  Френкель И.Д., Зубкова С.М. Общие закономерности действия на организм лечебных физических факторов  Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры.- 1987- № 5.- С. 5-10

15. Малиновский Е.Л., Картелишев А.В., Евстигнеев А.Р. Тест-прогнозирование индивидуальной реакции больных на курсовую низкоинтенсивную лазерную терапию // Ж. Лазерн. мед. – 2006. – Т. 10, вып. «. – С. 14-21.


РЕЗЮМЕ

Представленные данные являются продолжением целевых научных исследований, предусматривающих поиск надежных параклинических маркерных признаков для возможности индивидуального прогнозирования характера ответной реакции больного на курсовую низкоинтенсивную лазерную терапию с целью оптимизации ее режимов.

 
SUMMARY

TIPOLOGICAL PARTICULARITIES OF THE FACTORS FOTOPLETIZMOGRAFIC IN SPEAKER LOW INTENSIVITY LASER THERAPY SICK DIFFERENT NOZOLOGIC AND AGE GROUPS

Malinovskiy E.L., Kartelishev A.V.

The presented data are a continuation of the target scientific studies, providing searching for reliable paraclinical signs for possibility of the individual forecasting of the nature to return reaction sick on course low intensive laser therapy for the reason optimization her mode.

 

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 33  [август 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - ТИПОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ фотоплетизмографии в ДИНАМИКЕ низкоинтенсивной лазерной терапии БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ НОЗОЛОГИЧЕСКИХ И ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП
 5. Авторы- Малиновский Е.Л., Картелишев А.В.
6. Объем машинописного текста-  стр*
7.   СТР. с   по 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января  2001 г.



THE INTERCONNECTION OF DYSBACTERIOSIS STATE CHANGES OF LARGE INTESTINE AND ACID-BASE BLOOD CONDITION IN CHILDREN WITH CHRONIC LARGE INTESTINE STASIS.
01.08.2006
THE INTERCONNECTION OF DYSBACTERIOSIS STATE CHANGES OF LARGE INTESTINE AND ACID-BASE BLOOD CONDITION IN CHILDREN WITH CHRONIC LARGE INTESTINE STASIS.
I .V. Kirgizov M.D. , A. I. Lyenushkin, M.D. ,
K. N. Baranov Ph.D. , E.Y. D’yakonova Ph.D.


Scientific Center of Children`s Health  RAMS, Moscow
(The Head of the  Center   A.A. Baranov M.D.)
Kirgizov I. V.   Russia, 119991, Moscow, Lomonosovski prospect, 2/62
    Fax: (095) 134-13-17
    Phone: (095) 134-13-17
    E-mail: kirgizov@online.ru

ABSTRACT.

    The purpose: to study   interconnection of the acid-base blood state with dysbacteriosis in children with various forms of chronic large intestine stasis.
    The results: The carried out researches of the acid-base blood condition and dysbacteriosis of large intestine in patients with various clinical forms of  chronic large intestine stasis (121 children) testify of  the changes interconnections. Metabolic acidosis is revealed with a high lactate concentration, emaciation of the organism buffer systems on the lowering background of  main blood electrolytes and dehydration. And it takes place in its turn on the marked translocation of the intestinal microflora. The largest changes in the acid-base balance in case of   decompensated form of colostasis can be considered as a factor of the critical conditions development risk in this group of patients. The exposed changes must be taken into account not only while carrying out the intensive therapy of the occurred complications, but in case of conducting of   conservative methods of correction of the disease. The lactate level in blood with CLIS can serve as a criterion of the efficiency of the operation, being performed, and it can be an index of the risk of the critical conditions development.

Key words: chronic large intestine stasis, dysbacteriosis, acid-base blood condition.

                INTRODUCTION.
Chronic large intestine stasis (CLIS) in the early years of  people life is a serious and in many respects an unsolved problem [3,4,11]. The functional breaches of the large intestine motor action are revealed after the first year of life, gradually, during several years, constipations are getting a steady character. According to the literature data, critical states often appear and they lead to the lethal state, even in case of using modern intensive therapy strategies [5,8]. At the same time the depth of acid-base changes and the increase of a blood lactate level correlate with the heaviness of the disease, shock development and organ system insufficiency causing lethality [10,12]. Thus J. Aduen and co-authors (1994) proved that at the lactate increase to 2,7 mmole/l the vital functions breaches are not observed. But at achieving the level to 4,0 mmole/l the lethality reach 50%, at the increase to 6,0 mmole/l is 90%. The other important factor in progressing of toxic complications development is the breach of microbiological large intestine background, dysbacteriosis, supporting the hemostasis breaches not only in the large intestine, but in the whole organism. Thus the acid-base state breaches and dysbacteriosis in children are an important section in pathogenesis of chronic large intestine stasis and possible heavy complications.
In the connection of the above-written, the purpose of the research is the study of acid-base state of blood in children with dysbacteriosis with different clinical forms of large intestine stasis.

                MATERIALS AND METHODS.
The analysis of 121 tests of the vein blood was performed of patients at the age of 2–14 years with various forms of chronic large intestine stasis. The researches were conducted with the help of gas-analyser «ABL-700» RADIOMETER (Denmark) with the estimation of the following indices: blood pH, base actual abundance (BE), blood bicarbonate concentration (HCO3), lactate, anion difference, hematocrit and main electrolytes (sodium, potassium, chlorium), oxygen saturation , partial oxygen pressure, carbonic acid gas. The dysbacteriosis indices were investigated additionally, for which estimation of the cultivated cultures identification was fulfilled according to Bergy`s (1994). For the estimation of dysbacteriosis we carried out the bacteriological faeces research in the first day of patient`s admittance to hospital. The taken material of faeces in cultivation from 10-1 to 10-9 sowed on the complex of the culture medium (Ploskireva, Endo, Levina, Blauroc, Saburo, yolk-salt agar, blood agar). The identification of the cultivated cultures was performed taking into account morph-bacterial, cultural and biochemical properties according to Bergy`s (1994). The amount of pathogenic microbes of the intestinal family, the general amount of intestinal bacillus with slightly marked fermentative properties, lactose negative enterobacteria, hemolysing intestinal bacillus, coccus forms, Proteus fungus, Candida fungus and conventional-pathogenic enterobacteria. Taking into account the results of concrete bacteriological faeces investigation, evaluation of the dysbacteriosis breaches were fulfilled according to P. L. Stcherbakov (1998).

RESULTS.
In patients with the chronic form of large intestine stasis (n=74) the slight changes in acid-base blood state (table 1): the blood value of pH was within the limits of  7,32–7,34 with a slight lowering of blood bicarbonates concentration to 21,2±0,9 mmole/l, and the actual abundance (deficit) of bases changes insufficiently. The increase of  anion difference happens to 15,7±1,1mmole/l in comparison with the test group. The growth of lactate concentration is revealed to 2,1±0,1mmole/l. These indices testify of the fact that on the background of the non-volatile acids increase and as the consequence of the concentration decrease of one of the main buffers of organism, blood pH remains within the norm. It means that compensated acidosis is observed (fig.1). In this case a slight hyponatremia, hypopotassemia, hypochloremia with the indices of hematocrit is defined within the norm. The dysbacteriosis breaches research of large intestine in the groups of patients (table 2) revealed lowing 25% of the total amount of the intestinal bacillus to 280,1±12,4 mln,  and from them 11,3±0,4% have weak fermentative properties. The change of other indices of the volume correlation of microbes in the faeces analysis reveals the increase of the pathogenic microorganisms number, which exceed insufficiently normal indices of the microbe spectrum of large intestine.
In case of the subcompensated form of the disease (n=38) in acid-base state, more sufficient changes are revealed (fig.2). Thus acidosis is defined with lowering of blood pH to 7,35 with more sufficient deficit of bases and lowering of blood bicarbonates concentration to 19,0±0,6 mmole/l. The increase of anion difference takes place to 18,5±0,8 mmole/l on the background of  the lactate increase to 3,2±0,3 mmole/l. The hemocrit number increase is observed to 42,0±1,2%. In the gas composition of blood the partial oxygen pressure lowering is defined with its low saturation and the increase of the carbonic acid gas concentration. The electrolyte concentration in blood lows more sufficiently in comparison with the compensated form of the disease and the test group (Na 133±0,7; K 3,35±0,05; Cl 94,5±1,3). The defined changes of the acid-base state and the electrolyte balance testify of the compensated mechanisms exhaustion on the background of the continuing increase of non-volatile acids, and also the additional sequestration of liquid into the third space and as a consequence of the above-written the development of the subcompensated acidosis with dehydration phenomena. In patients of this group the dysbacteriosis breaches are defined by lowering of the total amount of the intestinal bacillus with the increase of bacillus content with weak fermentative properties to 52,1% attitude to the total amount. In case of the pathogenic micro-flora study, a considerable increase of the volume correlation draws attention. It differs at a rate from the indices of the test group. In this case the microorganisms are marked, which coagulate plasma (staphylococci, hemolysing intestinal bacillus, Candida fungus, etc.).
The changes of the acid-base state in patients with the decompensated form of CLIS (n=15) had more vivid character (fig.3). In the test group blood analysis a considerable acidosis was defined with the value pH less 7,2. The lowering concentration of the blood bicarbonate is observed to 17,1±0,7 mmole/l. The increase of  the base deficit  is more –3,8 mmole/l. The lactate concentration reaches 4,5±0,5 mmole/l at a considerable increase of the anion difference, which reaches 21,7±1,3 mmole/l. In gas composition of blood a continuing oxygen partial pressure lowering is observed with its low saturation and the increase of carbonic acid gas concentration. The increasing dehydration with the hematocrit indices 45%, hyponatremia (130±1,3 mmole/l), hypopotassemia (2,9±0,2 mmole/l), hypochloremia (91,2±0,9 mmole/l)  draws attention.  In case of the decompensated variant of the disease in patients, the most deep microecological background breaches of large intestine with vivid symptoms of the intestinal flora translocation were observed.  In the first turn the maximum lowering to –12,1±5,6 mln and  lowering of the total intestinal bacillus amount was defined. In this fact its main volume (78,3±2,1%) is formed by the intestinal bacillus with the weakly marked fermentative properties. The volume conditional-pathogenic microorganisms representation increases. Thus the amount of the lactose negative enterobacteria is increased to 30,1±4,1%, hemolysing intestinal bacillus to 60,4±1,7%, coccus forms to 61,6±1,5%. The absolute number of staphylococci is considerably increased, conditional-pathogenic enterobacteria (19,1±2,5x108) and Candida fungi (21,1±0,5x108). The investigation of the microecological background of large intestine in case of the decompensated form of CLIS a vivid increase of the microorganisms content, which have the symptoms of aggression. And the pathogenic microorganisms are propagating themselves multiply. The total amount of the intestinal bacillus is the least, and it has mainly a weakly marked fermentative properties.

DISCUSSION.
Thus in patients with CLIS, the sufficient changes in the hemostasis systems are defined. That is the acid-base breach balance and water-electrolyte balance. Metabolic acidosis is defined with a high lactate concentration, with the organism buffer systems exhaustion on the lowering background of the basic blood electrolytes and dehydration. The above-written takes place on the vivid intestinal microflora translocation. The deepest breaches in the acid-base balance in case of the decompensated form of colostasis can be regarded as a risk factor of the critical state development in the group of patients. Thus in case of the appearance of complications leading to the D-lactate concentration growth as one of the main products of the bacteria activity, or in case of aggressive treatment measures the  D-lactate acidosis development with hypercapnia and decompensated metabolic acidosis with a high anion difference take place. All this should be taken into account not only during the intensive therapy of the appeared complications but also during the conservative methods of chronic colostasis correction. In this situation the blood lactate in patients with CLIS can serve as a criterion of the conducted therapy effectiveness and as a risk development index of critical states.

                REFERENCES:
1.Batailis Y. V., Yaremchuk A. Y., Radolitski S. E. (1988) Recognition and treatment of chronic colostasis. Doctors` concern.  8, 20-24.
2.Bergy's (1994) Manual of peterminalive Bacteriology (Baltimore: Williams and Wilkins).   
3.Campobasso P., Belloli G. (1988) La stipsi cronica nel bambino. Pediatr. Med. Chir 10, 241-248.
4.Lyenushkin A. I. (1999) Surgery proctology of  the childish age. (Moscow, Med.press.)
5.Mehta P.V., Kloner R.A. (1987) Effects of acid-base disturbance, septic shock and calcium abnormalities on cardiovascular function Crit. Care Clin. 3, 747-752.
6.Navrusov S. N. (1987) Classification of  chronic colostasis and their treatment. Surgery 3, 55-59.
7.Sarukhanyan O. O. (1998) Functional motoric large intestine breaches and their treatment. (Moscow, Med.press.).
8.Smith S.V., Eng R.H.K., Buccini F. (1986) Use D-lactic acid measurement in the diagnosis of bacterial infections J. Infect. Dis. 6: 658-662.
9.Stcherbakov P. L., Kudryavtseva L. V., Saitseva S. V., Petrova N. N. (1998) Dysbacteriosis of the intestines: its breaches and the correction with the use of  bactisubtil. Pediatrics.  5, 99-104.
10.Tabolin V. A., Yakovlev M. Y., Ilyina A. Y. (2003) The role of intestinal microflora endotoxin in the development of  antiphospholipid syndrome. Children`s hospital. 3, 39-42.
11.Vorobjev G. I. (1984) Diagnostics and treatment of megacolon in adults. Surgery bulletin 4, 74-79.
12.Weil M.H., Michaels S., Rackow E.C. (1970) Comparison of blood lactate concentrations in central venous pulmonary and arterial blood.  Crit. Care.

Table 1.
The indices of acid-base blood state in patients with chronic large intestine stasis.


 Indices of acid-base blood state
 Test group

(n=50)
 Forms of CLIS
 
 
 
 Compensated
 Subcompen-sated
 Decompen-sated
 
1.
 Bases deficit
 0±2,3
 -2,1 ±0,2
 -2,6 ± 0,2
 -3,5 ±0,3*
 
2.
 Bicarbonates  (HCO3)
 26 ±1,8
 21,2 ±0,9
 19 ±0,6*
 17,1 ±0,7*
 
3.
 Hematocrit  (g/l)
 38,6 ±2,9
 40,0 ± 0,8
 42,0 ±1,2
 45,0 ± 1,1*
 
4.
 рН
 7,38 ± 0,04
 7,35 ± 0,02
 7,28 ± 0,03
 7,2 ± 0,02*
 
5.
 Partial oxygen pressure  (mm Hg)
 41,2 ±4,1
 32,1 ±1,8*
 25,7 ±1,3*
 22,5 ± 0,9*
 
6.
 Partial carbonic acid gas (mm Hg) 45,9 ± 2,2
 49,0 ± 1,2*

 
 51,9 ±0,8*

 
 67,5 ± 2,3*

 
 
7.
 Saturation (%)
 65 ± 5,3
 55,1 ±2,1*
 40,6 ± 3,5*
 32,3 ±2,1*
 
8.
 Lactate (mmol/l) 1,4 ± 0,4
 2,1 ±0,1
 3,2 ± 0,3*
 4,5 ±0,5*
 
9.
 Anion difference (mmol/l) 12±1,5
 15,7±1,1*
 18,5 ±0,8*
 21,7 ± 1,3*
 
10.
 К (mmol/l) 4,41 ±0,7
 3,55 ±0,1
 3,35 ±0,05
 2,9 ± 0,2*
 
11.
 Na  (mmol/l) 138 ±2,1
 135 ±0,6
 133 ±0,7*
 130 ± 1,3*
 
12.
 Chlorium (mmol/l) 101,5±3,5
 98,1 ± 1,2
 94,5 ±1,3*
 91,2 ±0,9*
 
 * in comparison with norm   р < 0,05
 

Table 2.
Indices of microdysbacteriosis of large intestine in patients with large intestine stasis.


 Indices of microdysbacteriosis of large intestine
 Test group

(n=50)
 Forms of CLIS
 
 
 
 Compensated
 Subcompen-sated
 Decompen-sated
 
1.
 Total amount of intestinal bacillus, mln
 350,2±20,8
 280,1±12,4*
 150,2±10,2*
 12,1±5,6*
 
2.
 Intestinal bacillus with a weakly defined fermentative properties, %
 

2,2±0,9
 

11,3±0,4*
 

52,1±3,5*
 

78,3±2,1*
 
3.
 Lactoso negative enterobacillus,  %
 3,2±1,1
 10,3±1,2*
 21,3±1,2*
 30,1±4,1*
 
4.
 Hemolysing intestine bacillus, %
 1,2±0,3
 3,2±0,9*
 20,1±0,61*
 60,4±1,7*
 
5.
 Coccus forms, %
 7,4±1,2
 18,3±2,1*
 41,1±2,3*
 61,6±1,5*
 
6.
 Staphylococci  2,2±0,2х102
 3,3±0,6х103 *
 5,1±0,2х106*
 15,3±0,6х108*
 
7.
 Conditionally pathogenic enterobacteria
 

4,6±0,1х102
 

5,4±1,5х103*
 

17,1±2,х106*
 

19,1±2,5х108*
 
8.
 Candida fungi 7,2±1,3х102
 10,1±0,5х104*
 0,9±1,1х106*
 21,1±0,5х108*
 
 * in comparison with norm   р < 0,05
 
         
Figure  1.
 Map of the acid-base blood condition according to
 Siggaard-Andersen in compensated form of CLIS

 
 
                ё

 
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС

 

 Figure 2.
Map of the acid-base blood condition according to
 Siggaard-Andersen in subcompensated form of CLIS               

 



 
 
               
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС


 

 

Figure 3.
Map of the acid-base blood condition according to
 Siggaard-Andersen in decompensated form of CLIS   
Н
 
 
               

 
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС

 



 

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 33  [август 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - ВЗАИМОСВЯЗЬ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ И У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ТОЛСТОКИШЕЧНЫМ СТАЗОМ.
5. Авторы-  И.В. Киргизов, А.И. Лёнюшкин, К.Н. Баранов, В.А. Дударев
6. Объем машинописного текста-  стр*7.   СТР. с   по 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.



ВЗАИМОСВЯЗЬ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ И У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ТОЛСТОКИШЕЧНЫМ СТАЗОМ
01.08.2006
ВЗАИМОСВЯЗЬ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ И У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ТОЛСТОКИШЕЧНЫМ СТАЗОМ
И.В. Киргизов, А.И. Лёнюшкин, К.Н. Баранов, В.А. Дударев
Научный Центр здоровья детей РАМН, Москва
Красноярская государственная медицинская академия, Красноярск


         Kirgizov I.V.  Russia, 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62, телефон
Fax:   (095)134-13-17
Phone:   (095)134-13-17
E-mail: kirgizov@online.ru


ABSTRACT.
The purpose: изучение взаимосвязи изменений кислотно-основного состояния крови с микробиоценозом у детей с различными клиническими формами хронического толстокишечного стаза.

The results: The carried out researches of the acid-base blood condition and dysbacteriosis of large intestine in patients with various clinical forms of  chronic large intestine stasis (121 children) testify of  the changes interconnections. Metabolic acidosis is revealed with a high lactate concentration, emaciation of the organism buffer systems on the lowering background of  the main blood electrolytes and dehydration. And it takes place in its turn on the marked translocation of the intestinal microflora. The largest changes in the acid-base balance in case of  the decompensated form of colostasis can be considered a factor of the critical conditions development risk in this group of patients. The exposed changes must be taken into account not only at carrying out of intensive therapy of the occurred complications, but at conducting of  the conservative methods of correction of the disease. The lactate level in blood with CLIS can serve as a criterion of the efficiency of the operation, being performed, and it can be an index of the risk of the critical conditions development.

Key words: chronic large intestine stasis, dysbacteriosis, acid-base blood condition.

INTRODUCTION.

Хронический толстокишечный стаз (ХТКС) в детском возрасте является серьёзной и во многом нерешённой проблемой [1,2,3]. Функциональные нарушения моторики толстой кишки проявляются в большом количестве случаев после первого года жизни, постепенно, в течение нескольких лет, запоры приобретают стойкий характер [2,4,5,6]. Как свидетельствуют данные литературы, нередко при хроническом толстокишечном стазе возникают критические состояния, приводящие к летальному исходу, даже при использовании современных стратегий интенсивной терапии [7,8]. В то же время глубина изменения кислотно-основного состояния и увеличение уровня лактата крови коррелирует с тяжестью заболевания, развитием шока или системной органной недостаточности обуславливающей летальность [9,10]. Так, J.Aduen с соавторами (1994) доказали, что при повышении лактата до 2,7 ммоль/л нарушений витальных функций не наблюдается, однако при достижении уровня 4,0 ммоль/л летальность достигает 50%, а при повышении до 6,0 ммоль/л составляет 90%. Другим немаловажным фактором в прогрессировании развития токсических осложнений является нарушение микробиологического фона толстой кишки, дисбактериоз, поддерживающий расстройства гомеостаза не только в толстой кишке, но и в организме в целом [11].
Таким образом, нарушения кислотно-основного состояния и микробиоценоза у детей является важным звеном в патогенезе хронического толстокишечного стаза и возможных последующих тяжёлых осложнений.
В связи, с вышеизложенным целью исследования явилось изучение взаимосвязи изменений кислотно-основного состояния крови с микробиоценозом у детей с различными клиническими формами хронического толстокишечного стаза.

MATERIAL AND METHODS.

Проведен анализ 121 пробы венозной крови больных детей в возрасте от 2 до 14 лет с различными формами хронического толстокишечного стаза. Исследования проводились на газоанализаторе «ABL 700» РАДИОМЕТР (Дания) с оценкой следующих показателей: рН крови, актуального избытка оснований (ВЕ), концентрации бикарбоната крови (HCO3), лактата, анионной разницы, гематокрита и основных электролитов (натрия, калия, хлора), сатурации кислорода, парциального давления кислорода и углекислого газа. Дополнительно исследовались показатели микробиоценоза, для оценки которого проводилась идентификация выделенных культур по Bergy’s (1994).
Для оценки дисбактериоза нами проводилось бактериологическое исследование кала в первый день поступления в стационар. Забранный материал фекалий в разведении от 10-1 до 10-9 высевали на комплекс питательных сред (Плоскарёва, Эндо, Левина, Блаурока, Сабуро, желточно-солевой агар, кровяной агар). Идентификация выделенных культур осуществлялась с учётом морфо-бактериальных, культуральных и биохимических свойств по Bergy’s (1994). Определялось количество патогенных микробов семейства кишечных, общее количество кишечной палочки, кишечной палочки со слабо выраженными ферментативными свойствами, лактозонегативных энтеробактерий, гемолизирующей кишечной палочки, коковых форм в общей сумме микробов, стафилококков, бифидобактерий, микробов рода Протея, грибов рода Кандида и условно-патогенных энтеробактерий. Исходя из результатов конкретного бактериологического исследования кала, оценка нарушения микробиоценоза проводилась по классификации П.Л. Щербакова (1998).

RESULTS.

У больных с компенсированной формой хронического толстокишечного стаза (n=74)  отмечаются незначительные изменения в кислотно-основном состоянии крови (табл.1): значения рН крови было в пределах от 7,32 до 7,34 с незначительным уменьшением концентрации бикарбонатов крови до 22,1 ммоль/л, при этом такой показатель как актуальный избыток (дефицит) оснований изменяется незначительно. Увеличение анионной разницы происходит до 16,8 ммоль/л при сравнении с контрольной группой. Также выявлено нарастание концентрации лактата до 2,2 ммоль/л. Данные показатели свидетельствуют, что на фоне увеличения уровня нелетучих кислот и как следствие уменьшения концентрации одного из основных буферов организма рН крови остается в пределах нормы, то есть наблюдается компенсированный ацидоз (рис.1). При этом отмечаются незначительная гипонатриемия, гипокалиемия и гипохлоремия с показателями гематокрита в пределах нормы. Исследование нарушений миробиоценоза толстой кишки у данных группы больных (табл.2) выявило снижение 25% общего количества кишечной палочки до 280,1;12,4 млн, из них 11,3;0,4% имеет слабые ферментативные свойства. Изменение других показателей объёмного соотношения микробов в анализах кала выявляет увеличение количества патогенных микроорганизмов незначительно превышающих нормальные показатели микробного спектра толстой кишки.
При субкомпенсированной форме заболевания (n=38) в кислотно-основном состоянии выявлены более значительные изменения (рис.2). Так, отмечается ацидоз со снижением рН крови до 7,25 с более значительным дефицитом оснований и уменьшением концентрации бикарбонатов крови до 18,4 ммоль/л. Происходит увеличение анионной разницы до 19,3 ммоль/л на фоне продолжающегося повышения лактата до 3,5 ммоль/л. Отмечается так же повышение гематокритного числа до 43%. В газовом составе крови выявлено снижение парциального давления кислорода с низкой его сатурацией и повышение концентрации углекислого газа. Концентрация электролитов в крови снижается более значительно при сравнении с компенсированной формой заболевания и контрольной группой (Na 133± 0,7, K 3,35±0,05, Cl 94,5±1,3). Выявленные изменения кислотно-основного состояния и электролитного баланса свидетельствуют об истощении компенсаторных механизмов на фоне продолжающегося увеличения концентрации нелетучих кислот, а также дополнительной секвестрации жидкости в третье пространство и как следствие выше сказанного развитие субкомпенсированного ацидоза с явлениями дегидратации. У пациентов этой группы определяются нарушения микробиоценоза выражающиеся, снижением общего количества кишечной палочки с повышением содержания палочки со слабыми ферментативными свойствами до 42,8% по отношению к общему количеству. При изучении патогенной микрофлоры обращает на себя внимание значительное повышение их объёмных соотношений на порядок отличающихся от показателей контрольной группы. При этом определяются преимущественно коагулирующие плазму микроорганизмы (стафилоккоки, гемолизирующая кишечная палочка, грибов рода Кандида и др.).
Изменения кислотно-основного состояния у больных с декомпенсированной формой ХТКС (n=15) носили наиболее выраженный характер (рис.3). В анализах крови исследуемой группы, выявлен значительный ацидоз со значением рН менее 7,2. Здесь же отмечается уменьшение концентрации бикарбонатов крови до 16,4 ммоль/л, возрастание дефицита оснований более -3,8 ммоль/л. Концентрация лактата достигает 4,5±0,5 ммоль/л, при значительном увеличении анионной разницы, достигающей 23 ммоль/л. В газовом составе крови выявляется продолжающиеся снижение парциального давления кислорода с низкой его сатурацией и повышение концентрации углекислого газа. В крови обращает на себя внимание нарастающая дегидратация с показателями гематокрита 45%, а так же гипонатриемия (128,7 ммоль/л), гипокалиемия (2,9±0,2 ммоль/л), гипохлоремия (91,2±0,9 ммоль/л). При декомпенсированном варианте заболевания у пациентов определяются наиболее грубые нарушения микроэкологического фона толстой кишки с выраженными признаками транслокации кишечной флоры. В первую очередь выявляется максимальное до - 12,1;5,6 млн. снижение общего количества кишечной палочки. При этом основной объём её (78,3;2,1%), составляет кишечная палочка со слабовыраженными ферментативными свойствами. Возрастает объёмное представительство условно-патогенных микроорганизмов. Так, количество лактозонегативных энтеробактерий повышено до 30,1;4,1%, гемолизирующей кишечной палочки до 60,4;1,7%, кокковых форм до  61,6;1,5 %. Значительно (15,3;0,6х108) повышено абсолютное количество стафилококков, условно-патогенных энтеробактерий (19,1;2,5х108) и грибов рода Кандида (21,1;0,5х108). Исследование микроэкологического фона толстой кишки при декомпенсированной форме ХТКС выявило отчётливое нарастание содержания микроорганизмов, обладающих признаками агрессии. При этом патогенные микроорганизмы размножаются многократно. В тоже время общее количество кишечной палочки - наименьшее, и она в основном имеет слабо выраженные ферментативные свойства.

DISCUSSION.

Таким образом, у больных с ХТКС определяются значительные изменения в системах гомеостаза, а именно нарушение кислотно-основного равновесия и водно-электролитного баланса. Отмечается метаболический ацидоз, с высокой концентрацией лактата, с истощением буферных систем организма на фоне снижения основных электролитов крови и дегидратации. Всё выше изложенное происходит на фоне выраженной транслокации кишечной микрофлоры. Наиболее грубые изменения в кислотно-основном равновесии при декомпенсированной форме колостаза можно считать фактором риска развития критических состояний у данной группы больных. Так, при возникновении осложнений, приводящих к увеличению концентрации D-лактата как одного из основных продуктов жизнедеятельности бактерий, либо при проведении агрессивных лечебных мероприятий происходит развитие D-лактат ацидоза с гиперкапническим и декомпенсированным метаболическим ацидозом с высокой анионной разницей. Все это необходимо учитывать не только при проведении интенсивной терапии возникших осложнений, но и при проведении консервативных методов коррекции хронического колостаза. При этом уровень лактата крови у больных с ХТКС может служить критерием эффективности проводимой терапии, а также показателем риска развития критических состояний.

REFERENCES :
 
1. Воробьёв Г.И. Диагностика и лечение мегаколона у взрослых // Вестн. хирургии.-1984.- №4.- С.74-79.
2. Лёнюшкин А.И. Хирургическая колопроктология детского возраста.- М.- Медицина, 1999.- 366с.
3. Campobasso P., Belloli G. La stipsi cronica nel bambino // Pediatr. Med. Chir.-1988.- Vol. 10, №3.- P. 241-250.
4. Наврузов С.Н. Классификация хронических колостазов и их лечение // Хирургия.-1987.- № 3.- С.55-57.
5. Балтайтис Ю.В., Яремчук А.Я., Радолицкий С.Е. Распознавание и лечение хронического колостаза // Врачебное дело. 1988. №8. С. 20-24.
6. Саруханян О.О. Функциональные нарушения моторики толстой кишки и их лечение у детей: Автореф. Дис. …докт.мед.наук. -М., 1998.- 32 с.
7. Smith S.V., Eng R.H.K., Buccini F. Use D-lactic acid measurement in the diagnosis of bacterial infections // J. Infect. Dis.-1986.- P.658-664.
8. Mehta P.V., Kloner R.A. Effects of acid-base disturbance, septic shock and calcium abnormalities on cardiovascular function // Crit. Care Clin.- 1987.- P. 747-7558.
9. Таболин В.А., Яковлев М.Ю., Ильина А.Я. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в развитии антифосфолипидного синдрома // Детская больница.- 2003.- №3.- С.39-43.
10. Weil M.H., Michaels S., Rackow E.C. Comparison of blood lactate concentrations in central venous pulmonary and arterial blood // Crit. Care. Med.-1970.- P. 489-490.
11. Щербаков П.Л., Кудрявцева Л.В., Зайцева С.В., ПетроваН.Н. Микробиоценоз кишечника: его нарушения и коррекция с использованием бактисуптила // Педиатрия.- 1998.-№5.- С.99-103.

Таблица 1.
Показатели кислотно-основного состояния крови у больных с хроническим толстокишечным стазом.

 показатели кислотно-основного состояния крови
 Конт-рольная группа

(n=50)
 формы ХТКС
 
 
 
 Компенси-рованная
 Субкомпен-сированая
 Декомпен-сированная
 
1.
 Дефицит оснований
 0±2,3
 -2,1 ±0,2
 -2,6 ± 0,2
 -3,5 ±0,3*
 
2.
 Бикарбонаты (HCO3)
 26 ±1,8
 21,2 ±0,9
 19 ±0,6*
 17,1 ±0,7*
 
3.
 Гематокрит (g/l)
 38,6 ±2,9
 40 ± 0,8
 42 ±1,2
 45 ± 1,1*
 
4.
 рН
 7,38 ± 0,04
 7,35 ± 0,02
 7,28 ± 0,03
 7,2 ± 0,02*
 
5.
 Парциальное давление кислорода (mm Hg)
 41,2 ±4,1

 
 32,1 ± 1,8*

 
 25,7 ± 1,3*

 
 22,5 ± 0,9*

 
 
6.
 Парциальное давление углекислого газа (mm Hg) 45,9 ± 2,2

 
 49 ± 1,2*

 
 51,9 ±0,8*

 
 67,5 ± 2,3*

 
 
7.
 Сатурация (%)
 65 ± 5,3
 55,1 ±2,1*
 40,6 ± 3,5*
 32,3 ±2,1*
 
8.
 Лактат (mmol/l) 1,4 ± 0,4
 2,1 ±0,1
 3,2 ± 0,3*
 4,5 ±0,5*
 
9.
 Анионная разница (mmol/l) 12±1,5
 15,7±1,1
 18,5 ±0,8*
 21,7 ± 1,3*
 
10.
 Калий (mmol/l) 4,41 ±0,7
 3,55 ±0,1
 3,35 ±0,05
 2,9 ± 0,2*
 
11.
 Натрий (mmol/l) 138 ±2,1
 135 ±0,6
 133 ±0,7
 130 ± 1,3*
 
12.
 Хлор (mmol/l) 101,5 ±3,5
 98,1 ± 1,2
 94,5 ± 1,3*
 91,2 ±0,9*
 
 * При сравнении  с    нормой   р < 0,05
 

Таблица 2.
Показатели микробиоценоза толстой кишки у больных с хроническим толстокишечным стазом.  №
 показатели микробиоценоза толстой кищки
 Конт-рольная группа

(n=50)
 формы ХТКС
 
 
 
 Компенси-рованная
 Субкомпен-сированая
 Декомпен-сированная
 
1.
 Общее количество кишечной палочки, млн
 350,2±

20,8
 280,1±

12,4*
 150,2±

10,2*
 12,1±

5,6*
 
2.
 Кишечная палочка со слабовыраженными ферментативными свойствами, %
 

2,2±0,9
 

11,3±0,4*
 

52,1±3,5*
 

78,3±2,1*
 
3.
 Лактозонегативные энтеробактерии,  %
 3,2±1,1
 10,3±1,2*
 21,3±1,2*
 30,1±4,1*
 
4.
 Гемолизирующая кишечная палочка, %
 1,2±0,3
 3,2±0,9*
 20,1±0,61*
 60,4±1,7*
 
5.
 Коковые формы, %
 7,4±1,2
 18,3±2,1*
 41,1±2,3*
 61,6±1,5*
 
6.
 Стафилококки 2,2±0,2х102
 3,3±0,6х

103 *
 25,1±0,2х

106*
 15,3±0,6х

108*
 
7.
 Условно-патогенные энтеробактерии
 4,6±0,1х102
 5,4±1,5х

103*
 17,1±2,3х

106*
 19,1±2,5х

108*
 
8.
 Грибы рода Кандида 7,2±1,3х102
 10,1±0,5х

104*
 0,9±1,1х

106*
 21,1±0,5х

108*
 
 * При сравнении  с    нормой   р < 0,05
 

 

Рисунок 1.
Карта кислотно-основного состояния
крови по Siggaard - Andersen
при компенсированной форме ХТКС


   

Н
 
 
                ё
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС               



Рисунок 2.
Карта кислотно-основного состояния
крови по Siggaard – Andersen,
при субкомпенсированной форме ХТКС
   

Н
 
 
               
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС
 

 

Рисунок 3.
Карта кислотно-основного состояния
крови по Siggaard - Andersen
при декомпенсированной форме ХТКС   

Н
 
 
               

 
A  acute hypercapnia
B   chronic hypercapnia
C   metabolic acidosis
D   acute hypocapnia
E   chronic hypocapnia
F   metabolic acidosis
G   acute metabolic acidosis
Н   hypercapnic acidosis
N   normal area
контрольная группа
ХТКС
 

 

 

©Паспорт печатной работы

N- Н.С.- 0
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 33  [август 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - ВЗАИМОСВЯЗЬ ИЗМЕНЕНИЯ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ И КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ КРОВИ И У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ТОЛСТОКИШЕЧНЫМ СТАЗОМ.
5. Авторы-  И.В. Киргизов, А.И. Лёнюшкин, К.Н. Баранов, В.А. Дударев
6. Объем машинописного текста-  стр*7.   СТР. с   по 

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.




ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ЛЮДЕЙ СТАРШИХ ВОЗРАСТОВ.
01.06.2006
ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ЛЮДЕЙ СТАРШИХ ВОЗРАСТОВ.
А.М. Сухоруков, И.В. Киргизов, Н.С.Горбунов
Кафедра хирургии ФУВ (зав.кафедрой-проф. Сухоруков А.М.)
Кафедра оперативной хирургии и топорграфической анатомии
(зав.кафедрой- проф. Самотёсов П.А.)

ВВЕДЕНИЕ.

   Хронический толстокишечный стаз   у людей  старших возрастов остаётся серьёзной и во многом не решённой проблемой колопроктологии. Достоверно установлено увеличение количества пациентов с запорами по мере их старения [8,10]. Морфологически подтверждённые наблюдения гипер- и  гипоганглиоза толстой  кишки, возрастные дегенеративные процессы в структуре органа охватывают далеко не все клинически значимые случаи этой патологии [1,11].Недостаточно изученным по данным M.Henry (1988) остаётся состояние мышечных и соединительнотканных элементов стенки толстой кишки у лиц старших возрастов и их роль в развитии клиники запоров. Неудовлетворённость результатами как консервативной терапии, так и оперативного лечения  составляет от 10 до 30%  [6,5,9,12]. В связи с чем, нами проведены морфологические исследования структуры толстой кишки в возрастном аспекте с определением  качественного и количественного соотношения  соединительнотканных и гладкомышечных элементов её стенки. Параллельное  сопоставление результатов ирригоскопии, антропометрических данных, с полученными  морфометрическими  данными представляются  нам прогностически  важными. Это,  возможно, поможет в определении критериев, при формировании клинических групп пациентов с толстокишечным стазом, для преимущественно  консервативных или оперативных способов лечения.

МАТЕРИАЛ   И   МЕТОДЫ.

        С целью уточнения вариантов качественных и количественных взаимоотношений мышечных и соединительнотканных элементов толстой кишки в норме проводилось изучение препаратов толстой кишки, забранных  при судебно-медицинских вскрытиях, от лиц не имевших в анамнезе указаний на колостаз. Применён комплексом методов, включающих в себя сочетание  антропометрических, органометрических  и морфологических методик исследования.

      Морфологические исследования  проводились следующими методами: макро-микроскопическим препарированием, окраской срезов пикрофуксином по методу Ван-Гизон, резорцин-фуксином по Вейгерту, серебрением по Карупу, гематоксилин-эозином, толуидиновым синим (рН 2, 8 - 4,6) , ШИК - реакцией. На гистологических препаратах изучались размеры расположение, взаимоотношения  волокон соединительной ткани, фибробластов и гладкой мускулатуры друг с другом, оценивалась выраженность дистрофических процессов. При помощи окулярной  сетки выявлялся объём соединительной ткани и гладкомышечных клеток. В ходе исследования изучено 58 препаратов толстой кишки  у лиц второго зрелого возраста (36-60 лет) n=24, пожилого    (61-74 года) n=21 и старческого возрастов (75-90 лет) n=13, в работе использовалась схема возрастной периодизации принятая на VII-й Всесоюзной конференции по проблемам возрастной морфологии, физиологии и бохимии АН СССР (1986). Из них  мужчин было  30 и  женщин 28. Весь цифровой материал подвергался  необходимой статистической обработке с вычислением  средней арифметической, ошибки средней арифметической, среднего квадратичного отклонения, коэффициента корреляции, ошибки достоверности коэффициента  корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ  И   ОБСУЖДЕНИЕ.

    В ходе  исследования  второго зрелого возраста нами выделялись  три формы расположения толстой кишки в брюшной полости  «Л», «П», «М». Для первой  «Л» формы толстой кишки («подковообразной»,  по П.Я.  Куприянову (1927) характерно высокое расположение  слепого, восходящего, поперечного отделов толстой кишки (рис.№1).

      Вторая  «М» форма органа  «У-образная »  по П.Я.Куприянову (1927)  характеризуется низким расположением  слепого, восходящего отделов при которой поперечный провисает до пупка и ниже  (рис.№2).

      Третья классическая «П» - форма толстой кишки занимает промежуточное положение между двумя предыдущими (рис.№3).   

     Так «П» - форма толстой кишки,  занимая промежуточное положение  между «Л» и  «М» формами,во втором зрелом возрасте  встретилась в 91,2 %, преимущественно у лиц с овоидной формой живота, и в 85% у лиц мужского пола. Такому расположению органа соответствует определённое распределение абсолютных и относительных размеров различных отделов кишки. Абсолютная длина толстой кишка при этой форме минимальная 89,7+3,0 см. В результате  морфологического и морфометрического изучения было установлено, что соединительная ткань серозной, мышечной, подслизистой   оболочки толстой кишки переходя друг в друга, образуют единый соединительнотканный остов данного органа. Соединительная ткань  каждой оболочки отличается архитектоникой, размерами, качественным и количественным составом волокнистых элементов, относительным объёмом основного вещества, концентрацией гликозаминогликанов, гликопротеинов, количеством и формой фибробластов, гладкомышечных клеток. Кроме того, строение и выраженность соединительнотканных и гладкомышечных структур стенки толстой кишки неодинакова в различных отделах по протяжению толстой кишки (таблица №1) .Так содержание волокнистой стромы в серозной и подслизистой оболочках органа  наибольшее в слепом и сигмовидном отделе и наименьшее,  поперечном. Толщина продольного и циркулярного и мышечного слоёв увеличивается  в каудальном направлении  от 803,4+38 мкм  до 2266+51 мкм. При этом  продольные мышечные пучки в гаустрах слепой кишки расположены под углом друг к другу в других же отделах эти пучки расположены преимущественно параллельно. Объём гладкомышечных клеток в слепой кишке довольно высок и составляет до 63,6+1,2 объёма. В поперечном отделе этот показатель снижается на 15-20% и вновь возрастает в сигмовидном отделе органа. В основном веществе выявлен концентрация   ГП (3-4 балла) и ГАГ (3-4 балла).

     «Л»- форма толстой кишки (рис.№1)  во втором зрелом возрасте существенно отличается от «П»-формы органа. Восходящий отдел её имеет меньшую как относительную, так и абсолютную длину. Длина поперечного отдела наибольшая и составляет до 40% длины всего органа. Оставшиеся 60% приходятся на  слепой, восходящий, нисходящий, сигмовидный и прямой отделы кишки. Выявленная форма встречается у лиц мужского пола в 100% случаев, с грушевидной формой живота основанием расширенным вверх (93,9% случаев) и имеет наибольшую длину (127,3+3,5 см). При морфологическом исследовании (таблица №2) обращает на себя внимание наличие в серозной оболочке большего количества эластических волокон в сравнению с «П»- формой органа. Подобные изменения, выявляются в продольном и циркулярном мышечном слое, где уменьшается количество ретикулярных волокон и повышается объём эластических волокон и гладкомышечных клеток. Аналогично изменяются объёмные соотношения в серозной и подслизистой оболочках. В основном веществе определяется повешенное содержание  ГП (4-5 баллов)  и низкое ГАГ (2-3 балла).

      «М» форма толстой кишки (рис.№2), характерна для людей с грушевидной формой живота с основанием расширенным вниз и в 80%  наблюдений встречается у лиц женского пола. Длина толстой кишки составила  99,9+2,5 см, что соответствует промежуточному положению между двумя предыдущими формами органа. Для «М»-формы  характерно низкое расположение слепого и восходящего отделов. Поперечный отдел её при этом провисает до пупка и ниже. Высота расположения правого и левого изгибов на 4,0-6,0 см ниже чем у предыдущих форм, что согласуется с данными  П.А. Романова (1989).   Восходящий и поперечный отделы вместе взятые  занимают до 60% длины всего органа, на поперечный приходится до 1/3 её длины. При морфологическом исследовании (таблица №3) в серозной и подслизистой оболочках  кишки, по сравнению с «П» формой определяется повышенное  на 20-25% количество коллагеновых волокон и сниженное на 30-35% концентрация эластических структур. В мышечной оболочке  отмечается снижение гладкомышечных клеток на 10-15 %, повышенное на 15-20% содержание ретикулярных волокон  по сравнению с «П»-формой органа. В основном веществе, которой определяется повышенное содержание ГАГ  (4-5 баллов) и низкое ГП  (2-3 балла).

      Начиная с пожилого возраста и продолжаясь у долгожителей, выявлена тенденция к изменению относительных  размеров толстой кишки в сторону  «М»-формы. К этому  возрасту  (таблица №4) исчезают  «П» и «Л» формы толстой кишки.  «М»-форма толстой кишки  становится доминирующей и определяется у лиц с грушевидной формой живота с основанием расширенным вниз. Наши данные согласуются с работами  В.М. Жукова (1971), П.А. Романова (1989), Н.С. Горбунова  (1999). Так у людей с «П» формой органа в пожилом возрасте уменьшаются в 1,3-1,5 раза размеры и на 10-15% снижается объём гладкомышечных клеток. Одновременно на 15-20% повышается объём и в 2,0 раза возрастает  диаметр коллагеновых и ретикулярных волокон, что свидетельствует о глубоких дистрофических изменениях в структуре волокон,  их «старении». Аналогичные изменения, но в меньшей степени выражены у «М»- формы органа.

     Проведённые исследования свидетельствуют, что «М»  форма толстой кишки  встречается практически у всех людей старческого возраста и долгожителей независимо от пола  и завершает постепенный переход от   других форм с возрастанием сроков жизни. Начинает увеличиваться  ширина  кишки в слепом и восходящем отделах (слепая кишка достигает 9,2+0,5 см; восходящяя 6,0+0,7 см; поперечная 4,8+0,6 см). Одновременно снижается  толщина стенки и оболочек органа. Снижение толщины стенки достигает максимальных значений  у стариков и долгожителей. У людей старческого возраста  (таблица №5) в серозной оболочке  пучки соединительнотканных волокон неравномерно окрашиваются пикрофуксином, утолщены,  дезориентированы и лежат рыхло. Часть коллагеновых пучков распадается на отдельные фрагменты и разволокняется, интервал между ними увеличивается, однако толщина пучков остаётся прежней  и равна 38,3+5,4 мкм. В этот период количество фибробластов снижается до 2,1+1,6%, объём волокнистых структур значительно увеличивается. В мышечном слое снижается объём  гладкомышечных клеток  до 40,9+2,2 %, уменьшается их диаметр  до 2,5 мкм. Параллельно с этим возрастает интервал между, ними и промежутки заполняются жировой тканью. В основном веществе определяется повышенная концентрация  ГАГ  (4-5 баллов) и пониженная ГП (2-3 балла) В соединительнотканном остове  и гладкой мускулатуре долгожителей  отмечается, более выраженное  нарастание дегенераторных  процессов.

    Таким образом, на основе проведённых исследований можно сделать следующие выводы:

   С увеличением возраста у людей, независимо от пола, в толстой кишке происходят инволюционные морфологические изменения, которые характеризуются количественным возрастанием удельного веса  «М»-формы органа, при которой отмечается его максимальная длина  и значительное расширение всех отделов, истончением стенки, изменением соотношения гладкомышечных и соединительнотканных элементов, в сторону возрастания последних, нарастанием дистрофических изменений, как в гладкомышечных клетках (снижение диаметра до 2,5 мкм), так и волокнистых структур коллагеновых и эластических волокон  (увеличение диаметра, дезориентация, дезорганизация, увеличение количества «старых» форм коллагена с увеличением  количества ГАГ в основном веществе) и накопление жировых капель  в межклеточном веществе

     Статистическая обработка полученных данных у лиц 2-го зрелого, пожилого и старческого возрастов подтверждает достоверность указанных изменений. Всё это свидетельствует, об имеющейся морфологической основе развития колостазов у  лиц пожилого возраста. Вероятно, что пропульсивная функция толстой кишки во многом определяется динамикой таких изменений.


СПИСОК  ЛИТЕРАТУРЫ:

1.   1.Воробьёв Г.И., Саламов К.Н., Минц Я.В.  Хирургическое лечение аномалий развития интрамуральных нервных сплетений толстой кишки //  Хирургия.-1991.- № 4.- с. 22-25.
2.Горбунов Н.С. Морфо-функциональные закономерности взаимоотношения передней брюшной стенки и внутренних органов: Авторефер.дисс. ... докт.мед.наук.- Новосибирск,1999.- 41с.
3.Жуков В.М. Формы живота у взрослых людей разного возраста //  Материалы научной конференции.- Вопросы клинической анатомии.-Краснодар.- 1971.-с.68-70.
4. Куприянов П.А.   О положении поперечно-ободочной кишки //    Сборник научных трудов в честь 50-летия  проф. Нечаева А.Ф.- Петроград.-1922.-с.395-398.
5. Крякунов К.Н., Карпов О.И.  Лечение хронических запоров // С.П.Врачебные ведомости.-1993.- № 4.- с. 48-56.
6.   Наврузов С.И.   Классификация хронических колостазов и их лечение // Хирургия .- 1987.- № 3.- с.55-57.
7. Романова П.А.  Клиническая анатомия вариантов и аномалий толстой    кишки.-М., Медицина, 1987.- 187 с.
8.  Фролькис А.В.   Запор и его лечение  // Клиническая медицина.- 1979, № 3.- c. 112-117.
9.  Stabile G., Kamm M.A., Hawley P.R., Lennard -Jones J.E.  lectomy for idiopathic megarectum  and megacolon // Gut.-1991.- vol.32, № 12.- p. 1538-1540.
10.  Herari D., Gureitz J.H., Minoket K.L.  Constipation in the elderly // J-AM-Geratz-Sol.- 1993.- vol. 41, № 10.- p. 1130-1140.
11 Meier-Ruge W.   Epidemiology of congenital innervation defects of the distal colon //  Virchows-Arch-A-Pathol-Anat-Histopathol.- 1992.- vol. 420, № 2.- p. 171-177.
12. Muller-Lissner S.A.   Cisapride in chronic idiopathic constipation : can the colon be reducated. Bavarian constipation study group // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1995.-  № 7.- p. 69-73.

РЕЗЮМЕ.


       На 58 препаратах толстой кишки человека морфологическими методами проведено изучение её структуры с определением соотношения соединительнотканных и гладкомышечных элементов стенки органа. Забор материала производился  при судебно-медицинской экспертизе у лиц погибших от острой травмы и патологии, не связанной с заболеваниями толстой кишки в возрасте  от 36 лет  до 90 лет. Установлена взаимосвязь между формой толстой кишки и количественными параметрами соединительнотканного остова и гладкой мускулатуры её стенки. Так в пожилом и старческом возрасте  преимущественно встречается  «М»  форма толстой кишки, для которой характерно в отличии от других форм,  «стромальный»  тип строения стенки органа Выявленные  изменения могут быть использованы  в качестве прогностических критериев у пациентов с хроническим толстокишечным стазом.
Ключевые слова: хронический запор, соединительнотканный остов, старики

Peculiarities of the structure of connective tissued
frame and nonstriated musculation of      intestine of senior ages men.
Sukhorukov A.M., Kirgizov I.V., Gorbunov N.C.

 

SUMMARY
      At 45 preparations of large intestine of men by  morfological methods has been conducted the study of its structure with definition of correlation of connective tissued and nonstried musculation elements of organ wall. The collecting of material was carried out at forencis medicine examination at persons have been lost from acute trauma at the age from 36   90  years old and  more. It was established the intercommunication between the form of large intestine  guantity parameters of connective tissued frame and nonstriatedmusculation of its wall. Thus, in the senior and senile ages mainly is found  M-form of large intestine. For which is typical in contrast to the other forms the presence of stromal type  of organ wall structure. The revealed changes may be used in the capacity of prognostic criterions at patients with chronic large intestine stasis.




Таблица  №  1.
Соотношение элементов СТО и гладкомышечных клеток в
разных отделах толстой кишки при  «П»-форме органа у людей
второго зрелого возраста (n=8).



 Количественные

показатели
 слепая

кишка
     Поперечно-

ободочная кишка
 сигмовидная кишка
 
 

1.
 Серозная оболочка коллагеновые волокна
 

  45,1+1,6*
 

34,5+1,7*
 

41,1+1,5*
 
2.
 эластические волокна
 24,4+1,7*
 19,2+1,9*
 25,9+1,6*
 
3.
 фибробласты
 11,3+1,3
 12,0+1,4
 10,2+1,2
 
4.
 основное вещество
 18,1+2,0
 33,4+2,1
 20,5+1,8
 
 

 

1.
 Продольный мышечный

слой

ретикулярные волокна
 

 

15,7+1,1*
 

 

11,6+0,4*
 

 

15,9+0,8*
 
2.
 эластические волокна
 7,3+1,4*
 3,2+1,2*
 7,5+1,2*
 
3.
 гладкомышечные клетки
 63,2+2,2*
 58,9+1,5*
 65,3+1,4*
 
4.
 основное вещество
 11,6+1,4
 30,4+2,5
 10,3+1,9
 
 

 

1.
 Циркулярный мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

16,7+1,2*
 

 

10,4+0,7*
 

 

17,2+0,9*
 
2.
 эластические волокна
 8,2+1,2*
 3,5+1,1*
 11,2+1,1*
 
3.
 гладкомышечные клетки
 68,1+1,1*
 58,5+1,6*
 66,9+1,3*
 
4.
 основное вещество
 6,9+1,6
 26,3+1,9
 2,4+1,1
 
 

1.
 Подслизистая оболочка

коллагеновые волокна
 

34,3+1,7*
 

27,1+1,8*
 

39,3+2,2*
 
2.
 эластические волокна
 20,3+0,5*
 19,8+1,3*
 27,0+1,1*
 
3.
 фибробласты
 10,3+2,1
 11,0+2,1
 9,0+1,2
 
4.
 основное вещество
 38,9+2,1
 44,7+2,4
 25,3+2,4
 
 



ТАБЛИЦА  № 2.
Соотношение СТО и гладкомышечных клеток в разных отделах    толстой кишки при  «Л»-форме органа, у людей  второго зрелоговозраста (n=8).



 Количественные показатели
 слепая кишка
   поперечно- 

   ободочная 

      кишка
 сигмовидная      

      кишка
 
 

1.
 Серозная оболочка

коллагеновые волокна
 

40,2+1,6
 

30,3+2,2*
 

36,0+1,7*
 
2.
 эластические волокна
 27,9+1,7*
 21,7+1,4*
 29,1+1,8*
 
3.
 фибробласты
 12,0+1,1
 14,0+1,6
 11,4+1,2
 
4.
 основное вещество
 21,0+2,1
 34,1+2,3
 25,4+3,2
 
 

 

1.
 Продольный мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

10,2+1,6*
 

 

6,7+1,6*
 

 

10,2+1,6*
 
2.
 эластические волокна
 10,5+1,3*
 7,0+1,4*
 10,0+1,4*
 
3.
 гладкомышечные волокна
 69,0+1,5*
 63,6+1,5*
 68,4+2,2*
 
4.
 основное вещество
 12,4+1,5
 23,4+2,2
 13,4+2,0
 
 

 

1.
 Циркулярный мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

10,5+1,3*
 

 

9,4+1,1*
 

 

10,5+1,1*
 
2.
 эластические волокна
 9,7+1,5*
 6,9+0,8*
 10,2+1,6*
 
3.
 гладкомышечные клетки
 70,4+1,8*
 64,6+2,1*
 68,7+1,9*
 
4.
 основное вещество
 5,2+1,3
 5,6+2,1
 6,1+2,1
 
 

1.
 Подслизистая оболочка

коллагеновые волокна
 

34,6+1,6
 

32,6+2,4
 

41,2+2,1
 
2.
 эластические волокна
 24,0+0,8*
 21,2+1,3*
 26,1+1,6*
 
3.
 фибробласты
 13,0+2,2
 10,1+2,5
 9,7+2,1
 
4.
 основное вещество
 25,9+2,9
 38,2+3,4
 29,1+2,9
 
*  р <  0,05             при сравнении с  «П» формой
 
 



ТАБЛИЦА  № 3.
Соотношение СТО и гладкомышечных клеток в разных отделах
толстой кишки при  «М»- форме органа у людей  второго зрелого
возраста (n=8).



 Количественные показатели
 слепая

 кишка
    поперечно- 

   ободочная 

       кишка
 сигмовидная кишка
 
 

1.
 Серозная оболочка

коллагеновые волокна
 

51,1+2,3*
 

49,5+1,7*
 

53,3+2,1*
 
2.
 эластические волокна
 18,4+1,2*
 11,4+1,3*
 17,1+1,7*
 
3.
 фибробласты
 9,6+2,2
 8,4+2,3
 9,1+1,4
 
4.
 основное вещество
 20,3+2,5
 26,6+2,7
 19,3+1,9
 
 

 

1.
 Продольный  мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

19,5+1,5*
 

 

21,1+1,7*
 

 

22,1+1,3*
 
2.
 эластические волокна
 8,7+1,4*
 3,6+0,7*
 8,4+1,6*
 
3.
 гладкомышечные клетки
 56,2+2,1*
 51,6+1,5*
 57,3+2,1*
 
4.
 основное вещество
 14,9+2,4
 17,9+2,3
 11,4+2,8
 
 

 

1.
 Циркулярный мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

23,6+1,8*
 

 

20,3+1,7*
 

 

24,2+1,8*
 
2.
 эластические волокна
 8,7+1,4*
 5,7+0,6*
 7,5+0,7*
 
3.
 гладкомышечные клетки
 57,8+1,9*
 52,8+1,7*
 58,4+2,1*
 
4.
 основное вещество
 9,1+1,1
 21,1+1,6
 9,1+1,3
 
 

1.
 Подслизистая оболочка

коллагеновые волокна
 

48,2+2,2*
 

50,8+1,7*
 

50,4+2,0*
 
2.
 эластические волокна
 20,7+1,7*
 13,4+1,5*
 16,9+2,1*
 
3.
 фибробласты
 8,7+2,3
 7,8+1,3
 9,1+0,9
 
4.
 основное вещество
 21,8+2,3
 26,3+2,1
 23,1+2,2
 
*    р< 0,05         при сравнении с  «П»-формой
 
 

Таблица  № 4:
Распределение различных форм толстой
кишки по возрастам.


Возрастные периоды
 «Л»
 «П»
 «М»
 
II-й зрелый возраст (n=24)
 33,3%
 33,3%
 33,3%
 
пожилой возраст (n=21)
 -----
 40,0%
 60,0%
 
старики          (n=13)
 -----
 ------
 100 %
 
 

 
ТАБЛИЦА  № 5.
     Соотношение СТО и гладкомышечных клеток в разных отделах
     толстой кишки  у людей старческого   возраста (n=13).



 Количественные показатели
 слепая

кишка
    поперечно- 

   ободочная 

       кишка
 сигмовидная кишка
 
 

1.
 Серозная оболочка

коллагеновые волокна
 

62,1+2,2
 

61,5+1,9
 

64,3+2,1
 
2.
 эластические волокна
 20,8+1,4
 16,4+1,5
 22,0+1,9
 
3.
 фибробласты
 3,6+1,1
 2,4+0,7
 3,1+1,1
 
4.
 основное вещество
 12,3+2,0
 20,6+2,5
 14,3+1,2
 
 

 

1.
 Продольный  мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

30,1+1,4
 

 

24,1+1,8
 

 

31,1+1,7
 
2.
 эластические волокна
 10,9+1,4
 6,6+1,7
 10,4+1,3
 
3.
 гладкомышечные клетки
 43,2+2,1
 42,9+1,5
 46,2+2,2
 
4.
 основное вещество
 16,6+2,4
 25,9+2,3
 12,6+2,4
 
 

 

1.
 Циркулярный мышечный слой

ретикулярные волокна
 

 

32,6+1,7
 

 

23,9+1,8
 

 

33,9+1,9
 
2.
 эластические волокна
 10,9+1,4
 7,5+1,2
 9,4+1,3
 
3.
 гладкомышечные клетки
 44,8+1,9
 40,8+2,1
 46,4+2,0
 
4.
 основное вещество
 12,1+1,1
 26,1+1,6
 9,1+1,3
 
 

1.
 Подслизистая оболочка

коллагеновые волокна
 

61,2+2,1
 

59,8+1,9
 

62,4+2,1
 
2.
 эластические волокна
 21,7+1,7
 14,4+1,5
 20,9+2,2
 
3.
 фибробласты
 3,7+2,2
 2,8+0,9
 3,1+1,9
 
4.
 основное вещество
 13,8+2,3
 23,2+2,1
 12,9+2,4
 
 

               


   

                Рис. 1                Рис 2   


 

               


Рис.3


 




Адрес для переписки:

660003, г. Красноярск, а/я  12916
Е-mail:  kirgizov@online.ru
Телефон:  3912-60-51-25
Факс: 3912-27-43-14
Киргизов Игорь Витальевич   

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0172
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 32 [июнь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ЛЮДЕЙ СТАРШИХ ВОЗРАСТОВ.
5. Авторы- А.М. Сухоруков, И.В. Киргизов, Н.С.Горбунов
6. Объем машинописного текста- 21  стр*
7.   СТР. с  75 по 96
Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций



АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И МЕРЦАТЕЛЬНАЯ АРИТМИЯ
Калюжный С.И., Калюжная В.С.
Кафедра терапевтических дисциплин №1 (зав. - доцент С.И. Калюжный)
Кыргызско-Российский Славянский Университет, Бишкек, Кыргызская Республика

 

Abstract
The principles of evaluation the levels of blood pressure at atrial fibrillation are suggested. They are absolutely precisely characterizing the degree of haemodynamic disturbances in atrial fibrillation and can be used as the criteria for assessment of effectiveness of treatment the patients with this severe syndrome.
New non-invasive modified method of blood pressure measurement at atrial fibrillation was suggested and its accuracy was equal to the direct invasive method. The modified method has given the possibility to estimate the entire spectrum of fluctuations of the pressure at atrial fibrillation including the pulse pressure of the weakest pulse waves.
The accuracy and simplicity of the modified method let us to recommend it for monitoring blood pressure at the patients with atrial fibrillation. Nowadays this modified method of blood pressure measurement presents itself by exclusive and the most informative.


Введение
Как обычный метод Короткова, так и все его современные автоматизированные и модифицированные системы измерения артериального давления (АД) всегда реализуют свои результаты одной цифрой как для систолического, так и для диастолического АД. Хаотичность колебаний систолического выброса при мерцательной аритмии (МА) имеет следствием значительные колебания и систолического давления, и диастолического. В этом случае стандартный метод Короткова и все его модификации абсолютно неприемлемы при МА из-за их невозможности оценивать весь спектр колебаний уровней АД.


Эксперты ВОЗ и фундаментальные научные исследования не дают нам точных рекомендаций как при МА оценивать весь диапазон колебаний уровней как систолического, так и диастолического АД. Очевидно, именно это обстоятельство и является главной причиной отсутствия адекватного метода измерения АД при этом синдроме [2, 3, 7]. Странно, но почти за 100 лет мы никак не продвинулись в понимании стратегии как оценивать уровни АД при МА. И как результат - мы до сих пор не можем управлять больными с этим тяжелым синдромом [4, 6, 8].


Цель работы: 1) разработать принципы оценки уровней АД при МА, которые могли бы реально отражать гемодинамические нарушения при этом синдроме и 2) предложить точный неинвазивный метод измерения АД при МА.


Методы


38 больных с тахисистолической формой МА были обследованы. 23 больных были обследованы дважды: до и после адекватной терапии с установлением у них нормо- или брадиаритмии и резкого уменьшения признаков застойной сердечной недостаточности. АД измеряли методом Короткова с тщательным соблюдением унифицированных рекомендаций [5].
Затем, давление в манжете сфигмоманометра быстро поднимали на 10 мм рт.ст выше  найденного систолического давления и, удерживая его на этом уровне постоянным, подсчитывали число тонов Короткова в течение 10 сек. После этого давление в манжете быстро опускали на 10 мм рт.ст. и вновь, удерживая его неизменным на новом уроне, подсчитывали число тонов. Подобное ступенчатое снижение давления в манжете и подсчет числа тонов Короткова на каждой ступени давления осуществляли до полного исчезновения тонов модифицированный метод артериальной тензометрии [1].
Чтобы избежать всякого элемента субъективизма  в модифицированном методе, у 16 больных мы произвели синхронную регистрацию ЭКГ, тонов Короткова (ангиофонография) и пульса лучевой артерии правой руки  наряду с регистрацией кривой давления крови посредством пункции лучевой артерии левой руки.

 Результаты


Все больные имели тахисистолическую форму МА (сердечный темп - 110,4 в 1 мин), дефицит пульса (частота пульса - 88,6 в 1 мин) и застойную сердечную недостаточность ФК III-IV (NYHA). Параметры АД, полученные различными методами тензометрии, представлены в таблице 1.


Таблица 1. Показатели артериального давления у больных с разными формами мерцательной аритмией до и после лечения.


Показатели АД, мм рт.ст.
 Форма мерцательной аритмии
 
тахисистолическая
 нормосистолическая
 
Сердечный темп, в 1 мин

Частота пульса, в 1 мин

Дефицит пульса, в 1 мин
 110,4 ± 3,1

  88,6 ± 1,6

  21,8 ± 1,0
   71,9 ± 2,5    p< 0,001

  71,9 ± 2,5    p< 0,001   

         -
 
Метод Короткова.

 Систолическое АД

 Диастолическое АД

 Пульсовое АД
 

121,5 ± 3,4

  73,1 ± 2,3

  48,4 ± 1,4
 

116,7 ± 2,6

  66,7 ± 1,8    p< 0,001

  50,0 ± 1,1
 
Модифицированный метод

 Систолическое АД:
 
 
 
      - максимальное

      - эффективное

      - амплитуда колебаний
 123,9 ± 2,5

  99,2 ± 2,0

  24,7 ± 1,3
 118,0 ± 2,0

107,6 ± 2,2    p< 0,01

  10,4 ± 1,0    p< 0,001
 
  Диастолическое АД:
 
 
 
      - верхний предел

      - нижний предел

      - амплитуда колебаний
   91,9 ± 1,8

  72,6 ± 2,0

  19,3 ± 1,0
   73,5 ± 2,7    p< 0,001

   63,3 ± 2,6   p< 0,01

   10,2 ± 0,7   p< 0,001
 
  Пульсовое АД:

      - максимальное

      - минимальное
 

 51,3 ± 1,1

    7,3 ± 0,9
 

    54,7 ± 1,0

    34,1 ± 2,4  p< 0,001
 

 Как систолическое, так и диастолическое АД, измеренные стандартным методом Короткова, были формально нормальными - 121,5 / 73,1 мм рт.ст. Естественно, таким же нормальным было и пульсовое АД. Эти данные демонстрируют разительный контраст с тяжестью гемодинамических расстройств и выраженностью застойной сердечной недостаточности у этих тяжелых больных.


Ясно, что общепринятый метод Короткова даже при тщательном его применении не может характеризовать тяжесть гемодинамических расстройств у больных с МА. Более того, обозначение одной цифрой как систолического, так и диастолического АД абсолютно некорректно. Очевидно, общепринятый  принцип плавной декомпрессии в методе Короткова при МА неприемлем.


Используя модифицированный метод, мы обнаружили, что первые (1 - 2) тоны Короткова были зафиксированы при давлении в манжете, равном 123,9 мм рт.ст. Этот уровень давления мы обозначили как МАКСИМАЛЬНОЕ СИСТОЛИЧЕСКОЕ АД. При сопоставлении с результатами инвазивного измерения АД в лучевой артерии первый тон Короткова был вызван самой сильной пульсовой волной с наибольшим подъемом систолического давления.  (Рис. 1). Понятно, что не этими редкими, хотя и самыми сильными пульсовыми волнами, осуществляется эффективная гемодинамика при мерцательной тахиаритмии.


Рисунок 1. Синхронно зарегистрированные ЭКГ, пульс лучевой артерии и тон Короткова. Нижняя кривая - инвазивное внутриартериальное давление крови. Запись произведена при давлении в манжете, равном максимальному систолическому АД.



 
По мере дальнейшей ступенчатой декомпрессии артерии число тонов Короткова за каждые 10 сек аускультации на каждой ступени давления в манжете прогрессивно увеличивалось. (Рис. 2). Прирост числа тонов Короткова по мере ступенчатой декомпрессии обусловливается проникновением через стенозированный участок артерии порций крови со все меньшими уровнями систолического АД.


Рисунок 2. Обозначения те же. Запись произведена при давлении в манжете на 10 мм рт.ст. ниже максимального систолического АД.



 
При давлении в манжете, равном в среднем 99,2 мм рт.ст., число тонов Короткова впервые стало наибольшим (в среднем -12,8 тонов за 10 сек аускультации). Давление, при котором число тонов впервые становится наибольшим, названо нами как ЭФФЕКТИВНОЕ СИСТОЛИЧЕСКОЕ АД. Чрезвычайно важно, что эффективное систолическое АД  совпало с уровнями систолического давления самых малых пульсовых волн (Рис. 3).

 

Рисунок 3. Обозначения те же. Запись произведена при давлении в манжете, равном эффективному систолическому АД.



 

Эти самые слабые, но частые пульсовые волны вносят наибольший вклад в общий сердечный выброс и именно они определяют эффективность гемодинамики при мерцательной тахиаритмии.


Амплитуда колебания систолического АД, определяемая как разница между максимальным и эффективным систолическим АД, оказалась равной 24,7 мм рт.ст.


С уровня давления в манжете, равного 91,9 мм рт.ст., последующая декомпрессия вела к прогрессивному уменьшению числа тонов Короткова на каждой ступени давления в манжете. Уровень давления, начиная с которого последующая декомпрессия приводит к уменьшению числа тонов, обозначен нами как ВЕРХНИЙ ПРЕДЕЛ ДИАСТОЛИЧЕСКОГО АД (Рис. 4).


Рисунок 4. Обозначения те же. Запись произведена при давлении в манжете на 10 мм рт.ст. ниже верхнего предела диастолического АД.



 

В конечном счете, при давлении в манжете, равном  72,6 мм рт.ст., за 10 сек  выслушивался только 1 тон Короткова. Самый низкий уровень давления в манжете, при котором выслушивается лишь 1-2 тона Короткова, обозначен нами как НИЖНИЙ ПРЕДЕЛ ДИАСТОЛИЧЕСКОГО АД (Рис. 5).


Рисунок 5. Обозначения те же. Запись произведена при давлении в манжете равном нижнему пределу диастолического АД.



 

Разница между двумя пределами диастолического АД, равная 19,3 мм рт.ст., отражает амплитуду его колебания при мерцательной тахиаритмии. Все выявленные параметры АД были синхронно подтверждены инвазивным измерением давления крови в лучевой артерии.


МАКСИМАЛЬНОЕ ПУЛЬСОВОЕ ДАВЛЕНИЕ, как разница между максимальным систолическим и нижним пределом диастолического АД, соответствовала пульсовому давлению самых сильных пульсовых волн на кривой давления крови в артерии.


МИНИМАЛЬНОЕ ПУЛЬСОВОЕ ДАВЛЕНИЕ, как разница между эффективным систолическим и верхним пределом диастолического АД, оказалось равным только 7,3 мм рт.ст. у больных с мерцательной тахиаритмией. На кривой инвазивного давления крови в артерии могли быть различимыми только волны с пульсовым давлением более 7 - 10 мм рт.ст. (Рис. 6). Иными словами, при мерцательной тахиаритмии минимальное пульсовое давление соответствует пульсовому давлению самых слабых пульсовых волн.


Рисунок 6. Максимальное и минимальное пульсовое давление. ЭКГ и кривая инвазивного давления крови в лучевой артерии.




 

Минимальное пульсовое давление, обусловленное самым малым ударным выбросом, имеющим гемодинамическую эффективность, отражает минимальную степень эффективности механической работы сердца. По этой причине,  анализируемый параметр АД способен дать дополнительную и очень важную информацию о гемодинамическом статусе у больных с тахисистолической формой МА.


Таким образом, используя модифицированный неинвазивный метод измерения АД, мы впервые получили возможность оценивать давление самых слабых пульсовых волн при МА.


Установление у больных под влиянием лечения мерцательной нормо- или брадиаритмии сопровождалось резким уменьшением признаков застойной сердечной недостаточности. Однако, положительный эффект лечения почти никак не сказался на уровнях АД, полученных обычным методом Короткова. Поэтому, обычный метод Короткова не может быть использован для оценки эффективности лечения больных, страдающих МА.


При использовании модифицированного метода, максимально систолическое и нижний предел диастолического АД, также не претерпели существенных изменений. И неудивительно, так как эти показатели фактически соответствуют уровням систолического и диастолического АД по методу Короткова.


В то же время, эффективное систолическое АД возросло с 99,2 до 107,6 мм рт.ст., а верхний предел диастолического АД значительно снизился с 91,9 до 73,5 мм рт.ст. Как результат этих разнонаправленных изменений резко - почти в 5 раз! - увеличилось минимальное пульсовое АД. Амплитуды колебаний как систолического, так и диастолического АД значительно уменьшились.


На кривой инвазивного давления крови в артерии у больных с мерцательной нормо- или брадиаритмией пульсовое давление "самых слабых" волн было приближено к "самым сильным". Это свидетельствовало о выравнивании силы сердечных сокращений и увеличении эффективности работы сердца. Очевидно, именно увеличение амплитуды самых слабых пульсовых волн и создавало подобные изменения уровней АД при трансформации под влиянием лечения мерцательной тахиаритмии в нормо- или брадиаритмию.


Выделенные уровни АД у больных с МА - закономерны и выявляются всегда при каждом измерении АД модифицированным методом.


Заключение
Эффективное систолическое, верхний предел диастолического и особенно минимальное пульсовое АД должны быть приняты как объективные критерии степени гемодинамических нарушений у больных с МА.


На сегодняшний день, модифицированный метод представляется исключительным  и его точность равноценна прямому инвазивному методу.


Точность и простота модифицированного метода позволяет рекомендовать его для мониторинга АД у больных с МА и оценки эффективности лечения подобных больных.
 

Литература

1.Калюжный С.И. Об измерении артериального давления при мерцательной аритмии // Кардиология.-1982.-т. XXII.-№ 9.-С.98-99.
2.O'Brien E.T., O'Malley K.  ABC of blood pressure measurement. The patient // BMJ.-1979.-Vol.6195.-№2.-P.920-921.
3.Kirkendall W.M., Feinleib M., Freis E.D., Mark A. L. Recommendations  for human blood pressure determination by sphygmomanometers // Circulation.-1980.-Vol.62.-P.1145A-1155A.
4.Stewart M.J. Gough K., Padfield P.L. The accuracy of automated blood pressure measuring devices in patients with controlled atrial fibrillation // J Hypertens.-1995.-Vol.13.-P.297–300.
5.British Hypertension Society. Blood pressure measurement [CD-ROM] // 1998.
6.Stergiou G., Mengden T., Padfield P. L., Parati G., O'Brien E. T. Self monitoring of blood pressure at home // BMJ.-2004.-Vol.329.-P.870-871.   
7.British Hypertension Society: http://www.hyp.ac.uk/bhs-/bp_monitors/automatic.htm.
8.Atrial fibrillation:

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0173
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 32 [июнь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - Артериальное давление и мерцательная аритмия .
5. Авторы- Калюжный С.И., Калюжная В.С.   
6. Объем машинописного текста- 12 стр*
7.   СТР. с 97  по 109
Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337
от 31 января    2001 г.




ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОЛСТОКИШЕЧНОМ СТАЗЕ.
01.06.2006
ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОЛСТОКИШЕЧНОМ СТАЗЕ.
А.И. Лёнюшкин, И.В. Киргизов, А.М. Сухоруков, Н.С. Горбунов
Кафедра хирургии (зав.-проф. Сухоруков А.М.) факультета усовершенствования врачей Красноярской государственной медицинской академии, городская клиническая больница № 20 (главный врач-доц. Фокин В.А.), г. Красноярск.

ВВЕДЕНИЕ.

Распространённость хронических толстокишечных стазов достигает в детском возрасте 5,0 % [1,2]. Однако, не смотря на современное развитие детской колопроктологии колостаз остаётся серьёзной и во многом  не решённой проблемой. Неудовлетворённость клиническими результатами как консервативной терапии, так и оперативного лечения составляет от 10 до 30 % [3,4,5,6,7]. Доминирующие представления о первичности патологии в нервных сплетениях стенки толстой кишки при колостазах, в настоящее время существенно дополнены наблюдениями диспластических нарушений в нервных ганглиях в виде гипер-, гипоганглиоза и дисганглиоза [8,9]. По данным И.И. Аруина с соавт. (1998) в 30% случаев «мегаколон» несмотря на всестороннее обследование выявить морфологически значимые изменения в интрамуральных нервных сплетениях толстой кишки не удаётся. По мнению П.И. Коломейцева с соавт. (1998) морфологически подтверждённые случаи гипоаганглиоза и других диспластических нарушений нервных клеток не всегда имеют врождённый характер развития. Поэтому изучение динамики изменчивости строения соединительнотканного остова и гладкой мускулатуры толстой кишки, обеспечивающих пропульсивную функцию органа  в период роста, а также при декомпенсированных формах колостазов имеет большое не только теоретическое но и практическое значение. В связи с чем нами проведёно морфологическое исследования толстой кишки с определением качественного и количественного соотношения соединительнотканных и гладкомышечных элементов её стенки.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Комплексом морфологических и клинических методов исследования проведено изучение препаратов удалённой толстой кишки у 11 больных детей с декомпенсирванными формами ХТКС в возрасте от 8 до 16 лет. Предварительно проведено изучение соединительнотканного остова и гладкой мускулатуры у 30 детей данной возрастной группы погибших в результате острой травмы.

Из морфологических методов исследования удалённых препаратов применялось; макро-микроскопическое препарирование, окраска гистологических срезов по Ван-Гизон, Вейгерту, Карупу, гематоксилином и эозином, толуидиновым синим (рН 2,8-4,6), ШИК-реакцией. На гистологических препаратах изучались размеры, расположение, взаимоотношения волокон соединительной ткани, фибробластов и гладкой мускулатуры друг с другом. При помощи компьютерной программы «Морфология» выявлялся объём соединительной ткани и гладкомышечных клеток.

Растровая электронная микроскопия проводилась на электронном микроскопе JEM-100S (Япония). Данная методика позволяла изучить пространственное расположение и архитектонику соединительнотканных образований, гладкомышечных клеток сосудов и их взаимоотношение друг с другом в норме и при патологии.Весь цифровой материал подвергался необходимой статистической обработке.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

В ходе морфометрического исследования удалённых препаратов толстой кишки у детей выявлены значительные изменения в оболочках стенки на протяжении всего органа (табл.1). Наибольшие изменения выявлены, в сигмовидной кишке, где толщина стенки в области гаустры была увеличена в 1,3 раза (2918,6±16,1 мкм; p<0,01). Эти изменения происходят в основном за счёт увеличения толщины серозной оболочки в-2,3 раза (231,6±8,2 мкм; p<0,01), подслизистой в-2,9 раза (1478,5±12,1 мкм; p<0,01) и слизистой в-1,5 раза (759,8±9,8 мкм; p<0,01). В тоже время отмечено снижение толщины продольного мышечного слоя в 2,3 раза (46,4±3,1 мкм; p<0,01) и кругового-в 2,1 раза (39,1±9,1 мкм; p<0,01).

Менее выраженные морфометрические изменения со стороны стенки удалённого препарата наблюдаются в нисходящей ободочной кишке (табл.1). Так увеличение толщины стенки кишки при сравнении с контрольной группой происходит в основном за счёт серозной оболочки в 2,1 раза и подслизистой в 1,8 раза. Толщина слизистой оболочки уменьшилась в 1,2 раза, продольного мышечного слоя уменьшилась в 1,7 раза (46,2±3,5 мкм; p<0,01), а кругового в 1,5 раза (70,2±6,2 мкм; p<0,01).

При морфологическом исследовании препаратов удалённых во время экстренных операций, обращает на себя внимание отёк и инфильтрация стенки кишки. В слизистой оболочки толстой кишки отмечаются очаговые кровоизлияния. Здесь же определяются участки некроза с лейкоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки кишки, по переферии очага выявляется отсутствие эпителия крипт с сохранением их контура.

При изучении подслизистой оболочки и слоя соединительной ткани расположенной между продольным и круговым мышечным слоями удалённого препарата сигмовидной и нисходящей ободочной кишки, определяется выраженное полнокровие, характеризующиеся венозным и артериальным стазом.

Особенно характерны для ХТКС, наряду с венозным и артериальным стазом, явления тромбоза артериол, прекаппиляров и венул, а также наличие организованных тромбов с признаками тромболизиса и реканализации сосудов, для которых характерно наличие грубоволокнистой соединительной ткани. При изучении соединительнотканного остова и гладкой мускулатуры удалённых препаратов толстой кишки у детей старшего возраста обращает на себя внимание наличие выраженных склеротических процессов во всех оболочках стенки кишки и атрофии миоцитов (табл.2).

Наиболее выраженные изменения определяются в сигмовидной кишке, где в серозной оболочке обращает на себя внимание наличие мощных пучков соединительнотканных волокон толщиной до 75-100 мкм с интервалом до 25-30 мкм лежащих рыхло. Объём коллагеновых волокон достигает 62,3±0,6% (р<0,01), а эластических до (18,3±0,23%; p<0,01) при качественной оценки которых определятся их значительный «элластоз». Количество фибробластов достоверно не изменяется. В основном веществе определяется выраженная метохромазия (4-5 баллов), а объём его снижается по сравнению с нормой в 3,0 раза до 10,2±0,35% (p<0,01), (табл.2).

При исследовании продольного мышечного слоя обращает на себя внимание разволокнение пучков гладкомышечных клеток, диаметр их снижен до 2,0 мкм с выраженной очаговой дистрофией, что приводит к значительному в 1,9 раз снижению их объёма 25,2±0,19% (p<0,01). За счёт этого значительно возрастает объёмное соотношение волокнистой стромы, преимущественно обусловленной повышенным содержанием РВ (29,3±0,4%; p<0,01). Кроме этого выявляются коллагенновые волокна, занимающие 19,3±0,35% объёма, которые не определяются в этом слое в норме (рис.1).

Объём основного вещества снижен до 23,3±2,1% (p<0,01) представлен преимущественно гликозаминогликаны (3-4 балла) и гликопротеины (1-2 балла). Аналогичные изменения определяются и в круговом мышечном слое (табл.2).

В подслизистой оболочке определяются пучки соединительнотканных волокон толщиной 75-100 мкм лежащих плотно с интервалом до 25 мкм. Объём коллагеновых волокон больше в 1,6 раза (59,1±1,9%; p<0,01), а эластических меньше в 1,16 раза (14,3±0,7; p<0,01) при сравнении с нормой (рис.2). В основном веществе определяется выраженная метахромазия (4-5 баллов), объём его снижен до 18,4±1,1% (p<0,01). Толщина мышечной пластинки слизистой оболочки сигмовидной кишки равна 12,6±1,2мкм. Она по строению практически не отличается от таковой в норме.

Собственная пластинка слизистой оболочки сигмовидной кишки при хроническом толстокишечном стазе представлена волокнистыми и клеточными элементами. Объём волокон снижен до 16,0±0,42% (p<0,01), (норма-26,1±0,15%), преимущественно за счёт увеличения интервала между ними до 10-15 мкм. Клеточные элементы собственной слизистой оболочки слепой кишки представлены фибробластами объём которых снижен до 5,2±1,3% (p<0,01), (норма-25,1±0,2%). При этом она инфильтрирована нейтрофильными лейкоцитами на 27,3±1,2% объёма. Кишечные железы  (крипты) слизистой оболочки продолговатой формы, размером 10-12х20-25 мкм располагаются перпендикулярно к мышечной пластинке слизистой. Они расположены в 2-3 ряда с интервалом до 10 мкм с участками кровоизлияний и частичного некроза. В основном веществе (52,3±1,7%) собственной пластинке слизистой выявляются выраженная метахромазия (4-5 баллов) и незначительное количество (гликопротеины 1-2 балла).

При исследовании объёмного соотношения соединительной ткани и гладкой мускулатуры в нисходящей ободочной кишке определяются менее выраженные изменения в строении по сравнению с сигмовидной кишкой. В серозной и подслизистой оболочках определяется более низкая концентрация коллагеновых волокон-58,6±1,1% и 55,6±1,1% соответственно. Для продольного (31,1±1,6%) и кругового (28,9±0,42%) мышечного слоёв нисходящей ободочной кишки характерна более высокая концентрация гладкомышечных клеток, при этом адекватно снижается концентрация коллагеновых и ретикулярных волокон (табл. 22).В основном веществе мышечной оболочки (26,4±1,7% и 33,3±1,5%) определяется менее выраженная метахромазия (3-4 балла) и более высокая концентрация гликопротеинов (3-4 балла) чем в сигмовидной кишке. При изучении собственной пластинки слизистой оболочки обращает на себя внимание меньшая степень инфильтрации, что подтверждается снижением концентрации нейтрофилов до 10,2±1,3% (р<0,01) и уменьшением интервала между волокнами.

Таким образом, в ходе комплексного клинического и морфологических методов исследования толстой кишки у больных детей с декомпенсированной формой толстокишечного стаза выявлены значительные изменения структуры органа отличающие его от контрольной группы. Выявленные изменения характеризуются увеличением толщины серозной и подслизистой оболочек и наоборот уменьшением толщины мышечной оболочки. Наиболее выраженные изменения имеют место в сигмовидной кишке. Изучение соединительнотканного остова и гладкой мускулатуры удалённых препаратов толстой кишки у больных детей выявило наличие склероза в стенке органа и характеризуется высокой концентрацией коллагеновых волокон в серозной и подслизистой оболочках стенки кишки. Наибольшая выраженность изменений определяется в сигмовидной кишке. При исследовании мышечной оболочки обращает на себя внимание снижение количества гладкомышечных клеток до 20% и повышение до 50% объёма ретикулярных и коллагеновых волокон, что наиболее выражено в сигмовидной кишке. Кроме выше указанных изменений в стенке кишки удалённых препаратов определяется признаки хронического воспаления и нарушения кровотока по типу «микроциркуляторных тромбозов» в подслизистой и межмышечной оболочках органа.

РЕЗЮМЕ.

В ходе исследования 30 препаратов толстой кишки забранных у детей в результате судебно-медицинской экспертизы (контрольная группа) и 11 удалённых препаратов толстой кишки у больных детей с декомпенсированной формой ХТКС выявлены наиболее значительные изменения в сигмовидной кишке. Изменения выражаются в значительном склерозе всех оболочек кишки с наиболее высоким объёмным содержанием ретикулярных и коллагеновых волокон в мышечной, подслизистой и серозной оболочках и низким удельным содержанием гладкомышечных клеток в мышечной оболочке.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1.     Campobosso P., Belljli G. La stipsi cronica nel bambino // Pediatr. Med. Chir.- 1988.- Vol. 10, № 3.- p. 241-250.
2.     Johoanson J.F., Sonenberg A. The prevalence of hemoroids and chronic constipation. An epidemiologic Stuly //Gastroenterology.- 1990.- Vol. 98, № 2.-p. 380-386.
3.     Кущ Н.Л., Грона В.Н. Диагностика и лечение долихосигмы у детей // Клиническая хирургия.- 1973.- № 4.- с.48-51.
4.     Сашенкова Т.П., Шульман С.А., Беляева Т.Ю. Хронический запор у детей и его лечение // Педиатрия.- 1990.- № 10.- с. 64-68.
5.     Schier F., Stute M.P., Rimbach J. Spatergebnisse nach chirurgicher. Therapie des Morbus Hirshsprung // Zbl. Chir.-1987.- vol. 112, № 4.- p. 235-241.
6.     Van-der-Sisp J.R., Kamm M.A. The volue of age of sef and rectal emptying in predicting the outcome of colectomy to severe idiopathic constipation // Int. J. Colorectal. Dis.-1992.- vol. 7, № 1.- p. 35-37.
7.     Pfeifer J., Agachon F., Wexner S.D. Surgery for constipation : a review // Dis.Colon.Rectum.-1996.-vol 39, №4.- p. 444-460.
8.     Воробьёв Г.И. Хирургическое лечение аномалий развития интрамуральных нервных сплетений толстой кишки // Вестник хирургии. –1991.- № 4.-с.22-25.
9.     Cortesini C., Cianchi F., Infantino A., Lise M. Nitric oxide synthase and VIP distribution in electric nervous system in idiopatic chronic constipation // Dig.Dis.Sci.-1995.-v.40, № 11.- p. 2450-2455
10. Аруин  И.И., Каппулер Л.Л. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.- М:Триада-х, 1998.- 483с.
11. Коломейцев П.И., Млкова Е.М., Омигов В.В. Исследование гаглионарных образований при нарушениях колоректальной иннервации у детей // Детская хирургия.- 1998.- № 1.- с. 39-43.


ПРИЛОЖЕНИЕ.

Таблица 1.Размеры оболочек разных отделов стенки толстой кишки у детей старшего возраста с декомпенсированной формой ХТКС (n=11).
  Количественные показатели
 Контрольная группа (гаустра)
 ХТКС (гаустра)
 
1.
 2.
 3.
 
1. Нисходящая ободочная кишка
 
 
 
- толщина стенки общая, в мкм
 823,3±28,0
 1005,9±11,1*
 
- серозной оболочки
 70,6±9,0
 151,6±6,0*
 
- продольного мышечного слоя
 81,6±7,0
 46,2±3,5*
 
- кругового мышечного слоя
 110,2±8,0
 70,2±6,2*
 
- подслизистой оболочки
 263,3±6,0
 483,3±7,2*
 
- мышечной пластинки слизистой
 11,6±3,0
 14,3±2,1
 
- слизистой оболочки
 293,4±9,4
 241,6±8,1*
 
3. Сигмовидная кишка
 
 
 
- толщина стенки общая, в мкм
 2204,6±81,0
 2918,6±16,1*
 
- серозной оболочки
 100,2±9,1
 231,6±8,2*
 
- продольного мышечного слоя
 109,7±8,4
 46,4±3,1*
 
- кругового мышечного слоя
 833,4±9,2
 391,8±9,1*
 
- подслизистой оболочки
 506,4±10,0
 1478,5±12,1*
 
- мышечной пластинки слизистой
 16,3±1,1
 12,6±1,2*
 
- слизистой оболочки
 487,4±12,0
 759,8±9,8*
 
 

Примечание:     * p<0,01 при сравнении с показателями нормы.

 
 

Таблица 2.
Соотношение СТО и гладкомышечных клеток у детей старшего возраста при декомпенсированнойформе ХТКС (n=11).


 


 

Относительный объём

(в %)
 Контрольная групппа

(n=30)
 Нисходящая ободочная кишка
 Сигмовид-ная

кишка
 
1.

 
 Серозная оболочка

1.коллагеновые волокна
 

43,0±0,8
 

58,6±1,1*
 

62,3±0,6*
 
2.эластические волокна
 14,1±0,3
 16,2±0,15
 18,3±0,23*
 
3.фибробласты
 13,2±1,1
 12,1±0,5
 9,2±0,9
 
4.основное вещество
 31,3±1,9
 13,1±0,9*
 10,2±0,35*
 
2.

 

 
 Продольный  мышечный слой

1.ретикулярные волокна
 

 

15,1±0,9
 

 

25,3±0,3*
 

 

29,3±0,4*
 
2.коллагеновые волокна
 ----
 13,6±0,6*
 19,3±0,3*
 
3.эластические волокна
 4,4±1,1
 3,1±0,15
 2,9±0,13
 
4.гладкомышечные   

   клетки
 49,8±0,7
 31,1±1,6*
 25,2±0,19*
 
5.основное вещество
 31,4±1,3
 26,4±0,3*
 23,3±2,1*
 
3.

 

 
 Круговой  мышечный слой

1.ретикулярные волокна
 

 

16,1±0,8
 

 

23,1±0,41*
 

 

28,6±0,23*
 
2.коллагеновые волокна
 -----
 14,1±0,36*
 20,2±0,31*
 
3.эластические волокна
 4,1±0,65
 3,6±0,12
 2,4±0,16
 
4.гладкомышечные    

   клетки
 51,2±0,74
 28,9±0,42*
 24,6±0,24*
 
5.основное вещество
 28,1±1,3
 33,3±1,5*
 24,1±1,1*
 
4.

 
 Подслизистая оболочка

1.коллагеновые волокна
 

35,9±0,6
 

55,6±1,1*
 

59,1±1,9
 
2.эластические волокна
 12,9±0,5
 13,2±0,9
 14,3±0,7
 
3.фибробласты
 15,1±0,9
 10,5±0,6
 8,2±0,6
 
4.основное вещество
 37,1±2,2
 21,3±0,9*
 18,4±1,1*
 
 

Примечание:        *  р< 0,01    при сравнении с нормой.
 

 




Рис.1. Фотография поперечного среза стенки сигмовидной кишки у
            больной Л. 12 лет. Окраска препарата гематоксилин-эозином.
            Увеличение 10х15: 1 - коллагеновые волокна
            2 – гладкомышечные клетки.


         

                А.

 

               

                Б.

                Рис.2. Фотография соединительнотканных пучков в подслизистой
                оболочке стенки сигмовидной кишки: А- в контрольной группе
                Б- у больной больной М. 12 лет. Растровая электронная
                микроскопия. Увеличение х200.

 

Summary.

Morphological preconditions of the chronic constipation formation at children. At 41 children Large Intestine preparations (from neonates to puberty) by the morphological methods the structural peculiarities of the connective tissue stroma of the organ wall were studied. Important correlation between the colon skeleton and it’s configuration, it’s sizes, quantitative parameters of the connective tissue and muscular portions of the Large Intestine wall is established. During the study the dynamical variability of the Large Intestine configuration depending on the age period was revealed as well as the peculiarities of the stromal-muscular interrelations in the various age periods.

The established correlation may be used as prognostic criterion at children with the chronic constipation.

Key words: chronic constipation, stromal skeleton, children.

 

©Паспорт печатной работы

N- Н.С.- 0171
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 32 [июнь 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ СТРОЕНИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОГО ОСТОВА И ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ТОЛСТОКИШЕЧНОМ СТАЗЕ.
5. Авторы- А.И. Лёнюшкин, И.В. Киргизов, А.М. Сухоруков, Н.С. Горбунов
6. Объем машинописного текста- 14 стр*
7.   СТР. с 60  по  74

Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций

Эл №77-4337
от 31 января 2001 г.


HEMOSTASIS IN CHILDREN WITH DYSBACTERIOSIS IN CHRONIC CONSTIPATION.
01.04.2006
HEMOSTASIS IN CHILDREN WITH DYSBACTERIOSIS IN CHRONIC CONSTIPATION.
Kirgizov I.V.  Ph.D.,  Sukhorukov A.M.
M.D. prof.,   Dudarev  V.A.,   Istomin A.A. Ph.D.
Krasnoyarsk State Medical Academy.
The City's Clinical Hospital № 20. The Department of Children Surgery of the Advanced Medical Courses
(The Head of the Department - Sukhorukov A.M.)

Kirgizov I.V.
Russia, 660003, Krasnoyarsk, P.O.Box 12916
Fax:   (3912) 27-43-14
Phone:   (3912) 60-51-25
E-mail: kirgizov@online.ru
 

ABSTRACT.
The purpose:

The purpose of the study is to investigate hemostasis in children with disbacteriosis disturbance in chronic constipation.
The results:
There was defined the disturbance of factors in blood coagulation inner mechanism (VII, IX, XI, XII) in compensated stade of chronic constipation on the background of reduction in colon bacillus amount.

There was hypocoagulation, caused by the reduced activity of the prothrombin complex factors, desaggregative thrombocytopathy and endotheliosis with fibrinolysis inhibition at subcompensated stade of chronic colostasis with continuous reduction of colon bacillus amount and pathogenic microflora appearance.

At decompensated colostasis there was observed the increase of pathogenic microorganisms, the continuons reduction of colon bacillus amount. In hemostasis there was defined the deficiency of factor in blood coagulation inner (XII, XI, IX, VIII) and outer (II, V, VII, X) mechanisms.

There was determined fibrinolysis inhibition, endotheliosis developmend with thrombocyte aggregation and microtrombosis formation.

Conclusions:
Thus in children with chronic constipation there was defined a marked reduction of colon bacillus amount which led to the reproduction of pathogenic bacteria. On this background there is revealed chronometric hypocoagulation with the inner (XII, XI, IX, VIII) and outer (II, V, VII, X) mechanisms of blood coagulation at the base of which there is the dificiency of K–vitamin depending factors (II, VII, IX, X) in a slightly marked disturbance of the final stage in coagulation. In the thrombocyte vascular hemostasis thrombocytopathy was observed with increased ADP aggregation and the inhibition of the inner mechanism with fibrinolysis and endotheliosis.
Key words:   hemostasis, dysbacteriosis, chronic, constipation.


INTRODUCTION.
The incidence of chronic constipations occurs in 5% of children [1, 2]. Inspite of the modern medicine development, colostasis is still to be considered an unresolved problem in coloproctology. Unsatisfactory clinical results of treatment [1, 2, 3] demand new ways in the resolution of this problem. Hypoganglionosis and dysganglionosis are the main beatures in the pathogenesis of chronic constipation [4, 5]. Yet during the morphological studies of the intramural nervous plexus in megacolon [6] there were defined specific changes in their structure only in 30% of the cases. At the same time one can not exclude the second time changes [7]. Dysbacteriosis is another important factor in the aggravation of the disease. Dysbacteriosis leads to hemostasis disturbance not only in the colon but in the whole organism [8]. There was defined an important part of microbiocenosis of the colon in the production of the substances which are necessary for synthesis of the main components of hemostasis in children and in the release of the toxins which influence the hemostasis and vascular tension [9]. That;s why there is the necessity in the deep study of hemostasis changes in children with dysbacteriosis and chronic colostasis. The interpretation of colon microbiocenosis disturbance with hemostasis changes is likely to make clear some paints of the pathogenesy of the disease and to find the methods of the correction.

MATERIAL AND METHODS.
The study of microbiocenosis  and hemostasis was performed in 192 children with different forms of chronic constipation [10] (table № 1). In 75 children there was revealed a compensated form of chronic colostasis, in 105 – a subcompensated form, and in 12 – a decompensated one.
To determine disbacteriosis we carried out a bacteriological research consisting in diluting the feces from 10-9 to 10-1 wich seeding on a complex of mediums (Ploskariov's, Endo's, Levine's, Blaurock's, Sabouraud's, yolk-saline agar, blood agar) and subsequent defining of quantitative and qualitative structure of the microflora of the feces. The identification of the isolated cultures was performed talking into account morpho-bacterial, cultural and biochemical properties according to Bergy’s [11]. The bacteriological analysis of stools there were revealed the pathogenic microbes from the intestinal family, the general amount of the colon bacillus, the colon bacilli with slightly marked fermentative features, lactosonegative enterobacteria, a hemolysing colon bacillus, the coccal forms, staphylococci, bifidobacteria, microbes of Protea genus, Candida;s fungi, unpathogenic enterobacteria. The estimation of the microbiocenosis disturbance was done according to the classification [12] (1998). Together with clinical analysis there was carried out a complete complex investigation of the blood system. Thrombocytovascular hemostasis, coagulative hemostasis and fibrin were considered and primary physiologic anticoagulants and intravascular coagulation markers were determined during the investigation.

RESULTS.
During the studies of the microbiocenosis in children with chronic constipation at the compen sated from form (n=75) the most of the children were of 4-7 years of age (n=33). In was defined that the changes of microbiocenosis were classified as dysbacteriosis of the I degree (table №2). In this group the colon bacillus amount was reduced to 280±12 mln. The rest of the indices were corresponded to eubiosis. At the same time the characteristic changes of hemostasis took place (table №3). The indices of the general clinical analyses (hematocrit, hemoglobin, erythrocytes etc.) were unchanged, but the maximum coagulation active (MCA) was reduced to 88,1±2,1%. The activated partial thromboplastin time (APTT) was increased up to 48,4±2,1 sec. The activated recalcification time was also increased to 55,2±0,7 sec. Antithrombin III was moderately reduced. Willebrandt's factor was increased to 140,5±2,3%. XII-a depending fibrinolysis was slightly increased to 10,2±0,9 min. Agkistrodonic test was increased to 28,3±1,1 sec. Thus, on the background of colon bacillus amount reduction there was revealed the reduction of blood coagulation (VII, IX, XI, XII) in hemostasis which can be observed in the form of hypocoagulation with the preserve of the normal indices in the sum activity of the physiological anticoagulants without verified changes of the indices in the thrombocyte blood hemostasis.
At the subcompensated stade of colostasis (n=108) 78 children were of the first and the second childhood. This stage was characterized by dysbacteriosis of the II degree (table №2). The bacteriological analysis of stools revealed the continuous reduction of the colon bacillus amount to 150±10 min, reproduction of the bacteria from the Klebsiella family to 17,1±2,3x106. The amount of the hemolyzing colon bacillus was increased to 20±0,61%, the coccal forms – 41,1±2,3%. The clinical blood analysis showed the reduction of the erythrocyte amount to 3,5±0,01x1012/l (table №3), hematocrit was increased to 43,6±0,25%, hemoglobin was reduced to 100±1,2 g/l. The reduction of the maximum coagulation activity to 82,1±1,9% is of great interest as well as the increase of the APTT to 50,7±1,1 sec. The activated recalcification time (ART) was 59,1±1,7 sec. The thrombocytic activity index was increased to 26,3±0,7 units. The indices of prothrombine to 16,1±0,18 sec. and thrombin time were increased to 15,8±0,2 sec. The adenosine – 5 – diphosphate (ADP) aggregation of thrombocytes was increased to 19,2±0,9 sec. The amount of thrombocytes was reduced to 295±11x109/l. The Willebrandt's factor was increased by 60% if compared with the normal value. XII-a depending fibrinolysis was inhibited more than 2,5 times as much. Antithrombin III was reduced to 99,3±1,7%. The amount of fibrinogen was moderately reduced to 2,5±0,1 g/l. Thus, in children with the subcompensated stade of chronic colostasis together with the continuous reduction of the amount of colon bacilli and the appearance of the pathogenic microflora there was revealed hypocoagulation caused by the reduced activity of the prothrombin complex factors. These changes weren’t followed by the disturbance of the final stade of blood coagulation. During the studies of the thrombocytic vascular part of hemostasis there was defined desegregated thrombocytopathy and endotheliosis with the fibrinolysis inhibition, which lead to the increased thrombogenesis.

At the decompensated stade there were 12 teenagers. The disturbance of the colon microbiocenosis was corresponded to dysbacteriosis of the III-IV degree (table №2) which was characterized by the vivid increase of microorganisms having features of aggression and causing hemolysis of erythrocytes and coagulation of blood serum, hemolyzing colon bacillus (60±1,7%), bacteria from the Klebsiella family and Enterobacter (21,1±0,5x108), on the background of the continuous reduction of the general amount of colon bacilli to 12±5 mln. There was reveled the reproduction of colon bacillus reproduction with the slightly marked fermentative features to 78,3±2,1%. The clinical analyses (table №3) show the reduction of erythrocytes to 3,0±0,09x1012/l. Hematocrit was increased to 44,1±0,5%, the amount of thrombocytes was decreased to 180±0,78x109/l. In hemostasis there was the reduction of the maximum coagulation activity to 76,2±2,1%, APTT was increased to 52,2±1,9 sec. The prothrombin time was increased to 19,6±0,1 sec., the thrombin time – to 17,5±0,09 sec. At the same time there was the increase of fibrinogen 3,5±0,07 g/l. Ortophenantrenen test was increased – to 7,1±0,2x10-2/l. in the thrombocytic vascular hemostasis there was the increase of ADP aggregation of thrombocytes to 17,1±0,4 sec., the increase of the index of the thrombocytic activity to 30,9±0,5 units. The inner way of fibrinolysis, XII-a factor was sharply inhibited – to 28,1±3,1 min.. The Willebrandt's factor was significantly increased and was equal to 181±5,3%. The production of Antithrombin III was reduced to 91,0±1,4%.

In hemostasis there was revealed the deficiency of factors of inner and outer mechanisms of blood coagulation (K-vitamindepending factors II, VII, IX, X, XII) on the background of dysbacteriosis of the III-IV degree with the decompensated colostasis which was characterized by the marked increase of pathogenic microorganisms and the continuous decrease of colon bacillus amount, the presence of serotypes of colon bacillus with the weak fermentative features to 78,3±2,1%. There was inhibition of fibrinolysis, development of endotheliosis with the impairment of the thrombocyte functional activity up to their aggregation which proved the participation of these blood cells in microthrombogenesis.

DISCUSSION.
Thus, during the studies of the colon microbiocenosis and hemostasis in children with chronic constipation there was revealed the marked reduction of the colon bacillus amount which led to the reproduction of bacteria from Enterococcus genus, Klebsiella, Enterobacter, hemolyzing E. Coli. On this background there is chronometric hypocoagulation with the disturbance of inner (XII, XI, IX, VIII) and outer (II, V, VII, X) mechanisms of blood coagulation at the base of which there is the deficiency of K-vitamindepending factors (II, VII, IX, X) with a slightly marked disturbance of the final stage of coagulation. In thrombocytic vascular hemostasis there was thrombocytopathy with the increased ADP aggregation, the inhibition of the inner way of fibrinolysis and endotheliosis.

SUMMARY.
The study of the microbiocenosis and the hemostasis was conducted in 192 children with different forms of chronic constipation. During the investigation there were revealed for the first time the distinctive peculiarities of changes of hemostasis in dysbacteriosis in children with the compensated, subcompensated and decompensated forms of colostasis. It was established that that at the different stage of dysbacteriosis of the greatest degree hemostasis and factors of the inner and outer mechanisms of blood coagulation, at the base of which there is the deficiency of K-vitamindependent factors (II, VII, IX, X) are disturbed. As for the thrombocyte-vascular hemostasis - was revealed endotheliosis with compensatory disaggregating thrombocytopathy and disturbance of the inner path of the fibrinolysis. The greatest changer in hemostasis were determined in dysbacterios of the III-IV degrees in children at the decompensated form of constipation.
 

REFERENCES :
1.   Campobosso P., Belljli G.  La stipsi cronica nel bambino.  Pediatr. Med. Chir. 1988; 10: 241-250.
2.   Johoanson J.F., Sonenberg A. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation . An epidemiologic study. Gastroenterology 1990; 98:  380-386.
3.   Vorobyov G.A.  The surgical treatment of abnormalities of intramural plexi nervosi of the large intestine.  Surgery Herald. 1991; 4: 22-25.
4.   Cortesini C., Cianci F., Infantino A. et al. Nitric oxide synthase and VIP distribution in electric nervous system in idiopatic chronic constipation. Dig. Dis. Sci. 1995; 40: 2450-2455.
5.   Aruin I.I., Kappuler L.L.  Morphologic diagnosis of stomach and intestine diseases. Moscow: Triada-x, 1998.
6.   Kolomeytsev P.I., Malkova E.M., Omigov V.V. et al.  The study of ganglionic formations in the impairments of colorectal innervation in children. Children's Surgery 1998; 1:  39-43
7.   Barcagan Z.S.  Antithrombus Pharmacoprophilaxis and therapy reviews. Moscow: Newdiamed, 2000.
8.   Sashenkova T.P., Shulman S.A., Belyaeva T.Yo. Chronic constipation and its treatment. Pediatrics 1990; 10: 64-68.
9.   Yegorskaya Ye. M., Bondarenko V.M., Mochyenova L.N. Protheolytic activity of the colon contents in norm and pathology. Zh.Mikrobiol. 1995; 3: 117-119.
10. Lenyuschkin A.A.  Children's proctology. Moscow: Medicine, 1999.
11. Bergy. Manual of Determinative Bacteriology. 9-th edition. Baltimore: Williams & Wilkins, 1994.
12. Shcherbakov P.Z., Kudryavtseva Z.V., Zaytseva S.V. Colon microbiocenosis, its disorders and correction. Pediatrics 1998; 5: 99-103.












         Table 1.The material organization according to the form of the disease.

Age periods Forms of the disease.
 
Compensa-ted
 Subcom-pensated
 Decom-pensated
 
Infancy (11 days – 1 year)
 3
 -----
 -----
 
Early childhood (2-3 years)
 9
 15
 -----
 
Primary childhood(4-7 years)
 33
 48
 3
 
Secondary childhood (8-13 years)
 12
 30
 3
 
Puberty (13-15 years)
 18
 12
 6
 
Total:
 75
 105
 12
 
 

            Table № 2
             I ndices of colon microbiocenosis in children with chronic constipation.
 


 Indices of colon microbiocenosis
 Control group (n=50)
 Constipation type
 
Compen-sated
 Subcom-pensated
 Decom-pensated
 
1.
 General amount of colon bacillus (mln)
 350±20
 280±12 *
 150±10  *
 12±1,5  *
 
2.
 Colon bacillus with slightly marked fermentative features (%)
 3,2±0,09
 11,3±0,04*
 52,1 ± 3,5%*
 78,3±2,1%*
 
3.
 Lactosonegative enterobacteria (%)
 3,2±0,11
 10,3±1,2*
 21,3 ± 1,2%*
 30,1±4,1%*
 
4.
 Hemolyzing colon bacillus (%)
 1,2±0,08
 3,2±0,1*
 20±0,61%*
 60±1,7%*
 
5.
 Coccal forms in the total amount of microbes
 7,4±1,2
 18,3±2,1*
 41,1 ± 2,3%*
 60,2±1,5%*
 
6.
 Staphylococci
 2,2±0,2x102
 3,3±0,6х103
 25,1±0,2 x 106*
 15±0,6 x 108*
 
7.
 Non-pathogenic enterobacteria
 4,6±0,1х102
 5,4±1,5х103
 17,1±2,3 x 106*
 19±2,5x108*
 
8.
 Fungi of Candida genus
 4,2±1,3х102
 10,1±0,5х104*
 0,9±1,1x 10 6*
 21,1±0,5x 108*
 
* In comparison with the norm p < 0,05
 




Table 3
Findings of the hemostasis system in children with chronic constipations.


 Findings of the hemostasis
 Control group (n=50)
 Forms of constipation
 
Compen-sated
 Subcom-pensated
 Decom-pensated
 
1
 Maximum coagulating activity (%)
 100
 88,1±2,1*
 82,1±1,9*
 76,2±2,1*
 
2
 Activated recalcification time (sec)
 50,0±1,2
 55,2±0,7*
 59,1±1,7*
 59,4±1,2*
 
3
 activated partial thromboplastin time (sec)
 37,1±2,1
 48,4±2,1*
 50,7±1,1*
 52,2±1,9*
 
4
 Index of thrombocyting activity
 24,1±1,1   

units
 18,1±0,3*
 26,3±0,7*
 30,9±0,5*
 
5
 Thrombin time (sec)
 15±0,9
 15,1±0,15
 16,1±0,18
 17,5±0,09
 
6
 Prothrombin time (sec)
 12,7±0,6
 15,1±0,13*
 16,2±0,16*
 19,6±0,1*
 
7
 Ethanol test
 neg.
 neg.
 neg.
 neg.
 
8
 Antithrombin III (%)
 110±1,3
 100,1±1,2*
 99,3±1,7*
 91,0±1,4*
 
9
 Fibrinogen (g/l)
 3,0±0,1
 2,5±0,13
 2,5±0,1
 3,5±0,07
 
10
 Orthophenanthrene test (g/l)
 1,5±0,5x 10-2
 4,1±0,7
 6,5±0,5*
 7,1±0,2*
 
11
 ADP thrombocyte aggregation (sec)
 21,1±1,5
 20,1±0,6
 19,2±0,9*
 17,1±0,4*
 
12
 Villebrand's factor (%)
 100
 140,5±2,3*
 160,1±3,1*
 181±5,3*
 
13
 XII dependent fibrinolysis (min)
 7,2±1,1
 10,2±0,9*
 18,1±1,3*
 28,1±3,1*
 
14
 Agkistrodonal test (sec)
 25±1,0
 28,3±1,1
 30,1±0,5*
 32,5±0,7*
 
15
 Hematocrit (%)
 39,9±1,1%
 42,1±0,09
 43,6±0,25*
 44,1±0,5*
 
16
 Erythrocytes
 5,0x1012
 4,0±0,02*
 3,5±0,01*
 3,0±0,09*
 
17
 Number of thrombocytes
 310x109
 300±10
 295±10
 180±10*
 
*In comparison to norm p<0,05
 
 

                We certify that, We have participated sufficiently in the work to take public responsibility for the appropriateness of the experimental design and method, and the collection, analysis, and interpretation of the data.
We have reviewed the final version of the manuscript and approve it for publication. To the best of my our knowledge and belief, this manuscript has not been published nor is it being considered for publication elsewhere.

Authors:


Kirgizov I.V. Ph.D.
Sukhorukov  A.M. M.D., Prof.
Dudarev  V.A.
Istomin A.A. Ph.D.


Lipincott Williams & Wilkins
530 Walnut St.
Philadelphia, PA 19106-3621


Dear sirs!


Thank you for your information. Enclosed are the answers to your queries:


1.     I.V.Kirgizov Ph.D., A.M. Sukhorukov M.D. Prof., V. A. Dudarev Dr., A.A. Istomin Ph.D.
2.     It is better to use “dysbacteriosis” in this sentence.
3.     In thrombocyte vascular hemostasis, thrombocytopathy was observed with increased adenosine-5-diphosphate aggregation and the inhibition of the inner mechanism with fibrinolysis and endotheliosis.
4.     OK.
5.     Pathogenesis
6.     ” – second, ‘ – minute
7.     Agkistrodon
8.     “… without verified changes of the indices in the thrombocyte blood hemostasis.”
9.     OK
10.  Ortophenantrene
11.  OK
12.  Bergy. Manual of Determinative Bacteriology. …
13.  Microbiocenosis.

 Authors:
I.V. Kirgizov Ph.D.
A.M. Sukhorukov M.D. Prof.
V.A. Dudarev
A.A. Istomin Ph.D.

©Паспорт печатной работы
N- Н.С.- 0164
Издана:
1.Медицинский научный и учебно - методический журнал
2.N 31 [апрель 2006 года]
3. Раздел - " НАУЧНЫЕ СТАТЬИ "
4. Название работы - HEMOSTASIS IN CHILDREN WITH DYSBACTERIOSIS IN CHRONIC CONSTIPATION.
5. Авторы- Kirgizov I.V.  Ph.D.,  Sukhorukov A.M.
M.D. prof.,   Dudarev  V.A.,   Istomin A.A. Ph.D.
6. Объем машинописного текста- 14 стр*
7.   СТР. с 125  по 139
Журнал зарегистрирован
Министерством Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовых коммуникаций
Эл №77-4337
от 31 января    2001 г.





ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОЧЕК. ПУТЁМ ПРИМЕНЕНИЯ НАПРАВЛЕННОГО ТРАНСПОРТА АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В АУТОЛОГИЧНЫХ ЛЕЙКОЦИТАХ.
АБУ ИДДА А. Ш., ГОРЕЛОВ С.И., КАГАН О.Ф.
Санкт-Петербург, ЦМСЧ-122 МЗ РФ, кафедра урологии СПбГПМА

Введение. В структуре заболеваний почек острый пиелонефрит (ОП) составляет  14%, причем гнойный пиелонефрит (ГП) (апостематозный, карбункул, абсцесс) развиваются у одной трети больных.  Являясь самостоятельным заболеванием или осложняя течение многих других урологических заболеваний, ОП нередко приводит к потере жизненно важного органа – почки. При осложненном течении заболевания, когда на фоне ГП развивается уросепсис, летальность достигает 28,4–80%. Учитывая высокую опасность для жизни пациента, частота нефрэктомий по поводу ГП достигает 50% (Синякова Л.А.,2002; Roberts J.A.,