Феохромоцитома

Феохромоцитома

http://www.health-ua.org/archives/directories/300.html
МКХ-10: D35.0
Общая информация
Феохромоцитома – пухлина, яка походить з клітин хроматофінної тканини та секретує велику кількість біологічно активних речовин – катехоламінів (адреналін, норадреналін, дофамін). Локалізується в мозковому шарі наднирників або в симпатичних парагангліях. Клінічно феохромоцитома проявляється синдромом артеріальної гіпертензії різного ступеня виразності та різноманітними метаболічними розладами.
Розповсюдженість захворювання у популяції є невисокою та складає 1 на 200000 населення, захворюванність – 1 на 1,5-2 млн осіб на рік. На 100 тисяч аутопсій феохромоцитома виявляється у 20-150 випадках. Серед хворих діти складають 8-14%. Дорослі чоловіки та жінки хворіють з однаковою частотою. У дітей захворювання зустрічається переважно в осіб чоловічої статі (2:1), двобічне ураження – до 1/4 спостережень. Середній вік дітей з феохромоцитомою складає 11-12 років. В більшості досліджень відзначається тенденція до частішого виявлення сімейного, мультицентричного (до 45%) та позанаднирникового (25-40%) характеру феохромоцитом серед дітей. Феохромоцитома у сечовому міхурі зустрічається у 10% екстраадреналових пухлин серед дітей. Частота злоякісного ураження серед дитячої популяції складає менше 3%.
Серед обстежених хворих з артеріальною гіпертензією частота феохромоцитоми коливається від 0,1% до 0,7%. За рахунок феохромоцитоми симптоматична артеріальна гіпертензія зареєстрована серед 0,5-2% дітей з виявленою гіпертонією.
Етіологія
Хроматофінні клітини мозкової тканини наднирників та симпатичної нервової системи мають єдине походження з клітин нервового гребінця. Свою назву вони отримали за рахунок властивості цих клітин профарбовуватись солями хлору в бурий колір, що зумовлено наявністю адреналіну та є головним діагностичним критерієм серед хроматофінних пухлин.
У 80% випадків феохромоцитоми виникають спорадично, в 10-20% носять сімейний характер. При цьому вони можуть бути одним з проявів декількох спадкових захворювань, які передаються за аутосомно-домінантним типом (10-17% від загальної кількості хворих з хроматофінними пухлинами), в т.ч.:
- синдром множинної ендокринної неоплазії (МЕН) 2А типу, або синдром Сиппла у складі з медулярною карциномою щитоподібної залози та, відносно рідко, з гіперплазією та/або аденомами паращитовидних залоз;
- синдром МЕН 2Б типу (синдром Горліна) у складі з медулярною карциномою щитоподібної залози, відзначається марфаноподібна зовнішність, а у якості патогномонічного критерію – множинні гангліонейроми слизових оболонок вздовж усього шлунково-кишкового тракту.
Генетичним чинником захворювання серед синдромів МЕН 2 типу є зміни на центральній ділянці 10 хромосоми, яка несе на собі RET-протоонкоген.
Серед хворих на феохромоцитому в 1-2% випадків діагностується хвороба фон Реклінгхаузена (нейрофіброматоз ІІ типу).
Для дітей найбільшого значення набуває синдром фон Хіппеля-Ліндау, до якого, поряд з феохромоцитомою (10-20%), входять наступні прояви: гемангіома сітківки, гемангіобластоми центральної нервової системи, полікістоз підшлункової залози та нирок, карцинома нирок.
Серед останніх двох синдромів у 15-25% випадків можна діагностувати позанаднирникову локалізацію хроматофінних пухлин. При синдромі МЕН 2 типу, як правило, феохромоцитоми мають наднирникову локалізацію та носять двосторонній характер.
Патогенез
Основні патофізіологічні зміни в організмі за наявності феохромоцитоми зумовлені високою концентрацією катехоламінів крові.
У клітинах феохромоцитоми відбувається синтез та накопичення не тільки катехоламінів, але й великої кількості пептидів (адреномедулін, еритропоетин, ендотелін, опіоїди, нейропептиди та ін.), викид яких може провокуватися різними чинниками, наприклад, емоційним стресом, фізичним навантаженням із зміною кровотоку, розпадом пухлини та ін.
Різноманітність адренергічних рецепторів та велика кількість органів, серед яких вони представлені, зумовлює варіабельність клінічних проявів феохромоцитоми (таблиця 1).
Клиническая картина
Класичним клінічним проявом феохромоцитоми є підвищення артеріального тиску, на тлі якого з’являються гемодинамічні кризи, яким властиві раптові підвищення систолічного артеріального тиску до 200-300 мм рт.ст. і вище, які супроводжуються страхом, внутрішнім тремтінням, периферичним спазмом (синдром Рейно) або, навпаки, почервонінням обличчя, збільшеним потовиділенням, головним болем та ін. Одним з найчастіших проявів гемодинамічного кризу є тахікардія до 180 ударів на хвилину. Інколи на цьому тлі відзначається порушення серцевого ритму.
Катехоламінові напади можуть спостерігатися рідко – 1 раз на кілька місяців або дуже часто – більше 20 разів на добу. Тривалість нападу може бути, як правило, від кількох хвилин до декількох годин (останнє значно рідше).
Між приступами у більшості дітей, хворих на феохромоцитому, виявляється феномен ортостатичної гіпотензії.
Для дітей та підлітків характерними симптомами є часті підвищення артеріального тиску, «мармуровий» малюнок шкіри, потовиділення, розлади зору, нудота, блювота, прояви гострого живота, поліурія, полідипсія, судоми.
У 70-90% дітей, хворих на феохромоцитому, відзначається підвищений артеріальний тиск. При цьому частіше зустрічається постійна форма артеріальної гіпертензії, ніж пароксизмальні кризи. Безсимптомна форма феохромоцитоми виявляється в 20% випадків.
Відносно рідко серед дітей зустрічається напад серцевої астми та набряк легенів, передвісником котрих може бути задишка на тлі гіпертонічного кризу, пов’язана зі збудженням центру дихання внаслідок надлишку катехоламінів.
За умов феохромоцитоми у дітей напади АГ можуть провокуватися будь-якими факторами: фізичним навантаженням, пальпацією пухлини, емоційним стресом, переїданням, наркозом, застосуванням ;-адреноблокаторів, дефекацією та сечовиділенням, якщо пухлина локалізується в сечовому міхурі.
Необхідно відзначити ускладнення феохромоцитоми:
- серцева недостатність;
- аритмії, шок на тлі АГ, зупинка кровообігу під час анестезії;
- катехоламіновий шок;
- порушення мозкового кровообігу;
- гіпертонічна енцефалопатія;
- ішемічний коліт;
- ниркова недостатність;
- аневризма аорти.
Классификая и примеры формулировки диагноза
За локалізацією
• наднирникові:
1) двосторонні (синхронні, метасинхронні);
2) однобічні.
• позанаднирникові:
1) в паравертебральних симпатичних гангліях;
2) внутрішньо- та позаорганні скупчення хроматофінної тканини;
3) хемодектоми.
За морфологією
• доброякісні,
• злоякісні,
• мультицентричні (є результатом тотального генетичного ураження мозкового шару наднирників).
За клінічним перебігом
• безсимптомна форма:
1) «німа» (гістологічно підтверджена феохромоцитома за умов нормального рівня катехоламінів та АТ);
2) «потайна» (гістологічно підтверджена феохромоцитома за умов підвищеного рівня катехоламінів та нормальних показників АТ);
• клінічно позитивна форма:
1) пароксизмальна (кризовий перебіг артеріальної гіпертензії на тлі нормальних показників АТ);
2) персистуюча (стійка гіпертензія);
3) змішана (на тлі стійкої АГ – періодичні напади кризових показників АТ);
• атипова форма:
1) гіпотонічна;
2) в комплексі з гіперкортицизмом.
За перебігом
• легка форма (безсимптомна або з поодинокими кризами АГ);
• середня форма (часті кризи, відсутність патогномонічних ускладнень);
• тяжка форма (наявність ускладнень з боку різних органів і систем).
Приклади формулювання діагнозу
1. Феохромоцитома лівого наднирника. Синдром артеріальної гіпертензії, пароксизмальна форма. Тяжкий перебіг.
2. Феохромоцитома правого наднирника, атипова форма (в комплексі з гіперкортицизмом). Синдром стійкої артеріальної гіпертензії. Тяжка форма перебігу.

Диагностика
Хворі на феохромоцитому відносяться до рідкісної категорії пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які піддаються ефективному лікуванню за умов правильної та своєчасної постановки діагнозу. Однак, за літературними даними, у 30-60% випадків діагноз феохромоцитоми встановлювали після смерті. Хворі помирали, як правило, від тяжких судинних ускладнень.
У дітей АГ зустрічаються значно рідше, ніж у дорослих, тому діагностика феохромоцитоми серед дитячого населення є результативнішою.
Основою для подальшого обстеження хворих є наявність певних скарг та проявів, які відзначені у розділі клінічних проявів.
Лабораторні дослідження
1. Визначення концентрації катехоламінів (адреналін, норадреналін) або їх метаболітів (ванілілмигдалева та гамаванілілова кислоти) у сечі протягом доби, або протягом трьох годин після початку гіпертонічного кризу. Метод має недоліки, а тому може бути малоспецифічним. Його діагностична цінність залежить від того, скільки рідини випила дитина та скільки часу у неї не було сечовипускання, які препарати вона приймала (алкалоїди раувольфії, метилдофи), чи були у неї фізичні та емоційні навантаження безпосередньо перед кризою.
2. Визначення вільних катехоламінів у плазмі. Метод є досить ненадійним, тому що катехоламіни дуже швидко руйнуються (протягом 10-15 секунд). Також на підвищення катехоламінів впливає фізичне навантаження, ацидоз, залишкова вага, тривожний стан, який майже завжди спостерігається серед дітей перед забором крові. Тому дослідження необхідно проводити на момент інтенсивного пухлинного викиду, який не завжди можна залучити, а перед забором матеріалу хворий повинен знаходитися у спокої протягом 30 хвилин.
3. Визначення загальної концентрації метанефринів (метанефрину та норметанефрину) у плазмі та кон’югованих метанефринів у сечі. Цей метод є найнадійнішим у діагностиці феохромоцитоми. Навіть на тлі невисокого рівня катехоламінів у плазмі рівень метанефринів при даному захворюванні значно підвищений. За умов феохромоцитоми метанефрини у великій кількості синтезуються в пухлині, а потім викидаються у кров. Ця фракція є досить стійкою протягом 24 годин, тому цей метод є патогномонічним та основним диференційно-діагностичним критерієм серед хворих на феохромоцитому (верифікація до 98%).
4. Провокаційні тести. Проби з гістаміном, глюкагоном, фізичним навантаженням як провокаційні в дитячому віці останнім часом не застосовуються, тому що мають певну кількість гемодинамічних ускладнень.
5. Тропафеновий тест. Двічі, через кожних 15 хвилин, у лежачому стані вимі-
рюють АТ, потім протягом 5-10 хвилин повільно вводять розчин тропафену в розрахунку 3 мг/м2 поверхні тіла у 5% розчині глюкози. Далі щохвилинно, протягом 5 хвилин, вимірюють АТ. У хворих з феохромоцитомою АТ знижується більше ніж на 40/25 мм рт.ст. За умов артеріальної гіпертензії іншої етіології АТ не знижується або знижується несуттєво.
У ході тесту можливий ортостатичний колапс, у зв’язку з чим проба проводиться тільки у горизонтальному положенні хворого та за умов артеріального тиску не нижче 160/100 мм рт.ст.
Топічна діагностика
Локалізація феохромоцитоми наднирників зазвичай виявляється методом КТ або МРТ (90-96%). За умов УЗД пухлина наднирників виявляється як гіпоехогенне утворення, але у більшості випадків при цьому дослідженні феохромоцитому практично не можна визначити.
Топічна діагностика феохромоцитом серед дітей не має особливих відмінностей відносно дорослих, однак методом вибору для дітей є МТР за рахунок відсутності випромінювання.
Найбільшими труднощами є діагностика позанаднирникових хроматофінних пухлин. На сьогодні додатковим методом діагностики нетипової локалізації пухлини, рецидиву та метастазів феохромоцитоми є сцинтиграфія з метайодбензилгуанідіном (МЙБГ). Ця речовина накопичується хроматофінними клітинами та приймає участь у синтезі катехоламінів. Незмінена тканина наднирників рідко поглинає мета-131І-бензилгуанідін, але його поглинає 90% феохромоцитом.

Молекулярно-генетична діагностика
Генетичне обстеження рекомендовано проводити дітям за наявності спадкового сімейного анамнезу починаючи з п’ятирічного віку.

Диференційна діагностика
З тих причин, що феохромоцитома має різноманітні клінічні прояви, необхідно проводити диференційну діагностику із захворюваннями, у симпатокомплекс яких входить синдром АГ:
- ниркова недостатність,
- тиреотоксикоз,
- захворювання ЦНС (вегетативні дисфункції, астеноневротичні стани, психози, діенцефальний синдром, епілепсія, черепно-мозкова травма, запальні процеси головного мозку, нейробластома, гангліоневрома та ін.),
- гіпоглікемічні стани,
- наркоманія, зловживання кофеїном,
- вживання лікарських препаратів (;-адреноміметики, атропін, деконгестанти, інгібітори МАО, синдром відміни клонідіну),
- нейрофіброматоз,
- карциноїд,
- гормонально активні та гормонально неактивні пухлини наднирників і позанаднирників нехроматофінного походження,
- отруєння свинцем.

Лечение
Найефективніший метод лікування феохромоцитоми – її радикальне хірургічне видалення. Об’єм оперативного втручання залежить від локалізації пухлини – одно- чи двосторонньої та, відповідно, проводиться одностороння або тотальна адреналектомія.
Оскільки під час операційного втручання є велика загроза виникнення катехоламінової кризи, необхідно приділяти особливу увагу передопераційній підготовці хворого. Як правило, вона проводиться після встановлення діагнозу тривалістю від кількох днів до декількох тижнів, залежно від форми, перебігу захворювання та наявності ускладнень пухлини. Медикаментозну передопераційну підготовку починають з призначення ;-адреноблокаторів (пророксан, празозін; феноксибензамін) в
1-2 прийоми, доза препарату підбирається за гіпотензивним ефектом. За наявності у хворого тахікардії та аритмії, поряд з ;-адреноблокаторами, до терапії підклю-
чають ;-адреноблокатори (анаприлін, атенолол, корвітол). Але призначення останніх можливе лише після отримання ;-блокуючого ефекту. В протилежному випадку можна отримати погіршення перебігу кризової гіпертензії за рахунок нівелювання ;2-дилатуючого ефекту адреналіну.
Обов’язково до передопераційних заходів необхідно включити щадний ліжковий режим, психологічний спокій, нормалізувати сон, за необхідності, за допомогою седативних препаратів.
Останнім часом успіху набуває лікування метастазів феохромоцитоми або її позанаднирникових форм за допомогою радіопрепарату мета-131І-бензилгуанідіну. Велика кількість праць присвячена ефективному лікуванню хворих з віддаленими метастазами хроматофінних пухлин препаратами a-метилпаратирозину.
Після проведення тотальної адреналектомії у хворих буває наднирникова недостатність. Такі пацієнти потребують замісної терапії котрикостероїдами протягом всього життя. Препарати гідрокортизону призначають в перші години після операції в/в по 25-50 мг кожні 4-6 годин протягом 2-3 діб, залежно від стану хворого, потім протягом тижня поступово переходять на прийом гідрокортизону per os постійно з остаточною добовою дозою 20 мг/м2 поверхні тіла. Щоб запобігти сільвтрачаючого компоненту, за необхідності, до вищевказаної терапії потрібно додавати мінералокортикоїди (флудрокортизон 0,05-0,1 мг на добу).
Критерії ефективності лікування
Критеріями адекватної передопераційної підготовки є нормалізація АТ з відсутністю катехоламінових криз, зменшення різниці систолічного АТ за умов ортостатичної проби, а також наявність позитивної динаміки за даними ЕКГ та ехоКГ.
У випадку радикального хірургічного лікування феохромоцитоми та її метастазів у післяопераційний період та у віддалені строки у хворого відсутній синдром АГ та катехоламічні кризи. Лабораторні показники катехоламінів та метанефринів знаходяться в межах нормальних величин.
При скануванні з міченими радіоактивними ізотопами 131І його накопичення в організмі відсутнє.
Адекватність замісної терапії глюко- та мінералокортикоїдами оцінюється, відповідно, за рівнем АКТГ та електролітів крові.

Реабілітація
Хворі після проведення радикального лікування повинні дотримувались здорового способу життя: харчування повноцінне, збалансоване за вмістом білків, жирів та вуглеводів, з обов’язковим призначенням вітамінів та мікроелементів; повинно бути достатньо часу для відпочинку на свіжому повітрі та сну. Потрібно слідкувати, щоб фізичні навантаження були дозованими. Діти шкільного віку звільняються від фізичної культури або відвідують спецгрупу з фізкультури, мають право на один вільний день на тиждень під час навчального року.
Під час вибору санаторно-курортного лікування перевагу потрібно надавати місцевості з помірними кліматичними умовами, без надмірної інсоляції.
За умов ефективного лікування та подальшої адекватної замісної терапії соціальна адаптація хворих задовільна.

Профілактика
Хворі після видалення феохромоцитоми повинні перебувати на диспансерному обліку протягом всього життя для раннього виявлення рецидиву захворювання.
Диспансерний огляд всіх спеціалістів з всебічним лабораторним обстеженням (загальні аналізи, катехоламіни, метанефрини, біохімічні показники крові) необхідно проводити 1 раз на рік.
У разі злоякісного процесу проводиться сканування з міченими радіоактивними ізотопами 131І 1 раз на 6-12 місяців протягом 5-8 років. При виявленні метастазів необхідне призначення відповідних курсів лікування.

Пухлини коркового шару наднирників


МКХ-10: D35.0, C74.0, E26.0
Общая информация
Загальна інформація
Пухлини коркового шару наднирників у дітей відносяться до рідкісної та досить тяжкої патології у структурі дитячої ендокринології. Серед дітей такі пухлини можуть зустрічатися у різному віці – від новонародженого (дуже рідко) до повнолітнього віку. За статистикою в останні роки спостерігається зростання захворюваності на адренокортикальні пухлини серед дітей до 5 років. У більшості випадків такі пухлини в дитячому віці є злоякісними. Карцинома коркового шару наднирників – рідкісне новоутворення, частота його складає 0,05-0,2% від усіх дитячих злоякісних новоутворень та зустрічається у 1 на 500000 дітей. Необхідно відзначити, що такі пухлини зустрічаються частіше серед дітей, аніж серед дорослих. У 2-10% випадків пухлини коркового шару наднирників виникають з обох боків.
Етіологія
На сьогодні етіологія пухлин коркового шару наднирників остаточно не вивчена. Але вже встановлено, що в тканині пухлини є ектоповані або аномальні рецептори вазопресину, глюкагону, ЛГ, ФСГ та інших, які викликають підвищення секреції кортизолу в пухлині.
Також було доведено, що у 30% випадків ДНК пухлини має структурні зміни хромосоми 11р15, які серед інших порушень призводять і до збільшення експресії гену інсуліноподібного фактору росту-2 (ІФР-2). За рахунок цього припускається, що
ІФР-2 приймає безпосередню участь у виникненні адренокортикальних пухлин. Враховуючи той факт, що за допомогою ІФР-2 проходить диференціювання фетальної тканини наднирників із збільшенням АКТГ-стимульованої експресії стероїдогених ферментів, виникла гіпотеза, що пухлини наднирника утворюються із клітин залишкової фетальної тканини. Але такий генез найбільш імовірний серед дітей віком до трьох років.
Не виключається, як етіологічний фактор утворення злоякісних кортикостером, пошкодження інгібітора пухлинного гену р53.
Патогенез
Патогенез та прояви захворювання залежать від типу та концентрації гормонів, які виділяє гормонально активна пухлина. Часто новоутворення секретують декілька гормонів (кортизол, андрогени, естрогени, альдостерон) у різній комбінації. Залежно від переваги тої чи іншої гормональної дії на організм, можна виділити основні синдроми:
1. Синдром Іценка-Кушинга – переважає гіперпродукція глюкокотрикоїдів.
2. Синдром вірилізації – перевага гіперпродукції андрогенів.
3. Синдром фемінізації – найбільша кількість естрогенів.
4. Синдром Конна, або первинний гіперальдостеронізм – гіперпродукція мінералокортикоїдів.
Останній серед дітей зустрічається дуже рідко.
Приблизно в 1% населення новоутворення наднирників виявляють випадково. Це є, як правило, гормонально неактивні пухлини (інциденталоми).

Класифікації та приклади формулювання діагнозу
Не існує єдиної загальноприйнятої класифікації пухлин коркового шару наднирників, яка повністю відображає етіопатогенез у поєднанні з клінічними та морфологічними проявами.
У першу чергу новоутворення наднирників поділяють на:
1. Гормонально активні пухлини:
- кортикостерома – пухлина, яка секретує глюкокортикостероїди у великій кількості та клінічно проявляється синдромом Іценка-Кушинга;
- андростерома – пухлина, яка виділяє чоловічі статеві гормони;
- кортикоестрома – пухлина коркового шару, котра продукує естрогени у надлишковій кількості;
- альдостерома – пухлина клубочкової зони коркового шару наднирників, яка гіперсекретує альдостерон;
- змішані пухлини – продукують гормони різних груп наднирникових залоз;
- комбіновані пухлини – сформовані з коркового та мозкового шарів наднирників.
2. Гормонально неактивні пухлини.
За характером росту та морфологією пухлини коркового шару наднирників поділяють на:
1) доброякісні (аденоми);
2) злоякісні (карциноми).
Залежно від перебігу захворювання, виділяють 3 ступені тяжкості:
1) легка форма (помірно виражені симптоми захворювання);
2) середньотяжка форма (виражені симптоми за відсутності ускладнень);
3) тяжка форма (виражені симптоми захворювання в комбінації з ускладненнями, які проявляються серцево-легеневою недостатністю, стероїдним діабетом, прогресуючою міопатією та переломами, тяжкими психічними порушеннями).

Міжнародна класифікація хвороб наднирників

Приклади формулювання діагнозу
1. Синдром Іценка-Кушинга. Доброякісна кортикостерома лівого наднирника. Артеріальна гіпертензія. Середньотяжка форма перебігу.
2. Інциденталома (кіста) правого наднирника. Легка форма перебігу.
3. Злоякісна кортикоандростерома правого наднирника з проростанням у тканину органа. Т2 N0 M0. Вірильний синдром з проявами гіперкортицизму. Порушення толерантності до вуглеводів. Тяжка форма перебігу.

ГОРМОНАЛЬНО АКТИВНІ ПУХЛИНИ КОРКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ

КОТРИКОСТЕРОМА
Головним чинником розвитку синдрому Іценка-Кушинга серед дітей молодшого віку є аденоми (10-20%) та карциноми (5-10%) кіркового шару наднирників, які автономно секретують глюкокортикоїди. Маніфестація захворювання припадає на діапазон віку від 1 до 8 років. Частіше на кортикостероми хворіють дівчата.

Клінічна картина
Основні клінічні прояви захворювання зумовлені надлишковою продукцією кортизолу. В першу чергу, звертає на себе увагу характерний вигляд хворого: округле «місяцеподібне» обличчя з гіперемією щік (матронізм), ожиріння тулуба з «клімактеричним горбиком» та непропорційно тонкими кінцівками за рахунок гіпотрофії м’язів. Суб’єктивно це проявляється слабкістю, болями у кінцівках. Характерними змінами шкіри є довгі, завширшки до 1-1,5 см, стрії яскраво-червоного, багряного та фіолетового кольору на тулубі, стегнах, плечах, за умов тяжкого перебігу – на передпліччях та гомілках. Спостерігається дифузний гіпертрихоз та гірсутизм. Можуть з’являтися ознаки передчасного статевого розвитку, однак виражена вірилізація може свідчити про змішаний тип пухлини. В пубертатному періоді у дівчат відзначається дисменорея.
У дітей основним із симптомів може бути затримка росту та дозрівання скелету, які інколи є першими та єдиними проявами захворювання до виникнення іншої симптоматики. Виражений остеопороз на тлі гіперкортицизму не тільки призводить до патології росту, але й веде до деформації кісток, особливо тіл хребців, та сприяє їх компресійним переломам.
У більшості дітей (50-80%) одним із головних проявів кортикостероми є артеріальна гіпертензія, пацієнти скаржаться на головний біль. Часто спостерігається порушення толерантності до вуглеводів, а стероїдний цукровий діабет у дітей зустрічається значно рідше. За умов довготривалого перебігу захворювання виникають астенодепресивні стани і такі хворі вимагають особливої уваги (схильність до суїциду).
За умов гіперкортицизму у дітей з синдромом Кушинга знижується імунітет та виникає вторинний імунодефіцит, на тлі якого виникають різні вірусні, бактеріальні та грибкові інфекції, що ускладнює перебіг захворювання.

Діагностика
Діагностика пухлин коркового шару надниркових залоз базується на зборі анамнезу та наявності характерних клінічних проявів; лабораторній, топічній та морфологічній верифікації діагнозу, а також на додаткових методах обстеження для уточнення форми перебігу захворювання.
Лабораторні дослідження
• Виявлення гіперкортицизму:
- визначення концентрації кортизолу в плазмі крові у ранкові години (8-9 год) та дослідження ритму його секреції (23-24 год). Ранковий рівень кортизолу значно підвищений, порушений ритм його секреції майже у всіх хворих з гіперкортицизмом різної етіології;
- визначення у сечі добової екскреції вільного кортизолу, який є підвищеним;
- проведення малої проби з дексаметазоном – використовують для диференціальної діагностики хвороби Іценка-Кушинга, периферичних форм гіперкортицизму (синдром Кушинга, АКТГ-ектопований синдром) та тяжкої форми гіпоталамічного синдрому.
Техніка проведення тесту. Після визначення фонового рівня кортизолу у крові та добової екскреції 17-ОКС з сечею призначають дексаметазон per os у добовій дозі 20 мкг/кг, поділеною на 4 прийоми протягом 2-3 днів. Протягом другого та третього днів збирають добову сечу та визначають у ній 17-ОКС і паралельно – рівень кортизолу в плазмі.
У здорових осіб обидва показники знижуються у 2 та більше разів.
Дексаметазон не призводить до зниження добового рівня 17-ОКС, вільного кортизолу у сечі та кортизолу плазми крові за наявності кортикостероми, оскільки продукція гормонів цією пухлиною не залежить від гіпоталамо-гіпофізарних впливів;
- проведення великої проби з дексаметазоном (80 мкг/кг/добу) застосовують тільки у разі негативної малої проби. У дітей та підлітків даний тест останнім часом не проводиться у зв’язку з небезпекою виникнення гострого порушення мозкового кровообігу за умов артеріальної гіпертензії.
• Дослідження базального рівня АКТГ
На сьогодні сучасні методи дослідження дозволяють досить точно визначити рівень базальної концентрації АКТГ у плазмі та значно спрощують діагностику синдрому Кушинга. Цей показник є найбільш інформативним при проведенні диференціальної діагностики різних форм гіперкортицизму.
Якщо на тлі високого рівня кортизолу АКТГ знаходиться у межах нормальних величин, наближаючись до нижньої межі, або взагалі не визначається, необхідно діагностувати пухлину коркового шару наднирників. За умов АКТГ-ектопованої пухлини, як правило, рівень АКТГ значно підвищений. У хворих з гіпофізарним генезом захворювання базальний рівень АКТГ у плазмі підвищений помірно, приблизно у 40% хворих – знаходиться у межах нормальних величин, наближаючись до верхньої.
• Стимуляційна проба з кортиколіберином (КЛ) дозволяє відрізнити хворобу Кушинга від інших форм гіперкортицизму. Котриколіберин вибірково стимулює секрецію АКТГ. При хворобі Іценка-Кушинга швидке в/в введення КЛ у дозі 1 мкг/кг підвищує рівні АКТГ і кортизолу майже у 2 рази. У хворих з ектопічним і наднирниковим синдромами відповідної реакції з боку гіпофізарно-наднирникової системи немає.
У клінічній практиці проба з КЛ у дітей застосовується рідко.

Топічна діагностика
Для локалізації пухлини використовують УЗД, яке при маленьких пухлинах до 0,5 см може бути неінформативним. В такому випадку необхідно провести КТ або МРТ наднирників. Інформативність цих методів дослідження сягає до 90%.

Таблиця 1. Диференційна діагностика пухлин кори наднирників

АНДРОСТЕРОМА
Андростерома – це гормонально активна пухлина, яка секретує переважно андрогени і викликає симптоми вірилізації у дівчат та гіперандрогенізації у хлопчиків. Частіше вірилізуючі пухлини діагностують у дітей до 10 років, більшість з цих пухлин є злоякісними. Карциноми можуть метастазувати в легені, нирки, печінку, мозок.

Клінічна картина
Першим проявом андростероми у дітей є прискорення росту, яке не всі батьки помічають. Як правило, звертаються до лікаря в той час, коли з’являються ознаки передчасного статевого розвитку (ПСР): вторинне оволосіння, гіпертрихоз, гірсутизм, акне, формується маскулінна статура, грубне голос, активно починають працювати потові та сальні залози. У дівчат гіпертрофується та вірилізується клітор, молочні залози не розвиваються. Прогресує кістковий вік.

Діагностика
Топічна діагностика
- УЗД;
- КТ;
- МРТ.
Найчастіше андростероми однобічні.
За умов локалізації пухлини необхідне лабораторне дослідження: патогномонічним для андрогених пухлин наднирників є значне підвищення дегідроепіандростерону (ДГЕА) та дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-с) у крові. Тестостерон у сироватці, як правило, підвищений помірно, але може бути і значно високим у порівнянні з віковими показниками.
Рівні ЛГ і ФСГ у більшості хворих знижені, або знаходяться у межах нормальних величин, що підтверджує гонадотропін-незалежну природу захворювання.

Диференційна діагностика
Диференційний діагноз необхідно проводити з:
- ПСР центрального генезу (високі показники ЛГ, ФСГ, ДГЕА та ДГЕА-с у межах нормальних величин, у хлопчиків підвищений тестостерон крові);
- тестостеронпродукуючою пухлиною (високий рівень тестостерону крові, рівень ДГЕА і ДГЕА-с підвищений помірно і може відповідати пубертатним величинам, рівень показників ЛГ та ФСГ знижений);
- сімейною формою гіперплазії клітин Лейдіга (тестотоксикоз);
- вродженою гіперплазією кори наднирників (характерним є значне підвищення 17-гідроксипрогестерону, позитивний тест з дексаметазоном, двобічна гіпер-
плазія наднирників);
- пухлиною наднирників змішаного типу (до лабораторних змін, характерних для андростероми, приєднується підвищення рівня кортизолу).

Таблиця 2. Розмір тестикул як диференційний критерій серед форм ПСР у хлопчиків

КОРТИКОЕСТРОМА
Кортикоестрома – гормонально активна пухлина коркового шару наднирників, яка секретує велику кількість естрогенів та проявляється у хлопчиків ПСР за гетеро-сексуальним типом, а у дівчаток – за типом ізосексуального ПСР. Фемінізуючі пухлини наднирників у дитячому віці зустрічаються рідко, як правило, вони злоякісні та проявляються у комбінації з симптомами гіперкортицизму. Клінічні прояви наростають швидко.

Діагностика
- високі показники естрадіолу, естрону та андростендіону, який є попередником як естрону, так і тестостерону;
- рівні ЛГ і ФСГ низькі, немає відповіді на стимуляцію гонадотропін-рилізинг-
гормоном;
- екскреція естрогенів із сечею підвищена;
- негативний дексаметазоновий тест;
- локалізація пухлини за допомогою УЗД, КТ, МРТ.

Диференційна діагностика
Диференційний діагноз необхідно проводити з:
- ПСР у дівчат;
- синдромом Клайнфельтера;
- гінекомастією.

АЛЬДОСТЕРОМА
Альдостерома – пухлина, яка походить з клубочкової зони кіркового шару наднирників і автономно секретує велику кількість альдостерону. Серед дітей ця патологія зустрічається вкрай рідко.
Артеріальна гіпертензія – головний симптом первинного гіперальдостеронізму, особливо підвищується діастолічний тиск. Хворі скаржаться на головний біль. Ознаки гіпокаліємії проявляються синдромом порушення нейром’язової провідності. За умов цього розвивається м’язова слабкість, млявість, аж до парезів і міоплегій. Гіпокаліємічний метаболічний алкалоз може призводити до парестезій, а іноді – до проявів тетанії. Одним із проявів альдостероми є поліуричний синдром. Можливі психоемоційні порушення у вигляді астеноневротичного та депресивного синдромів. У 50% хворих діагностується порушення толерантності до вуглеводів.

Діагностика
Для гіперальдостеронізму характерним є виражена гіпокаліємія, не пов’язана із прийомом ліків, що призводять до зниження калію. Також при альдостеромі відбувається підвищення рівня альдостерону та зниження активності реніну в плазмі крові. Якщо проведених лабораторних досліджень недостатньо для верифікації діагнозу, потрібно провести оцінку рівня 18-гідроксикортикостерону, який є надійним маркером первинного гіперальдостеронізму.

Топічна діагностика
Топічна діагностика за допомогою УЗД, КТ та МРТ дозволяє встановити локалізацію пухлини. Якщо це не відбувається, можна провести сцинтіграфічне дослідження наднирників з 131І-холестерином. Радіоізотопна сцинтіграфія дозволяє встановити локалізацію різних пухлин наднирників від 0,5 см у діаметрі. Однак треба враховувати, що перед дослідженням необхідна блокада щитоподібної залози.

Диференційна діагностика
Диференційна діагностика проводиться із захворюваннями, у клініці яких присутній гіпертензивний синдром. Серед ендокринної патології це:
- гіпертензивна форма вродженої гіперплазії кори наднирників;
- феохромоцитома;
- хвороба та синдром Іценка-Кушинга;
- гіпоталамічний синдром;
- тиреотоксикоз.

Лікування
Всі хворі, яким діагностовано гормонально активну пухлину наднирників, потребують хірургічного лікування – адреналектомії.
Перед операцією необхідно максимально компенсувати порушення з боку органів і систем. Перед, під час оперативного втручання та відразу після нього потрібно призначати глюкокортикоїди в дозах у 5-10 разів більших за фізіологічні, поступово знижуючи дозу під контролем функціонального стану наднирника (за наявності такого) і рівня кортизолу та АКТГ, запобігаючи хронічній наднирниковій недостатності (ХНН).
У зв’язку з тим, що частота ремісій після оперативного лікування висока, хворим із злоякісними утвореннями в післяопераційному періоді та пацієнтам з неоперабельними формами пухлин довготривало (роки), можливо протягом усього життя, призначають блокатори синтезу стероїдів у наднирниках орто-пара-DDD-хлодітан. Препарат необхідно призначати відразу після операції в максимально переносимих дозах – 1-2 г/добу в 2 прийоми, через 15 хвилин після їжі з наступним збільшенням дози до 3-8 г/добу, залежно від віку та за відсутності побічної дії препарату (нудота, блювота та інші гастроентерологічні скарги). Найкращим засобом контролю за адекватністю дози є визначення концентрації препарату в крові – оптимальний рівень не менше 25 мг/л. На тлі такої терапії можливе виникнення та прогресування ХНН, за умов якої необхідна замісна терапія глюко- та мінералокортикоїдами (див. розділ ХНН) під контролем рівня АКТГ та електролітів крові.

ГОРМОНАЛЬНО НЕАКТИВНІ ПУХЛИНИ КОРКОВОГО ШАРУ НАДНИРНИКІВ (ІНСІДЕНТАЛОМИ)
Гормонально неактивні пухлини кори наднирників, як правило, діагностуються випадково, особливо в останнє десятиріччя, коли в клінічну практику були впроваджені такі методи, як УЗД, КТ і МРТ. За даними скринінгового дослідження, у 0,5-5% населення без будь-яких проявів наднирникової патології виявляють різні пухлинні утворення кори наднирників. Серед інсіденталом найчастіше зустрічаються доброякісні пухлини (аденоми, нейрофіброми, ліпоми та ін.). У дитячому віці серед гормонально неактивних пухлин кори наднирників найчастіше діагностуються кісти та аденоми. Але, за даними М.S. Gross i B. Shapiro (1993), злоякісні пухлини виявляються з частотою 1:250000.

Діагностика
При випадковому виявленні інсіденталом методом УЗД, КТ або МРТ необхідно провести диференційну діагностику з гормонально активними пухлинами наднирників, адже гормони можуть секретуватися у незначній кількості та не мати перших клінічних проявів. Потрібно провести дослідження не тільки рівня базальних показників глюкокортикостероїдів, андрогенів, естрогенів, мінералокортикоїдів та катехоламінів, але й провести стимулюючі та супресуючі тести цих гормонів (див. вище).
Важливе значення має розмір пухлини. Доброякісні пухлини, як правило, не виявляються більшими 5 см у діаметрі. Для карциноми наднирників характерним є розмір пухлини більше 6 см у діаметрі.
Одним із найточніших методів визначення функціональної активності випадково знайдених пухлин наднирників є сцинтіграфія з використанням (останнім часом) препаратів NP59 та сцинтадрен. За умов гормонопродукуючих пухлин наднирників сцинтіграфія складає 100% специфічність методу з точністю до 90%.
Тонкоголкова аспіраційна біопсія пухлини наднирника теоретично має високу діагностичну цінність, але у дитячій практиці цей метод не набув практичного значення через серйозні негативні наслідки: пневмоторакс, гемоторакс, кровотеча, ураження сполучних внутрішніх органів.

Лікування
При підозрі на злоякісний генез пухлини необхідне хірургічне лікування з подальшим призначенням препаратів орто-пара-DDD за умов підтвердження карциноми. Гормонально неактивні пухлини, які у динаміці не змінюються за розміром та мають не більше 3 см у діаметрі, можна залишити під наглядом хірурга та ендокринолога.

Критерії ефективності лікування
В разі радикального хірургічного лікування пухлин кори наднирників у післяопераційний період та у віддалені строки після операції у хворого поступово зникають всі клінічні прояви пухлини, відсутні ознаки рецидиву захворювання. Лабораторні показники рівня гормональних та біохімічних величин повинні знаходитися у межах реферативних значень.
За умов злоякісного генезу пухлини, при скануванні зі специфічними радіоактивними ізотопами до того чи іншого виду гістологічної тканини, відсутні їх накопичення в організмі.
Адекватність замісної терапії глюко- та мінералокортикоїдами оцінюється, відповідно, за рівнем АКТГ та електролітів крові.

Реабілітація та диспансерний нагляд
Хворі після проведення радикального лікування повинні дотримуватись здорового способу життя: повноцінне, збалансоване за вмістом всіх основних інгредієнтів харчування; потрібно виділяти достатню кількість часу для відпочинку та перебування на свіжому повітрі. Для дітей важливе позитивне емоційне відношення з приділенням великої кількості уваги з боку родичів і друзів.
Потрібно слідкувати, щоб фізичні навантаження були помірними.
Після оперативного лікування рекомендована реабілітація у санаторно-курортних закладах з помірним кліматом, без надмірної інсоляції.
Хворі з пухлинами коркового шару наднирників повинні перебувати на диспансерному обліку протягом всього життя для раннього виявлення рецидиву захворювання та профілактики проявів хронічної наднирникової недостатньості. Необхідно проводити 1 раз на 6 місяців огляд всіх спеціалістів із всебічним лабораторним обстеженням (загальні аналізи крові та сечі, біохімічні показники крові, гормони наднирників та АКТГ).
У разі злоякісного процесу необхідно проводити сканування з міченими радіоактивними ізотопами 1 раз на 6-12 місяців протягом 5-10 років, залежно від морфологічного типу та розповсюдженості пухлини.