anemii

ПЕРЕДМОВА

     Необхідність видання посібника з гематології продиктована  зростанням поширеності захворювань системи крові. Така ситуація зумовлена певними змінами екології в Україні, впливом негативних факторів зовнішнього середовища на організм людини, таких, як іонізуюче випромінення, хімічні речовини, які широко використовують в сільському господарстві та харчовій промисловості.
     У посібнику висвітлені сучасні погляди на  етіологію, патогенез, клініку, діагностику, диференційну діагностику та лікування захворювань крові, які трапляються  найчастіше.  Значне місце в посібнику  приділено анеміям, оскільки анемії є найбільш поширеним синдромом у практиці  лікарів різноманітних спеціальностей.
     Значних успіхів досягнено у діагностиці та лікуванні гемобластозів, що також відображено в даному виданні.
     Підготовці даного видання також сприяла недостатня інформованість студентів і  настороженість лікарів загального профілю щодо діагностики та лікування гематологічних захворювань, недостатня кількість посібників, присвячених цьому розділу медицини. 














УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ

Нв-гемоглобін
ЗДА – залізодефіцитна анемія
ГФР- гемопоетичний фактор росту
КСФ - колонієстимулювальний фактор росту
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор
ФСК - фактор стовбурових клітин
ІЛ- інтерлейкін
ФНП –фактор некрозу пухлин
ГЛ-гострий лейкоз
ГМЛ-гострий мієлолейкоз
ГЛЛ-гострий лімфолейкоз
Рig-патологічний імуноглобулін
Іф-інтерферон
ГА-гемолітична анемія
ЖКХ-жовчнокам’яна хвороба
АІГА-автоімунна гемолітична анемія
ГД -геморагічні діатези
ДВЗ-синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання
в/в - внутрішньовенно
в/м - внутрішньом’язово
Hb S – серпоподібний гемоглобін
ЛДЗ – латентний дефіцит заліза
ПДФ - продукти деградації фібриногену/фібрину
ФЕГДС –фіброезофагогастродуоденоскопія
АТ- артеріальний тиск
 ПЧ - протромбіновий час
АЧПЧ -  активований частковий тромбопластиновий час
ГКС- глюкокортикостероїди





РОЗДІЛ 1 АНЕМІЇ
     Анемія – це гематологічний синдром чи самостійне захворювання, для якого характерно зменшення кількості еритроцитів та/чи вмісту гемоглобіну в одиниці об’єму крові, що призводить до розвитку гіпоксії тканин.
     Класифікація анемій
І Патогенетична класифікація.
1 Анемії внаслідок крововтрати (постгеморагічні):
- гострі;
- хронічні.
2 Анемії внаслідок порушення утворення еритроцитів і гемоглобіну:
2.1 Анемії, пов’язані з порушенням утворення Нв
- залізодефіцитні;
- залізоперерозподільні анемії (порушення реутилізації заліза);
-залізонасичена анемія (сидероахрестична), пов’язана із порушенням синтезу гему;
2.2 Мегалобластичні анемії, пов’язані із порушенням синтезу ДНК або РНК (В12- і фолієво-дефіцитна анемії внаслідок спадкового дефіциту ферментів, які беруть участь у синтезі пуринових і піримідинових основ, В12-ахрестична анемія);
- гіпопроліферативні анемії;
-анемії, пов’язані з кістковомозковою недостатністю (гіпо-апластичні, рефрактерні анемії при мієлодиспластичному синдромі);
- метапластичні анемії (при гемобластозах, метастазах раку в кістковий мозок);
- дизеритропоетичні анемії.
3 Анемії внаслідок підвищеного кроворуйнування (гемолітичні):
- спадкові (мембранопатії - Міньковського-Шафара, овалоцитоз; ферментопатії–дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, піруваткінази, глутатіон-редуктази;  гемоглобінопатії - таласемія, серпоподібно-клітинна анемія);
-набуті (аутоімунні, пароксизмальна нічна гемоглобінурія, медикаментозні, травматичні та мікроангіопатичні, внаслідок отруєння гемолітичними отрутами і бактеріальними токсинами).
4 Змішані анемії.
ІІ Морфологічна класифікація (за розмірами еритроцитів).
1 Макроцитарна анемія (MCV - mean corpuscular volume –середній об’єм еритроцита >100 мкм3, діаметр еритроцита >8 мкм);
- мегалобластичні ( дефіцит вітаміну В12 та фолієвої кислоти, вроджені порушення синтезу ДНК, медикаментозно-індуковані порушення синтезу ДНК);
- немегалобластичні (прискорений еритропоез при гемолітичній анемії, збільшення поверхні еритроцитарної мембрани у відповідь на крововтрату, при захворюваннях печінки, механічній жовтяниці, після спленектомії, при мікседемі, гіпо-апластичній анемії, при хронічних обструктивних захворюваннях легень, алкоголізмі, мієлодиспластичному синдромі, рефрактерній анемії, яка зумовлена делецією довгого плеча 5-ї хромосоми, набута сидеробластична анемія, вроджена дизеритропоетична анемія).
2 Мікроцитарна анемія (MCV < 80 мкм3, діаметр еритроцита <6,5 мкм)
- дефіцит заліза;
- порушення синтезу гемоглобіну (таласемія, гемоглобінопатії);
- порушення синтезу порфірину та гему;
- інші порушення обміну заліза.
3 Нормоцитарні анемії (MCV 81-99 мкм3, діаметр еритроцита 7,2-7,5 мкм):
- недавні крововтрати;
- значне збільшення об’єму плазми (вагітність, гіпергідратація);
- гемоліз еритроцитів;
- гіпо-, апластичні анемії;
- інфільтративні зміни в кістковому мозку (лейкемії, множинні мієломи, мієлофіброз);
- ендокринна патологія (гіпотиреоз, надниркова недостатність);
-хвороби нирок;
- цироз печінки.
ІІІ За регенераторною здатністю червоного кісткового мозку:
- регенераторні (наприклад, гостра постгеморагічна анемія);
- гіперрегенераторна (наприклад, набута гемолітична анемія);
- гіпорегенераторні (наприклад, залізодефіцитна анемія);
- арегенераторна (наприклад, апластична анемія).
ІV За кольоровим показником (КП).
1 Нормохромні (КП – 0,85-1,05):
- при хронічній нирковій недостатності;
- при гіпофізарній недостатності;
- гіпопластична (апластична) анемія;
- парціальна червоноклітинна анемія;
- анемія при мієлодиспластичному синдромі;
- медикаментозна та променева цитостатична хвороба;
- анемії при злоякісних новоутвореннях, гемобластозах;
- при системних захворюваннях сполучної тканини;
- при хронічному активному гепатиті та цирозі печінки (крім хронічної постгеморагічної);
- гемолітичні (крім таласемії);
- гостра постгеморагічна анемія.
2 Гіпохромні (КП<0,85):
- залізодефіцитна анемія;
- залізоперерозподільна анемія;
- сидероахрестична енемія;
- тиреопривна анемія (при гіпофункції щитовидної залози);
- таласемія.
3 Гіперхромні (КП > 1,0):
- В12 - дефіцитна анемії;
- В12- ахрестична анемія;
- фолієво-дефіцитна анемії.
V За типом кровотворення:
- анемії з еритробластичним типом кровотворення (наприклад, залізодефіцитна анемія);
- анемії з мегалобластичним типом кровотворення (наприклад, В-12 та/чи фолієво-дефіцитна анемії).
VІ За клінічним перебігом:
- гострі (наприклад, анемії після гемотрансфузійного шоку);
- хронічні (наприклад, апластична анемія).

ЗАЛІЗОДЕФІЦИТНА АНЕМІЯ

      Залізодефіцитна анемія зумовлена дефіцитом заліза у сироватці крові, кістковому мозку і депо, внаслідок чого порушується утворення гемоглобіну, а потім і еритроцитів.
      У пострадянських країнах серед осіб молодого віку (ювенільний період) 50 % мають латентний дефіцит заліза (ЛДЗ), або залізодефіцитну анемію (ЗДА), а серед жінок дітородного віку дефіцит заліза спостерігається у 30 %. Водночас в економічно розвинених країнах вагітні страждають на дефіцит заліза набагато рідше. Так, у США у І триместрі вагітності дефіцит заліза виявлявся у 4 % білих жінок та у 13 % темношкірих. У ІІІ триместрі цей показник підвищувався до 19 %  у білих жінок і 38 % у темношкірих. Такі дані свідчать, що захворюваність на залізодефіцит залежить від ступеня економічного розвитку країни, етнічних традицій, геохімічних особливостей, місця проживання населення та рівня розвитку охорони здоров’я.               
     В Україні рівень захворюваності на ЗДА є надзвичайно високим, особливо серед дітей та жінок репродуктивного віку. За даними МОЗ України (2000р.), поширеність залізодефіцитної анемії складала 1163,9 на 100 000 населення, зокрема, серед дорослих — 610,2, серед дітей — 3598,6 на 100 000 населення. Захворюваність на цю патологію сягає 160,0 серед дорослих та 1479,9 серед дітей на 100 000 населення.
     Етіологія. Залежно від причин, які викликають дефіцит заліза, виділяють 5 груп  ЗДА.
1 Хронічні постгеморагічні ЗДА.
2 ЗДА, пов’язані із порушенням всмоктування або/ та  недостатнім надходженням в організм із їжею.
3 ЗДА, пов’язані із  недостатнім вихідним рівнем заліза в організмі (частіше у дітей).
4 ЗДА, пов’язані із підвищеною потребою в залізі   (без крововтрат).
5 ЗДА, пов’язані із порушенням транспорту заліза.
     Найбільш часто ЗДА спостерігається у жінок дітородного віку, що пов’язано із тривалими та рясними менструаціями. Якщо крововтрата за один менструальний цикл перевищує 50 мл, так звані менорагії, то втрата заліза більше цього рівня не компенсується залізом, яке потрапляє з їжі. З часом дефіцит заліза прогресує, тривалі роки проходить латентно, доки не вичерпаються повністю запаси в організмі, розвивається клініка ЗДА. У 60% жінок менорагії мають  органічні причини - це фіброміома, поліпи, ендометрити, ендометріоз. Певну частку жінок із менорагіями складають хворі із дисфункцією яєчників.
     ЗДА у жінок країн  Азії, Африки та Латинської Америки пов’язана із частою  вагітністю та пологами.  Під час вагітності, пологів і подальшого годування дитини жінка втрачає близько 1 грама заліза, або 1/3-1/4 його вмісту в організмі  (350 мг передається дитині, 250 мг залишається у плаценті, 50 мг складають крововтрати під час пологів, 400 мг заліза втрачається у процесі лактації). Така втрата заліза при звичайному годуванні відновлюється через 4-5 років, тому часті пологи призводять до тяжкої ЗДА  у жінок і  анемії у новонароджених.
     Основною причиною ЗДА у чоловіків, а також у жінок, у яких відсутні гінекологічні захворювання, є крововтрати із травного тракту. Навіть при незначній крововтраті (5-10 мл за добу, відповідно  щомісячно – 200-250 мл, що складає100-125 мг заліза) вже через 1-1,5 року з’являються ознаки ЗДА.
     Основними причинами крововтрат, пов'язаних із патологією шлунково-кишкового тракту, є виразкова хвороба, ерозивний гастрит,  грижа стравохідного отвору діафрагми, пухлини шлунка та кишечника, неспецифічний виразковий коліт, цироз печінки з явищами портальної гіпертензії, хронічний тромбофлебіт гемороїдальних вен, дивертикул Меккеля, дивертикули товстої кишки і таке інше. Іноді  постгеморагічна ЗДА може бути пов’язана із крововиливами в замкнуті порожнини із подальшим порушенням реутилізації заліза  гему. Такі крововтрати мають місце при гломічних пухлинах,  при ендометріозі, який не пов’язаний із порожниною матки. Подібний механізм має місце при ізольованому легеневому гемосидерозі.
     Дефіцит заліза  може розвинутися  у хворих на гемолітичну анемію із внутрішньосудинним гемолізом. Залізо при внутрішньосудинному  гемолізі виділяється із сечею  у вигляді гемоглобіну (гемоглобінурія та гемосидерину (гемосидеринурія). Найчастіше  дефіцит заліза спостерігається у хворих на пароксизмальну форму аутоімунної гемолітичної анемії.
     Анемію часто спричиняють захворювання сечової системи, ускладнені мікро- та макрогематурією: хронічний гломеруло- і пієлонефрит, сечокам'яна хвороба, полікістоз нирок, пухлини нирок і сечового міхура. ЗДА може розвиватися при захворюваннях ендокринної, серцево-судинної та дихальної систем, при порушеннях всмоктування заліза у травному тракті - анентеральні стани, синдром мальабсорбції, хронічні ентерити. Дефіцит заліза аліментарного характеру може розвинутися у дітей та дорослих при недостатньому вмісті його у харчовому раціоні (хронічне недоїдання, голодування з лікувальною метою, одноманітна їжа з переважним вмістом жирів та цукру). У дітей (особливо дівчаток) може спостерігатися ЗДА, якщо під час вагітності жінка мала дефіцит надходження заліза в організм, передчасні пологи, багатоплідну вагітність, недоношеність, передчасне перев’язування пуповини до припинення пульсації.
      Групу ризику розвитку ЗДА становлять особи з високою фізіологічною потребою в залізі: вагітні,  жінки в період лактації з поліменореєю в анамнезі, діти раннього віку, насамперед недоношені, підлітки, маса тіла та зріст яких швидко збільшуються. До категорії ризику належать також донори та літні люди, у котрих частіше, ніж у інших, спостерігаються хронічні запалення, що зумовлюють порушення всмоктування та мікрокровотечі (мальабсорбція, гастректомія, дивертикули, дегенеративні зміни судин слизових оболонок, ішемічний коліт тощо).
     Патогенез Залізо - це мікроелемент, що відповідає за окисно-відновні процеси та біоенергетику в організмі. За участю заліза утворюються токсичні кисневі радикали, що негативно впливають на будь-які біологічні молекули. Оптимальні умови для доцільного використання та захист від окиснювальної токсичності заліза створюють залізозв'язувальні білки, які ізолюють іони заліза від внутрішніх тканин організму.  Основні залізозв’язувальні протеїни - трансферин і феритин -транспортують і зберігають залізо в розчинній нетоксичній формі.
     Дослідження останніх років показали  участь заліза у забезпеченні таких важливих процесів, як проліферація та диференціювання клітин, клітинний та гуморальний імунітет, біосинтетичні процеси, метаболізм фізіологічно активних сполук та енергетичний обмін. Залізо є необхідним для формування у клітинах центральної нервової системи Д2-рецепторів (рецепторів дофаміну). Відсутність або нестача дофамінових рецепторів порушує нормальне функціонування та розвиток дофамінергічних нейронів. Існує думка, що низький рівень заліза порушує процеси деградації g-аміномасляної кислоти, що призводить до порушення функціонування нейронів, які синтезують дофамін. Низький вміст заліза та порушення синтезу дофаміну часто виявляються у вигляді психоемоційного стану людини. Все вищезазначене свідчить, що наслідком дефіциту заліза в організмі є не тільки гематологічна симптоматика, а й розлад функцій усіх клітин, особливо у високоаеробних тканинах .
     В організмі здорової людини в середньому міститься 3- 5 г заліза, 72,9% якого входить до складу  гемоглобіну (Hb), 3,3% - міоглобіну  та  16,4% знаходиться в запасах (депо) у вигляді  феритину (80%) і гемосидерину. Добова потреба організму в гему еритроцитів, які розпадаються.
     Фізіологічні втрати заліза складають 0,6-1,2 мг/добу у чоловіків та 1,5-2 г/добу у жінок і компенсуються за рахунок заліза, яке потрапляє із їжею. В їжі при звичайному харчуванні міститься близько  14 мг заліза або у вигляді складової гему (м’ясо, риба), або негемове залізо (овочі, фрукти). Стінки кишок містять фермент гемоксигеназу, який розщеплює гем харчових продуктів на білірубін, оксид вуглецю (ІІ) та іони заліза. Органічне залізо (Fe +2)  добре всмоктується (до 20-30%), а неорганічне - (Fe +3) - не більше 5%. Всього за добу у верхніх  відділах тонкої кишки абсорбується 1-2 мг заліза, або  8-15% від того, що  міститься у їжі. Всмоктування заліза регулюється клітинами кишечника-ентероцитами: збільшується при дефіциті заліза і неефективному еритропоезі і блокується при надлишку заліза в організмі. Покращують процес всмоктування аскорбінова кислота, фруктоза, піровиноградна кислота. Абсорбція заліза із просвіту кишечника відбувається за допомогою білка - мукозного апотрансферину, який синтезується в печінці і надходить в ентероцити. Із ентероцитів виділяється в просвіт кишечника, в якому з’єднується із залізом і знову потрапляє в ентероцит. Транспорт від кишечної стінки до попередників еритроцитів і клітин-депо відбувається за допомогою білка плазми – трансферину. Невелика  частина заліза в ентероциті поєднується із феритином, який можна вважати пулом заліза в слизовій тонкої кишки, що повільно обмінюється.      
     Зменшення потреби організму в залізі супроводжується зменшенням швидкості надходження його в плазму крові і збільшенням відкладення в ентероциті у вигляді феритину, який в подальшому через декілька днів елімінується при фізіологічному злущуванні епітелію кишечника. Збільшення потреби організма в залізі при зменшених запасах в депо супроводжується посиленням його надходження в плазму і різким зменшенням відкладення в ентероцитах.
      У крові залізо циркулює в комплексі із плазмовим білком трансферином, який синтезується переважно в печінці, в невеликій кількості в лімфоїдній тканині, молочній залозі, тестикулах і яєчниках. Трансферин захоплює залізо із ентероцитів, із депо в печінці та селезінці і переносить його до рецепторів на еритрокаріоцитах кіскового мозку. Кожна молекула трансферину може зв’язати два атоми заліза. У здорових осіб трансферин насичений залізом тільки на одну третину. Мірою кількості вільного трансферину в плазмі, який здатний повністю насичуватися залізом, є загальна залізозв’язувальна здатність. Ненасичена залізом  частина трансферину позначається як латентна залізозв’язувальна здатність.
     Трансферин може також зв’язуватися із хромом, міддю, магнієм, цинком, кобальтом, але спорідненість до цих мікроелементів значно нижча, ніж до заліза.
     Комплекс трансферин-залізо взаємодіє із трансфериновими рецепторами, які знаходяться на мембранах клітин еритрокаріоцитів і ретикулоцитів кісткового мозку і  шляхом ендоцитозу проникає в клітину. Там залізо звільняється від трансферину, зв’язується з внутрішньоклітинним білком сидерохіліном, який транспортує його в мітохондрії  для синтезу гемових (гемоглобіну, міоглобіну, цитохрому, ферментів - каталази, лактопероксидази) та  негемових сполук (феритину, гемосидерину, трансферину, ферментів - ксантиноксидази, НАД-Н-дегідрогенази, аконітази).  Трансферин, який звільнився від заліза, неодноразово бере участь в транспорті заліза. Час напіввиведення трансферину із крові становить 8 діб. На сьогодні відомі такі  функції плазмового  трансферину:
-переміщає залізо від місця його всмоктування (клітини слизової оболонки тонкої кишки) і від місць зберігання (депо) в печінці, селезінці в кістковий мозок;
- транспортує не використане для синтезу гему залізо в депо;
- знешкоджує залізо ( не зв’язане з білком токсичне для організму);
- бере участь в мітогенній проліферації Т-лімфоцитів, тобто  регулює    роботу імунної системи;
- бере участь в протипухлинному імунітеті;
- відображає імунологічну реактивність організму (відноситься до гострофазових білків).
     Основні запаси заліза в організмі протягом найбільш тривалого часу  знаходяться в печінці (у вигляді феритину). Також депо є в селезінці (фагоцитувальні макрофаги), в кістковому мозку та в незначній кількості  в епітелію кишок.
      Витрати заліза на еритропоез складають 25 мг за добу, що значно перевищує можливості всмоктування в кишечнику. Тому для гемопоезу постійно використовується залізо, яке звільнилося під час розпаду еритроцитів у селезінці.
Збереження заліза відбувається в депо у складі білків феритину і гемосидерину. Це так званий своєрідний резервний пул, куди надходить залізо, невикористане для синтезу гему в еритроцитах.
     Найбільш поширеною формою депонованого заліза є феритин, який являє собою водорозчинний глікопротеїновий комплекс, що складається із заліза і білка апоферитину. Феритин міститься майже в усіх органах і тканинах, але найбільша його кількість міститься в макрофагах печінки, селезінки, кісткового мозку, еритроцитах та в сироватці крові. Наявний він і в слизовій оболонці тонкої кишки. Рівень феритину в крові відображає кількість депонованого заліза. Саме він складає запаси в організмі, які досить швидко мобілізуються при підвищеній потребі тканин у залізі.
     Іншою формою депонованого заліза є гемосидерин- малорозчинна похідна  феритину  з більш високою концентрацією заліза без апоферитинової оболонки. Гемосидерин накопичується в макрофагах кісткового мозку, селезінки, купферовських клітинах печінки.
     Таким чином, в організмі людини залізо розподіляється так:
-залізо еритрону (у складі гемоглобіну еритроцитів кісткового мозку і тих, які циркулюють в крові, -2,8-2,9 г);
-залізо депо (у складі феритину та гемосидерину – 0,5-1,5 г);
-залізо тканинне (міоглобін, цитохроми, ферменти – 0,125 - 0,140 г);
-залізо транспортне (зв’язане із білком крові – трансферином – 0,003- 0,004 г).
     Організм в незначному ступені може регулювати надходження заліза із їжі  і не контролює його витрати. При від’ємному балансі обміну заліза спочатку витрачається залізо із депо (латентний дефіцит заліза), потім виникає тканинний дефіцит заліза, проявом якого є порушення ферментативної активності і дихальної функції в тканинах, і лише потім розвивається клініка ЗДА. Отже, патогенез ЗДА схематично можна відобразити наступним чином:
1) дефіцит заліза   порушення синтезу гему і гемоглобіну анемія;
2) дефіцит заліза   порушення синтезу гему порушення утворення цитохромів порушення клітинного дихання (порушення утилізації кисню)  тканинна гіпоксія;
3) дефіцит заліза   порушення синтезу гему зменшення активності каталази порушення функції антиоксидантних систем активація вільнорадикального окиснення пошкодження клітин гемоліз еритроцитів і розвиток дистрофічних змін у клітинах;
4) дефіцит заліза   порушення синтезу гему зменшення синтезу міоглобіну  погіршення пристосування клітин до гіпоксії.
     Класифікації:
1 Згідно з Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд)- МКХ -10 ЗДА має шифр D50  (D50.0 - залізодефіцитна анемія, вторинна внаслідок втрати крові;  D50.1- сидеропенічна дисфагія, синдром Келлі-Петерсона, синдром Пламмера-Вінсона; D50.8 - інші залізодефіцитні анемії; D50.9- залізодефіцитна анемія не уточнена).
2 Класифікація (Гайдукова С.М. і співавт., 2001)
1 Анемії внаслідок екзогенної (аліментарної) недостатності заліза.
2 Анемії внаслідок ендогенної недостатності заліза.
2.1 Ювенільний хлороз.
2.2 Залізодефіцитна анемія вагітних.
3 Анемії внаслідок недостатності заліза.
3.1 Ахлоргідрична залізодефіцитна анемія.
3.2 Агастральна залізодефіцитна анемія.
3.3 Анентеральна залізодефіцитна анемія.
Клініка. Розвиток дефіциту заліза має три стадії.
     Перша - характеризується виснаженням запасів заліза без клінічних проявів — так званий прихований залізодефіцит (прелатентна стадія), виявити який можна лише шляхом визначення кількості гемосидерину в макрофагах кісткового мозку або досліджуючи абсорбцію радіоактивного заліза у шлунково-кишковому тракті. На цій стадії також зменшується рівень феритину в сироватці крові і інформативним є десфераловий  тест.
     Друга стадія — це латентний залізодефіцит, що характеризується затримкою синтезу гему, збільшенням вмісту протопорфіринів в еритроцитах та зменшенням кількості сидеробластів у кістковому мозку. У цей період можуть спостерігатися гіпохромія, мікроцитоз, зменшення середнього об'єму еритроцитів, середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті, середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті. Крім того, спостерігається деяке зниження рівня сироваткового феритину, еритроцитарного феритину та насичення трансферину залізом. Клінічні симптоми на цій стадії незначні і проявляються лише зниженням толерантності пацієнтів до фізичних навантажень, що зумовлено зменшенням активності залізовмісних ферментів. Проте рівень гемоглобіну в периферичній крові зберігається в межах норми.
    Третя стадія характеризується розвитком клінічної картини  ЗДА — спостерігається поглиблення гіпохромії та пойкілоцитоз еритроцитів, подальше зниження середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті та зменшення середнього об'єму еритроцитів, зниження рівня сироваткового заліза та підвищення загальної залізозв'язувальної здатності сироватки. У кістковому мозку виявляється гіперплазія еритрону внаслідок збільшення кількості поліхроматофільних нормобластів та майже повна відсутність сидеробластів.
     Відповідно до рівня гемоглобіну (Hb) ЗДА поділяється на три ступеня тяжкості:
І (легкий) — Hb не менше 90 г/л. Клінічними ознаками є підвищена втомлюваність, погіршення пам'яті, м'язова слабкість, біль у ділянці серця, запаморочення, блідість шкіри, артеріальна гіпотонія;
ІІ (середній) — Hb від 70 до 90 г/л. Симптоми, що характеризували легку стадію, виявляються значно окресленіше та поглибленіше;
ІІІ (тяжкий) — Hb менше 70 г/л. Проявляється тахікардією, запамороченням, парастезіями та набряками кінцівок, спотворенням смаку, "заїдами", випадінням волосся та ламкістю нігтів. Іноді спостерігається нічний енурез, утруднення ковтання, субфебрильна температура тіла.
     При застосуванні даної класифікації слід пам'ятати про різну адаптаційну здатність організму людини, що залежить від причин анемії та супутньої патології, тривалості залізодефіцитного стану, віку, фізичного навантаження та психологічного стану хворого.
     Симптоми ЗДА та ЛДЗ різноманітні і залежать від вираженості сидеропенії й анемічного синдрому.
     Сидеропенія (гіпосидероз) виникає внаслідок дефіциту заліза у тканинах. Тканинний фонд — це перш за все залізо міоглобіну та  ферментів, що беруть участь в окисно-відновних процесах (цитохромоксидази, сукцинатдегідрогенази та інших). Зменшення кількості заліза в цьому фонді впливає на тканинне дихання клітин і стан всіх тканин організму. Гіпосидероз виявляють переважно в таких органах:
— шкіра та її придатки, слизові оболонки (сухість шкіри, ламкість і поперечна смугастість, ложкоподібна ввігнутість нігтів - койлоніхії, розшарування кінчиків волосся, ангулярний стоматит — «заїди»),
— травний канал (зниження і спотворення апетиту — бажання їсти землю, крейду, вапно, зубну пасту, багато морозива та льоду); дисфагія — порушення ковтання через утворення стравохідних перетинок (синдром Пламмера — Вінсона); печія язика, який стає воскоподібним, блискучим; атрофія слизової оболонки шлунка та кишечника, запор або діарея),
— нервова система (швидка втомлюваність, зниження пам’яті, працездатності, неуважність, головний біль, запаморочення, зниження інтелектуальних можливостей),
— серцевосудинна система (тахікардія, діастолічна дисфункція, часті суправентрикулярні і шлуночкові аритмії, особливо у пацієнтів похилого віку).
При дефіциті заліза під час огляду спостерігають специфічну блідість шкіри з алебастровим або зеленкуватим відтінком, що стало основою для назви «хлороз».
Внаслідок недостатності заліза порушується мієлінізація нервових стовбурів, відзначено зниження електричної активності в півкулях і потиличних частках головного мозку.
При зниженні кількості заліза погіршується функція імунної системи, внаслідок чого у пацієнтів часто виникають гострі респіраторні вірусні інфекції, зменшується проліферативна активність лімфоцитів і синтез інтерлейкіну.
Анемічний синдром. Анемічний синдром поєднує в собі відомі і неспецифічні симптоми, характерні для будь-якої анемії:
— запаморочення,
— шум у вухах,
— «мушки» перед очима,
— серцебиття,
— задишка під час фізичного навантаження.
    За відсутності корекції заліза в організмі і посиленні анемічного синдрому приєднуються гемодинамічні порушення. Посилюється задишка, серцебиття, з’являються біль в грудній клітці та  набряки. Об’єктивно приєднуються розширення лівої межі серцевої тупості вліво,  послаблюються тони серця, з’являється систолічний шум на верхівці серця та легеневій артерії,  „шум вовчка” – на яремній вені, тахікардія, гіпотензія. На ЕКГ спостерігаються зміни, які  характерні для порушення фази реполяризації – зниження зубця Т та інтервалу ST. Вище- наведені ознаки характеризують метаболічну кардіоміопатію з подальшим розвитком серцевої недостатності.
     Проявом ЗДА також може бути підвищення температури до 37,5 С,  що є частою причиною діагностичних помилок.
ЗДА має хронічний перебіг з періодами загострення та ремісії. За відсутності повноцінного патогенетичного лікування ремісія може бути не повною і супроводжуватися постійним тканинним дефіцитом заліза.
Своєчасне розпізнавання ЗДА і ЛДЗ, встановлення причин їх виникнення і корекція цих станів за допомогою адекватної терапії надзвичайно важливе для запобігання необоротним дистрофічним змінам в організмі
     Лабораторна діагностика
 Діагностика ЗДА та ЛДЗ заснована на аналізі даних клінічних і лабораторних досліджень.
1 Периферична кров.
Загальний аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів та ретикулоцитів, а також  визначення:
-середнього об’єму еритроциту — MCV (mean corpuscular volume –N 75-95мкм3),
- середнього вмісту гемоглобіну в еритроцитах —MCH (mean corpuscular hemoglobin- N 24-33пг),
- середньої концентрації гемоглобіну в еритроцитах — MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration - N 30-38%),
- гістограми об’єму еритроцитів, що оцінює ступінь анізоцитозу — RDW (red cell distribution width).
2 Біохімічні дослідження.
Визначення заліза у сироватці крові, загальної залізозв’язувальної здатності сироватки крові, насичення залізом трансферину, вміст трансферину, феритину у сироватці крові, десфераловий тест.
3 Кістковий мозок.
Обчислення показників мієлограми, визначення кістковомозкових індексів, кількості сидеробластів.
4 Дослідження вільного протопорфірину в еритроцитах.
     На початку захворювання кількість еритроцитів не зменшується, але вони зменшені за розмірами (мікроцити) і недостатньо насичені гемоглобіном (гіпохромія). Рівень зменшення гемоглобіну випереджає зменшення еритроцитів. Спостерігається низький кольоровий показник (0,7-0,5) і зменшення MCHС. У мазках крові переважають невеликі гіпохромні еритроцити,  анулоцити (еритроцити з відсутнім гемоглобіном у центрі у вигляді кілець), неоднакового розміру та форми (анізоцитоз, пойкілоцитоз). При тяжкій анемії можуть з’являтися еритробласти. Кількість ретикулоцитів не змінюється. Але якщо анемія викликана гострою кровотечею, безпосередньо після неї рівень ретикулоцитів підвищується, що є важливою ознакою кровотечі. Осмотична резистентність еритроцитів мало змінюється або дещо підвищена.
Кількість лейкоцитів має нерізко виражену тенденцію до зниження, але лейкоцитарна формула не змінюється. Рівень тромбоцитів не змінюється,  лише при кровотечах дещо підвищується.
     Рівень феритину сироватки крові визначений радіоімунним методом, зменшується вже на прелатентній стадії ЗДА. В нормі його вміст складає 85-130 мкг/л у чоловіків та 58-150 мкг/л у жінок.
     Рівень заліза в сироватці крові здорових людей, який визначається за методом Henry,  складає 0,7-1,7 мг/л, або  12,5-30,4 мкмоль/л, при ЗДА він зменшується до 1,8-5,4 мкмоль/л. Загальна залізозв’язувальна здатність плазми крові (або загальний трансферин сироватки) збільшується (N- 1,7-4,7 мг/л, або 30,6 -84,6 мкмоль/л). Близько третини (30-35%) всього трансферину сироватки крові пов’язано із залізом (показник насичення трансферина залізом). Решта трансферину вільна і характеризує  приховану залізозв’язувальну здатність сироватки крові. У хворих на ЗДА відсоток насичення трансферином зменшується до 10-20, при цьому збільшується прихована залізозв’язувальна здатність плазми.
      У кістковому мозку – еритробластична реакція із затримкою дозрівання і гемоглобінізації еритробластів на рівні поліхроматофільного нормоцита (кількість останніх збільшується). Кількість сидеробластів різко зменшується - <20% (в N 20-50%), сидероцити відсутні.  Збільшується співвідношення клітин білого та червоного ростків (N-3:1), кількість останніх переважає. У більшості еритробластів з’являються дегенеративні зміни у вигляді вакуолінизації цитоплазми, пікноза ядра, відсутність цитоплазми (голі ядра). Для лейкопоезу характерне деяке збільшення кількості незрілих гранулоцитів.
     Хворим на ЗДА проводять десфераловий тест – визначають кількість заліза, яке виділяється із сечею після внутрішньовенного  введення 500 мг десфералу (комплексон, продукт життєдіяльності актиноміцетів, який зв’язує залізо). Цей тест дає можливість визначити депо заліза в організмі. У здорових осіб  із сечею після введення десфералу виділяється 0,8-1,8 мг заліза за добу. У хворих на ЗДА цей показник зменшується до 0,4 мг і менший вже на прелатентній стадії дефіциту заліза. Якщо ж показник залишається нормальним за наявності клінічних ознак ЗДА, швидше за все причиною патологічного стану може бути інфекційний чи інший запальний процес в організмі. Збільшення кількості виділеного заліза з сечею за наявності анемії свідчить про наявність заліза в депо без його реутилізації (гемосидероз внутрішніх органів).
Для встановлення причин і факторів ЗДА необхідно провести додаткове обстеження :
-дослідженні кислотності шлункового соку (рН-метрія);
-дослідження калу на наявність паразитів;
-дослідження калу на приховану кров;
-рентгенологічне та ендоскопічне (ФЕГДС, за необхідності – іригоскопія, ректороманоскопія, колоноскопія) дослідження травного тракту;
-гінекологічне та урологічне обстеження хворих.
Критерії діагностики:
-наявність анемічного та сидеропенічного синдромів;
-низький кольоровий показник (<0,85);
-гіпохромія еритроцитів;
-мікроцитоз, пойкілоцитоз, анізоцитоз еритроцитів (у мазку периферичної крові);
-зменшення середньої концентрації Hb в еритроциті;
-зменшення вмісту заліза в сироватці крові;
-збільшення загальної залізозв’язувальної здатності сироватки
-збільшення ненасиченої залізозв’язувальної здатності сироватки крові;
-зменшення кількості сидеробластів в кістковому мозку.
     Диференційну діагностику потрібно проводити з:
- В12 (фолієво) –дефіцитною анемією;
- анеміями, зумовленими порушенням синтезу порфіринів;
- сепсисом;
- лейкозом;
- ревмокардитом.
     Приклади формулювання діагнозу:
1 ЗДА легкого ступеня: ендогенна, за типом ювенільного хлорозу.
2 Хронічний гастрит А з різко зниженою секреторною функцією шлунка, фаза загострення; НТ(недостатність травлення)ІІ; ахлоргідрична залізодефіцитна анемія, середнього ступеня тяжкості; ФКХ (функціональний клас хворого)ІІ.
3 Вагітність  24 тиж. ендогенна залізодефіцитна анемія легкого ступеня.
     Принципи лікування
Режим – залежно від тяжкості анемії.
Дієта – стіл №15,  збагачений білками, вітамінами, залізом та іншими мікроелементами.
 Етіотропна терапія — радикальна. При виявленні причини ЗДА лікувальні заходи спрямовані на її усунення: лікування ентериту, оперативне втручання з приводу фіброміоми, пухлини кишечника та ін.
Патогенетична терапія проводиться, якщо в основі ЗДА лежить захворювання, яке важко піддається лікуванню.
Правила, дотримання яких сприяє успішному лікуванню ЗДА і ЛДЗ:
- дієта є доцільною, але  не може повністю усунути дефіцит заліза. Слід пам’ятати, що вживання деяких продуктів харчування:   напівсирої печінки (високий вміст заліза) – може призвести до сальмонельозу, глистяної інвазії; моркви - у великій кількості – до каротинової жовтяниці. Найбільш доцільно вживати в їжу м’ясні продукти (особливо яловичину), які містять гемове залізо (Fe+2), що добре всмоктується. Продукти рослинного походження містять негемове залізо (Fe+3), яке повинно під дією кислоти відновитись до Fe+2, тому із рослинних продуктів залізо всмоктується гірше;
- гемотрансфузію слід застосовувати  лише при життєвих показаннях (Hb <30 г/л, гемодинамічні розлади, термінові пологи чи  оперативні втручання). При гемотрансфузіях завжди існує небезпека сироваткового гепатиту, інфекційного мононуклеозу, СНІДу, венеричних хвороб.
3 Препарати заліза (актиферин, фероградумент, хоферол, конферон, сорбіфер-дурулес, ранферон, тардиферон)— основна замісна терапія при його дефіциті. Призначати вітаміни групи В, фолієву кислоту без спеціальних показань не рекомендується.
4 Перевага під час вибору залізовмісних лікарських форм віддається засобам для застосування усередину. Препарати заліза для кращого всмоктування краще приймати перед вживанням їжі.
Препарати для парентерального введення (ферум лек та інші) часто зумовлюють алергічні реакції аж до анафілактичного шоку, флебіти, утворення інфільтрату, абсцесу, сидерозу внутрішніх органів, в рідких випадках - саркоми м’яких тканин. Парентерально препарати заліза призначаються лише за наявності строгих показань (порушення всмоктування заліза, гастректомія, ентерити з синдромом мальабсорбції, резекція кишок, непереносимість та неефективність перорального прийняття, загострення виразкової хвороби).
5 Феротерапію після нормалізації вмісту гемоглобіну і еритроцитів слід продовжувати протягом декількох місяців для поновлення запасів заліза. Доза препаратів і тривалість лікування індивідуальні.
     Виходячи із вищесказаного виділяють декілька етапів у лікуванні ЗДА.
Першим етапом є нормалізація рівня Hb в крові  шляхом призначення препаратів заліза  в перерахунку на відновлене залізо (Fe+2)  в добовій дозі 200-300 мг протягом 1-2 місяців. Наприклад,  тардиферон, який містить 100мг Fe+2 в одній пігулці, необхідно приймати 2-3 рази на добу  залежно від ступеня тяжкості анемії.
     На другому етапі нормалізують депо заліза в організмі. Призначають препарати заліза в дозі, яка дорівнює половині лікувальної (тардиферон  - 1 піг. на добу) протягом 1-2 місяців.
     Третім етапом лікування ЗДА є профілактичне призначення препаратів заліза в повній лікувальній дозі протягом одного тижня кожного місяця особам з явними чи підозрою на приховані кровотечі. До групи ризику відносяться жінки з тривалими (>5днів) та рясними менструаціями, хворі на хронічні хвороби з кровотечами, які тяжко лікуються (неспецифічний виразковий коліт, дивертикули, геморой тощо).
     Прийняття препаратів простих солей заліза  може ускладнюватися побічними ефектами, в основному пов'язаними із шлунково-кишковим трактом. Це відбувається внаслідок їх здатності легко дисоціювати із виділенням вільних іонів заліза. Вивільнені іони заліза можуть денатурувати білок слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що проявляється дискомфортом, нудотою, іноді блюванням, діареєю. Застосування препаратів заліза per os у окремих хворих може ускладнюватися запорами, оскільки залізо зв'язує сірчастий водень, що є фізіологічним стимулятором перистальтики.
     Зважаючи на те, що вільні радикали заліза здатні підсилювати процеси перекисного окиснення ліпідів, що існують при гіпоксичних станах, до складу препаратів простих солей включають антиоксиданти для попередження вільнорадикальних реакцій. Введення таких антиоксидантів та стимуляторів абсорбції, як вітамін Е, аскорбінова кислота, глюкоза, фруктозодифосфат, бурштинова чи лимонна кислота, покращують переносимість препаратів заліза.
       Клінічна практика свідчить, що переносимість того чи іншого препарату заліза є індивідуальною. Підбір оптимального за переносимістю лікарського засобу відбувається емпірично.
     Позитивним ефектом застосування препаратів заліза може вважатися підвищення концентрації Hb в середньому на 1 г/л за добу (близько 20 г/л кожні 3 тижні), причому чим тяжчий ступінь анемії, тим більшим є цей приріст. Найбільш ранньою ознакою позитивного ефекту лікування є виникнення ретикулоцитарного кризу (збільшення кількості ретикулоцитів на 4-7-му добу  від моменту призначення препарату у порівнянні з вихідним у 2 — 10 разів).

МЕГАЛОБЛАСТИЧНІ  АНЕМІЇ

     Мегалобластичні анемії – група анемій, які викликані порушенням синтезу ДНК та РНК в  клітинах, внаслідок чого порушується їх розмноження; характеризується мегалобластичним типом кровотворення. Найбільш частими причинами такої патології є дефіцит вітаміну  В12 та фолієвої кислоти або ж сумісний дефіцит при синдромі порушення всмоктування в кишках.

В12–ДЕФІЦИТНА АНЕМІЯ

  Вперше цю патологію описав Адісон в 1849 р., а потім у 1872р. - Бірмер, який назвав її "прогресуючою перніціозною" (злоякісною) анемією.
 В12– дефіцитна анемія спостерігається у 1% населення,  переважно  осіб похилого віку. Захворюваність збільшується після 60 років  і складає 1:100, з подвоєнням кожні 10 років. У дітей перніціозна анемія діагностується досить рідко з частотою 1:10000, у віці 30-40 років – з частотою 1:500.
     Вітамін В12 (ціанокобаламін) міститься  в  продуктах тваринного походження – м’ясі, яйцях, сирі, печінці, молоці, нирках.  В них  ціанокобаламін зв’язаний з білком. При кулінарній обробці, а також у шлунку  вітамін В12 звільняється від білка (в останньому випадку  - під  дією протеолітичних ферментів). Нестача вітаміну В12  в продуктах, голодування чи відмова від вживання продуктів тваринного походження  (вегетаріанство) нерідко обумовлює развиток  В12 - дефіцитної анемії. Вітамін В12, який надходить до організму з їжею, за пропозицією  Кастла (1930), називають "зовнішнім фактором" розвитку анемії. Парієтальні клітини шлунка синтезують термолабільний  лужностійкий фактор (його позначають як "внутрішній фактор" Кастла), який являє  собою глікопротеїн з молекулярною масою 50 000 - 60 000. Комплекс вітаміну і глікопротеїну зв’язується зі  специфічними рецепторами клітин слизової оболонки середньої та нижньої частин клубової кишки и далі надходить в кров. Лише незначна кількість вітаміну В12 (близько 1 %) всмоктується у шлунку без участі внутрішнього фактору. В  цілому в  добовому раціоні повинно міститися близько 3-7мг ціанокобаламіну. Транспорт вітаміну В12 відбувається за допомогою специфічних транспортних білків- транскобаламінів, які синтезуються  в печінці. Запаси вітаміну В12 в організмі досить великі (близько 2 - 5 мг). Основним депо є печінка. Із організму щоденно виводиться з екскрементами  близько 2 - 5 мкг цього вітаміну.  При значному зменшенні надходження  вітаміну В12 зовні  або ж зменшенні його  всмоктування  анемія развивається лише через 3 - 6 років.
     Етіологія. Причини, які викликають розвиток названої анемії, можуть бути  розділені на три группи:
; порушення  всмоктування вітаміну В12 в організмі:
-атрофія залоз фундального відділу шлунка (хвороба Аддісона-Бірмера):
-пухлини шлунка (поліпоз, рак);
-захворювання кишечника (термінальний ілеїт, дивертикули, пухлини, нориці);
-оперативні втручання на шлунку, кишечнику (резекція, гастроктомія, езофагоєюноанастомоз);
• підвищені витрати вітаміну та порушення утилізації в кістковому мозку:
-кишечні паразити (дифілоботриоз);
-дизбактеріоз кишечника;
-захворювання печінки;
-гемобластози (гострий лейкоз, еритромієлоз, остеомієлофіброз);
•   недостатнє надходження вітаміну В12 в організм з продуктами харчування (досить рідко).
     Патогенез.    У клітинах із вітаміну В12 утворюються дві його  коферментні форми: метилкобаламін і  5 - дезоксиаденозилкобаламін. Метилкобаламін  бере участь  у забезпеченні нормального, еритробластичного  кровотворення. Тетрагідрофолієва кислота,  яка утворюється за участю метилкобаламіну, необхідна для синтезу 5, 10 - метилтетрагідрофолієвої кислоти (коферментна форма фолієвої кислоти), що бере участь в  утворенні тимідинфосфату. Останній  включається в ДНК еритрокаріоцитів і інших  клітин, які  інтенсивно діляться (шкіра, слизові оболонки). Недолік тимідинфосфату з порушенням  включення  в ДНК уридину і оротової кислоти призводить до порушення синтезу і структури ДНК,  внаслідок чого порушуються  процеси  ділення і дозрівання еритроцитів. Вони  збільшуються за розмірами (мегалобласти і мегалоцити), у зв’язку з чим  подібні на еритрокаріоцити і мегалоцити у ембріона. Але ця подібність лише зовнішня. Еритроцити ембріона повноцінно забезпечують кисневотранспортну функцію. Еритроцити,  які утворились в умовах дефіциту вітаміну В12, є  результатом патологічного мегалобластичного еритропоезу. Їм властива низька мітотична активність і низька  резистентність, коротка  тривалість життя. Більша частина їх (до 50 %, в нормі близько 20 %) руйнуються  в кістковому  мозку. У зв’язку з цим сутт’єво  зменшується кількість еритроцитів  в периферичній  крові. Одночасно із порушенням утворення еритроцитів порушуються гранулоцитопоез і тромбоцитопоез. З’являються клітини гігантських розмірів. До того ж збільшується фагоцитоз нейтр\офілів кістковомозковими нейтрофілами. В окремих випадках до останніх утворюються аутоантитіла, які посилюють нейтропенію у хворих на В12-дефіцитну анемію.
     Дефіцит вітаміну В12, а в подальшому метилкобаламіну, призводить до порушення дозрівання епітеліальних клітин травного тракту (вони також швидко діляться), що сприяє розвитку атрофії слизової оболонки шлунка та тонкої кишки з відповідною симптоматикою.
     Другий кофермент вітаміну В12 – 5-дезоксиаденозилкобаламін бере участь в обміні  жирних кислот шляхом каталізації утворення бурштинової кислоти із метилмалонової. Внаслідок дефіциту  вітаміну В12 утворюється надлишок метилмалонової кислоти, яка є токсичною для нервових клітин. Це призводить до порушення утворення мієліну в нейронах головного і спинного мозку (особливо задніх і бічних його стовпів) з подальшим розладом у нервовій системі.
     Класифікації. 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд) - МКХ -10 В12– дефіцитна анемія має шифр D51          (D 51.0 - В12- дефіцитна анемія, зумовлена недостатністю внутрішнього фактору: анемії Аддісона-Бірмера та перніциозна (природжена), вроджена недостатність внутрішнього фактору;  D 51.1 - В12- дефіцитна анемія внаслідок селективної вітамін В12-мальабсорбції з протеїнурією, синдром Імерслунд-Гресбека, мегалобластична спадкова анемія; D 51.2  - дефіцит транскобаламіну ІІ; D 51.3 - інші вітамін В12- дефіцитні аліментарні анемії, анемія вегетаріанців; D 51.8 - інші вітамін В12- дефіцитні анемії; D 51.8 - вітамін В12- дефіцитна анемія, не уточнена).
2 Класифікація В12 та фолієво-дефіцитних анемій (Воробйов А.І., 1985).
І Екзогенний дефіцит вітаміну В12 (у продуктах харчування);
II Дефіцит вітаміну В12 внаслідок ендогенних факторів:
1 Порушення секреції внутрішнього фактору (гастроглікопротеїну):
- після резекції шлунка;
- гастрит типу А.
2 Ураження тонкої кишки—анентеральна резекція тонкої кишки.
3 Конкурентне поглинання вітаміну В12 в кишках:
- дифілоботріоз;
- синдром ”сліпої петлі”;
- целіакія.
III Спадкові форми В12 (фолієво)-дефіцитної анемії:
1 Синдром Імерслунд-Гресбека.
2 Спадковий дефіцит транскобаламіну II.
3 Спадкове порушення секреції гастроглікопротеїну.
IV Фолієво-дефіцитні анемії:
1 Екзогенний дефіцит фолієвої кислоти.
Дефіцит фолатів у їжі.
Підвищена потреба організму:
- вагітність;
- алкоголізм і цироз печінки,
- захворювання, що проходять з підвищеною клітинною проліферацією.
2 Ендогенний дефіцит фолієвої кислоти
Стан після резекції тонкої кишки.
Спру, целіакія, синдром ”сліпої петлі”.
Медикаментозно-індукований дефіцит.
3 Спадкове порушення транспорту фолатів через стінку тонкої кишки.
     Клініка. Спостерігаються 3 основні синдроми:
-гастроентерологічний синдром;
-неврологічний синдром;
 -синдром макроцитарно-мегалобластичної анемії.
     Гастроентерологічний синдром характеризується запально-атрофічними змінами  слизової травного тракту, починаючи з ротової порожнини (лакований язик з вогнищевими ділянками червоного кольору та виразковими змінами – глосит Хантера) і закінчуючи прямою кишкою. Головною скаргою таких хворих є відчуття печії  та болю ( в язиці, слизовій ясен, губ, прямої кишки). Характерні відчуття тяжкості після вживання їжі, відрижка, тупий біль в епігастрії, послаблення випорожнення або чергування із запорами. Клініка гастроентероколіту погіршує перебіг анемії у зв'язку з порушенням всмоктування вітаміну В12.
     Проявами неврологічного синдрому є психічні розлади (порушення пам’яті, марення, галюцинації, психози з депресивними та маніакальними станами) та  ознаки фунікулярного мієлозу бокових та (чи) задніх стовпів спинного мозку, що є наслідком демієлінізації, а потім і дегенеративних змін нервових волокон у спинному мозку і периферичних нервах. При переважному ураженні задніх стовпів спостерігається картина псевдотабесу: порушення просторової, глибокої та вібраційної чутливості, сенсорна атаксія, порушення ходи, парестезії, болючі відчуття, оніміння кінцівок,  порушення функції тазових органів (нетримання), зниження сухожильних рефлексів (іноді до арефлексії), атрофія м’язів нижніх кінцівок, але без втрати больової чутливості. Якщо ж переважає ураження бокових стовпів, виникає картина спастичного спинального паралічу: нижній спастичний парапарез з підвищенням тонусу, підвищеними рефлексами і клонусами, позитивними патологічними рефлексами, порушенням функції тазових органів (затримка). Іноді спостерігаються порушення, які пов’язані з ураженням окремих периферичних і черепних нервів.
     Анемія різного ступеня тяжкості призводить до порушення функції органів дихання та кровообігу внаслідок гіпоксії. Шкіра хворих бліда з лимонно-жовтим відтінком, іноді з  субіктеричністю склер. Але анемію внаслідок дефіциту вітаміну В12 хворі суб’єктивно краще переносять, ніж ЗДА, навіть при низьких показниках червоної крові, що свідчить про високу функціональну активність макроцитів. Проте швидкий розвиток анемії іноді призводить до перніціозної коми і може бути причиною підвищення температури до 38 – 40 С.
   Лабораторна діагностика.  В периферичній крові значно знижене число еритроцитів, іноді до 0,7 - 0,8x1012/л. Вони  великого розміру - до 10 - 12 мкм, часто овальної форми, без центрального просвітлення. Зазвичай спостерігаються мегалобласти. В багатьох  еритроцитах спостерігаються залишки  ядра  (тільця Жоллі) і нуклеолеми (кільця Кебота). Характерні анізоцитоз (переважають макро- і мегалоцити), пойкілоцитоз, поліхроматофілія, базофільна пунктація цитоплазми еритроцитів. Еритроцити в надлишку насичені гемоглобіном.  Кольоровий показник підвищений більш ніж на 1,1 - 1,3.  Проте загальний вміст  гемоглобіну в крові суттєво  зменшується за рахунок значного зниження кількості еритроцитів. Кількість  ретикулоцитів зазвичай зменшена, рідше  - нормальна.  Спостерігається  лейкопенія (за рахунок  нейтрофілів), яка поєднується із полісегментованими,  гігантських розмірів нейтрофілами, а також тромбоцитопенія. У зв’язку із підвищеним  гемолізом еритроцитів (загалом в  кістовому мозку) развивається білірубінемія.
     У кістковому мозку спостерігаються  мегалобласти  діаметром до 15 мкм, а також мегалокаріоцити. Мегалобласти характеризуються десинхронізацією дозрівання ядра і цитоплазми.  Швидке утворення  гемоглобіну (уже в мегалобластах)  поєднується із запізненням диференціації ядра. Названі зміни в  клітинах  еритрону поєднуються з  порушенням диференціації і інших  клітин мієлоїдного ряду: мегакаріобласти, мієлоцити, метамієлоцити, паличко- та  сегментоядерні лейкоцити, які  також збільшені за розмірами, їх ядра мають більш ніжну, ніж у нормі, структуру хроматину.
Слід зазначити, що мегалобласти при  В12– дефіцитній анемії не є особливою популяцією клітин, оскільки здатні за наявності відповідної коферментної форми диференціювати в звичайні еритрокаріоцити протягом декількох годин. Це означає, що одна ін’єкція вітаміну В12 в змозі повністю змінити морфологічну картину кісткового мозку, що іноді призводить до ускладнення діагностики захворювання, появи  стертої  клінічної картини.
     Критерії діагностики :
 -атрофічний гастрит (гунтеровський глосит, лакований язик);
-ознаки ураження нервової системи (фунікулярний мієлоз);
-зниження кількості еритроцитів і Нb;
-високий кольоровий показник;
-макроцитоз, мегалоцитоз;
-нормобласти в крові, тільця Жоллі і кільця Кебота;
-ретикулоцитопенія (за відсутності лікування вітаміном В12);
-нейтрофілоцитопенія, гіперсегментація нейтрофілів;
-лейкопенія, тромбоцитопенія;
-підвищений вміст сироваткового заліза, білірубіну;
-ознаки мегалобластичного кровотворення в мієлограмі (мегалобласти у великій кількості, полісегментарність нейтрофілів).
      У спеціалізованих лабораторіях з діагностичною метою можна визначити: рівень ціанокобаламіну в сироватці крові, оцінити його функцію всмоктування; активність гастроглікопротеїду та знайти антитіла до нього; підвищений рівень виділення  метилмалонової кислоти з сечею після навантаження гістидином. Необхідно також провести додаткові обстеження для встановлення діагнозу (ФЕГДС з біопсією для підтвердження атрофії слизової, за необхідності –колоноскопію, УЗД огранів черевної порожнини).
     Диференційна  діагностика
Мегалобластну анемію потрібно диференціювати з:
- аутоімунною гемолітичною анемією;
- апластичною анемією;
- залізодефіцитною анемією;
- хворобою Маркіафави-Мікелі.
     Приклади формулювання діагнозу
1 Гастрит за типом А: зі зниженою кислототвірною функцією шлунка, НТ II;     ендогенна перніціозна (В12-дефіцитна) анемія Едісона-Бірмера, середньої       тяжкості. ФКХ II.
2 Поліпоз шлунка, НТ I; ендогенна перніціозна анемія, легкого ступеня. ФКХ I.
     Принципи лікування
Режим – залежно від тяжкості анемії.
Дієта – стіл №15.
Комплекс лікувальних заходів слід проводити з урахуванням етіології, вираженості анемії та наявності неврологічних порушень. Необхідно орієнтуватися на такі положення:
- необхідною умовою лікування В12 - дефіцитної анемії при глистній інвазії є  дегельмінтизація ( при дефілоботріозі призначають фенасал за певною схемою чи екстракт чоловічого папоротника, вермокс за схемою);
- при органічних захворюваннях кишечника і проносах слід призначати ферментні препарати (панзинорм, панкреатин, мезім, креон, пангрол та ін.);
- нормалізація кишечної флори досягається прийняттям пробіотиків (лактовіт, біфіформ та ін.), а також призначенням дієти, яка сприяє  ліквідації диспепсії внаслідок синдромів бродіння чи гниття;
- збалансоване харчування з достатнім вмістом вітамінів, білка, безперечною забороною алкоголю;
- патогенетична терапія здійснюється за допомогою:
- парентерального введення вітаміну В12 - ціанокобаламіну по 200-500 мкг/добу протягом 4-6 тижнів, або оксікобаламіну, який більш активно засвоюється організмом по 500-1000 мкг щоденно або через день. За наявності фунікулярного мієлозу вітамін В12 призначається в добовій дозі 1000 мкг. Після нормалізації показників крові хворі отримують по 500 мкг  вітаміну В12 1 раз на тиждень протягом 2-3 місяців, згодом упродовж усього життя  – 2 рази на міс. з двомісячною перервою протягом року (всього 20 ін’єкцій за рік), що є вторинною профілактикою захворювання (первинна профілактика відсутня);
- нормалізації змінених показників  центральної гемодинаміки (у разі потреби - при значному сниженні гемоглобіну, коматозному стані - проводять гемотрансфузії - еритроцитарну масу або відмиті еритроцити вводять  по 250 - 300 мл (5 - 6 трансфузій);
- нейтралізації антитіл до гастромукопротеїну ("внутрішнього фактору") чи комплексу гастромукопротеїн + вітамін В12 (кортикостероїдна терапія-преднізолон -20 - 30 мг/добу).
     Показником ефективності лікування є ретикулоцитарний криз на 6-7-му добу лікування, наявність нормобластичного кровотворення  з поступовим досягненням повної клініко-гематологічної ремісії.




ФОЛІЄВО-ДЕФІЦИТНА АНЕМІЯ

     Фолієва (птероілглютамінова) кислота складається із птерилінового кільця, параамінобензойної і глютамінової кислот. Її запаси в організмі складають 5-20 мг. На відміну від ціанокобаламіну, запаси якого виснажуються при порушенні надходження в організм лише через декілька років, запаси фолієвої кислоти вичерпуються протягом 4-5 місяців.
     У калі фолієва кислота може бути як внаслідок незасвоєння її із їжі, так і внаслідок синтезу мікроорганізмами. Значна кількість фолієвої кислоти є у жовчі, причому частина її, яка виводиться із жовчю повторно, всмоктується. Деяка кількість знаходиться в сечі та поті. Добова потреба організму у фолієвій кислоті складає 100-200 мкг і в декілька разів збільшується при вагітності, тиреотоксикозі, гемолітичних анеміях.
     Із їжею в організм людини надходить близько 500-600 мкг за добу у вигляді фолатів, які містяться  майже в усіх продуктах харчування, але в  найбільшій  кількості  у печінці, м’ясі, дріжджах. Під час кулінарної обробки більша частина її втрачається.
     Етіологія. Причини розвитку фолієво-дефіцитної анемії, так само як і В12– дефіцитної анемії слід поділити на три групи:
• порушення  всмоктування фолієвої кислоти в організмі (пронос, кишкові інфекції, резекція тонкої кишки, синдром сліпої петлі, алкоголізм);
• підвищені затрати (вагітність, період підвищеного росту) та порушення утилізації в кістковому мозку (прийняття медикаментів, які є аналогами чи антагоністами фолієвої кислоти – протиепілептичні, хіміопрепарати, гемолітичні анемії з частими кризами);
• недостатнє надходження фолієвої кислоти в організм з продуктами харчування (у недоношених новонароджених, при одноманітному годуванні порошковим чи козячим молоком).
      Патогенез. Фолієва кислота  добре всмоктується  переважно у верхньому відділі тонкої кишки. Механізм перетворення фолатів (поліглутаматів) в організмі можна схематично відобразити так:
    - фолати страв (поліглутамати);моноглутамат (у кишечнику під дією ферменту ;-глутамілкарбопептидази, що міститься в слині, кишковому секреті та слизовій тонкої кишки) ;5-метил-тетрагідрофолат (під дією ферменту дегідрофолатредуктази) ;в крові поєднується із білками (;2-макроглобуліном, альбуміном, трансферином, специфічним білком- переносником фолатів) ;в печінку та клітини кісткового мозку, які швидко діляться (перехід через мембрану та накопичення в клітині відбувається з участю вітаміну В12) ; тетрагідрофолієва кислота.
     Саме остання є метаболічно активною (коферментною) формою фолієвої кислоти і трансформується в  поліглютаміновий тетрафоліат. Вона  необхідна для регуляції утворення тимідинмонофосфату із уридинфосфату (разом із вітаміном В12), синтезу пуринів та піримідинів, тобто синтезу не тільки ДНК, а й РНК. Бере участь в утворенні глютамінової кислоти із гістидину. Проміжним продуктом цієї реакції є утворення формімінглутамінової кислоти.
     Дефіцит фолієвої кислоти  призводить  до таких самих морфологічних змін, як і дефіцит вітаміну В12, тобто мегалобластичного типу кровотворення.
     Класифікації. 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд)- МКХ -10 фолієво-дефіцитна анемія має шифр D52.
2 Класифікація Воробйова А.І.(1985) наведена вище.
     Клініка. На фолієво-дефіцитну анемію частіше страждають особи молодого віку, вагітні жінки. У клініці фолієво-дефіцитної анемії так само, як і при  В12-дефіцитній анемії, виділяють гастроентерологічний синдром і синдром макроцитарно-мегалобластичної анемії. Симптоми макроцитарної анемії переважають. Патологічні зміни в травному тракті у порівнянні з В12-дефіцитною анемією менш виражені (атрофічні зміни слизової язика і ротової порожнини відсутні або виражені незначно; шлункова секреція пригнічена без ознак атрофічного гастриту та ахілії). Неврологічна симптоматика (фунікулярний мієлоз) відсутня. Проте у разі прийняття протисудомних препаратів на тлі анемії погіршується перебіг епілепсії.
     Діагностичне та диференційно-діагностичне значення мають такі тести:
-визначення вмісту фолієвої кислоти в сироватці крові та еритроцитах (мікробіологічним та радіоімунним методами): в нормі вміст фолієвої кислоти у сироватці коливається в межах 3,0-25нг/мл (залежно від методики визначення), в еритроцитах -100-420 нг/мл. При дефіциті фолієвої кислоти її вміст зменшується як  у сироватці, так і в еритроцитах, тоді як при В12–дефіцитній анемії вміст фолієвої кислоти в сироватці підвищується;
-тест із гістидином: у здорових осіб основна частина гістидину утворює глютамінову кислоту, з сечею виводиться лише 1-18 мг формімінглютамінової кислоти. Через 8 годин після прийняття 15 г гістидину при фолієво-дефіцитній анемії із сечею виділяється від 20 до 1500 мг формімінглютамінової кислоти, що значно вище, ніж при  В12-дефіцитній анемії. Особливо її багато виділяється у осіб, які  приймають метотрексат;
-визначення вмісту метилмалонової кислоти в сечі: не змінюється при фолієво-дефіцитній анемії і значно збільшується при В12-дефіцитній;
-фарбування кісткового мозку алізарином червоним запропоновано Кассом:  фарбуються в червоний колір лише мегалобласти, пов’язані із В12-дефіцитною анемією, мегалобласти при дефіциті фолієвої кислоти залишаються жовтими;
-пробне лікування  вітаміном В12: відсутність ефекту при фолієво-дефіцитній анемії.
Поєднання В12-і фолієво-дефіцитної анемій спостерігається досить рідко (лише при тяжких ентеритах). Призначення при дефіциті вітаміну В12 фолієвої кислоти без вітаміну В12 може призвести до фунікулярного мієлозу, якого не було раніше. Крім того, під впливом фолієвої кислоти тимчасово можуть зникнути мегалобласти із кісткового мозку, підвищитися рівень ретикулоцитів, що маскує перебіг  В12-дефіцитної анемії (іноді помилково її приймають за гемолітичну анемію). Саме це унеможливлює встановлення правильного діагнозу. Тому полівітамінні препарати (гексавіт, декамевіт, аеровіт, ундевіт, гендевіт, квадевіт) не слід призначати при анемії до встановлення точного діагнозу та причини захворювання.
     Критерії діагностики:
-прояви анемічного та гастроентерологічного синдрому (за відсутності глоситу та атрофічного гастриту);
-гіперхромна анемія, макроцитоз еритроцитів, гіперсегментація нейтрофілів, лейкопенія, тромбоцитопенія в клінічному аналізі крові;
-наявність мегалобластів та полісегментованих нейтрофілів у мієлограмі;
-нормальний вміст вітаміну В12  в сироватці крові;
-зменшення вмісту фолієвої кислоти  в сироватці крові та в еритроцитах;
-нормальна добова екскреція з сечею метилмалонової кислоти.
Диференційна діагностика проводиться з тими самими захворюваннями, що і при В12- дефіцитній анемії.
     Приклади формулювання діагнозу.
1  Вагітність 32 тижні: ендогенна фолієво-дефіцитна анемія середнього     ступеня важкості.
2 Цироз печінки, НТ I; ендогенна фолієво-дефіцитна анемія легкого ступеня.  ФКХ I.
     Принципи лікування. Призначенням фолієвої кислоти у дозі 15мг/добу  протягом 4-6 тижнів досягають клінічної ремісії.
З метою профілактики призначають фолієву кислоту в добовій дозі 1мг під час вагітності,  лактації та у разі проведення хіміотерапії (захворювання крові та онкопатологія).


ГЕМОЛІТИЧНІ АНЕМІЇ

Гемолітичні анемії(ГА) -  група захворювань, для яких характерний підвищений розпад еритроцитів (гемоліз) внаслідок скорочення тривалості їх життя.
     У фізіологічних умовах тривалість життя еритроцитів складає  100-120 днів. Еритроцити, які старіють, підлягають секвестрації у синусах селезінки, а також в кістковому мозку. Внаслідок фізіологічного розпаду еритроцитів утворюється  пігмент білірубіну, який  циркулює в крові у  вигляді вільного (некон’югованого) білірубіну і  транспортується в печінкову клітину, де за участю ферментів з’єднується із  глюкуроновою кислотою. Білірубін-глюкуронід (кон’югований) потрапляє із печінкових  клітин у жовчні  ходи і виділяється разом із жовчю в кишечник. При гемолітичній анемії внаслідок посиленого розпаду еритроцитів тривалість їх життя скорочується до 12 - 14 днів.
    1Патологічний гемоліз  за механізмом може бути внутрішньоклітинним і внутрішньосудинним. Внутрішньоклітинний розпад еритроцитів відбувається в клітинах ретикулогістіоцитарної системи, головним чином у селезінці, і супроводжується підвищеним вмістом у сироватці крові вільного (некон’югованого з глюкуроновою кислотою) білірубіну, збільшенням екскреції уробіліну з сечею і калом, схильністю до утворення камінців у жовчному міхурі  та протоках.
При внутрішньосудинному гемолізі (гемоліз відбувається в судинному руслі  за участю комплементу) гемоглобін надходить  в підвищеній кількості  в плазму і виділяється з сечею в незміненому вигляді або ж у вигляді  гемосидерину. Останній може  відкладатися у внутрішніх органах з подальшим розвитком гемосидерозу.
2 З причин гемолізу:  обумовлені еритроцитарними (екстракорпускулярні )     та  ендоеритроцитарними (корпускулярні ) факторами.
     3 За клінічним  перебігом  гемоліз може бути гострим  та  хронічним.
     4 За походженням усі гемолітичні  анемії  поділяються  на дві великі групи: спадкові та набуті. Спадкові гемолітичні анемії є наслідком різних генетичних дефектів в еритроцитах, які в подальшому втрачають свою функціональну повноцінність та стійкість. Вони, в свою чергу, поділяються на:
- мембранопатії (мікросфероцитоз – Міньковського-Шафара, овалоцитоз та ін.), пов’язані з дефектом мембрани еритроцитів, внаслідок чого змінюється форма еритроцитів;
-  ферментопатії, зумовлені дефіцитом ферментних систем в еритроцитах (глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, піруваткінази, глутатіон-редуктази);
 - гемоглобінопатії (таласемія, серпоподібноклітинна анемія), що спричинені порушенням структури та синтезу гемоглобіну.
Набуті  гемолітичні  анемії  пов’язані із дією різних факторів, які сприяють руйнуванню еритроцитів:
- із дією антитіл (ізоімунні, трансімунні, гетеро- та аутоімунні);
- із зміною структури мембрани еритроцитів внаслідок соматичної мутації (хвороба Маркіафави-Мікелі);
- із механічним пошкодженням оболонки еритроцита (протези клапанів серця, маршова гемоглобінурія);
- хімічним пошкодженням еритроцитів (гемолітичні отруйні речовини - гідразин, миш’як, свинець, тяжкі метали, фенол, толуол, бензол, анілін, трихлоретилен, тринітробензол, лізол, сірководень, оцтова та інші кислоти, мідь, пестициди та інші);
- дією біологічних і бактеріальних токсинів;
- дією паразитів (малярія, токсоплазмоз).
      Класифікації
1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд) – МКХ-10 гемолітична анемія має шифр D55-D59 (D55 – анемія внаслідок ферментних порушень; D56 – таласемія; D57 – серпоподібноклітинні порушення; D58 – інші спадкові гемолітичні анемії; D59 – набута гемолітична анемія).
2 Класифікація гемолітичної анемії Воробйова  А. І., 1985.
I  Спадкові гемолітичні анемії:
       1 Зумовлені порушенням мембрани еритроцитів:
                а) спадковий мікросфероцитоз, еліптоцитоз,
                стоматоцитоз,  піропойкілоцитоз;
                б) спадкова з відсутністю Rh-антигенів;
                в) порушення структури ліпідів.
       2 Зумовлені порушенням активності ферментів еритроцитів:
                а) дефіцит активності Ґ-6-ФДҐ;
                б) дефіцит активності піруваткінази еритроцитів.
       3 Таласемії.
       4 Зумовлені порушенням ланцюгів глобіну:
                а) носії гемоглобіну, що змінює структуру в умовах   
                гіпоксії;
                б) серпоподібноклітинна анемія;
                в) носії аномальних стабільних гемоглобінів;
                г) носії аномальних нестабільних гемоглобінів.
II  Набуті гемолітичні анемії:
       1 Гемолітичні анемії, зумовлені дією антитіл (імунні):
                а) ізоімунні;
                б) гетероімунні;
                в) автоімунні.
       2 Хвороба Маркіафави-Мікелі (пароксизмальна нічна гемоглобінурія).
       3 Гемолітичні анемії, зумовлені механічним руйнуванням еритроцитів.
                а) маршова гемоглобінурія;
                б) механічний гемоліз під час протезування клапанів серця і  судин;
                в) гемолітично-уремічний синдром.
       4 Гемолітичні анемії, зумовлені дефіцитом вітаміну Е.
     Найбільш поширеною серед спадкових ГА є спадковий мікросфероцитоз (хвороба Міньковського-Шоффара). Це захворюваня  вперше було  описано в 1900 г. Міньковським, а в подальшому більш детально -  Шоффаром. Аутосомно-домінантне успадкування хвороби,   в  основі якої лежить генетичний дефект білка спектрину мембрани еритроцита.
     Патогенез. Внаслідок підвищеної  проникності дефектної мембрани  для іонів натрію  збільшується вміст води в еритроцитах, вони, на відміну від подвійновгнутих нормальних, набувають сферичної форми, втрачають здатність до  деформації при проходженні через вузькі місця кровотоку.  Це призводить до сповільнення їх руху в синусах селезінки, відриву частини еритроцитів з утворенням мікросфероцитів (мікросфероцитоз) і швидкого  їх руйнування. Такі еритроцити поглинаються макрофагами селезінки. Постійний гемоліз еритроцитів в селезінці призводить до гіперплазії клітин її пульпи та збільшення органа.
     Клініка. Мікросфероцитоз  має класичну клінічну картину ГА із внутрішньоклітинним гемолізом: анемія, жовтяниця,  спленомегалія. Крім цього, наявні спадкові стигми- деформація скелета (куполоподібний  череп, високе “готичне” піднебіння, широке перенісся,  короткі пальці), аномалія очей, зубів, отосклероз. Анемія зазвичай проявляється у підлітків, іноді у дорослих. Ступінь тяжкості анемії залежить від співвідношення між швидкістю руйнування еритроцитів і регенераційної здатності еритропоезу. Наявність анемії в дитячому віці призводить до порушення розумового і фізичного розвитку. Зазвичай, навіть при досить низьких показниках еритроцитів та Hb, суб’єктивно хворі почувають себе значно краще, ніж при ЗДА. “Не настількі хворі, скільки жовтушні”.
     Вираженість жовтяниці залежить,  з одного боку,  від ступеня руйнування еритроцитів, з іншого – від функціональної здатності печінки зв’язувати  білірубін із глюкуроновою кислотою і виділятися із жовчю. Якщо гемоліз не виражений, жовтяниця може бути відсутньою. Внаслідок поєднання жовтяниці із  анемією шкіра хворих має лимонно-жовтий колір. Втричі підвищений вміст білірубіну у жовчі (плейохромія) сприяє утворенню камінців у жовчному міхурі. Жовчнокам’яна хвороба з нападами печінкової коліки і розвитком механічної жовтяниці – досить часте ускладнення мікросфероцитозу. У разі латентного перебігу гемолітичної хвороби без  вираженої анемії та жовтяниці, але із зменшенням тривалості життя еритроцитів  в клінічній картині  домінує плейохромія і підвищення виділення стеркобіліногену. В подальшому може розвинутися жовчнокам’яна хвороба і як ускладнення - холестатичний гепатит та цироз печінки.
     Спленомегалія при мікросфероцитозі не досягає значного ступеня. На тлі хронічного перебігу ГА під впливом будь-якої інфекції чи струсу може розвинутися гемолітичний криз з різким погіршенням самопочуття,  загостренням симптомів хвороби (посилення ступеня тяжкості анемії, жовтяниці, уробілінурії), підвищенням температури тіла.
     Одним із небезпечних ускладнень ГА  з тяжким перебігом анемії є гіпопластичний криз – тимчасова недостатність еритропоезу тривалістю 7-15 днів. Такі хворі  потребують невідкладної допомоги.
     Лабораторна діагностика:
• різного ступеня тяжкості, частіше помірна,  нормохромна анемія (показники Hb та еритроцитів зменшуються паралельно), після гемолітичного кризу анемія посилюється (показники Hb іноді  зменшуються до 20-30г/л);
• еритроцити мають вигляд мікросфероцитів;
• ретикулоцитоз, частіше помірний, відображає ступінь компенсаторного кровотворення в кістковому мозку; після гемолітичної кризи посилюється і відсутній після гіпопластичної кризи; кількість тромбоцитів та лейкоцитів залишається незмінною, лише після кризи –лейкоцитоз із нейтрофільним зсувом;
• білірубінемія (за рахунок непрямого), (підвищення прямого – у разі ЖКХ); нормальні показники можливі при задовільній роботі печінки і незначному гемолізі (не виключають діагнозу ГА);
• уробілінурія (ступінь вираженості  також залежить від функції печінки);
• збільшення виділення стеркобіліногену із калом (темний колір калу – плейозхомія);
• збільшення вмісту заліза в сироватці крові;
• в мієлограмі – ознаки гіперплазії червоного ростка з еритронормобластичною реакцією – кількість еритрокаріоцитів у кістковому мозку більше 25%; у разі гіпопластичного кризу – еритробластопенія;
• осмотична резистентність еритроцитів знижена – початок гемолізу при концентрації хлориду натрію 0,75%, закінчення гемолізу- 0,45% (у здорових - 0,45-0,4 та 0,35 відповідно)
     Критерії діагностики: нормохромна анемія, жовтяниця, спленомегалія, мікросфероцити в периферичній крові, ретикулоцитоз, зниження осмотичної резистентності еритроцитів, гіпербілірубінемія ( з перевагою некон’югованої фракції), уробілінурія, багато стеркобіліну у калі, гіперплазія еритроїдного ростка в мієлограмі (перевага еритро- і нормобластів).
    Принципи лікування. Єдиним ефективним методом лікування спадкового мікросфероцитозу є спленектомія, після якої сфероцити залишаються, але анемічний синдром ліквідується. Відсутність  ефекту від  спленектомії свідчить про невідповідність діагнозу або наявність додаткової селезінки. Спленектомія у дітей до 10 років підвищує ризик інфекційних захворюваньї у зв’язку із неповноцінністю імунної системи. Прямими показаннями для проведення спленектомії є такі:
-наявність гемолітичних і гіпопластичних кризів;
- стабільно тяжкий або середній ступінь тяжкості анемії у дітей, що негативно впливає на  їх фізичний та розумовий розвиток;
- випадки захворювання, які ускладнені ЖКХ із нападами печінкової коліки і холестатичним гепатитом (у таких випадках паралельно із спленектомією проводять холецистектомію).
У разі тяжкого гемолітичного або гіпопластичного кризу показано переливання еритроцитарної маси.


СПАДКОВІ  ФЕРМЕНТОПАТІЇ (ЕНЗИМОПАТІЇ)
     Етіологія. ГА, які пов’язані із дефектом активності одного із ферментів, що бере участь в гліколізі, пентозофосфатному циклі та системі глютатіону успадковуються рецесивно.
     Патогенез.  ГА, яка зумовлена дефектом ферментів гліколізу, пов’язана із порушення утворення АТФ в еритроцитах.  В таких еритроцитах змінюється іонний склад, зменшується  їх життєздатність і вони швидко руйнуються  макрофагами селезінки та печінки.
     Дефект активності ферментів  пентозофосфатного циклу та системи глютатіону призводить до зміни ліпідів мембрани, яка нездатна протистояти дії окиснювачів. Після прийняття деяких медикаментів (сульфаніламідів, антималярійних препаратів), вживання з їжею бобів (фавізм) такі еритроцити швидко гемолізуються частіше в судинному руслі, проте можливий і внутрішньоклітинний гемоліз.
     Клініка.  ГА за наявності дефекту  ферментів гліколізу може бути різного ступеня тяжкості, від малосимптомної до тяжких форм. Переважає внутрішньоклітинний гемоліз. Збільшується селезінка,  в деяких випадках - печінка. Досить часто поєднується із спадковими аномаліями: порушенням зору, міастенією, ураженням нервової системи, лейкопенією і тромбоцитопенією.
     При дефектах у системі ферментів пентозно-фосфатного циклу, у тому числі дефекті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і глютатіону прийняття деяких медикаментів (хініну, акрихіну, сульфаніламідних препаратів та бобів провокує розвиток гемолітичного кризу із внутрішньосудинним гемолізом (гемоглобінурія, гемосидеринурія, іноді геморагічний синдром внаслідок тромбоцитопенії і порушення зсідання крові – ДВС-синдром). Постійний внутрішньоклітинний гемоліз спостерігається рідко.
     Лабораторна діагностика. Наявність ознак внутрішньоклітинного гемолізу (при дефекті ферментів системи гліколізу) – нормохромна анемія, ретикулоцитоз, білірубінемія, уробілінурія, збільшення стеркобіліну у калі; осмотична резистентність еритроцитів не змінюється; аутогемоліз посилений  і коригується додаванням глюкози; посилений еритропоез в мієлограмі.
      При ГА із внутрішньосудинним гемолізом (дефект активності ферментів  пентозофосфатного циклу та системи глютатіону) збільшується рівень гемоглобіну, може спостерігатися гемосидероз внутрішніх органів.
     Принципи лікування. У більшості випадків при постійному хронічному внутрішньоклітинному гемолізі  частковий ефект може бути від спленектомії. При ензимопатіях, які супроводжуються порушенням відновлення глютатіону покращання відбувається після прийняття флавінату (2 мг 2-3 рази на добу) або рибофлавіну.
Перебіг ГА при ензимопатіях є благоприємним, але захворювання не виліковується. Із метою профілактики гемолітичного кризу медикаменти слід приймати з обережністю.
СПАДКОВІ  ГА, ЗУМОВЛЕНІ ПОРУШЕННЯМ СИНТЕЗУ ГЕМОГЛОБІНУ
У дану групу захворювань відносяться ГА, які пов’язані із порушенням швидкості синтезу однієї або декількох поліпептидних ланцюгів глобіну (таласемія) та ГА, які викликані зміною первинної структури поліпептидних ланцюгів, внаслідок чого порушується стабільність і функція гемоглобіну (гемоглобінопатії із наявністю аномального Hb).
Аномальні гемоглобіни найчастіше спостерігаються у жителів країн узбережжя Середньоземного моря, Центральної та Східної Африки, Ближнього та Середнього Сходу, Південної та Південно-Східної Азії, у американських негрів. Районами поширеності даної аномалії є також Кавказ та Закавказзя, Середня Азія.

ТАЛАСЕМІЯ
     Етіологія. Таласемія – спадкове захворювання, при якому спостерігається делеція генів, які кодують синтез ланцюгів гемоглобіну. Тип наслідування –аутосомно-домінантний.
     Патогенез. У здорових осіб молекула глобіну складається із 2 пар поліпептидних ланцюгів. У плода переважає фетальний гемоглобін -Hb F, який складається із 2 ; -ланцюгів та 2 ;-ланцюгів ( ;2;2). Поступово HbF заміщається гемоглобіном дорослої людини - Hb А, який неоднорідний і складається із Hb А1 (97%), до складу якого входять 2; -ланцюги і 2;-ланцюги (;2;2 )  та Hb А2 (3%), який складається із 2; -ланцюгів і 2;-ланцюгів (;2;2). Залежно від  порушення синтезу  того чи іншого ланцюга розрізняють ;- та ;-таласемію. При найбільш частій ;-таласемії порушується синтез ;-ланцюга (;0 – повністю відсутній ;-ланцюг, ;+ -його кількість зменшена), що призводить до зменшення кількості HbА1 і збільшення кількості  HbF та Hb А2. 
     Клініка. Таласемія -   це ГА з внутрішньоклітинним гемолізом різного ступеня вираженості (від субклінічних форм до тяжкого гемолізу). За ступенем тяжкості виділяють велику (гомозиготну - хвороба Кулі) та малу (гетерозиготну) ;-таласемію. Ознаки великої таласемії уже з’являються на першому році життя, і в  особливо тяжких випадках діти помирають; при ГА середнього ступеня тяжкості хворі доживають до статевої зрілості; з легким ступенем тяжкості ГА діагностується на 2-му році життя, і такі хворі доживають до зрілого віку. Характерними  ознаками є блідість шкіри із  сірувато-жовтим відтінком, затримка росту і великі розміри  голови (монголоїдні форми обличчя та квадратний череп- внаслідок посиленої гіперплазії кісткового мозку). Діти відстають у фізичному розвитку. При рентгенологічному дослідженні кісток склепіння черепа спостерігається потовщення пластин та трабекул губчастих кісток у вигляді щітки за рахунок посиленого кровотворення. Живіт збільшений за розмірами внаслідок збільшення печінки та селезінки. При гомозиготній ;-таласемії з легким ступенем  тяжкості на тлі тривалого перебігу захворювання з’являється ЖКХ, гемосидероз, трофічні виразки, інфекції, порушення кровотоку.
Більшість хворих із малою (гетерозиготною)  ;-таласемію мають латентний перебіг хвороби і  живуть повноцінним життям. Іноді захворювання діагностується випадково. У деяких випадках може бути виражена ГА з незначною жовтяницею та збільшенням селезінки. На тлі інфекції, вагітності ознаки ГА посилюються.
Клнічні ознаки ;- таласемії залежать від кількості відсутніх генів. При гомозиготній формі за відсутності 4 генів настає внутрішньоутробна смерть плода (водянка головного мозку, виражена гепатоспленомегалія). Гетерозиготні форми за перебігом мають середній та легкий ступінь тяжкості ГА, відповідно жовтяницю та спленомегалію.
Лабораторна діагностика: притаманні типові ознаки ГА із внутрішньоклітинним гемолізом.
Осмотична резистентність еритроцитів підвищена, що є скринінговим тестом на таласемію. При підозрі на таласемію потрібно визначати тип Hb з використанням електрофорезу на різних носіях, в нез’ясованих випадках – вивчення швидкості синтезу ланцюгів Hb із включенням мічених амінокислот. Для гомозиготної ;-таласемії характерна відсутність НЬ А1 (;0 – таласемія) або зменшення його рівня (;+ - таласемія), підвищення  рівнів НЬ F та НЬА2. Для гетерозиготної  ;-таласемії також характерно помірне підвищення рівнів НЬ F та НЬА2.      При ;-таласемії співвідношення між різними типами гемоглобіну не змінюється, але синтез ;- ланцюга сповільнений.
Принципи лікування: лікування симптоматичне.
 При гомозиготній таласемії основним методом лікування залишаються повторні гемотрансфузії. Щоб уникнути сенсибілізації, використовують відмиті  або розморожені еритроцити спочатку кожні 2-3 дні до підвищення рівня гемоглобіну, потім підтримуючі гемотрансфузії (кожні 3-4 тижні) до досягнення рівня гемоглобіну 90-100г/л. Особливо важлива така тактика у дитячому віці, що сприяє покращанню фізичного та розумового розвитку дитини.
 Оскільки залізо при таласемії не використовується і спостерігається схильність до гемосидерозу внутрішніх органів потрібно призначати десферал  для виведення надлишку заліза із організму. 
Спленектомія проводиться у разі значно вираженої спленомегалії та її повторних інфарктів.
При гетерозиготній ;- та ;-таласемії зазвичай немає потреби в гемотрансфузіях та спленектомії. Показані повторні введення десфералу. Препарати заліза категорично протипоказані. При вагітності та інфекціях для підвищення еритропоезу рекомендована фолієва кислота.
СПАДКОВІ ГА, ЗУМОВЛЕНІ ПОРУШЕННЯМ СТРУКТУРИ ЛАНЦЮГІВ ГЕМОГЛОБІНУ
До таких анемій відносять спадкові ГА, які зумовлені наявністю аномальних гемоглобінів внаслідок заміщення однієї або декількох амінокислот в поліпептидних ланцюгах глобіну. На сьогодні відомо більше 150 аномальних гемоглобінів, найчастіше заміщення відбувається у ;-ланцюгу.
     Етіологія. Спадкові захворювання, які виникають внаслідок “крапельних” мутацій в генах, що кодують утворення ланцюгів глобіну і частіше за все успадковуються за домінантно-аутосомною ознакою.
     Патогенез. Прояви  аномального гемоглобіну залежать від того, в якій мірі змінюється структура молекули та її функції. В більшості випадків аномальні гемоглобіни стабільні в гомо- та гетерозиготному стані, патологія клінічно не проявляється, діагностуються випадково.
    Іноді заміщення амінокислот призводить до зміни конфігурації ланцюгів глобіну, порушення їх взаємозв’язку, а також сили прикріплення гему. Такі гемоглобінопатії мають клінічні прояви. До найбільш поширених гемоглобінопатій належить серпоподібноклітинна анемія, або гемоглобінопатія S. При цьому захворюванні Hb А заміщається на Hb S – серпоподібний гемоглобін, для якого характерно  заміщення у ;-ланцюгу глютамінової кислоти на валін.  Внаслідок зменшення парціального тиску кисню, тобто в умовах гіпоксії, розчинність  HbS  зменшується (порівняно із звичайним гемоглобіном майже  у 100 разів), його молекули кристалізуються, еритроцити  подовжуються і деформуються, внаслідок чого збільшується в’язкість крові, відбувається її стаз, що призводить до мікротромбозу, ішемії, некрозу та фіброзу органів. Неповноцінні еритроцити швидко руйнуються в селезінці, тому її збільшення спостерігається вже на ранніх стадіях захворювання, а повторні інфаркти призводять до аутоспленектомії. Поряд з цим  в аномальному гемоглобіні  швидко відбувається окиснення заліза гему з утворенням метгемоглобіну, в якому гемоглобін міцно сполучений із киснем, що призводить до розвитку ціанозу та поліцитемії.
          Клініка. Розгорнута клініка спостерігається при гомозиготній формі серпоподібноклітинної анемії вже з половини першого року життя дитини, коли фетальний гемоглобін заміщується на Hb S. Картина хвороби включає ознаки помірної гемолітичної анемії і тяжких тромбозів внутрішніх органів. Характерне ураження суглобів: запалення і болючість суглобів кистей, гомілок, ступнів, некрози голівок стегнової та плечової кісток внаслідок тромбозу судин, які живлять кістки. Спостерігаються інфаркти легень, головного мозку, сітківки, печінки, нирок, селезінки, брижи з відповідною клінічною симптоматикою. З’являються виразки на гомілках, іноді приапізм. Фізичний  та статевий розвиток дитини порушений, вони не доживають до юнацького віку.
На тлі ускладнень (інфекцій, тромбозів) у гомозиготних хворих на серпоподібноклітинну анемію  нерідко розвиваються гемолітичні кризи з гострим внутрішньосудинним гемолізом, гіпопластичні кризи, іноді – секвестраційні кризи (пов’язані із видаленням із кровотоку у внутрішні органи великої кількості еритроцитів).
При гетерозиготній серпоподібноклітинній аномалії ознаки хвороби у звичайних умовах відсутні, з’являються тільки в період гіпоксії (при пневмонії, наркозі, підйомі на значну висоту, підводному плаванні). 
     Лабораторна діагностика. Крім стандартної діагностики ГА, для серпоподібноклітинної анемії характерна наявність серпоподібних еритроцитів (дрепаноцитів). Серпоподібність проявляється в умовах гіпоксії при проведенні спеціальних проб (з метабісульфітом натрію та після накладення джгута на палець). Уточнюють  характер гемоглобінопатії шляхом проведення  електрофорезу гемоглобіну. При серпоподібноклітинній анемії (гомозиготна форма) на електрофореграмі з’являється фракція Hb S, Hb А – відсутній, при гетерозиготній формі (серпоподібноклітинній аномалії) спостерігається  і HbS і  Hb А. 
Диференційна діагностика гемоглобінопатій проводиться при захворюваннях печінки (інфекційний гепатит, хронічний гепатит, механічна жовтяниця), інших гемолітичних анеміях спадкового та імунного характеру. У деяких випадках необхідна диференційна діагностика тромботичних ускладнень  серпоподібноклітинної анемії із відповідними захворюваннями суглобів, печінки, нирок тощо.
Лікування симптоматичне:
- гемотрансфузії проводяться при тяжких формах захворювання (відмиті еритроцити, замінне переливання еритроцитарної маси);
- для зменшення серпоподібності проводять оксигенотерапію, гемодилюції лужними сольовими розчинами;
- при гіперспленізмі – спленектомія;
-за наявності тромботичних кризів показані знеболювальні, седативні, спазмолітики, гідратація сольовими розчинами;
-проводиться боротьба з інфекцією, особливо легеневою,  оскільки гіпоксія посилює ознаки хвороби;
-у зв’язку з посиленим неефективним гемопоезом показана фолієва кислота;
- для профілактики гемосидерозу – десферал.
ІМУННІ ГА
Імунні ГА – група захворювань, які зумовлені участю імунних механізмів (антитіла, сенсибілізовані лімфоцити) в руйнуванні особистих еритроцитів хворого.
Залежно від характеру імунних процесів виділяють:
- ізоімунні ГА, які пов’язані з ізоантитілами, проти групових факторів еритроцитів. При цьому або антитіла потрапляють в організм зовні (гемолітична хвороба плода або новонародженого), або еритроцити,  проти яких в організмі є ізоантитіла (при несумісній гемотрансфузії);
- трансімунні ГА, при яких антиеритроцитарні антитіла матері, яка хворіє на імунну ГА, пасивно переходять через плаценту і викликають ГА у дитини;
- гетероімунні ГА викликані або антитілами проти модифікованих екзогенними факторами (медикаментами) антигенів еритроцитів (гаптенові гемолітичні анемії), або антитілами проти зовнішніх факторів (бактерій, вірусів), які реагують із еритроцитарними антигенами; або ж еритроцити неспецифічно пошкоджуються адсорбованими імунними комплексами;
- аутоімунні ГА – антитіла виробляються проти власних еритроцитів.
АУТОІМУННІ  ГА (АІГА)
За серологічною характеристикою розрізняють 4 типи аутоантитіл і відповідно до них форми  АІГА, які мають особливості клінічного перебігу:
-АІГА з неповними тепловими аглютинінами;
- АІГА з тепловими гемолізинами;
- АІГА з холодовими  аглютинінами;
 АІГА з двофазними холодовими  гемолізинами.
АІГА  можуть бути  без будь-якої причини (ідіопатичні) або як ускладнення будь-якого іншого захворювання (симптоматичні). Симптоматичні АІГА спостерігаються при гемобластозах, особливо при лімфопроліферативних захворюваннях, при аутоімунних захворюваннях (колагенози, неспецифічний виразковий коліт, хронічний гепатит і т. ін. ), злоякісних пухлинах, спадкових імунодефіцитах, прийнятті  метилдофу.
     Етіологія. АІГА  розглядають як процес, який пов’язаний із втратою імунологічної толерантності до власних антигенів внаслідок первинних змін в імунокомпетентній системі (проліферація генетично змінених лімфоїдних клітин, дефіцит або зменшення функції Т-супресорів, поява перехресно реагуючих антитіл тощо).
     Патогенез АІГА визначається характером антитіл. Неповні теплові аглютиніни фіксуються на еритроцитах, змінюючи проникність мембрани для іонів натрію. Розвивається сфероцитоз з подальшою елімінацією еритроцитів у селезінці. Переважає внутрішньоклітинний механізм гемолізу.  Теплові гемолізини, двофазні холодові гемолізини і повні холодові аглютиніни викликають руйнування еритроцитів  в судинному руслі із внутрішньосудинним гемолізом.
     Клініка і діагностика АІГА з неповними тепловими гемолізинами. Перебіг захворювання  досить варіабельний, починаючи від субклінічних форм (з поступовим початком без суб’єктивних ознак та анемії) і закінчуючи гострою гемолітичною кризою з розвитком шоку. Проте найбільш частою формою є АІГА з підгострим перебігом, яку провокує будь-яка  перенесена інфекція. Підвищується температура, з’являється біль в суглобах, животі, наростають ознаки анемії (запаморочення, блідість, серцебиття, тахікардія). Переважають клінічні ознаки ГА з внутрішньоклітинним гемолізом (відповідно до цього характерні лабораторні зміни). АІГА іноді супроводжується аутоімунною тромбоцитопенією (синдром Фішера-Івенса). При серологічному дослідженні позитивна пряма проба Кумбса, за допомогою якої знаходять неповні теплові аглютиніни, фіксовані на поверхні еритроцитів, але при недостатній  кількості  антитіл проба може бути  негативною, що  не виключає діагнозу  АІГА. Можливі інші імунологічні порушення (знижується рівень імуноглобулінів, з’являються протиядерні, антиімуноглобулінові, антилімфоцитарні антитіла, ревматоїдний фактор, несправжньо позитивні серологічні реакції на сифіліс).
     Клініка і діагностика АІГА з тепловими гемолізинами. Форма ГА, яка спостерігається рідко. У клініці періоди загострення (з внутрішньосудинним механізмом гемолізу) чергуються із періодами ремісії. Під час гемолітичної  кризи спостерігається гіпергемоглобінемія та гемоглобінурія (темна сеча, іноді чорна), гемосидеринурія. Нерідко розвиваються тромботичні ускладнення.   Така форма АІГА  зумовлена наявністю теплових кислих гемолізинів, які фіксовані на поверхні еритроцитів і викликають гемоліз за наявності  комплементу. Антитіла виявляються за допомогою непрямої проби Кумбса з еритроцитами, які оброблені папаїном.
      Клініка і діагностика АІГА з холодовими аглютинінами (хвороба холодових аглютинінів). Проявами захворювання є порушення периферичного кровотоку з ознаками внутрішньосудинного гемолізу, який з’являється після переохолодження. Порушення периферичного кровотоку  (акроціаноз вух, носа, пальців, синдром Рейно, тромбози та гангрена пальців, холодова кропивниця) є наслідком аглютинації еритроцитів в капілярах на холоді і швидко зникає в теплі. Гемоліз зазвичай виражений нерізко і супроводжується гемоглобінемією без гемоглобінурії. Лише тривале переохолодження провокує гемоглобінурійну кризу. Перші ознаки АІГА з холодовими аглютинінами спостерігаються при виникненні певних труднощів у виготовленні мазка периферичної крові, проведенні підрахунку форменних елементів крові та визначенні групи крові, оскільки відбувається аутоаглютинація еритроцитів при кімнатній температурі. Отримати правильні результати в таких випадках можливо лиже при проведенні досліджень при температурі 37 С. Групу крові у таких хворих  визначають після промивання еритроцитів теплим ізотонічним розчином хлориду натрію. При серологічних дослідженнях  знаходять повні холодові аглютиніни у високому титрі (за допомогою непрямої проби Кумбса) і  кислі холодові гемолізини, які викликають аглютинацію і гемоліз еритроцитів за наявності комплементу.
     Клініка і діагностика АІГА з двофазними холодовими аглютинінами (пароксизмальна холодова гемоглобінурія). Захворювання починається гостро: через певний час після переохолодження спостерігається гостра гемолітична криза з гемоглобінурією, яка супроводжується іноді синдромом Рейно чи кропивницею. Гемоліз триває протягом 2-3 днів, тому анемія нетривала. Внутрішньосудинний гемоліз можна викликати шляхом охолодження ступнів та долонь у льодяній воді. 
Серологічне дослідження підтверджує наявність двофазних холодових гемолізинів Доната-Ландштейнера, які фіксуються на еритроцитах на холоді, і викликають гемоліз  за наявності комплементу в теплі.
     Диференційну діагностику АІГА слід проводити із захворюваннями печінки із жовтяницею, захворюваннями нирок, іншими анеміями -дизеритропоетичними і мегалобластичними, які супроводжуються гемолізом еритроцитів, спадковими ГА, хворобою Маркіафави-Мікелі. Іноді існують певні труднощі в диференційній діагностиці ідіопатичної та вторинної АІГА, особливо коли основне захворювання має латентний перебіг і переважає клініка АІГА. У деяких випадках АІГА є дебютом основного захворювання за декілька років і розглядається як ідіопатична аутоімунна анемія.
Принципи лікування. Основним у лікуванні АІГА є призначення  глюкокортикоїдів (преднізолону та його аналогів) у великих дозах ( спочатку 0,6-1мг/кг  за добу протягом 2 тижнів, за відсутності позитивного ефекту - 1,5-2 мг/кг), яку у міру покращання стану знижують досить повільно до підтримуючої під контролем аналізу крові. Чим менша доза, тим повільніший темп  зниження: при великих дозах – по 5 мг за добу, починаючи з 30 мг – по 2,5 мг протягом  4-5 діб, потім по 2,5 мг протягом 2 тижнів.
Тільки у 2,3% хворих, які лікуються преднізолоном, спостерігається повна ремісія з нормалізацією показників крові, негативними маркерами аутоімунного гемолізу. У 28% хворих повної ремісії вдається досягнути, але зберігаються позитивні імунологічні проби. У 50% пацієнтів лікування  преднізолоном викликає тимчасовий ефект і зменшення дози або повну відміну призводить до  рецидиву хвороби. Тому більше половини хворих потребують призначення підтримуючої дози преднізолону (5-15 мг/добу) протягом тривалого часу.
     Оскільки хворі на АІГА досить тяжко переносять гемотрансфузії, вони проводяться лише при тяжких загостреннях – гостра гемолітична криза із можливим розвитком шоку, при тяжкій анемії. Необхідно індивідуально підбирати відмиті чи розморожені еритроцити з попередньою проведеною негативною непрямою пробою Кумбса.
Хворим на АІГА з неповними тепловими гемолізинами і переважним внутрішньоклітинним гемолізом показана спленектомія. ЇЇ проводять в першу чергу молодим особам, які постійно приймають підтримуючу дозу преднізолону або ж мають досить короткі ремісії. Позитивний ефект від операції спостерігається у 60% хворих, ще у 20% - частота кризів та доза преднізолону зменшуються.
     За відсутності позитивного ефекту або за наявності протипоказань  до призначення глюкокортикоїдів та спленектомії показана імунодепресивна терапія 6-меркаптопурином (150-200 мг за добу), імураном (200-250 мг/добу) чи циклофосфаном (400 мг через добу) до досягнення ремісії з подальшою підтримуючою терапією більш низькими дозами. Недоцільно призначати імунодепресанти дітям під час гемолітичної кризи.
Лікування АІГА з холодовими антитілами має деякі особливості. Кортикостероїди менш ефективні і їх призначають у невеликих дозах (15-25 мг/добу). Із імунодепресантів перевагу віддають  хлорбутину -2,5-5 мг/добу, циклофосфану. Спленектомія неефективна. Рекомендовано проведення плазмаферезу (при 37 С).
Симптоматичні АІГА в більшості випадків виліковуються лікуванням основного захворювання або ж відповідно досягненням ремісії.
Для профілактики гемолітичної кризи при АІГА з холодовими антитілами протипоказано переохолодження. 
НАБУТІ ГА З ПЕРЕВАЖНИМ ВНУТРІШНЬОСУДИННИМ ГЕМОЛІЗОМ
     Етіологія. Переливання несумісної крові, отруєння гемолітичними ядами, ядами деяких змій, малярія, хвороба Маркіафави-Мікелі, маршева гемоглобінурія є основними причинами ГА з внутрішньосудинним механізмом гемолізу. Гострий гемолітичний криз провокують прийняття деяких лікарських препаратів, отруєння оцтовою кислотою, септичні аборти.
     Клініка залежить від швидкості та інтенсивності гемолізу, причини, яка спричинила гемоліз, і від ступеня тяжкості анемії. Основними симптомами  гемолітичного кризу є слабість, яка швидко розвивається, підвищення температури тіла, задишка, сильний головний біль та біль у попереку і животі, нудота, блювання з великою кількістю жовчі, іноді послаблення випорожнення (кал темного кольору). Стан хворих тяжкий, виражена тахікардія. Шкіра лимонно-жовтого кольору, видимі слизові бліді. Специфічною ознакою кризу є наявність сечі чорного або темно-бурого кольору (гемоглобінурія). У деяких випадках виникає оліго- та анурія з можливим подальшим розвитком гострої ниркової недостатності. Іноді розвивається геморагічний синдром з характерними висипаннями на шкірі – дрібнокраплинні  петехії і невеликі синці, кровоточивість із слизових. Порушення коагуляційного гомеостазу, а також розвиток гострої ниркової недостатності, зумовлені розвитком ДВСЗ-синдрому, який є наслідком попадання у кров еритроцитарного тромбопластичного фактору, що звільняється із еритроцитів під час їх розпаду. Гемоліз середнього ступеня тяжкості гострою нирковою недостатністю не супроводжується. В легких випадках внутрішньосудинний гемоліз супроводжується слабко вираженою жовтяницею та незначним затемненням сечі.
     Лабораторна діагностика. Крім типових змін, характерних для ГА з внутрішньосудинним гемолізом,  приєднуються зміни в коагуляційній системі. Причому показники зсідання крові залежать від гостроти та інтенсивності гемолітичного кризу та  від часу дослідження. На початку гемолітичного кризу спостерігається чітко виражена гіперкоагуляція крові. В подальшому фаза гіперкоагуляції змінюється на фазу гіпокоагуляції з характерними для ДВСЗ змінами.
     Принципи лікування
У період гемолітичного кризу під час гострого внутрішньосудинного гемолізу призначають гепарин - 5000 ОД в/в, потім продовжують вводити крапельно із розрахунку 25 ОД/кг.год, близько 40000 ОД за добу. Дозу слід підбирати під контролем протромбінового часу та АКТ (тромбіновий час повинен збільшитися у 2 рази).
Вводять реополіглюкін, стероїдні гормони.
 Проводять плазмаферез – за одну процедуру видаляють 500-1000 мг плазми, замінюючи її на свіжозаморожену плазму та кровозамінні рідини. За потреби плазмаферез повторюють щоденно.
У разі гострої ниркової недостатності вводять простенон (2-5 мг в 300 мл ізотонічного розчину хлориду натрію в/в крапельно повільно 1 раз на добу). Введення останнього повторюють протягом 3-5 днів. За відсутності ефекту проводять гемодіаліз.
У разі вираженої анемії показані гемотрансфузії – відмиті еритроцити під прикриттям гепарину.
ГА, ЯКІ ПОВ’ЯЗАНІ ІЗ МЕХАНІЧНИМ ПОШКОДЖЕННЯМ ОБОЛОНКИ ЕРИТРОЦИТІВ
     При протезуванні клапанів чи перетинки серця. Причиною є механічне пошкодження  еритроцитів поверхнею протезу чи внаслідок підвищенного розпаду в завихреннях, які утворюються після протезування. ГА може розвинутися вже в першу добу, через декілька днів або тижнів після операції. Інтенсивність гемолізу коливається в дуже широких межах. Зазвичай спостерігається помірно виражений гемоліз із внутрішньосудинним механізмом. Досить характерним є морфологічні зміни еритроцитів- їх фрагменти, велика кількість трикутних еритроцитів, шизоцитів. У деяких випадках може розвинутися АІГА внаслідок сенсибілізації організму антигенами пошкоджених еритроцитів. Гемоліз припиняється після ліквідації причини, яка викликала гемоліз ( у деяких випадках – після повторної операції).
     Маршева гемоглобінурія.  Спостерігається у здорових осіб (солдати, спортсмени) після тривалого бігу чи ходи по твердій кам’янистій поверхні. Причиною є механічне пошкодження еритроцитів в судинах ступнів. Припускають, що при цьому має значення близьке розташування капілярної сітки до поверхні ступні. В клініці переважають симптоми  помірно вираженої ГА із внутрішньосудинним механізмом. Протягом декількох годин спостерігається гемоглобінурія, яка в подальшому повністю зникає і може відновитися після повторного маршу.Загальний стан не порушується, іноді хворі відчувають помірну слабість, печію в п’ятах, неприємні відчуття в попереку. Температура не підвищується. Не характерна і гостра ниркова недостатність. Виявляється випадково, проходить доброякісно. Лікування такі хворі не потребують.
     Приклади формулювання діагнозу
1Гемолітична анемія: природжена, серпоподібноклітинна, гемолітичний криз. ФКХ ІІ.
2 Гемолітична анемія: мікросфероцитарна (Міньковського-Шоффара), гемолітичний криз,ФКХ ІІ.
3 Гемолітична анемія: аутоімунна, з неповними тепловими аглютинінами, гемолітичний криз. ФКХ ІІ.
4 Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркіафави-Мікелі), гемолітичний криз, ФКХ ІІ.

АПЛАСТИЧНА АНЕМІЯ

Апластична анемія - захворювання, для якого  характерне  порушення гемопоезу  з вираженим  пригніченням  кістковомозкового кровотворення, зниженням темпу проліферації та затримкою дозрівання кістковомозкових елементів, розвитком панцитопенії, що зумовлює основні симптоми хвороби за відсутності ознак гемобластозу.
Захворювання спостерігається з частотою 5-10 випадків на         1 млн жителів за рік.
Етіологія апластичної анемії різноманітна і до кінця ще не встановлена. В 50 % випадків причина захворювання залишається невідомою.
За етіологічною ознакою розрізняють природжені та набуті форми. Серед набутих виділяють ідіопатичну апластичну анемію та форми з відомою етіологією, пов’язані з впливом різноманітних зовнішніх факторів. До останніх належать різні хімічні та фізичні агенти: лікарські препарати (нестероїдні протизапальні та аналгетики- амідопірин, індометацин, бутадіон, анальгін; антибіотики – левоміцетин, метицилін, стрептоміцин; антитиреоїдні – мерказоліл, пропілтіоурацил; цитостатики- 6-меркаптопурин, циклофосфамід, 5-фторурацил, цитозин-арабінозид, вінкристин, вінбластин, мелфалан, протипухлинні антибіотики –рубоміцин; антидіабетичні – хлорпропамід, тол бутамід; гіпотензивні –каптоприл, еналаприл, допегіт; антиаритмічні – хінідин, токаїнід; препарати золота, сульфаніламідні препарати, антисудомні гідантоїни); хімічні речовини (бензол та його похідні, неорганічні  сполуки миш’яку, важкі метали - ртуть, вісмут, етилований бензин, хлорорганічні сполуки, інсектициди, пестициди); фізичні фактори (іонізуюча радіація і рентгенівське опромінення); інфекційні агенти (віруси – інфекційного мононуклеозу, гепатиту, особливо віруси інфекційного гепатиту G, грипу, Епштейна-Барра,  ВІЛ-інфекція, цитомегаловіруси, герпесу, епідемічного паротиту,), мікобактерії туберкульозу, гриби (аспергіли); імунні захворювання (хвороба” трансплантат проти господаря”, еозинофільний фасциїт, тимома та карцинома тимуса).
Патогенез. В основі апластичної анемії лежить патологія поліпотентної гемопоетичної стовбурової клітини, недостатність якої призводить до порушення процесів проліферації та диференціації усіх ростків кісткового мозку.
     В одних випадках патології стовбурової клітини має значення гіперактивність кістковомозкових Т-лімфоцитів-супресорів, в інших - велику роль відіграють антитіла, які гальмують активність стовбурової кровотворної клітини  і колонієутворювальних клітин; не виключена роль і дефіциту колонієстимулювальних факторів.
     Існує думка, що, крім дефекту стовбурової гемопоетичної клітини, в патогенезі апластичної анемії має значення порушення строми, що являє собою мікрооточення стовбурових клітин і індукує їх проліферацію та диференціацію. Основними клітинними компонентами мікрооточення стовбурової клітини є остеобласти, фібробласти, ендостальні, адвентиціальні, ендотеліальні та жирові клітини. Для нормального розвитку гемопоетичних клітин необхідні гемопоетичні фактори росту (ГФР) чи колонієстимулювальні фактори росту (КСФ), які представлені глікопротеїновими гормонами (на даний час їх  близько двадцяти). Під впливом ГФР та КСФ відбуваються проліферація та диференціація гемопоетичних клітин. КСФ продукуюється переважно стромальними  клітинами кісткового мозку, а також Т-лімфоцитами та моноцитами в двох етапному режимі. Базисну секрецію КСФ (інтерлейкін-6, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор – ГМ-КСФ, фактор стовбурових клітин-ФСК, Flt-3L-ліганд) забезпечують  клітини строми безперервно для постійної підтримки нормальної кількості клітин. У відповідь на інфекцію під дією продуктів життєдіяльності вірусів і бактерій  секреція КСФ зростає в багато разів. Спочатку відбувається активація моноцитів, які виділяють цілий ряд цитокінів (ІЛ-1, ФНП-;, гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, макрофагальний колонієстимулювальний фактор). Під впливом ІЛ-1, ФНП-; відбувається стимуляція фібробластів і інших клітин  строми (“ мікрооточення” стовбурових клітин), які запускають продукцію ІЛ-6 та ГМ-КСФ, під впливом якого збільшується кількість циркулюючих нейтрофілів, моноцитів, плазматичних клітин.
Продукція дозрілих клітин кожної гемопоетичниї лінії регулюється певним набором гемопоетичних факторів росту.
Регуляція еритропоезу.  Початкові етапи еритропоезу регулюються ГМ-КСФ та ФСК, які виробляються стромальним мікрооточенням стовбурових клітин. Завершальні етапи еритропоезу регулюються еритропоетином.
Регуляція гранулоцитопоезу.  Початкові етапи гранулоцитопоезу індукують ГМ-КСФ, ФСК та ІЛ-3. Завершальні стадії нейтропоезу і моноцитопоезу індукуються відповідно Г-КСФ і М-КСФ. У продукції еозинофілів головну роль відіграє ІЛ-5, меншою мірою беруть участь ІЛ-3 та ГМ-КСФ. Продукцію базофілів стимулюють ФСК та ІЛ-3.
Регуляція мегакаріоцитопоезу, на ранніх стадіях відбувається тромбопоетином у поєднанні з ФСК і ІЛ-3, тромбопоетин також стимулює кінцеву стадію дозрівання мегакаріоцитів і “відшнуровку тромбоцитів”.
Регуляція В-лімфоцитопоезу. На ранніх стадіях відбувається   за рахунок ІЛ-7 та ФСК. Після утворення пре-В- та В-лімфоцитів подальший їх розвиток стимулює ІЛ-4 та ІЛ-6.
РегуляціяТ-лімфоцитопоезу.  На ранніх стадіях індукують ІЛ-6, ІЛ-7; в подальшому регуляція відбувається за рахунок тимуса (ІЛ-2, ІЛ-4). Продукцію природних кілерів стимулюють ІЛ-15, плазматичних клітин-ІЛ-7. 
При апластичній анемії виявлені різні порушення метаболізму кровотворних клітин та перш за все обміну нуклеопротеїдів, внаслідок чого кровотворні клітини не можуть засвоювати різні гемопоетичні речовини, необхідні у процесах їх диференціації та проліферації (ціанокобаламін, залізо, гемопоетини), рівень яких у сироватці крові хворих на апластичну анемію підвищений. Спостерігається також відкладення залізовмісного пігменту в різних органах та тканинах (печінці, селезінці, кістковому мозку, шкірі та ін.). Причинами гемосидерозу є порушення гемоглобіноутворення, пригнічення еритропоезу та посилене руйнування якісно неповноцінних еритроцитів, можливо також більш інтенсивне надходження заліза у клітинні елементи органів та тканин через порушення в них метаболічних процесів. Певний вплив мають також часті гемотрансфузії.
У патогенезі захворювання мають значення ендокринні та імунні механізми, а також генетичні порушення, що надають умови для розвитку аплазії кровотворення під впливом різних причин. Є відомості про участь селезінки у розвитку апластичної анемії, яка при цій патології пригнічує кровотворення.
     Класифікації: 1 За Міжнародною статистичною класифікацією хвороб та споріднених проблем (десятий перегляд)  МКХ-10 апластична анемія має шифр D60, 61 (D60 - набута чиста еритроцитарна аплазія (еритробластопенія); D61- інші апластичні анемії).
2 Класифікація [Воробйов А.І. та співавт., 1985].
    1 Ендогенні апластичні анемії:
         1.1 Ендокринні (гіпотиреоз, гіпопітуїтаризм).
         1.2 Генуїнна – апластична анемія Ерліха.
         1.3 Остеомієлосклероз (мармурова хвороба Ельберс- Шенберга).
    2 Екзогенні:
          2.1 Радіаційні.
          2.2 Хімічні (бензол, медикаменти).
          2.3 Токсикоз-алергічні.
          2.4 Інфекційні.
  3 Класифікація апластичних анемій (Гусєва та співавт., 1999).
    І Спадкові (конституційні)
    ІІ Набуті:
1 Первинні.
2 Вторинні:
- з відомою етіологією;
- ідіоматичні.
  ІІІ Залежно від ураження гемопоезу:
1 З ураженням трьох ростків кровотворення.
2 З переважною депресією лейко- і тромбоцитопоезу:
- червоноклітинна аплазія;
- еритробластофтиз.
3 З внутрішньосудинним гемолізом за типом пароксизмальної нічної гемоглобінурії.
ІV Залежно від тривалості захворювання:
1 Гострі.
2 Підгострі.
3 Хронічні.
У загальній групі хворих на апластичну анемію можна виділити 2 підгрупи – імунну та неімунну форми. Імунні механізми апластичної анемії зводяться до порушення клітинного та гуморального імунітету (блокування Т – лімфоцитами диференціації стовбурових клітин, утворення антитіл проти елементів периферичної крові та кісткового мозку). Можливий також гаптеновий механізм порушення гемопоезу.       
Клініка. Для апластичної анемії (з ураженням усіх трьох ростків кровотворення) характерне тотальне пригнічення кровотворення з такими синдромами:
- гіпоксії (задишка, серцебиття, загальна слабість, запаморочення, мерехтіння „мушок” перед очима);
- геморагічним (носові, кровотечі з ясен, маткові, шлунково-кишкові, ниркові та ін. кровотечі);
- інфекційно-запальним (часті ангіни, бронхіти, пневмонії);
- анемічним.
     Зазвичай захворювання розвивається поступово, в деяких випадках – гостро, з появи вищезазначених симптомів. В особливо тяжких випадках приєднуються виразково-некротичні запальні ускладнення слизової ротової порожнини.    
      При огляді хворих відмічають блідість шкіри та слизових, іноді з субіктеричним відтінком (при супутньому гемолітичному синдромі), геморагічні висипання на шкірі (переважно на стегнах, гомілках, животі,  іноді на обличчі) та на слизових оболонках. На місцях ін’єкцій утворюються масивні гематоми. Можуть бути крововиливи в кон’юнктиву і видимі слизові оболонки – губи, слизову порожнини рота. Периферичні лімфовузли, печінка та селезінка не збільшені. У більшості випадків виявляються зміни функцій серцево-судинної системи - тахікардія, збільшення розмірів серця,  глухість тонів, систолічний шум на верхівці серця та судинах.
За перебігом розрізняють гостру, підгостру та хронічну форми апластичної анемії..
     Характерною особливістю гострої форми є швидкий розвиток клінічної картини з панцитопенією, відповідною симптоматикою, відсутністю ремісій та стабілізації патологічного процесу. Гострий перебіг захворювання може супроводжуватися масивними вищезазначенними кровотечами, які іноді можуть бути причиною смерті хворих. Хворі вмирають через 4-8тижнів від початку захворювання
      Для підгострого перебігу характерний менш бурхливий початок, але клініко-лабораторна симптоматика апластичної анемії  досить виражена. Під впливом лікування  вдається досягти короткотривалого покращання, але тривалість життя хворих складає 3-13 міс. (без мієлотрансплантації).
     Для хронічного перебігу апластичної анемії характерний поступовий початок з клінікою метаболічної кардіоміопатії. В подальшому поступово приєднується панцитопенія з геморагічним синдомом. Хронічний перебіг супроводжується чергуванням рецидивів та ремісій, але тривалість останніх поступово зменшується, дедалі вони стають нестійкими. Тривалість життя при використанні сучасних методів лікування триває від декількох місяців до декількох років. Хворі вмирають від  кровотеч, тяжких інфекційно-запальних процесів, вираженої гіпоксії. В окремих випадках можливе одужання (при використанні мієлотрансплантації в комплексному лікуванні).
Лабораторна діагностика. Картина крові при апластичній анемії характеризується панцитопенією: анемією, частіше нормохромною, рідше (20 – 22 %)- гіперхромною, тромбоцитопенією, лейкопенією за рахунок гранулоцитопенії з відносним лімфоцитозом, ШОЕ зазвичай збільшена; порушена фагоцитарна активність нейтрофільних гранулоцитів.
У кістковомозковому пунктаті при апластичній анемії відмічається зменшення числа мієлокаріоцитів (як гранулоцитарного, так і еритроцитарного ряду) до повного їх зникнення, із затримкою дозрівання цих клітин - редукція мегекаріоцитарного ростка. У тяжких випадках кістковий мозок буває повністю спустошеним та представлений лише поодинокими елементами, в основному лімфоцитами, плазматичними клітинами та еритробластами.
У гістологічних препаратах, отриманих при трепанобіопсії здухвинної кістки, на тлі спустошеного кісткового мозку виявляються окремі вогнища кровотворення, переважає жирова тканина, іноді простежуються глибки пігменту та ділянки крововиливів. У ряді випадків відзначається повне заміщення мієлоїдної тканини жировою.
У патогенезі кровоточивості велике значення має порушення стінки капілярів - підвищення проникності та зниження резистентності у зв’язку з глибокими структурними змінами, обумовленими підвищенням гіалуронідазної активності, деструкцією основної речовини сполучної тканини, руйнуванням білково- вуглеводних комплексів.
Велике значення у розвитку геморагічного синдрому мають порушення в системі зсідання крові (гіпокоагуляція), що виникають, в першу чергу, внаслідок тромбоцитопенії  та функціональної неповноцінності тромбоцитів.
Вміст сироваткового заліза підвищений, відсоток насичення трансферину близько 100.
У хворих можливий розвиток гемосидерозу, причиною якого можуть бути такі фактори: підвищене руйнування неповноцінних еритроцитів, зниження утилізації заліза кістковим мозком, порушення синтезу гему, а також часті гемотрансфузії.
У зв’язку з вираженою нейтропенією та порушенням захисної функції нейтрофільних гранулоцитів у хворих часто виникають різні запальні процеси.
Особливістю форми захворювання з гемолітичним компонентом є наявність позитивних тестів на гемоліз: збільшення кількості непрямого білірубіну, а при внутрішньосудинному гемолізі типу пароксизмальної нічної гемоглобінурії – підвищення вмісту вільного гемоглобіну у плазмі, спостерігається гемоглобінурія, гемосидеринурія, іноді буває позитивний кислотний тест Хема, зменшення тривалості життя еритроцитів, що визначається за допомогою радіоактивного хрому.
Парціальна червоноклітинна аплазія має імунний генез, нерідко виникає на тлі тимоми (про що необхідно пам’ятати і проводити відповідне обстеження). При цій формі захворювання вибірково порушується еритропоез у зв’язку з наявністю антитіл до еритробластів, розвивається анемія при зниженій кількості ретикулоцитів. Виражена гіперсидеринемія, лейко- та тромбоцитопоез не порушені, геморагічний синдром відсутній.
     Критерії діагностики:
-нормохромна нормоцитарна арегенераторна анемія з різким зменшенням або повною відсутністю ретикулоцитів, збільшенням ШОЕ (найбільш виражена анемія спостерігається при гострому перебігу і тяжкому ступені апластичної анемії);
-лейкопенія, абсолютна гранулоцитопенія, відносний лімфоцитоз;
-тромбоцитопенія; найбільш виражена при тяжкій формі апластичної анемії (у 30% хворих на тяжку апластичну анемію кількість не перевищує 5,0;109/л);
- різко виражений  абсолютний дефіцит  в мієлограмі клітин еритро-, лейко- та еритропоезу, затримка їх дозрівання;
- збільшення вмісту заліза в еритрокаріоцитах та позаклітинно;
- різке зменшення кількості  кровотворних клітин або повна їх відсутність, заміщення їх жировою тканиною в трепанобіоптаті клубової кістки  (за  результатами гістологічного дослідження кісткового мозку);
- підвищення рівня сироваткового заліза  (тяжкі кровотечі можуть супроводжуватися зменшенням вмісту);
- відсутність спленомегалії.
     Диференційну діагностику потрібно проводити з:
- В12 (фолієво) - дефіцитними анеміями (гіперхромна анемія з макроцитозом, гіперсигментація нейтрофілів в периферичній крові та мієлограмі, наявність мегалобластів з гіперплазією кісткового мозку в мієлограмі – ознаки, які відрізняють макроцитарну анемію від апластичної анемії);
- гострим лейкозом (наявність гіперпластичного синдрому, нейролейкемії,  бластів і лейкемічного провалу в периферичній крові і мієлограмі, що не характерно для апластичної анемії);
- хворобою Маркіафави-Мікелі (виділення інтенсивно темної або чорної  сечі переважно в нічний час,  гемосидеринурія, гемоглобінурія, периферичні тромбози, високий рівень вільного гемоглобіну в плазмі, ретикулоцитоз в крові, у кістковомозковому пунктаті виявляються подразнення червоного ростка при нормальному або помірному зниженні кількості мієлокаріоцитів, позитивні проби Хема та сахарозна– ознаки, не характерні для апластичної анемії);
-гіпопластичним мієлодиспластичним синдромом (рівень бластів в мієлограмі 5-30%, іноді спостерігаються в периферичній крові; ознаки дизеритропоезу – анізоцитоз, пойкілоцитоз, фрагментація еритроцитів, залишки ядер в еритроцитах, мегалоцитоподібні клітини; ознаки дизгранулоцитопоезу – порушення вираженості зернистості в гранулоцитах, гіпо- або гіперсегментація ядер; ознаки дизтромбоцитозу –фрагментація мегакаріоцитів з наявністю в них великої кількості маленьких ядер із частим зменшенням розмірів мегакаріоцитів. Всі ці ознаки не характерні для апластичної анемії).
     В окремих випадках диференційний діагноз проводять із ворсинчастоклітинним лейкозом, еритромієлозом, хворобою Верльгофа, сепсисом. Вирішальне значення при цьому має мієлограма, а в деяких випадках - трепанобіопсія клубової кістки.
     Приклади формулювання діагнозу
1 Апластична анемія: за типом Ерліха; підгострий перебіг; середньої тяжкості; геморагічний діатез.
2 Вузловий зоб: гіпотиреоз середньої тяжкості; ендогенна апластична анемія, хронічний перебіг, легкого ступеня, ФКХ ІІ.
3 Апластична анемія: екзогенна; медикаментозного походження (амідопірин); гострий перебіг.
     Принципи лікування
1 Режим – залежно від тяжкості процесу.
2 Дієта – стіл № 15, збагачений білками, вітамінами і мікроелементами.
3 Медикаментозно:
     - у комплексній терапії апластичної анемії основне значення має трансфузія еритроцитарної маси (краще – відмитих еритроцитів), а за наявності гемолітичного компонента, особливо типу пароксизмальної нічної гемоглобінурії, - тільки відмиті розморожені еритроцити. Частота трансфузій еритроцитарної маси визначається ступенем анемії.
     При вираженій кровоточивості показані переливання тромбоцитарної маси, тромбоконцентранту.
     При  гнійно – септичних процесах, глибокій лейкопенії показано введення лейкоцитарної маси.
     Для попередження розвитку сенсибілізації реципієнта антигенами введених лейкоцитів та тромбоцитів, особливо при повторних переливаннях, необхідно прагнути до підбору вищезазначених середовищ з урахуванням сумісності за системою HLA.  Гемотерапію доповнюють застосуванням комплексу вітамінів як регуляторів та стимуляторів еритропоезу (тіаміну, рибофлавіну, піридоксину, ціанокобаламіну, фолієвої, пантотенової, нікотинової кислот).
      Для зменшення гемосидерозу призначають десферал по500 мг 2 рази на добу в/м протягом 3 тижнів, контролюючи рівень заліза у сечі та вміст гемоглобіну у крові.
Показані (особливо при імунній формі захворювання, вираженому геморагічному синдромі) глюкокортикоїди у великих дозах (1 – 2 мг/кг преднізолону) протягом 3-4 тижнів з подальшим поступовим переходом на підтримуючі дози (15 – 20 мг на добу). Тривалість лікування кортикостероїдними гормонами індивідуальна. У випадках відсутності ефекту від костикостероїдної терапії протягом 1 – 2 тижнів їх  відміняють.   
     При імунній формі апластичної анемії, аутоімунних конфліктах  позитивні результати можливо досягти введенням великих доз антилімфоцитарного імуноглобуліну, циклоспорину А (сандимуну) – препаратів, які мають імуносупресивну дію.  Антилімфоцитарний імуноглобулін вводять в/в із розрахунку 15 мг/кг протягом 6 – 10 діб через 1 – 2 дні. При вираженому геморагічному синдромі, алергії, порушенні функціонального стану печінки антилімфоцитарний глобулін протипоказаний. 
Сандимун застосовують по 10-12 мг/кг МТ за добу всередину або в/в протягом 2- 6 місяців. Після ремісії – підтримувальне лікування – 1,6-6 мг/ кг тривалий час. Але якщо через 3 міс від початку лікування позитивних змін не відмічається, то необхідно препарат відмінити. На відміну від цитостатичних препаратів він не пригнічує гемопоез та не впливає на функцію фагоцитуючих клітин, проте нефротоксичний .
При апластичній анемії широко використовують андрогени, які стимулюють еритропоез (тестостерону пропіонат 5% по 1мл, метандростенолон – неробол по 5 – 10 мг 3 рази на добу, ретаболіл – 1,0 мл 5% в/м 1 раз на тиждень, неробол -20-30 мг на добу). Позитивний ефект спостерігається при тривалому їх використанні (3-6 міс.).
     Напад кровоточивості можна припинити призначенням дицинону, серотоніну, аскорбінової та амінокапронової кислот.
     Антибіотики широкого спектру дії показані за наявності інфекційно-запального процесу.
     Ефективним методом лікування є також спленектомія, враховуючи при цьому ступінь збереженості колонієутворювальної  спроможності  (КУС) кісткового мозку: позитивний ефект, якщо КУС переважає 25;10 ядровмісних клітин.
     При парціальній червоноклітинній аплазії (імунній формі захворювання) використовують глюкокортикоїди; як  імунодепресанти – 6-меркаптопурин по 50-100 мг або  циклофосфан по 100-150-300 мг на добу протягом 4-6 тижнів, або вінкристин по 1-3 мг 1 раз на тиждень протягом 1-2 місяців. Лікування останніми препаратами потребує гематологічного контролю.
      За наявності у хворих на апластичну анемію імунних комплексів у сироватці крові або інгібіторів до еритропоетину показано проведення плазмаферезу чи плазмосорбції.
     Неефективна консервативна терапія є показанням для проведення трансплантації кісткового мозку.
     Прогноз перебігу захворювання залежить від ступення вираженості пригнічення гемопоезу. При помірному порушенні гемопоезу ефективна комплексна терапія, яка сприяє тривалій ремісії і навіть одужанню хворих.
     При повній аплазії кровотворення прогноз несприятливий. Апластичну анемію іноді трактують як передлейкозний стан.
РОЗДІЛ 2 ГЕМОБЛАСТОЗИ
Гемобластози -  злоякісні пухлини із кровотворних тканин.
Класифікація
1 Лейкози (лейкемії) - злоякісні пухлини із кровотворних тканин із первинною локалізацією в кістковому мозку з подальшою дисемінацією в периферичній крові, селезінці, лімфатичних вузлах і других тканинах.
2 Гематосаркоми - злоякісні лімфоми  з первинною  локалізацією   за межами кісткового мозку, мають вогнищевий пухлинний ріст ( лімфогранулематоз, парапротеїнемічні гемобластози, мієломна хвороба, хвороба Вальденстрема, ретикулосаркома).