Активность лептина и интерлейкина-6 в сыворотке кр

etot fail tolko dlia hranenija , ne avtorskaja rabota, avtor ukazan Cherniavskaja

МЕЖДУНАРОДНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2011, № 4
•ДК616.379-008.64:616.441 -002:616-056.52
АКТИВНОСТЬ ЛЕПТИНА И ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПОЛИЭНДОКРИНОПАТИЕЙ
И. В. ЧЕРНЯВСКАЯ
ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского НАМИ Украины», Харьков
Установлена взаимосвязь лептина с метаболическими и некоторыми иммунологическими показате¬лями у больных сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с аутоиммунным тиреоидигом. Выявлены наличие иммуносупрессии и повышение уровней интерлейкина-6 и лептина при сопутствующем ожирении и дислипидемии.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, аутоиммунный тиреоидит, лептин, ожирение, иммуно- супрессия.

 
Распространенность сахарного диабета (СД) з мире среди взрослого трудоспособного населе¬нь в 2010 г. составила приблизительно 4-12%, при этом его частота с возрастом увеличивается от ";.9 до 16% [1, 2]. Почти 97% всех случаев диабета оставляет СД 2-го типа, который характерен для 'олее старших возрастных групп. Среди пациен¬тов с СД 2-го типа 85% имеют избыточный вес ли ожирение [2]. Большой интерес в последние эды вызывает изучение роли сдвигов в иммунной системе в патогенезе СД как 1-го, так и 2-го ти- ::ов, которые приводят к нарушению механизмов межклеточных взаимодействий и к последующе¬му «повреждению» клеточных коопераций, не- бходимых для нормального функционирования рганов и тканей [3-5]. Диабетогепные факторы зызывают повреждение [3-клеток посредством за¬пуска свободнорадикальных реакций, что в после¬дующем приводит к цитолизу (3-клеток с участием Т-лимфоцитов [6, 7]. Важную роль в развитии аутоимунной деструкции (3-клеток играют цито- кины — интерлейкины (ИЛ) 1, 2, 4, 6, 10, фак¬тор некроза оиухоли-а (ФНО-а), интерферон, продукция которых существенно изменяется при увеличении пула висцеральной жировой ткани [8, 9]. СД 2-го типа не является аутоиммунным заболеванием и характеризуется инсулинорези- стентностью, относительной недостаточностью продукции инсулина [10]. Изменения в иммуной системе при СД 2-го типа до сегодняшнего време¬ни не были достаточно изучены [11, 12]. Резуль¬тат анализа наблюдений, касающихся возрастной патологии иммунитета, свидетельствует о том, что при старении изменения в имунной системе характеризуются двумя основными группами яв¬лений: снижением реактивности к чужеродным антигенам, что проявляется в виде иммунной не¬достаточности, и появлением иммунных реакций против антигенов собственного организма — яв¬ление аутоиммунности ;13).
Современные данные в корне изменили пред-ставления о жировой ткани и ее роли в организ¬ме. Выявлена способность компонентов жировой
ткани быть мишенью для соответствующих ау- тоантител, которая рассматривается как доказа-тельство продукции гормонов н гормоноподобных субстанций адипоцитами, а поэтому открылись возможности иммунологического регуляторного и терапевтического действия на функции жиро¬вой ткани [14].
Жировая ткань является эндокринным орга¬ном, синтезирующим около 30 регуляторных про¬теинов, которые получили общее название «ади- покины». Они принимают участие в регуляции 5 самых разных функций организма, в том числе ^ иммунитета. При ожирении развивается воспале- Щ ние жировой ткани, что характеризуется инфиль- | ;грацией макрофагами, нарушением секреции ади- ^ покинов, развитием инсулинорезистентности [15].
Лептин, белковый гормон, который секрети- руется исключительно адипоцитами, был иден-тифицирован в 1994 г. [16]. Установлена прямая зависимость между его концентрацией и индексом массы тела (ИМТ), а также процентом жировой массы. Предполагается, что лептин выполняет в жировых клетках аутокрипное действие и тор¬мозит стимулированный инсулином транспорт глюкозы. Лептин также рассматривается как ин¬тегратор нейроэндокринных функций [17]. Ожи¬рение сопровождается гиперлептинемией, которая, как считают, является следствием резистентности к действию лептина [18].
На сегодняшний день известно, что лентин существенно влияет на метаболические процессы в организме и способствует развитию наруше¬ний углеводного обмена. Наряду с этим другие гормонально активные факторы (фактор роста, ФНО, ИЛ-6 и другие цитокины) также прини¬мают участие в процессах метаболизма углеводов и являются предрасполагающими к развитию ги-пергликемии [19]. При условии длительной глю- козотоксичности и липотоксичности возникает метаболическая иммуносупрессия, которая опре-деляется изменениями в Т-клеточном звене им-мунитета, что также способствует возникновению аутоиммунности [20].

 
87
© И. В. ЧЕРНЯВСКАЯ, 201
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

 
ИЛ-6 — провосналительиый цитокин, кото¬рый секретнруется не только липоцитами жи¬ровой ткани, а также многими типами клеток, моноцитами или макрофагами, эндотелиальны- ми клетками, фибробластами, активированными Т-клетками [21]. По разнообразию клеточных ис¬точников продукции и мишеней биологического действия ИЛ-6 является одним из наиболее ак¬тивных цитокинов, который принимает участие в реализации иммунного ответа и воспалительной реакции, проявляя свою активность не только в жировой ткани, но и системно. ИЛ-6 вместе с другими противовоспалительными цитокинами является индуктором синтеза печеночных белков острой фазы [22].
Целью данного исследования стало установ¬ление взаимосвязи уровней лептина с метаболи¬ческими и некоторыми иммунологическими по¬казателями у пациентов, больных СД 2-го типа в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), и определение роли лептина в развитии имуниых нарушений.
У 104 пациентов в возрасте 22-62 лет, которые находились на лечении в I эндокринологическом отделении клиники ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины», проведено клинико-иммуноло- гическое обследование, которое включало оцен- § ку антропометрических показателей, состояния ^ углеводного и липидного обменов, Т-клеточного і звена иммунитета, а также уровней ИЛ-6 и леп- | тина. Среди больных было 57 женщин и 47 муж- 5 чин. Все обследованные находились в одинаковых условиях пребывания. Продолжительность СД составила от 9,8 до 12,4 лет.
У всех больных определяли индекс массы тела (ИМТ, кг/м2), объем талии (ОТ, см). Диагноз ожирение устанавливали соответственно класси-фикации международной группы по изучению ожирения (ВОЗ, 1997). ОТ измеряли на середине расстояния между краем нижнего ребра и верхним гребнем подвздошной кости сантиметровой лентой с точностью до 1 см. За абдоминальное ожире¬ние принимали значения ОТ > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин согласно определению МСІІР АТР III (2004).
Одновременно проводилось исследование суб- популяционного состава лимфоцитов перифери-ческой крови (иммунопероксидазный метод при помощи мопоклональных антител) у пациентов с полиэндокринопатиями: СД 1-го или 2-го типа в сочетании с АИТ. В качестве групп сравнения использовались клинико-лабораторпые показате¬ли и показатели Т-клеточного звена иммунитета: количество Т-лимфоцитов-хелперов (С04), -су- прессоров (С08) у пациентов с монопатологией СД 1-го и 2-го типов. У всех пациентов проводил¬ся рассчет иммунорегуляторного индекса (путем отношения хелперов к супрессорам). Углеводный обмен оценивался по показателям гликозилиро- вапного гемоглобина (калориметрический метод),
среднесуточной гликемии (глюкозооксидазный м ; тод) и ее колебания в течении суток. Состоят липидного обмена оценивалось но концентрат: холестерина (ферментативный метод), триглиц ридов (ферментативный метод) и (3-липоиротеид< (турбодиметрический метод) крови. Проведе сравнительный анализ состава субпопуляш: лимфоцитов периферической крови (процентні содержание: Т-лимфоцитов (СЕМ, СЭ8)). Так>е определяли уровни ИЛ-6 и лептина в сыворотг крови. Исследование проводилось иммунофе ментпым методом.
Статистический анализ включал проверку х. рактера распределения показателей. Статистич - скую обработку полученных данных проводил используя методы Стыодента — Ныомена — Кейс- ла в случае нормального распределения признаю и Вилкоксопа — Манна — Уитни при иаличг распределения, отличного от нормального. Пол;. • ченные данные в таблицах и тексте представлен: как М±т, где М — среднее арифметическое зна¬чение, т — стандартная ошибка среднего, а такж<. в виде медианы (Ме) и квартилей (С)25 и 075 Отличия рассматривали как статистически зна¬чимые при р < 0,05. Использовался также мете., ранговой корреляции Спирмана.
Обращает па себя внимание достоверно боль¬шие величиины ИМТ у пациентов больных СД 2-го типа и у больных СД 2-го типа в сочетани; с АИТ (р < 0,001) по сравнению с пациентами, больными СД 1-го типа и СД 1-го типа с АИТ (табл. 1).
На момент обследования углеводный обме:: у всех пациентов был в стадии декомпенсации Уровень гликозилированного гемоглобина соста¬вил от 7,8 до 8,2 %, среднесуточной гликемии - от 9,2 до 10,1 ммоль/л. Показатели содержания общего холестерина и р-липопротеидов были зна¬чительно выше у пациентов, больных СД 2-го типа и у больных СД 2-го тина в сочетании с АИТ, по сравнению с пациентами, больными СД 1-го типа и СД 1-го типа с АИТ (р < 0,001) (табл. 2).
У больных СД 2-го типа в сочетании с АИТ достоверно отличались показатели лептина, ИЛ-6. СБ4, СЕ)8 и ИРИ от показателей в группе боль¬ных СД 1-го типа и СД 1-го типа в сочетании с АИТ, что может свидетельствовать о негатив¬ном влиянии ожирения на развитие аутоиммун¬ных иммунологических нарушений у больных СД 2-го типа, а также способствует хроническо-му воспалению.
Медиана уровня лептина у обследованных нами больных СД 2-го тина с АИТ составила 32,4 пг/мл, что более чем в два раза превышало показатели нормы, а уровень ИЛ-6 — 22,8 пг/мл, что также почти вдвое больше нормы (референт¬ные значения: лептин — 2,05-11,09 пг/мл, ИЛ-6 — 0-10 пг/мл). При проведении сравнительного ана-лиза в группах обследованных больных установле¬но, что уровни лептина и ИЛ-6 были достоверно выше у больных СД 2-го типа с АИТ и у больных
Таблица 1
Некоторые клинические данные обследованных больных
Группы больных
Показатель СД 2-го типа СД 2-го типа, СД 1 -го типа СД 1 -го типа,
с АИТ, л = 27 /7=31 с АИТ, п = 24 л = 22
Возраст, лет 48,9±0,7* 49,8+1,00* 36,8±1,0 34,2±0,8
Продолжительность СД, годы 12,3+0,7 11,6±0,7 12,3±0,6 9,8+0,7
ИМТ, кг/м2 33,57±0,9* 32,8+0,9* 22,8+0,6 23,1+0,4
' Достоверность отличий данных между группами больных СД 2-го типа с АИТ и СД 1-го типа с АИТ р< 0,001. То же в табл. 2,3.


Таблица 2
Показатели липидного и углеводного обменов у обследованных больных
Показатель Группы больных
СД 2-го типа с АИТ, п = 27 СД 2-го типа, п = 31 СД 1 -го типа с АИТ, п = 24 СД 1-го типа, п = 22
Холестерин, ммоль/л 7,7±0,3* 7,0±0,3* 4,5+0,2 4,5+0,2
Р-липопротеиды 92,8±3,9* 98,5±3,0* 54,5+2,4 50,1+2,6
НЬА1с, % 7,8+0,1 7,9+0,1 8,2±0,2 7,8+0,2
Среднесуточная гликемия 9,8+0,2 9,2±0,4 10,1 ±0,4 9,4+0,4
Колебания гликемии 3,8±0,1 3,6±0,2 6,8±0,4* 7,2+0,4*


Таблица 3 0
Показатели лептина, ИЛ-6 и показатели Т-клеточного звена иммунитета
Группы больных
Показатель СД 2-го типа с АИТ, л = 27 СД 2-го типа, л = 31 СД 1-го типа с АИТ, л = 24 СД 1 -го типа, = 22
Ме о25 075 Ме 025 0/5 Ме 025 о75 Ме а25 075
Лептин, пг/мл 32,4* 26,4 44,2 35,9* 22,0 44,0 15,5 5,6 21,4 15,4 8,3 26,5
ИЛ-6, пг/мл 22,8* 14,2 32,0 17,3* 12,4 28,0 5,3 1,0 9,8 4,6 1,0 8,0
СЭ4, % *
со 35 55 45 36 52 41 35 48 38 33 44
Сй8, % 12* 7 17 13* 8 16 17 13 22 19 14 24
ИРИ, у. е. 4,0* 2,8 4,5 3,8* 2,2 4,0 2,2 1,2 3,0 1,1 0,9 2,2
 

 
СД 2-го типа, чем в группах больных СД 1-го типа и СД 1-го типа в сочетании с АИТ (р < 0,001).
Медиана уровня С04 у больных СД 2-го типа с АИТ составила 48, а С08 — 12, при этом уровень С08, лимфоцитов-супрессоров был значитель¬но ниже в сравнении с больными СД 1-го типа и СД 1-го типа в сочетании с АИТ, что подтверж¬дает наличие выраженной иммуносунрессии при условии хронического воспаления п метаболи¬ческих изменений. В свою очередь, у больных СД 2-го типа с АИТ и у больных СД 2-го типа медиана ИРИ была значительно выше и составила 4,0 (р < 0,001) (табл. 3).
Нами также были установлены корреляцион¬ные связи между ИМТ и лептипом с показателями ИЛ-6, С04, С08, ИРИ у больных СД 2-го типа в сочетании с АИТ и у больных СД 2-го типа (табл. 4).
Проведенными исследованиями установле¬но, что уровни лептина и ИЛ-6 негативно кор¬релировали с С08 — Т-клетками-супрессорами и позитивно с С04, что имеет важное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний, которые характеризуются аутореактивностыо ТЫ-типа. Установлено, что уровни лептина и ИЛ-6 поло-жительно коррелировали с ИМТ.
В результате проведенных исследований мож¬но сделать следующие выводы.
1. Выявленные у больных СД2-го типа и СД2- го типа с АИТ выраженные метаболические нару¬шения в дальнейшем могут способствовать сдвигам в иммунном статусе, а именно метаболической иммуносунрессии.
2. У больных СД2-ГО типа и СД2-го типа с АИТ имеет место иммуносунрессия, которая характеризуется снижением уровня С08-клеток,
Таблица -

 
Коэффициенты корреляции по Спирману ИЛ-6 и лептина с показателями Т-клеточного звена иммунитета и ИМТ
Показатель ИМТ СР 4, % СО 3, % ИРИ
г5 Р Р Ге Р Р
 
СД 2-го типа с АИТ
0,83 р < 0,005 0,84 р < 0,005 -0,89 р < 0,005
0,92 р < 0,001 0,88 р < 0,005 -0,9 р < 0,001
СД 2-го типа
0,77 р < 0,01 0,69 р < 0,05 -0,51 р < 0,05
Лептин ИЛ-6
Лептин ИЛ-6
0,90 р< 0,00" 0,91 р<0,00'
0,53 0,64
р < 0,05 р < 0,05
0,68 р < 0,05 0,54 р < 0,05 -0,65 р < 0,05

 
П р и м е ч а н и е: р — достоверность корреляционных взаимосвязей.

 
за счет чего повышается ИРИ, что способствует в дальнейшем развитию аутоиммунных нарушений.
3. Лептин повышает активность ТЫ-клеток и стимулирует продукцию противовоспалительных цитокинов и, таким образом, нарушает адекват¬ный баланс между ТЫ - и ТЬ2-клетками в сторо¬ну ТЫ-лимфоцитов, что имеет важное значение
Литература
1. ІпСегпаСіопаї ОіаЬеСез Ресіегаїіоп, БіаЬеіез Асіаз [ЕІесСгопіс гезоигзе].— Ассеззесі оп: Ьсср://\у\у\у. сііаЬеІезаі1аз.ог§/. ;Щ 2. Клебанова Е. М., Балаболкин М. И. Гормоны жировой І ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа // Лечащий врач,- 2010,- № 11.- С. 12-16.
3. СЬетокіпез аз гізк ІасСогз 1ог Суре 2 сІіаЬеСез: гезиііз Ггот іЬе МОШСА/КОКА Аи§5Ьііг§ зСисІу, 1984- 2002 / С. Неггіег, ]. ВаитегІ, В. ТЬогапсі еС аі. // ОіаЬеіо1о§іа — 2006,- УоІ. 49, № 5- Р. 921-929.
4. БіаЬеСіс аиіоіттипе тагкегз іп сЬіїсігеп апсі асіо- ІезсепСз \УІСЬ Суре 2 сІіаЬеСез / Е. II. НаїЬоиІ, \У. ТЬотаз, М. Е1-5ЬаЬа\уу еС аі. // Ресііаігісз.— 2001 - Уоі. 107, № 6,- Р. 102-108.
5. Еігігік В. Ь. МапсІгир-РоиЬеп Т. А сЬоісе оГ сІеасЬ — іЬе зі§па1-Ігапзс1исІіоп оГ іттипе-тесііаіесі Р-се11 ароріозіз // БіаБеСоІо^іа.- 2001.- Уоі. 44 (12).- Р. 2115-2133.
6. МесЬапізт оГрапсгеаСіс (3-сеІІ СІеасЬ іп Суре 1 апсі Суре 2 сІіаЬеСез / М. Спор, N. \;е1зЬ, ^-С. .Іопаз еС аі. // БіаЬеІез - 2005 - УоІ. 54,- Р. 97-107.
7. МесЬапізт оі р-сеїі сІеасЬ іп Суре 2 сІіаЬеСез / М. Ос>- паСЬ, Т А. Еіізез, К. МаесІІег еС аі. // ВіаЬеСез.— 2005 - Уоі. 54,- Р. 108-113.
8. Сорраск 5. IV. Рго-іпЛаттаСогу суіокіпез апсі асіірозе Сіззие // Ргос. ЫиСг. 5ос,- 2001 - Уоі. 60 - Р. 349-356.
9. Роль ЦИТОКИНОВ в аутоиммунной деструкции Ь-клеток у больных сахарным диабетом 2 типа, инфицированных НЪУ И НСУ / Л. Ю. Хамнуева, И. В. Малов, Л. Ю. Андреева и др. // Цитокины и воспаление - 2005,- Т. 4, № 3 - С. 20-24.
10. Алмазов В. А., Благословская Я. В., Шляхто Е. В. Синдром инсулинорезистентности // Артериальная гипертензия - 1997,- Т. 3, № 1- С. 7-17.
в патогенезе аутоиммунных заболеваний, которь: характеризуются аутореактивностыо ТЫ-тип: 4. Ожирение характеризуется повышение уровней лептина и ИЛ-6, которые, в свою очеред обусловливают развитие системного воспалена низкой интенсивности и приводят к возрастани: риска развития аутоиммунных изменений.
11. Із Суре 2 сІіаЬеСез ап аиСо-ітпшпе-іпЛаттаСої сіізогсіег оі сЬе іппаСе іттипе зузСет? / Ь. О. КоЬг. В. \Уа1Іасе, Е ЗсЬуагСх, К. МсСаІІ // Епсіосгіпоіо^у. 2005,- Уоі. 146 (10).- Р. 4189-4191.
12. ЗузСетіс іттипе тесІіаСогз апсі ІіІ'езСуІе сЬап§ез : сЬе ргеуепііоп оГ Суре 2 сІіаЬеСез Коепі^ / С. Иегсіс М. РеІСопеп, УМ. Коепі§ еС аі. // ОіаЬеСез- 2006. Уоі. 55, № 8.- Р. 2340-2346.
13. Аписимов В. II. Молекулярные и физиологически механизмы старения: в 2 т.— Т. 2,— 2-е изд., иерераб и доп.- СПб.: Наука, 2008 - 434 с.
14. Коїе о! асіірозе Сіззие аз ап іпПаїшпаСогу ог§ап :: Ьитап сіізеазез / А. ЗсЬаШег, 11. Миііег-Еасіпег. .1. ЗсЬоІтегісЬ, С. ВисЫег // Епсіосг. Кеу- 2006 - Уо1. 27 - Р. 449-467.
15. СЬгопіс зиЬсІіпісаІ іпПаттаСіоп аз рагі оґсЬе іпзиіі: гезізСапсе зупсіготе: СЬе Іпзиііп КезізСапсе АсЬегозск - гозіз ЗСисІу (ІКА5) / А. ЕезСа, К. В'А^озСіпо, С. Но- чуагсі еС аі. // Сігсиїаііоп,— 2000,- УоІ. 102 - Р. 42-47
і (і. Ргіееітап ]. М„ Наїааа /. І. ЬерСіп апсі СЬе гедиіа- Сіоп о! Ьосіу шеі§ЬС іп таттаїз // ИаСиге,— 1998,— Уоі. 395 - Р. 763-770.
17. ТЬе гоїе оіТаІІіпд Іерііп ІЄУЄІЗ іп іЬе пеигоепс1осгіпо1о§\ апсі теїаЬоІіс асіаріаііоп іо зЬогІ-Сегт зіагуаііоп іг. ЬеаІІІіу шеп / Е. СЬап, К. Незі, А. М. ВеРаоїі еі аі. //]. Сііп. ІпуезС,- 2003 - УоІ. 111- Р. 1409- 1421.
18. Шщ 7.. IV., Рап IV. Т., Ьее К. ТЬе гоїе о! ІерСіп гезіз¬Сапсе іп СІїе Іірісі аЬпогтаїіСіез оі' а§еіп; // РА5ЕВ ].- 2001 - УоІ. 15,- Р. 108-114.
19. ТЬе і'и11-1еп;СЬ ІерСіп гесерСог Ьаз зі^паїіп^ сараЬіІіСіез оГ іпСегІеикіп 6-Суре суСокіпе гесерСогз / Н. Ваитапп, К. К. Могеїіа, І). \У. \;іп(:е еС аі. // Ргос. ЫаС1. Аса<1 5сі. ЦЗА,- 1996 - УоІ. 93 - Р. 8374-8378.
20. Зщапо М., Ксща Т., Уатшіа К. Ьіріск апсі ішшипо- 1о§у // Азіа Расії'іс Сііп. Шїг,- 2000,- УоІ. 9, № 2,- Р. 146-152.
21. Асіірозе Сіззие 11-6 сопСепС соггеІаСез \УІСЬ гезізСапсе Со іпзиііп ассіуаііоп оі §1исозе ирсакс ЬосЬ іп УІУО апсЗ іп УІСГО / X Р ВазСагсІ, М. МаасЬі, ]. Т. Уап
ЫЫеи еС аі. // ]. Сііп. Епсіосгіпоі. МеСаЬоІ,- 2002,- Уоі. 87 - Р. 2084-2089. 22. ТЬе раСЬорЬузіо1о§іс гоїез оГ іпСег1еикіп-6 іп Ьитап сіізеазс / Б. А. Рарапіскоіаи, К. Ь. \Уа1с1ег, 5. К. Мапо- Іа^оз, О. Р. Кгизоз // Апп. Іпсегп. Месі,- 1998- Уоі. 128,- Р. 127-137.

 
АКТИВНІСТЬ ЛЕГІТИНУ ТА ІНТЕРЛЕЙКІНУ-6 У СИРОВАТЦІ КРОВІ У ХВОРИХ НА ГІОЛІЕНДОКРИНОПАТІЮ
І. В. ЧЕРІІЯВСЬКА
Встановлено взаємозв'язок легітину з метаболічними і деякими імунологічними показниками у хворих на цукровий діабет 2-го типу у поєднанні з аутоімунним тиреоідитом. Виявлено наявність імуносугіресії та підвищення рівнів інтерлейкіну-6 і лептину при супутньому ожирінні та дисліпідемії.
Ключові слова: цукровий діабет 2-го типу, аутоімунний тиреоідит, лептин, ожиріння, імуносупресія.
АСТІУІТУ ОР ВЕООО 8ЕІШМ ЬЕРТШ АN^ ІІЧТЕКЬЕІЖШ-6 Ш РАТЕОТ5 \\ТТП Р О Ь; Е N Б О С КІN О РАТ Н ;
1. V. СНЕКШАУ5КАУА
Аззосіаііоп ЬеС\уееп ІерСіп апсі зоше ітшипоіо^ісаі рагатеїегз іп раїіепСя \УІСІІ Суре 2 сІіаЬеСез шеі- Іііия ассотрапіесі Ьу аиСоіттипе СЬугоісІіСік \уаз еяСаЬІізЬесІ. ТЬе ргезепсе оГіттипе зирргеззіоп апсі іпсгеазесі 1еуеІ5 оГ іпСег1еикіп-6 апсі Іерііп \уаз геуеаіесі аі ассотрапуіп§ оЬезіСу апсі сіузіірісіетіаз.
Кеу тогЛз: Іуре 2 сІіаЬеСез теїійиз, аиіоіттипе [Нугоісіііїз, Іерііп, оЬезйу, іттипе зирргеззіоп.
Поступила 07.10.2011 0
з -С