Глюкокортикостероиды. Основные метаболические и фу

       Автор текста - Анисимова Е.С.
      
       ПАРАГРАФ 108. См. 26, 40, 31, 32, 33, 35, 37, 47, 67, 90.
       Глюкокортикостероиды.
       Основные метаболические и функциональные эффекты, использование в медицине.
      
       ГКС считаются гормонами длительного стресса.
       Основной ГКС называется кортизолом.
       Место синтеза ГКС - надпочечники.
       Избыток ГКС называется ГИПЕРкортицизмом (синдром Кушинга),
       а дефицит ГКС называется ГИПОкортицизмом (болезнь Аддисона, бронзовая).
      

    108. 1. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГКС. (Физиологические).
       ГКС оказывают противошоковое действие,
       увеличивают устойчивость к стрессу
       (за счет поддерживания артериального давления, повышения [глюкозы] в крови), увеличивают работоспособность мышц.
       Поэтому дефицит ГКС (при гипокортицизме) приводит
       1) к слабости, снижению работоспособности, "хронической усталости",
       2) сниженному АД,
       3) гипогликемии (снижается способность поддерживать нормальную [глюкозы] в крови), 4) снижению способности переносить стрессы (особенно длительное напряжение).
      
       ГКС увеличивают секрецию желудочного сока, в т.ч.соляной кислоты; в норме это способствует пищеварению, но при избытке ГКС приводит к ИЗЪЯЗВЛЕНИЮ желудка (СОЖ; при этом образуется множество мелких язв, а не одна большая, как при пептической язве) - это один из побочных эффектов лечения ГКС.
      
       ГКС увеличивают действие КА и ГГ - это называют помогающим действием ГКС (пермиссивным).
       ГКС снижают иммунные, воспалительные и аллергические реакции.
       ГКС снижают пролиферацию и заживление (этот эффект способствует появлению язв).
      

    109.2. ПРИМЕНЕНИЕ ГКС в медицине.
       Из-за того, что ГКС оказывают сильное противовоспалительное действие, чаще всего ГКС и их агонисты применяются в медицине в качестве ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ.
       Кроме этого, ГКС применяют
       1) для снижения иммунитета (при трансплантации, при аутоиммунных заболеваниях),
       2) в качестве противошокового средства,
       3) для увеличения синтеза сурфактата при асфиксии новорожденных.
      

    109.3. МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГКС.

    109. 3. 1. Гипергликемическое действие ГКС.

    И влияние ГКС на УГЛЕВОДНЫЙ и БЕЛКОВЫЙ обмены.
       ГКС увеличивают образование глюкозы за счет
       1) стимуляции распада гликогена (гликогено/лиза - п.31) и
       2) стимуляции ГНГ (п.33; за счет индукции ключевых ферментов ГНГ - пример гормональной индукции).
       Противоположный процесс (синтез гликогена) ГКС тормозят (пример гормональной репрессии - 85).
       При избытке ГКС возникает гипергликемия: гипергликемию, причиной которой является избыток ГКС, называют стероидным диабетом.
       При гипергликемии любого происхождения есть негативные последствия - см. N 103.

    Стимуляция распада белков ГКС
       Для снабжения ГНГ субстратами (оксалоацетатом и др. - см. п.67 и 33) ГКС стимулируют распад белков и катаболизм аминокислот (образующихся при распаде белков): индуцируют в печени амино/трансферазы.
       В основном распадаются белки мышечной, соединительной и лимфоидной ткани;
       при избытке ГКС и при применении ГКС в качестве лекарств (при длительном) это приводит к таким последствиям, как снижение иммунитета, остеопороз, дистрофия мышц
       (когда говорилось о способности ГКС увеличить работоспособность мышц, имелось ввиду не слишком длительное и сильное действие ГКС).
      
       Повышение распада белков и АК приводит к накоплению остаточного азота (к появлению продукционной гипер/азот/емии - см. п. 90:
       распад АК дает аммиак, который превращается в мочевину, которая является основным компонентом остаточного азота).
       ГКС считаются самым сильным гипергликемическим средством. (Это легко вспомнить по приставке "глюко").
      
       Но ГКС увеличивают (индуцируют) синтез белков острой фазы в печени (многие из них являются гликопротеинами).
      

    109. 3. 2. Влияние ГКС на ЛИПИДНЫЙ обмен.
       2.1. ГКС увеличивают синтез липида СУРФАКТАНТА в легких - это необходимо для дыхания (для расправления альвеол).
       Если у новорожденного (особенно недоношенного) не хватает сурфактанта и трудно дышать (асфиксия новорожденных), то применяют ГКС для стимуляции синтеза сурфактанта (сам сурфактант тоже применяют).
       2.2. ГКС способствуют ПОХУДЕНИЮ КОНЕЧНОСТЕЙ за счет стимуляции в них распада жира (липолиза - п. 44)
       и при этом способствуют УТОЛЩЕНИЮ ОСТАЛЬНЫХ ЧАСТЕЙ ТЕЛА (туловища, лица, шеи) за счет стимуляции в них синтеза жира.
       При избытке ГКС (гиперкортицизме) это приводит к тому, что конечности очень худые, но при этом толстое туловище, живот, утолщенные лицо ("лунный лик", "лунообразное лицо") и шея ("холка") - это симптомы гиперкортицизма.
      

    109. 4. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ действие ГКС
       (снижающее также аллергические реакции и иммунные) основано на таких метаболических эффектах:
       3.1. ГКС снижают количество и активность лейкоцитов (в т.ч. за счет стимуляции апоптоза лейкоцитов).
       3.2. ГКС снижают количество гормонов, которые могли бы участвовать в воспалении:
       а) снижают освобождение гистамина и брадикинина (за счет этого эффекта ГКС снижают проницаемость стенок сосудов) и
       б) ГКС снижают синтез (репрессируют) эйкозаноидов (ПГ и ЛТ), цитокининов, NO.
      

    109. 5. Синтез ГКС и его регуляция.
       ГКС синтезируются в клетках пучковой зоны коры надпочечников из холестерина
       (с участием витаминов С и РР в составе НАДФН в качестве кофакторов гидроксилаз). Стимулятором синтеза ГКС является гормон гипофиза КОРТИКОТРОПИН (=АКТГ), а стимулятором синтеза АКТГ является гормон гипоталамуса кортиколиберин.
       При определенных концентрациях ГКС они снижают выработку АКТГ и отчасти выработку кортиколиберина (по принципу отрицательной обратной связи),
       чтобы избыток АКТГ не привел к синтезу избыточного количества ГКС.
       ГКС снижают выработку АКТГ за счёт репрессии (подавления) синтеза предшественника АКТГ, который называется про/опио/мелано/кортином и из которого наряду с АКТГ образуются эндорфины, опиоиды и МСГ.
       Выработка ГКС увеличивается при стрессе, особенно длительном.
      
       Причины избыточного синтеза ГКС (и повышенного уровня ГКС - гиперкортицизма):
       гиперфункция клеток пучковой зоны, синтезирующих ГКС (это первичный гиперкортицизм),
       повышенная стимуляция синтеза ГКС избыточным количеством АКТГ при избыточной продукции АКТГ (это вторичный гиперкортицизм)
       из-за опухоли гипофиза
       или из-за избыточной стимуляции выработки АКТГ кортиколиберином (это третичный гиперкортицизм).
       Отличить первичный и вторичный можно по уровню АКТГ: при вторичном причиной является избыток АКТГ, а при первичном есть избыток ГКС, подавление которыми синтеза АКТГ приводит к сниженному уровню АКТГ.
       Первичный гипокортицизм называется болезнью Аддисона или бронзовой болезнью.
       Причиной гиперкортицизма может быть длительное лечение агонистами ГКС.

    Эффекты ГКС и последтвия при избытке и дефиците ГКС
таблица там: