Параграф 119 ксенобиотики и токсины поступление в

Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены (продавать текст нельзя).
Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5

ПАРАГРАФ 119:
«Ксенобиотики и токсины: поступление в организм, метаболизм, выведение».

Содержание параграфа:
1. Понятие об активации и инактивации веществ.
2. Метаболизм и инактивация ксенобиотиков:
три фазы обмена ксенобиотиков, основные ферменты обмена ксенобиотиков.
3. Тканевая специфика обмена ксенобиотиков,
достоинства и недостатки 1-й и 2-й фаз.
4. Основные виды коньюгации.

1. Понятие об активации и инактивации веществ.

В организме вещества могут вступать в химические реакции, в результате которых превращаются в более или менее реакционноспособные вещества.
Увеличение реакционной способности веществ называется активацией веществ,
а снижение реакционной способности веществ называется инактивацией веществ.
Частные случае активации и инактивации:
ТОКСИФИКАЦИЯ – это увеличение токсичности токсичного вещества (токсификанта, яда), а детоксификация – это снижение токсичности вещества, его обезвреживание.

Примеры активированных веществ (активных форм веществ):
1) ацилКоА (активная форма жирной кислоты – п.44),
2) аминоацил-тРНК (активная форма аминокислоты – п.82),
3) фосфаты моносахаридов (глюкозо-6-фосфат, фруктозо-1-фосфат – п.32, 31)
4) и УДФ-моносахарид (активные формы моносахаридов),
5) ФАФС (активная форма сульфата – п.69.1),
6) SAM (активная форма метионина – п.68.2),
7) ацетилКоА (активная форма ацетата – п.20),
8) кальциТРИол (активная форма витамина Д3 – п.114, 19) и т.д.
Ферменты, образующие эти формы, названы в отмеченных параграфах.
От активности ферментов детоксификации зависит, выживет или не выживет человек после попадания яда в организм.

Токсификация обычно является редким результатом работы ферментов так называемой первой фазы метаболизма ксенобиотиков (цитохрома Р 450),
а вступление токсичного продукта 1-й фазы в реакции второй фазы приводит к его детоксификации.
Примеры токсификации – превращение в организме
1) хлороформа в фосген,
2) проканцерогенов в канцерогены.

Лекарства.
Лекарства могут превращаться в организме в менее активные вещества – это называется ИНАКТИВАЦИЕЙ ЛЕКАРСТВА.
Некоторые лекарства становятся лекарствами (то есть активными веществами) только в организме, образуясь из неактивных веществ под действием ферментов. – В этом случае исходное неактивное вещество называют пролекарством.
Пример активации пролекарства:
превращение витамина Д3 в свою активную форму – гормон кальцитриол,
который и является настоящим лекарством при рахите и остеопорозе – п.114.

2. Метаболизм и инактивация ксенобиотиков:
три фазы, основные ферменты.
Определение.
КСЕНОБИОТИКИ – это вещества, которые:
1) не образуются в организме (то есть экзогенные) и
2) не нужны организму для его жизнедеятельности.
Экзогенные вещества, которые нужны организму (витамины и незаменимые жирные кислоты и аминокислоты), ксенобиотиками не считаются.
Эндогенные вещества не являются ксенобиотиками по определению.
Но при этом среди эндогенных веществ есть токсичные – билирубин (п.118), аммиак (п.66).
Ксенобиотики не являются синонимом токсинов. Могут быть нетоксичными, но выводить их из организма нужно всё равно.

Примеры ксенобиотиков –

1) многие ЛЕКАРСТВА (кроме витаминов и других экзогенных незаменимых веществ – п.9),
2) многие пищевые добавки (ароматизаторы, вкусовые добавки, красители, консерванты, разрыхлители и т.д.),
3) многие вещества косметики (консерванты и т.д.),
4) средства бытовой химии,
5) примеси в воде (например, фенолы и другая органика),
6) удобрения, инсектициды и т.д.,
7) отходы промышленных предприятий и предприятий сельского хозяйства, лабораторий.

Часть ксенобиотиков образуется в природе (алкалоиды растений и др.), но
многие ксенобиотики являются продуктами хозяйственной деятельности людей (пестициды и др.).
Ксенобиотики и токсины – это не одно и то же. –
Есть нетоксичные ксенобиотики
и есть токсичные не-ксенобиотики (например, аммиак, билирубин).

Но есть и токсичные ксенобиотики, их попадание в организм может приводить:
1) к отравлениям,
2) к развитию заболеваний,
3) к наследственным заболеваниям.

Некоторые ксенобиотики являются МУТАГЕНАМИ (п.79),
то есть способны приводить к мутациям,
которые могут привести:
1) к онкологическим заболеваниям (при повреждении ими ДНК соматических клеток)
2) и к наследственным заболеваниям (при повреждении ДНК половых клеток).

Выражены мутагенные свойства у ГИДРОФОБНЫХ ксенобиотиков
(в том числе у ароматических – у фенолов и других),
т.к. гидрофобные вещества способны проходить через мембраны в ядро и повреждать ДНК,
особенно если в молекулах ксенобиотиков есть атомы сильных окислителей).

В любом случае попавшие в организм ксенобиотики нужно обезвреживать и выводить из организма.

Обезвреживание многих ксенобиотиков связано с их превращением в ГИДРОФИЛЬНЫЕ вещества, потому что гидрофильные вещества:
1) обычно не способны проходить через мембраны в клетки и повреждать их
(если в мембранах нет специальных белков для транспорта этих веществ),
2) не способны проходить через гематоэнцефалический барьер в головной мозг,
3) могут выводиться почками с мочой.

В метаболизме ксенобиотиков различают три фазы:

ТРЕТЬЯ ФАЗА метаболизма ксенобиотиков – это само выведение ксенобиотика.

Не очень крупные гидрофильные ксенобиотики могут выводиться почками с мочой (могут фильтроваться клубочками).
Остальные ксенобиотики (крупные и гидрофобные) могут выводиться с током желчи в кишечник (после поступления из крови в печень).

Поэтому почки и печень повреждаются ксенобиотиками в первую очередь.
Но пока ксенобиотики не оказались в печени, они могут повреждать другие органы.

ВТОРАЯ ФАЗА метаболизма ксенобиотиков –
это превращение ксенобиотиков в ГИДРОФИЛЬНЫЕ вещества
за счет ПРИСОЕДИНЕНИЯ крупных гидрофильных веществ,
которое называется КОНЬЮГАЦИЕЙ.

Коньюгация происходит при условии, что
в молекуле исходного вещества есть функциональные группы,
которые могут вступать в реакции коньюгации –
ОН, -SH, -NH2, -СООН.

Это условие – недостаток 2-й фазы, так как:
если таких групп в молекуле исходного вещества нет, то
вещество должно вступить в реакции,
которые приведут к образованию функциональных групп
и которые называются ПЕРВОЙ ФАЗОЙ метаболизма ксенобиотиков
или МОДИФИКАЦИЕЙ.

Некоторые (обычно некрупные) вещества становятся достаточно гидрофильными
уже после образования функциональных групп при модификации (1-й фазе),
и поэтому могут выводиться почками с мочой, не вступая во 2-ю фазу.

Реакции коньюгации (2-й фазы) катализируются ферментами класса ТРАНСФЕРАЗ,
а реакции модификации (1-й фазы) катализируются ферментами системы ЦИТОХРОМА Р 450.

3. Тканевая специфика метаболизма ксенобиотиков,
достоинства и недостатки 1-й и 2-й фаз.

Цитохром Р 450 и реакции первой фазы активны только на «входных воротах организма»
(то есть в кишечнике, печени и легких),
поэтому при попадании веществ в организм обычными способами
(с водой, пищей, вдыхаемым воздухом)
и прохождении через легкие, кишечник и печень
обезвреживаться может любое вещество –
как имеющее функциональные группы, так и не имеющее их.

Но при попадании веществ другими путями, минуя «входные ворота»
(инъекции, через слизистые, через раны, повреждения на коже)
обезвреживаться могут только те вещества, у которых есть функциональные группы.

Ксенобиотики, у которых:
1) нет функциональных групп
2) и которые не прошли через «входные ворота»,
не могут быстро обезвреживаться и выводиться, поэтому способны успеть повредить органы.
Поэтому отсутствие цитохрома Р 450 в большинстве органов – это недостаток 1-й фазы.
Достоинством 1-й фазы является то, что цитохром 450 может:
1) катализировать превращения более 7000 веществ (то есть очень широкая субстратная специфичность – п.3),
2) катализировать большое количество разных реакций
(то есть очень широкая реакционная специфичность – п.3),
в результате которых образуются функциональные группы
для реакций 2-й фазы и обезвреживается большинство веществ.

Иногда в порядке исключения вещество, вступившие в реакции 1-й фазы, становится еще более токсичным, чем до реакции (см. выше) –
и это является вторым недостатком 1-й фазы (токсификация).
Но если ставшее токсичным вещество вступит в реакции второй фазы,
то может превратиться в нетоксичное вещество.

Достоинства второй фазы –
1) работает в большинстве клеток,
2) обезвреживает вещества, в том числе токсичные продукты 1-й фазы.

Недостаток 2-й фазы –
не может обезвреживать вещества, у которых нет функциональных групп,
что становится проблемой, если вещество не прошло через печень и легкие:
при поступлении веществ в организм, минуя лёгкие или печень, они не могут обезвреживаться.

4. Основные виды коньюгации.

Основные примеры групп, которые присоединяются при коньюгации:
1) глутатион,
2) глюкуронил (остаток глюкуроновой кислоты),
3) сульфат,
4) ацетил,
5) метил,
6) глицин.

Источниками глюкуронила, сульфата, ацетила и метила являются вещества, которые называются их активными формами:
1) УДФ-глюкуронил (соединение глюкуронила с УДФ),
2) ФАФС,
3) ацетилКоА,
4) SAM.

Глюкуронат образуется из глюкозы (при её окислении),
ФАФС и SAM образуются из серосодержащих аминокислот цистеина и метионина
(это одна из причин, по которым в пище должны быть белки в качестве источника этих аминокислот),
образование ацетилКоА и SAM требует присутствия ряда витаминов –
В1, В2, РР, пантотената, В12 и фолата.

Чтобы организм мог обезвреживать ксенобиотики и не повреждаться ими,
в организме должны идти названные процессы
и в него должны поступать названные витамины и аминокислоты.

Чтобы синтезировались ферменты, обезвреживающие ксенобиотики,
в пище должно быть достаточное количество полноценных белков
(то есть такие продукты, как творог, рыба, мясо и т.д.).
Остальное зависит от генов человека –
у некоторых людей гены позволяют получить активные ферменты,
которые быстро обезвреживают ксенобиотики
и минимизируют риск повреждений ксенобиотиками.
А у некоторых людей гены не позволяют получить активные ферменты,
поэтому организмы таких людей больше повреждаются ксенобиотиками.               

Коньюгации подвергаются не только ксенобиотики, но и эндогенные вещества, например свободный билирубин, стероидные гормоны.