Параграф 120 Р-гликопротеин. Защита организма от к

Составитель текстов – Анисимова Е.С.
Авторские права защищены (продавать текст нельзя). Курсив не зубрить.
Замечания можно присылать по адресу exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5
См. сначала п.118 и 119, 85.

Параграф 120:
«Защита организма от ксенобиотиков и тяжёлых металлов».
- связывание в крови и клетках, выведение из клеток и организма.

Кратко:
при попадании в организм вредных веществ их нужно обезвреживать и выводить из организма, поэтому
при поступлении в организм вредных веществ организм увеличивает синтез белков,
с помощью которых обезвреживаются вредные вещества.
Увеличение синтеза белков называется ИНДУКЦИЕЙ (п.7, 85), а
фактор, под влияние которого происходит индукция, называется индуктором.
Индукторами синтеза защитных белков являются сами вредные вещества.

Содержание параграфа:

1. Связывание и транспорт веществ в крови.
2. Связывание и транспорт веществ в клетках.
Глутатион/трансфераза. Металлотионеины.
3. Выведение веществ из клеток.
4. Значение Р-гликопротеина.
Значение Р-гликопротеина при лечении заболеваний.
5. Медицинское значение индукции защитных систем.

1. Связывание и транспорт веществ в крови.

В крови, кроме клеток, воды и белков плазмы крови, есть ряд веществ,
которые транспортируются с током крови от одних клеток к другим.
(Транспортная функция крови).
Большинство гидрофильных веществ не связаны с белками плазмы крови,
поэтому говорят, что они транспортируются в крови «в свободном виде».
Но ряд ионов и большинство гидрофобных веществ циркулируют в крови в виде соединений (комплексов) с белками.
Эти белки называются транспортными белками или белками-транспортёрами веществ в крови.

Холестерин, жир, фосфолипиды и витамин Е транспортируются липопротеинами – п.49.
Для ряда гормонов и ионов есть специальные белки-транспортёры:
церулоплазмин для меди,
трансферрин для железа,
транскобаламин для В12 и т.д. – п.90.

Жирные кислоты, ряд гормонов и ионов, гидрофобные лекарства и другие ксенобиотики транспортируются АЛЬБУМИНАМИ.

При прохождении крови через печень гидрофобные ксенобиотики поступают в гепатоциты для:
1) для превращения в менее токсичные гидрофильные вещества,
способные выводиться почками,
2) или для выведения в кишечник с желчью.

Связывание веществ с альбуминами снижает токсичность веществ,
так как препятствует поступлению этих веществ в клетки.
Поэтому дефицит альбуминов усиливает симптомы интоксикации.
Причиной  дефицита альбуминов часто является прием алкоголя, патология печени, дефицит белка в пище – см. п. 89, 118.
При назначении лекарств нужно учитывать количество альбуминов –
при снижении количества альбуминов дозировки часто нужно снижать
(например, у пожилых людей и у лиц, употребляющих алкоголь).

2. Связывание и транспорт веществ в клетках.

Токсичность веществ, попавших в клетки, может снижаться за счет связывания веществ со специальными белками –
глутатионтрансферазой и металлотионеинами.

Связывание и транспорт веществ в крови.
Глутатион/трансфераза:
не только физически связывает вещества,
но и катализирует превращение органических перекисей в органические спирты,
предотвращая последствия оксидативной модификации (болезни и старение) – п.27.

Металлотионеины:
связывают металлы (в том числе тяжелые) за счет SH-групп.
Кроме металлотионеинов, металлы связываются молекулами глутатиона (GSH),
что также снижает токсичность металлов при их попадании в клетки.

Синтез металлотионеинов и белков синтеза глутатиона усиливается под влиянием металлов (индуцируется металлами).

-SH группы «принадлежат» остаткам аминокислоты цистеина, входящим в состав металлотионеинов и глутатиона.
Для наличия в клетках достаточного количества металлотионеинов и глутатиона
в организме должно быть достаточное количество цистеина (для синтеза глутатиона и металлотионеинов). Или метионина, поскольку из него можно синтезировать цистеин.
Поэтому говорят, что серосодержащие аминокислоты (цистеин и метионин) защищают организм от токсинов.
Но они защищают не только за счёт связывания металлов,
но и за счёт того, что глутатион участвует в работе антиокислительной системы – п.27.

3. Выведение веществ из клеток.

Даже если гидрофобные вещества в клетках обезврежены за счёт связывания с белками,
их желательно выводить из клеток.
Для выведения гидрофобных веществ, попавших в клетки,
в мембранах клеток есть специальный белок, который называется Р-гликопротеином.
Поскольку Р-гликопротеин работает с затратой АТФ (расщепляет АТФ), то он относится к транспортным АТФ-азам.
Затраты АТФ нужны в связи с тем, что транспорт гидрофобных веществ может осуществляться Р-гликопротеином против градиента концентрации, то из области меньшей концентрации вещества (из клетки) в область большей концентрации вещества (во внеклеточную среду). (Концентрация данного гидрофобного вещества вне клетки может быть выше, чем внутри клетки).

Значение Р-гликопротеина –

за счет выведения из клеток гидрофобных веществ
он снижает повреждение клеток ими,
в том числе предотвращает их мутагенное действие,
что снижает риск онкологических и наследственных заболеваний.

Синтез Р-гликопротеина усиливается в клетках (индуцируется) под действием гидрофобных веществ.
Кроме индукции, количество молекул Р-гликопротеина в клетке увеличивается
благодаря увеличению количества генов Р-гликопротеина,
то есть благодаря амплификации – п.80.

Значение Р-гликопротеина при лечении заболеваний.

Лекарства, которые применяются при лечении онкологических заболеваний (противоопухолевые препараты),
часто являются гидрофобными веществами.
(Так как они должны проникнуть иметь способность проходить через мембраны,
чтобы «добраться» до ДНК и замедлять синтез ДНК для замедления деления клеток).

Те противоопухолевые препараты, которые являются гидрофобными веществами,
тоже при попадании в организм увеличивают выработку (синтез) Р-гликопротеина
(то есть индуцируют его синтез).

Но большое количество Р-гликопротеина приводит
к выведению из клеток гидрофобных лекарств,
в том числе противоопухолевых препаратов,
что не позволяет продолжать лечение ни прежним гидрофобным лекарством,
ни другими гидрофобными лекарствами.

Это явление невосприимчивости ко многим препаратам
в результате приема одного препарата
получило название МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ.

Причина появления невосприимчивости организма в действию препаратов –
это накопление белка, которые выводит препараты из клеток (Р-гликопротеин).
Причины накопления белка –
1) усиление его синтеза (индукция)
2) и увеличение числа копий («экземпляров») его генов (амплификация),
которые происходят под влиянием самих препаратов.

Чтобы высокая концентрация Р-гликопротеина не мешала лечению гидрофобными препаратами –
можно применять вещества, которые способны ингибировать Р-гликопротеин.
Тогда он не выводит гидрофобные лекарства,
что позволяют осуществлять лечение гидрофобными лекарствами.

Примечание:
хотя Р-гликопротеин и мешает лечению уже возникших опухолей противоопухолевыми препаратами
(за счёт выведения этих препаратов из клеток),
но этот же белок препятствует и возникновению опухолей
за счёт выведения из клеток гидрофобных веществ, которые способствуют появлению опухолей.
То есть Р-гликопротеин прежде всего защищает от появления опухолей
за счёт выведения из организма гидрофобных мутагенов,
которые способны проникать в клетки и в органеллы (в ядро и митохондрии) и действовать на ДНК.

4. Медицинское значение индукции защитных систем.

Токсины (металлы, гидрофобные вещества) способны повреждать организм.
В организме (в клетках) есть системы защиты от вредных (токсичных веществ).
Они представлены БЕЛКАМИ.
При попадании в организм бОльших количеств токсичных веществ
потребность в защитных белках, снижающих вред этих веществ, возрастает.
Поэтому при попадании вредных веществ в организм
в нём ускоряется выработка белков защитных систем.
Ускорение выработки белков называется индукцией (п.85, 7),
а факторы, под действием которых происходит индукция
(то есть которые ускоряют выработку белков), называются индукторами.
Ускорение синтеза белков защитных систем происходит
под влиянием самих вредных веществ,
То есть индукторами защитных систем являются те самые вещества, от которые защитные системы защищают.
Важным механизмом, позволяющим ускорить синтез белка, является копирование гена, кодирующего этот белок, которое называется амплификацией.

Значение индукции защитных систем.

1. Она позволяет организму обезвредить токсичные вещества,
которые иначе могли бы привести к смерти или развитию заболеваний.

2. Индукция защитных белков под влиянием лекарств
приводит к эффективной инактивации лекарств,
а также к снижению эффекта от их применения –
это механизм так называемого «ПРИВЫКАНИЯ» к препаратам.
Например, индукция цитохрома Р 450 под действием фенобарбитала
приводит к инактивации фенобарбитала и снижению его снотворного действия.
Индукция Р-гликопротеина под действием гидрофобных лекарств
приводит к снижению эффекта от гидрофобных лекарств.

3. Индукция фенобарбиталом фермента, обезвреживающего свободный билирубин
(глюкуронил/трансферазы), позволяет
ускорить обезвреживание билирубина
и дает шанс спасти жизнь при риске отравления свободным билирубином –
в первую очередь в ситуации, когда
у ребенка низкая активность глюкуронил/трансферазы при рождении
(из-за дефекта гена, кодирующего глюкуронил/трансферазу) и есть риск ядерной желтухи.
Обычно фенобарбитал принимает мать до рождения ребенка, когда известно о риске (например, благодаря опыту с предыдущим ребёнком). – п.118.

4. Индукция защитных систем (а также амплификация генов) под действием токсичных веществ
приводит к накоплению защитных белков, способных обезвреживать повышенные дозы токсичных веществ.
Это явление называется ЭФФЕКТОМ МИТРИДАТА – при длительном приеме
постепенно увеличивающихся доз некоторых ядов (не всех!)
человек способен выжить при приеме обычной дозы яда.