Параграф 8. ферменты. медицинская энзимология

Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.

Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5

Параграф №  8:               
«Медицинская энзимология».

(Таблицы в отдельном файле.)

Наука о ферментах называется энзимологией (энзим – это фермент). Медицинские аспекты ферментов изучает раздел, который называется клинической энзимологией (медицинской). Задачи этого раздела такие же, как у медицинской науки в целом, то есть 1) изучение патогенеза (см. энзимопатии), 2) диагностика (энзимодиагностика) и 3) само лечение (энзимотерапия).
Патия – это болезнь (патология). Энзимопатия (ЭП) – это болезнь, причиной которой является неправильная работа фермента (нарушение функции фермента), то есть недостаточная или избыточная активность фермента. Многие заболевания являются именно энзимопатиями (примеры далее). Энзимопатии – частный случай протеинопатий (заболеваний, обусловленных нарушением функции белка). Почему неправильное функционирование фермента приводит к патологии? Потому что при изменении активности фермента изменяется скорость его реакции и вследствие этого изменяются концентрации субстратов и продуктов реакции (то есть химический состав клетки или внеклеточной среды, в т. ч. крови). При повышенной активности фермента реакция ускоряется, ускоряется снижение [субстрата] и увеличение [продукта]. И, наоборот, при пониженной активности фермента реакция замедляется, что приводит к накоплению субстрата и дефициту продукта. Избыток и дефицит веществ в организме может быть опасным для жизни. (Примеры веществ, накопление которых опасно и которые должны вступить в реакции, чтобы превратиться в менее ядовитые вещества: аммиак, билирубин. Примеры веществ, дефицит которых опасен и которые должны постоянно вырабатываться при реакциях: АТФ, глюкоза).
П Р И Ч И Н О Й  энзимопатии может быть дефект гена (мутация) – такие ЭП называют первичными или наследственными (потому что гены передаются по наследству от родителей к детям). Если причиной ЭП является не дефект гена, а что-то другое (дефицит кофакторов в пище), то ЭП называется вторичной или приобретенной.

Э Н З И М О П А Т И И (ЭП):  т и п ы ,   п р и ч и н ы  и   л е ч е н и е .
Энзимопатии, причиной которых является  П О В Ы Ш Е Н Н А Я   АКТИВНОСТЬ  ферментов.

Причиной может быть: 1) генетическая особенность (первичная ЭП), 2) избыток субстрата (например, избыток пуринов в пище способствует работе фермента КсО и приводит к подагре), 3) утечка активного фермента из поврежденных клеток (см. панкреатит). Последствия: ускорение реакции и вследствие этого дефицит субстратов и накопление продуктов. Примеры: активность фермента трипсина в крови приводит к избытку брадикинина и поэтому к коллапсу при панкреатите, повышенная активность фермента ксантин/оксидазы приводит к избыточному образованию мочевой кислоты и вследствие этого способствует подагре (в том числе риску для почек), повышенная активность моноамин/оксидазы (МАО) способствует возникновению дефицита гормонов счастья (серотонина и дофамина, норадреналина) и вследствие этого – тяжелым эндогенным депрессиям.
Л Е Ч Е Н И Е: Повышенная активность ферментов корректируется снижением их активности ингибиторами, то есть принцип действия лекарств при лечении заболеваний, обусловленных повышенной активностью ферментов – ингибирование этих ферментов. Ингибирование МАО применяется при лечении некоторых депрессий, ингибирование КсО – при лечении подагры (особенно при почечной недостаточности), ингибиторы трипсина – при лечении панкреатита.               

Энзимопатии, обусловленные  П О Н И Ж Е Н Н О Й  активностью ферментов.

Причины: 1) дефект гена (муьация), кодирующего фермент (первичная ЭП), 2) дефицит в пище веществ, из которых образуются кофакторы фермента (витаминов или микроэлементов), 3) недостаточная функция органа, который должен вырабатывать фермент. Последствия: снижение скорости реакции и вследствие этого накопление субстратов и дефицит продуктов. Лечение. 1). Если активность фермента снижена из-за дефицита кофакторов, то нужно ввести в организм кофакторы (нормализовать питание, добавив в него недостающие витамины или микроэлементы; или вводить вещества путем инъекций – это практикуется при патологии ЖКТ, при которой вещества не всасываются). 2). Если в организме не хватает ППЦ ферментов, нужно введение ферментов (заместительная терапия). Но введение ферментов возможно в ЖКТ (пищеварительные ферменты при их недостаточности из-за патологии ЖКТ, перорально), в кровь (тканевой активатор плазмина для «разжижения» крови при повышенной вязкости, свертываемости, тромбозах); можно применить ферменты наружно (заживлению раны способствует ее очищение от гноя с помощью нанесения средств, содержащих пептидазы – ферменты, расщепляющие белки). Восполнение дефицита внутриклеточных ферментов проблематично, так как ферменты не поступают из крови в клетки, не проходят через клеточные мембраны. То есть заместительная терапия ферментами в этом случае невозможна. Нужно сделать так, чтобы фермент вырабатывался внутри клетки. Для этого клетке нужен нормальный ген данного фермента. Введение в клетки нормальных генов с целью лечения первичных протеинопатий называется генотерапией. Генотерапия позволила бы лечить успешно, но пока применяется очень ограниченно, технологии только разрабатываются. Пример применения генотерапии – это терапия синдрома врожденного комбинированного иммунодефицита (СВИДа), причиной которого является мутация гена, кодирующего аденозин/дезаминазу.
В некоторых случаях можно смягчить симптомы энзимопатии: проблему дефицита продукта позволяет решить введение продуктов (заместительная терапия), а проблему с избытком субстрата позволяет решить снижение поступления субстратов.
Пример. «Фенил/кетонурия» (фенил/пировиноградная олигофрения = ФПО) развивается при сниженной активности фермента фенилаланин/гидроксилазы (чаще всего из-за мутации гена, но иногда из-за дефицита кофактора тетра/гидро/биоптерина) и сниженной вследствие этого скорости превращения фенилаланина в тирозин. Фенилаланин накапливается, что приводит к повреждению нейронов и развитию слабоумия (олигофрении). Предотвратить развитие ФПО можно, выявив ФПО у новорожденного и переведя его на пищу с минимальным содержанием фенил/аланина (минимум оставляется для синтеза белков: ребенку нужно расти). То есть при лечении ФПО применяется ограничение субстрата.
Другие примеры. При недостаточной активности ферментов синтеза мочевины снижается скорость превращения аммиака в мочевину. Это приводит к накоплению аммиака и угрозе для жизни. Поскольку аммиак в организме образуется в основном в результате катаболизма (распада) белка, то в этой ситуации возникает отвращение к белковой пище. Ограничение поступления белковой пищи позволяет улучшить самочувствие, но только при «мягких» формах заболевания, т.к. при полном отсутствии активности ферментов синтеза мочевины ребенок умирает вскоре после рождения.

ЭП  с  п о н и ж е н н о й  активностью ферментов. 
Курсив – на экзамен на «4 и 5».
ФСК – Фактор Свертывания Крови,
СВИД – Синдром Врожденного ИммуноДефицита,
СНПВ – синдром нарушенного переваривания и всасывания)

**
Э н з и м о д и а г н о с т и к а
– это применение ферментов для диагностики. Чаще всего определяется активность ферментов в сыворотке. (Определяется по скорости катализируемой ферментом реакции, а скорость реакции – по уменьшению количества субстрата или по увеличению количества продукта). Увеличение в сыворотке активности внутриклеточного фермента является признаком повреждения клетки (потому что наличие внутриклеточного фермента в сыворотке является результатом его «утечки» из поврежденной клетки). Чтобы узнать, какая именно ткань, орган или клетки повреждены, нужно определять активность того фермента, который есть только в клетках данной ткани (то есть ткане/специфичный фермент). Пример такого фермента – ЛДГ 1, который есть в миокарде. Часто для диагностики нужно определять активность не одного, а двух ферментов; или повышенная активность одного фермента может быть результатом повреждения двух разных органов. Например, на панкреатит указывает не амилаза, а сочетание амилазы и липазы в крови или амилазы в крови и в моче. А сама по себе повышенная активность в крови амилазы может быть результатом как панкреатита, так и паротита (воспаления слюнных желез).
Активность ферментов определяется с целью диагностики не только в крови, но и в моче: например, активность амилазы в моче указывает на панкреатит (если в моче нет других белков – это указывало бы на нарушение функции почек: вспомните «белок в моче»).
Кроме определения активности ферментов в биологических жидкостях при диагностике ферменты используют для ускорения реакций: например, фермент глюкозо/оксидаза используется для определения концентрации глюкозы.

Э н з и м о т е р а п и я.
Это применение ферментов или их ингибиторов в терапии заболеваний. И вообще применений в терапии знаний о ферментах.
Примеры энзимотерапии приводились выше.