Параграф 66. обмен аммиака. синтез мочевины

Автор текста – Анисимова Елена Сергеевна.
Авторские права защищены. Продавать текст нельзя.
Курсив не зубрить.

Замечания можно присылать по почте: exam_bch@mail.ru
https://vk.com/bch_5


ПАРАГРАФ 66.
«Обмен АММИАКА.
Синтез мочевины».

К аммиаку может обратимо присоединяться протон (Н+), превращая аммиака в NH4+ (ион аммония):
NH3 + H+ ; NH4+.

Аммиак может проходить через клеточные мембраны, а ион аммония не может.

Повышение [аммиака] в крови сопровождается повышением [аммония] в крови,
поэтому называется гипер/аммонии/емией.

Если [аммиака] превышает допустимую (если есть сильная гипер/ммони/емия),
то это угрожает жизни.

От соотношения скорости образования аммиака и скорости использования аммиака зависит,
превысит [аммиака] допустимую величину или нет.

И с т о ч н и к и   а м м и а к а  –

это отщепление аминогрупп
(и других групп, содержащих азот)
от тех веществ, в которых такие группы есть:
от аминокислот (через глутамат и не только),
от нуклеотидов,
от аминов.

Отщепление аминогрупп называется дез/аминированием.
См. № 64 и 65,      .
 
Источником аминокислот для дез/аминирования являются белки (после их распада),
источником нуклеотидов – распад ДНК и РНК (при гидролизе их фосфодиэфирных связей).

Кратко:
источником аммиака является катаболизм белков
и нуклеиновых аминокислот
при дез/аминировании их мономеров
(аминокислот и нуклеотидов).

При катаболизме белков образуется намного больше аммиака, чем при катаболизме других веществ;
другими словами, основной источник аммиака – это распад белков.

Поэтому переедание мяса и другой белковой пищи
вынуждает организм обезвреживать повышенные количества аммиака.

При этом увеличивается нагрузка:
на печень
(которая должна превратить аммиак в мочевину)
и на почки
(которые должны вывести мочевину с мочой).

Если печень не справляется с этой нагрузкой,
то в крови повышается [аммиака],
что при небольшом повышении проявляется спутанностью сознания,
плохим самочувствием,
при большем повышении [аммиака] приводит к потере сознания (обмороку),
а при еще большем приводит к смерти
(но этот вариант бывает не при переедании белка,
а при полном прекращении работы печени при декомпенсации цирроза и т.д.).

Если почки не вполне справляются с задачей выведения мочевины,
то часть мочевины начинает выводиться потовыми железами,
что ухудшает запах тела.

Некоторые причины цирроза печени:
частое употребление больших доз алкоголя, лекарств
(опасен парацетамол, антибиотики и т.д.),
действие ядовитых веществ на предприятиях.

Много аммиака поступает в кровоток из толстого кишечника,
в котором он образуется ферментами микрофлоры
при дез/аминировани азотсодержащих веществ
(чем меньше N-веществ поступит в толстый кишечник и чем лучше микрофлора…)

О б е з в р е ж и в а н и е  аммиака.

Аммиак может использоваться для нужных организму процессов:

1) для синтеза аминокислот для синтеза из них белков
(см. в № 65 непрямое аминирование и в № 66 и 67 синтез Глн и Асн),
2) для синтеза нуклеотидов для синтеза из них ДНК с РНК,
3) для связывания протонов при ацидозе (см. о буферной функции почек),
4) для синтеза гексоз/аминов для соединительной ткани и не только,
5) для превращения никотиновой кислоты в никотин/амид.

(В № 1 – аммиак, в № 2-5 – «связанный» в ГлН аммиак: см. далее).

Эти процессы можно отнести к процессам обезвреживания аммиака,
т.к. потребление ими аммиака снижает его концентрацию в крови.

Но эти процессы не потребляют всего аммиака, который образуется в организме.
Не употребленное организмом количество аммиака превращается в мочевину,
и синтез мочевины считается главным путем обезвреживания аммиака.

В № 65 уже показывалось использование аммиака для синтеза глутамата
(прямое аминирование),
аспартата и аланина (непрямое аминирование).

Использование аммиака при синтезе глутамина и аспарагина.

(Понятно при сравнении формул Глу и ГлН:)
Если ОН атомы второй СООН группы глутамата заменить на NH2,
то получится формула глутамина.

Источником NH2 атомов при синтезе ГлН из глутамата является аммиак.
ОН атомы Глу и Н аммиака образуют НОН
(которая не всегда пишется, т.к. одна молекула НОН тратится при расщеплении АТФ).

Нужна энергия расщепления АТФ до АДФ и фосфата.
Фермент называется «синтезирующим глутамин»:
глутамин/синтетазой.
(Синтезы без затраты АТФ катализируют синтазы).

Образующаяся группа глутамина (О=С–NH2) называется амидным производным карбоксильной группы
или амидной группой;
образование амидной группы называется амиДированием
(похоже на амиНирование: не путайте).

ГлН называют амидом глутамата.
Реакцию аммиака с Глу можно назвать реакцией связывания аммиака,
а NH2 атомы амидной группы ГлН –
связанным аммиаком или амидным азотом глутамина.

ГлН может расщепляться на Глу и аммиак,
поэтому связывание аммиака в Глн называют обратимым.

Но расщепление Глн происходит без участия АТФ,
поэтому реакция расщепления ГлН не является обращением реакции синтеза Глн.

В этом месте надо вставить таблицу с формулами
«Г л у т а м АТ  ;  Г л у т а м И Н  ;  Г л у т а м АТ».
Но пока она в отдельном файле.

Р а с щ е п л е н и е  Глн.

Глн расщепляется на те же вещества, из которых образуется,
то есть на глутамат и аммиак.
При этом NH2 атомы отщепляются в виде NH3
и заменяются на ОН,
источником которых является НОН
(второй Н воды присоединяется к отщепленным NH2).

Расщепление связи с присоединением воды по местам расщепления связи
называется гидролизом.

Фермент, катализирующий расщепление глутамина путем гидролиза,
называется гидролазой глутамина или глутамин/гидролазой
(сокращенно – глутаминазой).

Аммиак, отщепленный глутаминазой в почках,
может использоваться для связывания протона
и образования иона аммония;
ион аммония выводится почками вместе с анионами,
то есть в виде аммонийных солей.
Этот путь становится важным при ацидозе (избытке протонов в крови),
т.к. позволяет вывести из организма часть протонов и снизить ацидоз.
За счет этого почки участвуют в поддержании нормального рН крови
(то есть выполняют буферную функцию).

Раньше почек в регуляцию рН «включаются» легкие:
усиленная вентиляция,
учащенное дыхание позволяет выводить больше СО2
и за счет этого снижать [Н+], то есть ацидоз,
т.к. при образовании СО2 происходит превращение протонов в воду:
Н+ + НСО3– (бикарбонат) ; Н2СО3 (угольная кислота) ; СО2 + Н2О;
выдох СО2 сдвигает равновесие вправо, то есть в сторону использования протонов и снижения ацидоза,
поэтому учащение дыхания при ацидозе имеет смысл.

Отщепленные от ГлН NH2-атомы (то есть амидный азот ГлН)
могут не превращаться в аммиак,
а присоединяться к ряду веществ в реакциях такого типа:

ГлН + вещество ; Глу + вещество с NH2.

Такие реакции происходят:
1) при синтезе аспарагина,
2) нуклеотидов (будете знать из темы о нуклеотидах, в п.72):
ИМФ,
ИМФ в ГМФ,
УТФ в ЦТФ,
азотистого основания оротата для пиримидиновых нуклеотидов),
3) гексоз/аминов,
4) при превращении никотината в никотин/амид.

О таких реакциях говорят, что в них
ГлН отдает свой амидный азот
(является источником амидного азота).

ГлН, отдавая свой амидный азот, превращается в глутамат (как и при гидролизе).

При синтезе АсН (из Асп) и никотин/амида (из никотината)
происходит образование амидных групп,
поэтому эти синтезы относятся к процессам амидирования.

Т.о., источником NH2 при амидировании Глу (при синтезе ГлН) является аммиак,
а при амидировании Асп (при синтезе АсН) источником NH2 является амидный азот ГлН (связанный аммиак).

АсН может синтезироваться из Асп и аммиака
с расщеплением АТФ до АМФ и двух фосфатов (затраты АТФ считаются за 2)
под действием фермента аспарагин/синтетазы,
но чаще синтезируется с участием ГлН вместо аммиака.
См. синтез АсН в № 67.
Похоже на синтез ГлН, но СН2 групп у Асп и АсНменьше, чем у Глу и Глн.

Синтез гексоз/аминов нужен для:
синтеза гликопротеинов (их олигосахаридных компонентов)
и протео/гликанов,
в т.ч. компонентов соединительной ткани, кожи, хрящей и т.д., в т.ч. при их регенерации: при обычной и после травм.

Благодаря способности организма превращать никотинат в никотин/амид к витамину РР относится не только никотин/амид, но и никотинат.

Итог.
Образуется аммиак из азотсодержащих веществ при их распаде в клетках организма и микрофлоры.

Часть аммиака тратится организмом на синтезы, в том числе на синтез ГлН.

Часть ГлН используется для синтезов в качестве источника амидного азота глутамина.

Большая часть образованного в клетках ГлН выходит в кровь и транспортируется к местам гидролиза ГлН, в т.ч. в почки.

В почках ГлН гидролизуется при ацидозе, чтобы образующийся при гидролизе аммиак связывал протоны.

БОльшая часть аммиака, образующегося при гидролизе ГлН,
поступает в печень
для синтеза мочевины
(мочевина выводится из организма почками
и тем самым аммиак окончательно обезвреживается).

Здесь нужно вставить таблицу про аммиак,
но пока она в отдельном файле.

С и н т е з   м о ч е в и н ы.
Значение процесса:
мочевина синтезируется из аммиака,
чтобы обезвредить аммиак
(мочевина намного менее токсична, чем аммиак).

Если синтез мочевины прекращается, то:
аммиак накапливается,
и это приводит к смерти при значительном увеличии [аммиака] в крови
(при сильной гипер/аммонии/емии).

Синтез мочевины происходит в печени,
и основная причина прекращения синтеза мочевины –
это снижение работы печени (например, при декомпенсации цирроза).

Второе значение синтеза мочевины – это синтез аргинина для синтеза:
белков,
NO-радикала (для снижение давления и др. – см. п.96),
креатина.

Другая причина снижения синтеза мочевины –
это низкая активность ферментов,
которые должны катализировать реакции синтеза мочевины.

Причина низкой активности ферментов –
это дефекты (мутации) генов, кодирующих (апо)ферменты.

Если ферменты не работают совсем,
то отсутствие синтеза мочевины в организме приводит к смерти после рождения.

Если ферменты работают, но недостаточно активно,
то концентрация аммиака в крови выше нормы,
что приводит к плохому самочувствию,
нарушению физического и психического развития,
проявляется в отвращении к белковой пище
(т.к. именно белок пищи является основным источником аммиака при катаболизме:
чем больше белка съедено, тем больше организм нуждается в синтезе мочевины).

Формула мочевины: H2N – C(O) – NH2.
В одной молекуле мочевины – два атома азота,
то есть синтез одной молекулы мочевины позволяет обезвредить две молекулы аммиака
(одна вступает в синтез мочевины непосредственно,
а вторая сначала используется для синтеза аспартата при непрямом аминировании,
и в синтез мочевины вступает уже этот аспартат).

Синтез мочевины – это пять реакций, в которых к атому С нужно присоединить два атома N.

1-я реакция синтеза мочевины.
Аммиак  вступает в реакцию с СО2:
NH3 + CO2.
Образуется связь между атомом N аммиака и атомом С СО2:
H2N–CO–.

Образованная группа называется карб/амоилом
(карб – это С, а амоил – это N).

К карбамоилу присоединяется фосфат
(он переносится от АТФ),
в результате чего образуется карб/амоил/фосфат (= КАФ).

Еще одна молекула АТФ расщепляется, чтобы дать энергию для синтеза КАФ.

В результате в первой реакции тратится 2 АТФ:
обе расщепляются до АДФ,
при этом фосфат одной АТФ оказывается в КАФ,
а второй превращается в Н3РО4.

Реакция:
NH3 + CO2 + 2АТФ ;
; NH2–C(O)~фосфат + АДФ + Н3РО4.

После первой реакции к КА остается присоединить еще один атом N,
чтобы получилась молекула мочевины.

Формула мочевины: H2N – C(O) – NH2.
Подчеркнуты атомы «собираемой» молекулы мочевины. Курсив – атомы орнитина.

(Вставить таблицу с 1 реакцией)

2-я реакция синтеза мочевины.

КАФ вступает в реакцию с орнитином,
в результате чего образуется цитруллин.

При этом КА отщепляется от фосфата,
и атом С карбамоила присоединяется к атому N радикала орнитина
(КА переносится на орнитин).

Энергия расщепления ~ идет на образование связи в цитруллине.
Теперь к КА может присоединиться второй атом N,
завершив сборку атомов мочевины.
Курсивом обозначены атомы орнитина (часть орнитина, не затрагиваемая в реакциях).

(таблица с 2 реакцией)

В 3-й реакции цитруллин вступает в реакцию с аспартатом,
образуя аргинино/сукцинат.

При этом к атому С бывшего КА (и будущей мочевины)
«вместо» атома О присоединяется атом N аспартата.
Атомы N, С и N будущей молекулы мочевины оказываются соединенными,
и остается отщепить от них все лишнее,
что и происходит в следующих двух реакциях.

Таблица с 3 реакцией.

4-я реакция:
аргинино/сукцинат расщепляется на аргинин и фумарат.

В виде фумарата отщепляются атомы аспартата (почти все, кроме N).

Таким образом, аспартат выполнил функцию источника атома N при синтезе мочевины.
Новые молекулы аспартата для синтеза мочевины могут образовываться с помощью ЦТК:
фумарат в ЦТК превращается в малат,
затем малат превращается в оксалоацетат.

ОА вступает в пере/аминирование с глутаматом и превращается в Асп.
Глу для этого (для ПА) образуется при прямом аминировании с потреблением NH3.
В результате использование Асп в синтезе мочевины приводит к использованию одной (второй) молекулы аммиака.

Таблица с 4 реакцией.

5-я реакция синтеза мочевины:
аргинин расщепляется на орнитин и мочевину.

При этом по местам расщепления связи присоединяется НОН,
то есть происходит гидролиз.

Мочевина может секретироваться в кровь
и транспортироваться в почки для выделения.
Орнитин может вступать в реакцию с новой молекулой КАФ
и таким образом использоваться многократно в синтезе мочевины.

А может использоваться для синтеза диамина путресцина.
Образуется сам орнитин из глутамата.

Таблица с 5 реакцией.

Реакции № 2-5 образуют цикл
и называются циклом мочевины
(орнитиновым циклом мочевинообразования).
Цикл мочевины и синтез мочевины – не одно и тоже;
синтез – это цикл плюс реакция синтеза КАФ.         

Цикл мочевины, как и цикл трикарбоновых кислот (п.21), тоже является циклом Кребса.
Но обычно, говоря о цикле Кребса, имеют в виде ЦТК.

Синтез мочевины (в другом оформлении):

Перенести сюда таблицы с циклом мочевины из другого файла.