Прионы

Эта неклеточная форма жизни найдена у дрожжей, бактерий, низших эукариот, птиц…всех млекопитающих и являются составной частью наружных клеточных мембран. С. Прузинер назвал их прионами и получил в 1997 году Нобелевскую премию за это  шокирующее открытие, не укладывающееся в рамки молекулярной биологии и генетики. Однако как и когда они возникли, каково их назначение в организмах не выяснено, хотя на их эволюционное происхождение указывает наличие во всех ДНК генов, синтеза прионов. С возрастом синтез идёт с ошибками и они, как и ДНК и обычные белки, меняют структуру и свойства –организм «стареет».
Существуют прионы двух типов. 1. Нормальные, естественные для организма, как полагают, находятся на мембранах нейронов и выполняют пока не ясные полезные функции. 2. Видоизменённые (также находящиеся в нейронах) опасные аналоги, вызывающие смертельные болезни человека и животных.
1.Нормальный прион, или Prc у человека имеет молекулярную массу 33-35тыс.  и состоит примерно из 254 аминокислот. 40% из них находится в ;-спиралях и 3% - в виде ;-структур. Считают, что Prc в основном синтезируются в нейронах, там, где необходимы. Они, якобы, совершает переходы с поверхности внутрь нейрона и обратно. Их концентрация в среднем 1 мкг/г мозга, но в других тканях она переменна. Считают, что Prc разлагаются в организме через 5-6 часов.
2. Модифицированный, или ;-прион, обозначают Prs (от screpi – чесотка, почесуха). Смертельно опасен для человека, животных и является вторично-третичным изомером Prc, но с уменьшенной до 27-30тыс. молекулярной массой, имеет 43% ;-складок и 30% ;-спиралей. Различия в ММ и пространственном расположении Prs определяют разнообразие их видов,  мутантов и прионовых болезней человека и животных, наследуемых или инфекционных.
Полагают, что часть Prs (с возрастом, наследственно, случайно) синтезируется в организме, т.к. установлена наследственная предрасположенность к заболеваниям у человека и животных. У всех обнаружен прионсинтезирующий ген, дефекты в котором тоже являются причиной заболеваний. Последовательности нуклеотидов этих генов в живом похожи друг на друга. Поэтому прионы являются переносчиками болезни не только овец, но обезьян, коров, страусов, коз и пр. животных.
Интригующей загадкой остается механизм прионовой инфекции, т.к. Prs, попадая в организм человека или животного, якобы, превращает все нормальные прионы в ;-аналог. В нём меньше альфа-спиралей и увеличены до 43% компактные ;-структуры (рис. 3.1). Бета-складки соединены (как в сшитых полимерах) межмолекулярными водородными  связями в послойные образования, химически более устойчивые. Внутримолекулярные связи не создают агрегатов в ;-спиралях прионов и они активны в физикохимических превращениях.
Складки слоёв Prs обусловливают их очень высокую устойчивость: они выдерживают практически все дезинфицирующие вещества, даже фенол, УФ, рентген- и изотопные облучения и т.д., от которых погибают белки, нормальные прионы и вирусы. Кроме того, прионы «неравноценны» по активности и из-за различий в третичной структуре. Так, у   компактного Prs «торчащие» наружу устойчивые СООН группы образуют защитный поверхностный слой. Поэтому для разрушения Prs необходима «небелковая» температура в сотни градусов, что затрудняет утилизацию животных.
При заболеваниях складки Prs склеиваются друг с другом и в нейронах  образуются частицы, фибриллы в виде стержней диаметром 10-20 нм и длиной 100-200 нм. Они накапливаются в нейронах и они постепенно отмирают. Мозг становится губчатым, что смертельно и нет лекарств. Фибриллы Prs остаются в нервных клетках, поэтому количество их в тканях сильно различается. Наивысшая их концентрация у погибших «бешеных коров» наблюдалась: в головном и спинном мозге (более 10 мкг/г, но не в коре), в глазных яблоках; средняя – в кишечнике, селезёнке, миндалинах; меньшая в лёгких. Они не выявлены в сердце, мышцах, половых и прочих А-органах, коже, волосах.
Впервые упоминали о прионовой болезни овец и коз в 1732 г., но внимание на неё обратили, когда заболели овцы, завезённые в 1933 году в Исландию из Германии. Инфекционная вертячка овец была подробно изучена в 1954г. и названа губчатой энцефалопатией. Инкубационный период её длителен – до 30 лет, но далее болезнь прогрессирует быстро. Она походила на медленную нейроинфекцию: заразность, долгий скрытый период, отсутствие воспаления, поражение только нервных тканей.  Заболеваниями страдают как человек, так и многие животные и их объединили под общим названием «трансмиссивные губчатые энцефалопатии». Рrs, полученные заражением «в пробирках» поражают здоровые организмы, но в меньшей степени.
У человека и млекопитающих Prс и Prs (как и синтезирующие их гены) почти идентичны и инфекции могут передаваться от животных людям (и наоборот). Это и произошло в 90х в Англии: заболели старческой болезнью Крейцфельдта-Якоба (БКЯ) сравнительно молодые люди после употребления мяса заражённых «бешенством» коров. (Их кормили костной мукой, полученной из павших, в т.ч. от скрейпи, животных). Так появилась опасность эпидемии в Англии и интерес к давним (80-х) и не признаваемым работам С.Прузинера. Он, изучая БКЯ, сопоставил её с другими нейродегенеративными заболеваниями животных и человека, той же болезни Куру (папуа Новой Гвинеи заражались, ритуально поедая мозги умерших родственников) и получил сходные результаты. Болезни вызываются олигопептидом, прионом.
Симптомы БКЯ и болезни папуасов были такими же, что и у овец и коров – долгий (от месяцев до 30 лет) инкубационный период, поражение мозга, отсутствие воспаления (заболевание невидимо для иммунной системы), видимое отсутствие возбудителя. Более того, при скрейпи овец, «бешенстве коров», куру, БКЯ болезнь происходила и наследственно, через ДНК. Это можно объяснить только на молекулярно-генетическом уровне, что следует из известных и экспериментально-логических заключений.
Общепринято, что нейрон, поражённый  Prs, заражает соседей и инфекция распространяется, якобы, по нервной системе. Инфекция изменяет «нормальные» прионы человека или животного в мутанты. Поэтому считают, что инфекционно Prs получается из обычных прионов по схеме «белок-белок», что противоречит общепринятой схеме: «ДНК-РНК-рибосома-белок», а это довольно странно. Якобы, при контакте с Prs обычный прион меняет свою формус развёрнутой на складчатую и уменьшается его ММ с 33-35 тыс. до 27-30 тыс. Аминокислотная последовательность не изменяется, а меняется вторичная структура прионов на фоне уменьшения ММ. Считается, что подобное перерождение происходит без других посторонних воздействий и даже в пробирке, т.е.возбудитель скрейпи размножается без ДНК. Так родилась теория «только протеина», по которой информация передавалась по схеме «белок-белок», что противоречит схеме синтеза белка с участием ДНК.
Однако химия полимеров не допускает самопроизвольного изменения: а) пространственного расположения атомов основной цепи соседних макромолекул; б) и особенно уменьшения их молекулярной массы. Для этого необходимы ещё какие-то вещества – катализаторы, ферменты и особые, сложные процессы. Специалисты по синтезу подтвердили идею о том, что изменённый белок можно получить только наиболее простым способом – синтезом. Это и выбрала Природа. Можно рассмотреть несколько приемлемых вариантов синтеза опасных прионов.
1.Естественно-эволюционный. Самая распространенная и вероятная гипотеза предполагает, что у людей синтез Prs наследственно происходит в 1 случае в год на 1 млн. Однако хотя и установлено, но практически не учитывается, что ДНК, вернее её прион-гены, с возрастом накапливают ошибки. Они постепенно переводят синтез Prс на уменьшение ММ и их превращение до уровней Prs. Этим объясняется сходство признаков старения с прионовыми болезнями  и с совпадениями их симптомов со старческими болезнями Крейцфельдта-Якоба, Альцгеймера.
Важно подчеркнуть, что наследственность и возрастная изомеризация прионов без ДНК не обходится, т.к. информация о первичной структуре белков закодирована в их синтезирующих генах. Отметим, что причиной болезни служит не инфекция, а наследственные эпигенетические превращения нормальных генов, как и в онкологиях. В последнее время учитывают действие химических соединений, как представляется перекисляющих среду и способствующих накоплению ошибок в генах и ДНК, также как при онкологиях (см. 3.1.2).
2.Путем заражения - независимо от происхождения болезнь  передаётся инфекционно. Чужеродный ;-белок Prs воспринимается организмом как своеобразная молекулярная инфекция. С ней он борется, перекисляя среду, и как в онкологиях нарушает в инкубационном периоде регулярность генов синтеза прионов. В последующем в ДНК, как и в онкологиях неконтролируемо накапливаются В-формы генов. Они с участием шаперонов постепенно организуют синтез Prs, распространяющихся кровью по тканям, заражая их. За инкубационным периодом процесс идёт лавинообразно, но предпочтительно инфицируются нейроносодержащие А-ткани и А-органы -  головной и спинной мозг, глазные яблоки и пр.
3. Превращения прионов в пробирке, т.е. происходящие, тоже, якобы, без участия ДНК. Естественно, что при очистке в 100-1000 циклов и здесь Prс разрушились, остались Prs. Или при циклах выделения перекислилась кислородом среда и, как в онкологиях,  В-гены «организовали» в крови синтез Prs (см. п. 2).
Во всех случаях изменений организмов наблюдается тесная взаимосвязь генов, гистонов, шаперонов и прионов, проявляющаяся в эпигенетических  процессах, что не учитывается в исследованиях. Но и не только, причины прионовых болезней являются генетическими. Их необходимо связать с накоплением ошибок, рН воздействий на гистоны, гены, ответственные за синтез жизненно необходимых живому Миру прионов.
Из книги Человек и его Мир