Ненаркотические анальгетики

Соловьев
Игорь Константинович

Автор 100 научных работ. Кандидат медицинских наук. Доцент института пост­дипломного обучения вра­чей при Нижегородской медицинской академии. Заведует курсом анесте­зиологии и реаниматологии при кафедре скорой и неот­ложной медицинской помощи




















Беляков
Владимир Алексеевич

Автор 300 научных работ, Доктор медицинских iiayic Заслуженный врач Россий­ской Федерации. Почетный член Нижотрод-скогб научного общества анестезиологов и реаниматологов.
Беляков В. А. Соловьев И. К.





НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
•

НЕЙРОПЕПТИДЫ, АНДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ, АНАЛЬГЕТИКИ-АНТИПИРЕТИЮ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОЬйАЛИТЕЛЬЩ ПРЕПАРАТЫ И ДВДТМЕ

УДК 616.12 Н51
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ











Беляков В. Л., Соловьев И. К. H5I Ненаркотические анальгетики — нейропептиды, ан-дренергические анальгетики, анальгетики-антипиретики, псстероидные противовоспалительные препараты и дру-п|с. — Нижний Новгород: издательство «Нижегородская ярмарка», 2001. — 96 с.

ISBN 5-87893-038-2 УДК616.12


В данном издании впервые представлены все имеющиеся на сегодняшний день сведения по ненаркотическим анальгетикам, дана их классификация/ описаны механизмы действия, фармакодинамика и аспекты практического использования их в медицине;
Работа будет полезной студентам медицинских ВУЗов и врачам всех специальностей, в особенности хирургам и анестезиологам-реаниматологам.




© Беляков В. А., Соловьев И.К., 2001
© Издательство «Нижегородская
ISBN 5-87893-038-2 ярмарка», 2001

ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ (НЕЙРОПЕПТИДЫ)
К нейропептидам (НП) относят биологически активные вещества лейэнкефалин, метэнкефалин, эндорфины и их синтетические аналоги.
Опиатные рецепторы, энкефалины и энкефалиназы (специфичес­кие И неспецифические протеиназы, расщепляющие энкефалины и эн­дорфины), обнаруживаются в разных отделах мозга: коре, таламусе, стри-атуме, гиппокампе, стволе, чем и объясняется их влияние на ЦНС.
Само название «опиоидные пептиды» говорит о том, что они име­ют отношение к анальгетикам из группы опиатов. Открытие НП в 1975 году связано с их способностью взаимодействовать с опиатными рецепторами и формировать утоление болевых ощущений. Вновь син­тезируемые НП тестируются прежде всего на анальгетическую актив­ность, способность связываться с ц-опиатными рецепторами. Установ­лено, что при хроническом болевом синдроме у больных снижается содержание р-эндорофина в плазме крови, что служит причиной и является критерием неадекватного обезболивания (Тюкавин. А. И., 1990)
При стимуляции структур спинного мозга у больных, у которых увеличивалось содержание р-эндорофина в спинномозговой жидкости, отмечалось ослабление болевого синдрома, и наоборот, у больных, у которых уровень эндорфина не возрастал, отмечался стойкий болевой синдром (Tonelli L., 1988).
Увеличение содержания р-эндорофина в организме больного в про­цессе оперативного вмешательства расценивается как положительный критерий анестезиологической защиты (Каунельсон Я.С. и соавт., 1988; Pickar D., 1982).
Ряд авторов считают, что в основе электроанальгезии и электро­анестезии лежит индуцирование гиперпродукции эндорфинов и энке-фалинов (Каунельсон Я.С, и соавт., 1988; Кузин М.И. и соавт., 1988; Гиммельфарб Г.Н. и соавт., 1989).
Как природные НП, так и их синтетические аналоги обладают анальгетической активностью различной интенсивности (Судаковский К.В., 1984; Быкова Е.В., Рогатина Е.А., 1987; Suh Н.Н. et al, 1988).
Механизм анальгетического действия N,0 и кетамина частично ре­ализуется через систему эндорфинов (Dunkel М., 1990; Kolad A.J.,. 1990).
Участие НП в механизмах формирования анальгезии позволяет от­нести систему нейропептидов к эндогенной антиноцицептивной за­щите, являющейся основным компонентом опиоидной эндогенной апгистрессорной системы (Меерсон Ф.З., 1985; Слепушкин В.Д. и со­авт., 1988, 1990; Король Л.Н. и соавт., 1989).
В.Д. Слепушкин (1996) теоретическими предпосылками для при­менения нейропептидов в анестезиологии и реаниматологии считает следующие данные, полученные в эксперименте:
-- энкефалины уменьшают моторику желудка, кишечную моторику. Под влиянием введения энкефалинов угнетается базальная секре­ция, снижается активность ферментов поджелудочной железы;
— энкефалины обладают антигипоксическими свойствами, срав­нимыми с оксибутиратом натрия и лития (Галкин В.И., Павлен­ко Л.В., 1985);
вызывают анальгезию, хотя и относительно кратковременную (Быкова Е.В., Рогатина Е.А., 1987);
оказывают иммуномодулирующее действие;
обладают способностью стимулировать регенерацию кожи, под­кожной клетчатки, нервной и костной ткани, печени;
— обладают антистрессорным эффектом.
Даларгин
В клинической практике используется первый отечественный синтети­ческий аналог лей-энкефалина даларгин, синтезированный в лаборатории синтеза пептидов ВКНЦ АМН СССР в 1978 году (зав. - проф. М.И. Титов).
Даларгин представляет собой тирозил-2-аланил-глицил-фенилала-нил-лейцил-аргинин. Это пептидное соединение, состоящее из остат­ков 6 аминокислот (гексапептид). Выпускается в виде диацетата (X = 2CHJCOOH). Белый аморфный порошок, легко растворимый в воде и спирте. Для инъекций применяют даларгин лиофилизированный, вы­пускаемый в виде порошка или пористой массы в ампулах по 0,001 г (1 мг). Растворы для инъекций готовят непосредственно перед применением. Используют внутривенно и внутримышечно. Инъекции даларгина обыч­но хорошо переносятся. Возможно снижение артериального давления. Пре­парат не следует применять при беременности и выраженной гипотензии. Хранение: список Б. В защищенном от света месте при температуре не выше 20° С (Машковский М.Д., 1998, т,2, с. 177).
Даларгин является опиоидноподобным пептидом периферического действия. Он обладает примерно одинаковой активностью по влиянию на ц- и 5-опиатные рецепторы. Период полувыведения препарата в фи­зиологических концентрациях составляет 2—13 минут. По анальгетичес-ким свойствам при внутривенном введении даларгин оказался пример­но в 50 раз слабее морфина, что позволило Н.В. Коробову назвать его слабым анальгетиком (Коробов Н.В, .1988). Рядом авторов показана вы­сокая антистрессовая активность препарата. В частности, даларгин, вво­димый перед развитием стресса, приводил к снижению стресс-индуци-рованного уровня АКТГ и кортизола в плазме и цАМФ в надпочечниках. При этом уровень цАМФ в тимусе и показатели функции гипофизарно-тиреоидного комплекса увеличивались. Сделан вывод, что в механизме антистрессового действия даларгина важную роль играет его способ­ность предупреждать неадекватную истощающую гиперфункцию гипо-таламо-гипофизарно-надпочечникового комплекса, а также препятство­вать стрессорному угнетению гипофизарно-тиреоидного комплекса (Лишманов Ю.Б. и соавт., 1985; Слепушкин В Д. и соавт., 1986).
Введение даларгина способствовало улучшению процессов биоэнер­гетики и нормализации энергетического потенциала печени и коры го­ловного мозга в ранние периоды травматического шока (Золоев Т.К., Слепушкин В Д., 1986; Золоев ПК. и соавт., 1986), улучшению микро­циркуляции, увеличению выживаемости крыс при перитоните, при эмо­циональном шоке приводило к снижению летальности у эксперимен­тальных животных на 57%. При тяжелом компрессионном шоке даларгин вызывал уменьшение вазоконстрикции и централизации кровообраще­ния, предупреждал ишемические повреждения внутренних органов, сни­жал летальность в эксперименте в 1,5 раза (Золоев Г.К., 1988). В условиях аварий на шахтах введение даларгина внутривенно или даже сублинг-вально пострадавшим с шоком II—III степени на фоне минимальной ин-фузионной терапии на догоспитальном этапе оптимизирует параметры центральной гемодинамики и КЩР (Кузнецов Ю.А., Перетрухин А.И., 1991). В этих случаях препарат выступает в качестве органопротектора (Се­менов В.Н., 1992). В эксперименте установлен положительный эффект даларгина при краш-синдроме. Клубочковая фильтрация повышалась бо­лее чем в 2 раза, при снижении реабсорбиии. До некоторой степени нор­мализовалось выведение калия и фосфора. Вероятно, даларгин угнетает антидиуретический эффект вазопрессина. Выживаемость животных в группе с даларгином была выше в 4 раза (Михайлов Н.Н. и соавт., 1994).
Даларгин заметно уменьшал размер инфаркта миокарда и снижал ак­тивность сывороточных ферментов, оказывал защитное действие на карди-омиоциты периинфарктной зоны (Хлыстов В.В., Павленко B.C., 1988). При остром экспериментальном инфаркте миокарда у собак даларгин снижал активность креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, а также концент­рацию миоглобина в сыворотке крови, блокировал развитие экстрасистол, то есть препарат обладает кардиопротекторными свойствами. У даларгина обнаружена антиоксидантная активность, превосходящая таковую токофе­рола (витамина Е), что связывается с уменьшением избыточной секреции адреналовых веществ, способных при стрессе активизировать процессы пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ) (Алекминская Л.А., 1985).
У больных с гиповолемическим шоком и наличием гиперкинети­ческого типа кровообращения введение даларгина приводит к перехо­ду гемодинамики на нормокинетический тип (Георгадзе А.К. и соавт., 1986). При этом снижается степень тканевой гипоксии, активность ПОЛ (Растопыров С.А., 1994), препарат эффективен у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, находящихся в коматозном состоянии. Назначение препарата в составе комплексной терапии способствует более быстрому восстановлению мозгового кровотока, метаболизма мозговой ткани, акустически вызванных стволовых потенциалов, а в клиническом плане - более быстрому восстановлению сознания и рег­рессу неврологического дефицита (Афанасьев А.Г. с соавт., 1992). Од­новременно повышается тонус бронхов, что ведет к уменьшению чис­ла случаев возникновения респираторного дистресс-синдрома и других бронхо-легочных осложнений у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (Короткова А.Г. и соавт., 1994).
В анестезиологической практике даларгин стали использовать как дополнительное средство защиты от хирургического стресса. Внутри­венно даларгин применяется при оперативных вмешательствах, сопро­вождающихся массивной кровопотерей (Виноградов В.Л., 1991), боль­ших абдоминальных и торакальных операциях (Андрюшкин В.Н. и соавт., 1991; Ганцев Щ.Х. и соавт., 1991; Смирнов В.И. и соавт., 1991), в экстренной анестезиологии у больных с сопутствующей патологией сердца (Васильев СВ., 1991; Slepushkin V.D., Vasilyev S.V., 1994), при проведении кардиохирургических операций (Кузнецов А.А., Слепуш-кин В Д., 1991; Лихванцев В.В. и соавт., 1994), при выполнении эн-допротезирования тазобедренного сустава (Власенко В.А., 1995), в че-люстно-лицевой хирургии (Евсюкова Л.А. и соавт., 1994), при выполнении операций по поводу синдрома Лериша (Семенов В.Н., 1992), при гнойно-воспалительных заболеваниях органов брюшной полости (Туманен СВ., Жданов Г.Г., 1995), при родоразрешении жен­щин с различной степенью тяжести гестозов (Бахтина Т.П. и соавт., 1995).
Большой клинический опыт применения даларгина накоплен при операциях в гепатопанкреодуоденальной зоне (Васильков В.Г. и соавт., 1991; Виноградов В.Л., 1991; Гребенчиков и соавт., 1991). Отмечается стабильное течение анестезии, удовлетворительный периферический кровоток даже при развитии массивной кровопотери, гепатопротек-торный (Фомченков Е.П. и соавт., 1991, 1992), панкреатопротектор-ный (Руденко М.И. и соавт., 1991) эффекты, незначительные измене­ния в системе иммунитета под влиянием операционного стресса (Рудиченко В.М. и соавт., 1992). При этом в 3-10 раз снижается расход анальгетиков (фентанил, калипсол), уменьшается уровень интраопе-рационного стресса (по выбросу кортизола и катехоламинов), стаби­лизируются показатели центральной и периферической гемодинами­ки, отмечаются цитопротекторные свойства.
По мнению В.В. Лихванцева (1991), использование даларгина во время комбинированного обезболивания предотвращает развитие дис-тресс-индуцированных повреждений легких, печени, поджелудочной железы. Даларгин обеспечивает стабильные показатели кислородтран-спортной функции крови во время операций на легких (Какурин Ф.Ф, Ситников А.В., 1991), оказывая пульмонопротекторное действие. (Сле-пушкин В.Д., 1991). Даларгин применялся при операциях с использо­ванием АИК: радикальной коррекции тетрады Фалло, протезирова­нии митрального клапана, пластической коррекции ДМПП. При этом авторы рассматривают даларгин в качестве основного средства интра-операционной защиты больного, предотвращающего возникновение полиорганной недостаточности (Слепушкин В.Д., 1983; Шлозни-ков Б.М., 1989; Смирнова В.И., 1991). Получены убедительные дан­ные о кардиопротекторном действии даларгина при остром наруше­нии коронарного кровообращения (Слепушкин В.Д., Васильев Н.В., 1985; Лихванцев В.В., 1991). Это послужило основанием для использо­вания препарата в качестве средства интраоперационной защиты у больных с сопутствующей сердечно-сосудистой, патологией при ост­рых хирургических заболеваниях (Быкова Е.В., Рочетина Е.Л., 1987; Слепушкин В Д., Гресслер Ю., 1990; Васильев СВ. и соавт., 1992; Slepushkin V.D. et al., 1992). Разработан метод эндолимфатического вве­дения даларгина больным, оперированным по поводу рака желудка и толстой кишки. Инъекция 0,001 г препарата обеспечивает анальгезию длительностью до 18 часов, нормальные показатели ЭКГ, метаболиз­ма, стабильность клеточных мембран (Гулик В.Ф. и соавт., 1991).
Даларгин оказался препаратом с достаточно выраженным антино-цицептивным эффектом, что в сочетании с флормидалом явилось ос­нованием для применения его в премедикации в дозе 1 мг внутримы­шечно у пациентов на фоне недостоверно изменяющейся тревожности. Под влиянием даларгина умеренно повышался тактильный порог, но при этом снижался болевой порог на 7% (Бредихин АЛО. и соавт., 1995).
Заслуживают внимания результаты применения даларгина при эндо-токсемии в акушерской практике. Если при обычных методах родоразреше-ния У женщин с различной степенью тяжести гестозов уровень САД в период между схватками достигал 75% от исходного, а среднего капилляр-

ного давления (СКД) - 62%, что приводило к нарушению перфузии в маточно-плацентарном бассейне и требовалось проведение длительной вспо­могательной терапии, то в группе, где сразу после амниотомии вводили внутривенно даларгин со скоростью 1 мг/час на фоне перидуральной ане­стезии и применения р-блокаторов, колебания САД составили только 11%, и СКД - 0,5%, новорожденным требовалась вспомогательная терапия только в течение суток. Уровень средних молекул достоверно снижался на 90%, в 1,5 раза снижалось ПОЛ. Имелась тенденция к повышению уровня пролак-тина, что приводило к стимуляции лактации в послеродовом периоде. Та­ким образом, использование даларгина у беременных с тяжелыми форма­ми гестозов вызывает улучшение перфузии в фетоплацентарном кровообращении и способствует нормализации метаболических расстройств.
В современной анестезиологии даларгин применяется, как один из компонентов вводного наркоза, на фоне НЛА. Индукция даларгином проводится из расчета 5 мкг/кг-час. Для поддержания анестезии -51,3 + 1,01 мкг/кг -'час. Наибольший эффект анальгезии достигается при дополнительном введении клофелина (Лихванцев В.В. и соавт., 1994). Дозированная инфузия фентанила (2 мкг/кг-час) и даларгина обеспе­чивает эффективный уровень анестезии и удовлетворительный перифе­рический кровоток на всех этапах хирургического вмешательства, т.к. даларгин потенцирует и пролонгирует анальгетический эффект нарко­тических анальгетиков. Вместе с тем, полный отказ от применения нар­котических анальгетиков в условиях дозированной инфузии даларгина представляется необоснованным. Ко 2-3 часу операции ранние компо­ненты сомато-сенсорных вызванных потенциалов возрастают. Пример­но в половине случаев это сопровождается умеренной гипердинамией и ухудшением периферического кровотока. Введение минимальных доз фен­танила нивелирует описанные изменения. Однако иногда гипердинамия сохраняется, и для достижения эффективной защиты требуется введе­ние более значительных доз фентанила (Лихванцев В.В. и соавт., 1994).
На IV Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Моск­ва, 9-10 июля 1994 г) был представлен ряд работ по даларгину. В обзоре «Новое в анестезиологии», опубликованном в «Вестнике интенсивной те­рапии» за 1995 год, № 1, с. 59-60, редакция сообщает, что М.И. Руденко (Москва) высказался за применение даларгина, как дополнительного сред­ства защиты организма при хирургических вмешательствах. Препарат вво­дился в дозе 5 мг в 400 мл раствора глюкозы в расчете на 2- 2,5 часа операции. А.Ю. Бредихин и А.М. Долгов отмечают выраженное кардиопро-текторное действие даларгина, что проявляется в снижении потребности миокарда в кислороде, при этом снижается ЧСС, сосудистое сопротивле­ние и среднее АД. При ЭКГ - признаках ишемии миокарда введение да­ларгина нивелировало эти явления, что дает основания рекомендовать этот препарат больным ИБС. По данным С.К. Сухотина и Ю.С. Бондарь (Хаба­ровск) даларгин (52 ±3,6 мкг/кг) в сочетании с НЛА является эффектив­ным средством антистрессорной защиты почек при хирургическом лече­нии вазоренальной гипертензии. Эффект достигался за счет предупреждения чрезмерной реакции гипофизарно-надпочечниковой и ренин-ангиотензи-новой систем на травму, смягчения гипердинамической реакции на инту­бацию трахеи и пережатие аорты, а также в результате положительного влияния на КЩС и кислородтранспортную функцию крови.
Показано, что увеличение дозы даларгина с 10 + 1,3 мкг/кг-час до 15,7 ± 2,1 мкг/кг-час приводит к стабильным гемодинамическим пока­зателям, не отличающимся от фоновых. Однако в начале операции отме­чается умеренное снижение САД, что можно объяснить сочетанным дей­ствием даларгина и фентанила (0,1 мг). Большая стабилизация гемодинамики при использовании даларгина в дозе 15,7 ± 2,1 мкг/кг • час может свидетельствовать о более надежной вегетативной стабилизации и ноцицептивной блокаде. Доза фентанила снизилась в 10 раз. Это, в пер­вую очередь, проявилось тем, что ни у одного больного не возникало нарушений дыхания. В послеоперационном периоде удалось значительно уменьшить дозу и частоту введения анальгетиков и полностью отказаться от применения наркотических анальгетиков после операций в челюстно-лицевой области. В среднем требовалось 1 мг даларгина перед интубацией трахеи, 4 мг капельно при операции (Евсюкова Л.А. и соавт., 1994). Эф­фективность даларгина в качестве вегетостабилизирующего препарата объясняют способностью препарата стимулировать выработку эндоген­ных противоболевых веществ, а снижение дозы наркотических анальге­тиков — непосредственным участием даларгина в торможении афферен­тной ноцицептивной импульсации. Даларгин обладает способностью замещать фентанил после его разрушения и пролонгировать его действие (Руденко М.И. и соавт., 1989). Отмечено, что даларгин значительно улуч­шает течение послеоперационного периода, в частности, уменьшает вы­раженность полиорганной недостаточности после длительных и травма­тичных операций (Ашмарин И.И.,1984; Золоев ПК., 1988). Минимально терапевтически активной дозой даларгина является доза 13,8 + 0,8 мкг/кг (1 мг, разведенный в 5 мл физиологического раствора), что подтвержде­но в клинических и экспериментальных исследованиях (Ашмарин И.И., 1984; Афонская Н.И. и соавт., 1986; Виноградов В.А. и соавт., 1986). Дей­ствие даларгина импульсивно, период его полураспада короткий (Виног­радов В.А. и соавт., 1986, Донич СП, 1990). Поэтому принято его внут­ривенное капельное введение. Так, для послеоперационного обезболивания через дозатор вводится раствор, содержащий даларгин (0,35 + 0,001 мг/кг в сутки) и морфин (0,2 мг/кг в сутки), разведенные в 240 мл физиологи­ческого раствора, со скоростью 10 мл/час. Использовав эту методику, В.Д. Малышев и соавт. (1995) установили, что для послеоперационного обезболивания у лиц пожилого и старческого возраста после обширных оперативных вмешательств она является альтернативной традиционному методу пролонгированной эпидуральной анальгезии.
Более того, анализируя проблемы безопасности анестезии у хирурги­ческих больных общего профиля с сопутствующей гипертонической бо­лезнью и ишемической болезнью сердца, эти же авторы провели иссле­дования у 56 больных в возрасте 60—78 лет после обширных операций на органах брюшной полости (Малышев В.Д. и соавт., 1997). Они показали, что суточная доза даларгина — 2—4 мг, вводимая постоянно инфузома-том на протяжении 24 часов, в сочетании с малыми дозами морфина гидрохлорида (0,2 мг/кг) надежно защищает больного от послеопераци­онного стресса, сохраняя при этом физиологическую активность пациен­та, способного активно заниматься дыхательной гимнастикой для про­филактики легочных осложнений. Ни у одного послеоперационного больного такое осложнение не развилось, хотя данные литературы сви­детельствуют о склонности пожилых людей с гипертонической болезнью с коронаросклерозом к легочным осложнениям. Отсутствие боли, сохра-
8
2-S75
9

нение адекватного дыхания и ясного сознания позволяют обеспечить ста­бильность гемодинамики в ближайшем послеоперационном периоде.
Таким образом, в течение последних лет нейропептиды, в частно­сти, первый из аналогов, разрешенный к клиническому применению — даларгин, стали активно использоваться в анестезиологии, реани­матологии, интенсивной терапии.

АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ АНАЛЬГЕЗИЯ
В последние годы доказано, что воздействия, изменяющие актив­ность ГАМК- и моноаминергических процессов, могут приводить к торможению болевых реакций и усиливать эффект наркотических аналь­гетиков. Фундаментальные нейрофизиологические и нейрофармаколо-гические исследования в этом направлении легли в основу современ­ных представлений о нейрохимизме боли и определили важность изысканий болеутоляющих средств неопиатного действия.
В настоящее время наиболее разработанными и многообещающими с практической точки зрения являются представления об адренергической регуляции болевой чувствительности. В течение многих лет проводились экспериментальные исследования, в которых оценивали изменения бо­левой чувствительности при микроинъекциях катехоламинов и их анало­гов в структуры головного мозга (Basbaum A.J. et al., 1983; Yaksh T.L., 1985; Kuraishi Y. et al, 1987). Было отмечено угнетение эмоциональных и моторных проявлений боли, торможение ответов нейронов различных структур ЦНС на ноцицептивные стимулы, не устраняемые налорфином и налоксоном, но блокирующиеся ос-андренолитическими средствами. Таким образом, андренергические механизмы участвуют в контроле но-цицепции на разных уровнях центральной нервной системы. Поэтому не стало неожиданностью обнаружение в конце 70-х годов болеутоляющих свойств у а2-адреномиметика клофелина, известного как гипотензивное средство центрального действия с 1962 года.

Клофелин
Клофелин представляет собой 2-(2,6 - дихлорфениламино)-ими-дазолина гидрохлорид. Синонимы: Барклид, Гемитон, Катапресан, Хлофазолин, Atensina, Barclan, Bapresan, Capresin, Catapres, Catapresan, Chlornidinum, Clonidini hydrochloridum, Clonilot, Clonisin, Clonidine, Hyposin, Grotensinum, Namestin, Normopresan, Prescaton и др. Белый кристаллический порошок. Растворим в воде, трудно - в спиртах. По химической структуре он имеет элементы сходства с нафтизином и фентоламином, являющимися соответственно адренометическими и сс-андреноблокирующими средствами. Подобно нафтизину, клофелин стимулирует перифирические с^-адренорецепторы и оказывает кратков­ременное прессорное воздействие. Но, проникая через гематоэнцефа-литический барьер, ри стимулирует а2-адренорецепторы сосудодвига­тельных центров, уменьшает поток симпатических импульсов из ЦНС и снижает высвобождение норадреналина из нервных окончаний, оказы­вая, таким образом, симпатолитическое действие.
В.В. Чурюканов (1998) гипотензивный эффект клофелина объяс­няет взаимодействием с а2-адреноцентрами и имидизалиновыми ре­цепторами нейронов ядра солитарного тракта — в результате угнетает­ся активность сосудодвигательного центра и усиливается тонус центров блуждающих нервов.
В связи с этим основным проявлением действия клофелина является гипотензивный эффект. Стойкому гипотензивному действию может пре­пятствовать кратковременное гипертензивное действие (вследствие воз­буждения периферических а-адренорецепторов); Гипертензивная фаза (продолжающаяся несколько минут) обычно наблюдается лишь при бы­стром внутривенном введении и отсутствует при других путях введения или при медленном введении в вену. Гипотензивное влияние развивается обычно через 1-2 часа после приема препарата внутрь и продолжается после однократного приема 6-8 часов. Гипотензивное действие клофели-1 на сопровождается снижением сердечного выброса и уменьшением пе­риферического сопротивления сосудов, в том числе сосудов почек.
' Клофелин вызывает также понижение внутриглазного давления, свя­занное с уменьшением секреции и улучшение ц-оттока водянистой влаги.
Клофелин, как агонист а2-адренорецепторов в ЦНС, вызывает ги-потензию, брадикардию, анальгезию, седативный эффект, способству­ет высвобождению гормона роста. Периферическое действие клофелина проявляется в усилении сокращений гладких мышц, агрегации тромбо­цитов, липолизе, угнетении секреции ренина и инсулина. Возбуждение пресинаптических сс2-адренорецепторов в ЦНС угнетает выделение но­радреналина, ацетилхолина, допамина, возбуждающих аминокислот.
Клофелин избирательно угнетает ноцицептивные ответы нейро­нов заднего рога спинного мозга в результате активации ос,-адренерги-ческих систем. На супрасегментарном уровне это реализуется через сс2-адренергические механизмы. Обезболивающее действие клофелина может осуществляться через влияние на нейроны голубого пятна, нис­ходящие проекции которого модулируют передачу болевых импульсов на спинальном уровне (Roux С. et al., 1989). Кроме того, препарат ос­лабляет реакции нейронов ретикулярной формации моста на болевую стимуляцию (Molina Н.Е. et al., 1989). Ленинградская школа фармако­логов считает, что клофелин опосредует анальгетический эффект че­рез а2-адренорецепторы. Опиоидергические системы не являются ве­дущими в анальгезии клофелином (Зайцев А.А., 1988; Назаров И.П. и соавт., 1989). Более категорично мнение, что обезболивающее действие клофелина опосредуется через ос2-адренорецепторы и имеет как спи-нальную, так и супраспинальную природу (Мок M.S. et al., 1988).
И. Добрыднев, Ю. Самарютель (1997) на основании работ R.G. Merin (1993) и M.Scheinin (1963) представили сборные данные эф­фектов а2-агонистов (см.ниже):
Кроме того, немаловажным эффектом клофелина является его спо-

Орган
Физиологический эффект
Центральная нервная система; пре- и пост-синаптические рецепторы
Седация, анксиолиз, усиление действия ане­стетиков (снижение их потребности до 50% в клинических условиях). Спинальная и супрас-пинальная анальгезия, предупреждение оз­ноба. Понижение центрального симпатичес­кого тонуса.
Центральная и периферичес­кая нервная система; преси-наптические рецепторы
Подавление освобождения медиатора
Сердечно-сосудистая система
Вазоконстрикция - постсинаптический эф­фект на гладкую мускулатуру сосудов. Вазоди-латация — освобождение EDRF. Гипотония — понижение центрального вазомоторного тону­са. Брадикардия - сенситизация барорецепто-ров, понижение освобождения норадренали-на,вагомиметическоедействие. Антиаритмичес­кое действие — через имидазоловые рецепто­ры.
Дыхательная система
Понижение легочной вентиляции (аналогич­но наблюдаемому во время сна, клинически незначительное)
Почки
Усиление диуреза: подавление секреции и бло­кирование действия АД, подавление освобож­дения ренина, выделение натрийуретическо-го атриопептида
Пищеварительный тракт
Уменьшение саливации (ксеростомия), сни­жение кишечной моторики, снижение секре­ции в толстой кишке
Эндокринная система
Подавление секреции инсулина, понижение уровня адреналина и норадреналина, пониже­ние уровня АКТГ и кортизола, усиление осво­бождения соматотропного гормона (изменения клинически незначительны для анестезиологи­ческой практике)
Гематологическая система
Агрегация тромбоцитов (антагонизировано общим подавлением симпатического тонуса)
Глаз
Понижение внутриглазного давления
собность предупреждать и лечить алкогольный делирий (Robinson B.J., Robinson G.M., 1992; Fauler J., Verner L., 1993; Erstad B.L. et al., 1995). По данным И. Добрыднева, Ю. Самарютеля (1997) у 11 из 40 больных после радикальных операций на желудке были нарушения со стороны ЦНС (со­стояние бреда, психомоторное возбуждение и галлюцинации). По мне­нию авторов, столь частое развитие дисфункции ЦНС связано с большой частотой хронической алкогольной зависимости у оперированных боль­ных. Применение клонидина эпидурально позволило полностью предуп­редить явления возбуждения у 20 больных, которым он применялся в сочетании с морфином в качестве послеоперативного анальгетика.
Для более эффективного и безопасного использования клофелина практическому врачу необходимо знание его наиболее существенных фармакокинетических параметров. Препарат может применяться под язык (п/я), внутрь, внутримышечно (в/м), подкожно (п/к), внутри­венно (в/в), эпидурально (э/д), а также трансдермально. При приеме внутрь абсорбция клофелина составляет практически 100%. Использо­вание стандартных доз 75 или 100 мкг приводит к появлению препара­та в крови через 19-22 мин. Максимальная концентрация определяет­ся через 2,4-2,9 ч. Необходимо отметить, что снижение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) пропорционально дозе препарата, а со­держание катехоламинов в плазме крови снижается только при введе­нии клофелина в дозе 150 мкг. Т1/2 препарата в фазу элиминации со­ставляет 9-15,1 ч, общий плазменный клиренс варьирует от 2,42 до 5,3 мл/мин • кг. Выраженные центральные эффекты клофелина объяс­няются его хорошей проницаемостью через гематоэнцефалический карьер. До 62% препарата выводится почками. В то же время его можно использовать и при острой почечной недостаточности в дозе до 0,2 мг 4 раза в сутки. При диализе концентрация клофелина снижается, но не очень значительно. В последние годы начинает широко использоваться новая форма применения этого препарата в виде специальных транс-дермальных систем. Это приклеивающиеся пленки небольшого разме­ра, которые могут содержать по 0.1, 0,2 или 0,3 мг клофелина. Расса­сывание препарата из системы идет в среднем со скоростью 0,1 мг/сут. Существенно то, что длительное применение этих форм не вызывает в дальнейшем синдрома отмены (Nolan A. et al., 1987).
Широкое представительство а2-адренорецепторов в организме и специфические фармакодинамические эффекты клофелина делают возможным применять его для специальных задач анестезиологии.

Применение клофелина для премедикации в процессе оперативных вмешательств
Использование клофелина для премедикации позволяет решить целый ряд задач этого периода подготовки больных к общей анестезии и оперативному вмешательству. Клиническое применение препарата позволило установить его выраженный седативный эффект с умень­шением у больных страха и тревоги перед началом вводного наркоза. Механизм этого действия связывают с подавлением активности ней­ронов голубого пятна головного мозга и его восходящих проекций к переднему мозгу (Тараканов А.В., 1991).
Известно, что ларингоскопия и интубация трахеи могут вызывать ряд нежелательных побочных эффектов, которые особенно опасны у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, повышеннымвнутричерепным давлением, патологией сосудов головного мозга. Пред­варительное введение клофелина позволяет предупреждать гипердина­мические реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, стаби­лизируя АД и ЧСС, концентрацию кортизола и катехоламинов. Уменьшается количество экстрасистол. Не столь выражение-^ повыша­ется и внутричерепное давление, что более безопасно для нейрохирур­гических больных. Указанные положительные свойства клофелина от­мечаются не только при интубации трахеи и ларингоскопии, но и при вводном наркозе. У больных с сопутствующей гипертонической болез­нью эффекты препарата имеют еще более значимый характер (Григо­рян А.Ш., Тараканов А.В., 1988; Панов А.В., Ветшев М.С., 1988; На­заров И.П. и соавт., 1989; Cristea Е. et al., 1982; Bosquel P.U., 1989).
Применение клофелина позволяет уменьшить расход анестетиков и анальгетиков. Так, его сочетание с кетамином позволяет значительно •уменьшить дозу последнего для вводного наркоза, а также расход его во время операции. Отмечается ускорение индукции и удлинение анестезии за счет а и В,-адренергических эффектов (Григорян А.Ш., Тараканов А. В., 1988; Панов А.В., Ветшев М.С., 1998; Забабаш Н.П. и соавт., 1989). Уменьшается расход дроперидола, наркотических анальгетиков, улучша­ется течение нейролептанальгезии, атаралгезии (Camerini S. et al, 1987).
Так как клофелин тормозит тонически активные катехоламинер-гические вазопрессорные нейроны латерального ретикулярного ядра продолговатого мозга и голубого пятна через посредство имидазоли-новых рецепторов (Ruffolo R.R., 1985), и под его влиянием отмечается снижение концентрации циркулирующих катехоламинов, это приво­дит к развитию гипотензивного эффекта, уменьшению ОПС и улучше­нию микроциркуляции (Лебедева Р.Н., Русина О.В., 1990). Может быть, вследствие этих причин при премедикации с клофелином отмечается уменьшение объема кровопотери при операциях на тазобедренных су­ставах (Осипова Н.А. и соавт., 1989).
В настоящее время премедикация с клофелином применяется при довольно большом количестве различных оперативных вмешательств. Накоплен опыт использования препарата при аорто-коронарном шун­тировании, операциях на аорте с ее пережатием, у онкологических больных, операциях на суставах, в гинекологии, у лиц с сопутствую­щей гипертонической болезнью (Григорян А.Ш., Тараканов А.В., 1988; Назаров.И.П. и соавт., 1989; Осипова Н.А. и соавт., 1989; Hogan M.J. et al., 1981; Abe К. et al., 1990).
Эффективность клофелина в премедикации у больных при опера­циях на сердце связывают с тем, что этот препарат вызывает гипотер-мический эффект. Механизм гипотермического эффекта возможен че­рез его влияние на ос2-адренорецепторы, локализованные в серотонинхолинергических путях переднего преоптического отдела ги­поталамуса. В результате уменьшается продукция тепла и/или усиливает­ся кожная теплоотдача (Hogan M.J. et al., 1981).
Н.А. Осипова и соавторы (1989) использовали клофелин внутривен­но за 20-30 минут до вводного наркоза в дозе 1 мл 0,01% раствора (0,1 мг), в среднем 0,0014 ± 0,0007 мг/кг. Препарат в вену вводили медлен­но, в течение 30 секунд. Клофелин после премедикации седуксеном да­вал умеренный седативный эффект, незначительно угнетал биоэлектри­ческую активность мозга и достоверно повышал порог болевых ощуще­ний у всех больных. Последующее введение калипсола в дозе 0,5 мг/кг приводило к увеличению болевого порога на 366% по сравнению с ис­ходным,' тогда как в контрольной группе этот показатель после введения калипсола возрастал в значительно меньшей степени (см. табл.)
Анализ клинического течения общей анестезии с применением кло-
Изменения порога болевых ощущений у больных по данным сенсомет-рии под влиянием клофелина, калипсола и их комбинации (М±т)

Этап исследования
Порог болевых ощущений, мА


основная группа : (п=24)
контрольная группа (п=21)
Исходные данные
1,93 ± 0,09
2,16 ± 0,13
После премедикации седуксеном (0,15 мг/кг)
2,79 ± 0,181
3,06 ± 0,232
После внутривенного введения клофелина (0,1 мг)
4,33 ± 0,253

После внутривенного введения калипсола (0,5 мг/кг)
9,00 ± 0,334
7,07 ± 0,635
фелина показал высокую стабильность системной гемодинамики в раз­ные периоды оперативного вмешательства. АД и ЧСС не возрастали ни в момент интубации трахеи, ни на травматичных этапах операции и дос­товерно не отличались от исходных значений в 1-е сутки после опера­ции. Исключительно стабильным был также уровень кортизола в плазме крови, имевший тенденцию к снижению до 311,4 + 58,9 нмоль/л в 1-е сутки после операции.
В отличие от этих данных, в контрольной группе больных уже на этапе интубации трахеи происходило значительное повышение АД. Оно наблюдалось и в конце операции и сочеталось с достоверным повыше­нием ЧСС до 90—105 уд/мин. Существенно колебался уровень кортизо­ла в плазме, особенно выраженное его повышение (более чем на 100% по сравнению с контролем) было в конце операции и в 1-е сутки после ее окончания.
За время операции средний расход седуксена (0,09 мг/кг.ч) и дропе­ридола (0,03 мг/кг.ч) в обеих группах больных не различался. В то же время при использовании клофелина отмечено двукратное сокраще­ние дозы калипсола: с 1,23 ± 0,04 до 0,61 ± 0,04 мг/кг • час (р<0,05).

Это согласуется с вышеприведенными данными сенсометрии, а также экспериментальными данными об отчетливом потенцировании кло-фелином эффекта калиПсола в субнаркотических дозах (Панов А.В., Ветшева М.С., 1988). Имелась также тенденция к снижению расхода фентанила в основной группе (0,019 ± 0,00018 мг/кг • час) по сравне­нию с контрольной (0,002 + 0,002 мг/кг • час).
Таким образом, клиническое течение, стабильность кровообращения и отсутствие стимуляции коры надпочечников свидетельствуют об адек­ватности общей анестезии с применением клофелина не только во время тяжелого хирургического вмешательства (56 травматичных онкологических операций - одно- и двуполостных), но и в 1-е сутки после того, когда полноценная защита организма от патологической импульсации из облас­ти хирургической операции особенно сложна. По всем перечисленным кри­териям, этот метод общей анестезии с использованием клофелина являет­ся наиболее эффективным из современных многокомпонентных способов общей анестезии. Несмотря на обширность перенесенных больными опе­раций, после общей анестезии с применением клофелина сохранялась длительная анальгезия. В большинстве случаев послеоперационные боли отсутствовали в течение 3—6 часов после операции.
И. П. Назаров с соавторами (1992) использовали клофелин для пре-медикации в дозе 1,5 мкг/кг внутримышечно, а в операционной до нача­ла анестезии применяли внутривенное капельное, введение клофелина (1,5 мкг/кг), разведенного в 400 мл физиологического раствора. Исполь­зование клофелина в премедикации и во время анестезии способствовало значительному уменьшению гиперергических реакций коры надпочеч­ников, щитовидной железы и оптимизации углеводного обмена в бли­жайшем дооперационном периоде и во время хирургической агрессии, надежно защищает больных от чрезмерного стрессового воздействия опе­рационной травмы. Используется и методика подъязычного применение клофелина в дозе 150 мкг за 2 часа до начала наркоза (Lowenthal D.T. et al., 1983). Популярен и прием препарата внутрь в дозе от 2 до 5 мкг/кг не менее чем за 90-120 минут до индукции анестезии. Для более эффектив­ного результата можно использовать препарат и накануне, вечером, в дозе до 3,5 мкг/кг. При необходимости экстренной бперации или других показаниях клофелин можно вводить внутривенно медленно в дозе 100— 150 мкг в разведенном состоянии, желательно за 15—30 минут до вводно­го наркоза (Абрамченко В.В. и соавт., 1986; Зайцев А.А., 1988). У больных гипертонической болезнью возможно назначение трансдермальной фор­мы (катапресс) за 1 сутки до операции (Basbaura A.J. et al., 1983).
Артериальная гипертензия (АГ) у лиц пожилого и старческого воз­раста - актуальная проблема гериатрической анестезиологии. По ха­рактеру АД, его динамике, клинической симптоматике выделяют ги­пертоническую болезнь (ГБ) и систолическую склеротическую артериальную гипертензию (ССАГ), которую подразделяют на первый вариант - первичную систолическую гипертензию и второй вариант — постепенную трансформацию ГБ в ССАГ, т.е. фактически переходную форму. ССАГ в пожилом возрасте выявляется также часто, как и ГБ, составляя 10-20% среди больных 60-69 лет и 20-30% для более стар­ших возрастных групп. Следует отметить, что при ГБ главным в патоге­незе заболевания считается увеличение общего периферического сосу­дистого сопротивления (ОПСС) на уровне артериол. ОПСС при ССАГ повышено, прежде всего, за счет «жестких» аорты и крупных артерий, а затем уже вследствие поражения микроциркуляторного русла. Раз­ный механизм повышения ОПСС при данных типах АГ обусловливает различия в изменении показателей центральной гемодинамики (ЦГД) у этих больных во время анестезии, что важно учитывать при выборе компонентов анестезиологического пособия.
В этой связи большой интерес представляет работа О.А. Долиной с соавторами (1995) об анестезии с применением клофелина при раз­личных типах артериальной гипертензии у больных пожилого и стар­ческого возраста.
Исследования выполнены у 150 женщин с сопутствующей АГ в возрасте от 60 до 85 лет, оперированных на внепеченочных желчевы-водящих путях. У 57% оперированных больных выявлена ГБ II— III ста­дии (1-я группа), у 43% — ССАГ (2-я группа).
Вечером накануне операции назначали внутрь димедрол (50 мг) и диазепам (10 мг). В палате за 30-40 минут до операции внутримышечно вводили промедол (0,26 мг/кг), димедрол (0,26 мг/кг) и диазепам (0,07­0,13 мг/кг). После поступления больного в операционную внутривенно ъ течение 3—5 минут, для исключения симпатомиметического эффек­та вводили клофелин (2,5-3 мкг/кг), через 5 минут, в зависимости от степени урежения ЧСС - метацин (7-11 мкг/кг) и проводили ввод­ный наркоз барбитуратом (2-3 мг/кг). Для интубации трахеи миопле-гию осуществляли сукцинилхолином (1,5—2 мг/кг), поддержание ми-орелаксации - тракриумом (0,4-0,6 мг/кг), ИВЛ - респиратором РО-6, N2O + Ог в соотношении 2:1. Через 10—12 минут после инъекции кло­фелина вводили фентанил (1,5-2 мкг/кг) и начинали операцию. Ане­стезию поддерживали повторным введением фентанила (0,5—0,67 мкг/ кг) каждые 30—40 минут в зависимости от травматичности операции.
У больных с хорошим эффектом премедикации через 2—3 минуты после введения клофелина отмечен выраженный седативный эффект, что со­провождалось снижением АД и урежением ЧСС на 5—10% от исходных, у 30% больных наступал сон различной глубины. У больных с неэффектив­ной премедикацией исчезло чувство страха, прекратилась мышечная дрожь, кожные покровы стали сухими и теплыми. АД и ЧСС стабилизировались на «рабочих» цифрах. Реакция на начало операции отсутствовала или прояв­лялась незначительным слезотечением. Кожные покровы в течение всей операции оставались сухими, теплыми и розовыми. Минутный диурез уве­личился на 25% по сравнению с исходным. Предлагаемая методика анесте­зии обеспечила быстрое восстановление сознания, адекватного спонтан­ного дыхания, кашлевого рефлекса и достаточной физической активности сразу после окончания операции. У 98% больных хорошая анальгезия со­хранялась в течение 2—4 часов после операции. При этом отсутствовали мышечная дрожь и ригидность, кожные покровы оставались сухими и теп­лыми. ДО и МОД соответствовали дооперационному уровню. При анализе ЭКГ у больных обеих групп до и во время анестезии различий не выявлено. Не отмечено отрицательной динамики у больных с нормальной ЭКГ, признаками атриовентрикулярной блокады I степени, мерцательной арит­мией, блокадой ножек .пучка Гиса. Показатели периферической гемодина­мики на этапах исследования, в обеих группах существенно не различались, за исключением исходного АДд|1аст. Этапы вводного наркоза, интубации тра­хеи и поддержания анестезии характеризовались стабильными показателя­ми гемодинамики. Однако при проведении по указанной методике первых 20% анестезий больным 2-й группы в половине случаев на различных эта­пах, не всегда совпадающих с этапами исследования, имело место повыше­ние АДяст на 10-13% и АДдиаст на 18-20% от исходных. Анализ анамнестичес­ких данных выявил принадлежность больных с менее стабильными показателями АД во время анестезии к первому варианту ССАГ - первич­ной систолической гипертензии, остальных больных - ко второму варианту ССАГ — переходному от ГБ к ССАГ. Клинические признаки неадекватности анестезии операционной травме у больных с первым вариантом ССАГ от­сутствовали, однако, учитывая снижение резервных возможностей сердеч­но-сосудистой системы у данной категории больных, нейровегетативное 'торможение было дополнено дроперидолом (1,25-5 мг за время анестезии). При этом течение анестезии становилось однотипным в обеих группах. По­скольку увеличение AJX , свидетельствующее о повышении ОПСС, отме­чено только у больных 2-й группы, можно предположить зависимость дина­мики параметров ЦГД во время анестезии от типа и варианта АГ, механизма действия препаратов, применяемых для нейровегетативного торможения. Это предположение послужило поводом для анализа показателей ЦГД на этапах исследования. Исходное ОПСС у больных 1-й группы выше, чем у больных 2-й группы, что объясняется более выраженным поражением артериоляр-ного русла у больных ГБ. В ходе анестезии у больных 1-ой группы ОПСС снизилось на 26,5% по сравнению с дооперационныМ, что, вследствие умень­шения преднагрузки на миокард привело к увеличению УО и МОК на 37 и 23% соответственно. У больных 2-й группы, АГ которых была расценена как первичная систолическая, были рассчитаны показатели ЦГД и на этапах повышения АДдиаст. Выявлена тенденция к снижению У О и МОК, росту ОПСС. С учетомэтого для больных 2-й группы с первым вариантом ССАГ (40%) методика анестезии была дополнена введением дроперидола (2,5-7,5 мг) перед началом операции. Больным со вторым вариантом ССАГ (пере­ходный) дроперидол вводили только при первом увеличении АД насг (20%). В результате у больных 2-й группы ОПСС уменьшилось только наГ16%, что позволило УО и МОК повыситься на 30 и 11 % соответственно. Известно, что клофелин снижает ОПСС у больных старших возрастных групп преиму­щественно за счет дилатации артериол (Цфасман А.З., 1985), которые при ГБ поражены в большей степени, чем при ССАГ. Этим и более высоким тонусом симпатического звена центральной нервной системы у больных ССАГ можно Объяснить большую устойчивость показателей ЦГД к действию кло­фелина у больных 2-й группы и необходимость дополнения нейровегетатив­ного торможения дроперидолом.
Таким образом, результаты предварительных исследований под­тверждают предположение о том, что разный уровень преимуществен­ного поражения сосудистого русла у больных с различными типами и вариантами АГ влияет на характер течения анестезии. С учетом этого при ьыборе компонентов анестезии для больных с АГ целесообразно учитывать ее тип и вариант. Предлагаемая методика должна быть усовер­шенствована включением дроперидола для больных с ССАГ, особенно с первым вариантом течения. Кроме того, решение проблемы анестезиоло­гического обеспечения больных с АГ диктует необходимость учета гемо-динамического типа кровообращения, наличия сопутствующих заболева­ний (ИБС, атеросклероз сосудов головного мозга и т.д.) и осложнений. Все это позволит разработать более оптимальные методики анестезии, не угнетающие механизмы ауторегуляции и в то же время надежно защища­ющие органы- мишени от повреждения в пред-, интра- и раннем после­операционном периодах.
В.А. Беляков с соавторами (1999) для предоперационной подготовки больных пожилого возраста с сопутствующей гипертонической болезнью использовали клофелин per os по 0,15 мг утром и вечером с 20 мг элениума, 50 мг димедрола. За 30 минут до предполагаемого времени операции боль­ные получали инъекцию 20 мг омнопона, 10 мг реланиума и 1 мг атропина. Такая премедикация была применена у 26 больных с исходным САД 176,6 ± 8,7 мм.рт.ст. (165-210 мм.рт.ст.). Только у 1 больного САД оставалось высо­ким, достигая 175 мм.рт.ст., что потребовало дополнительно внутривенного введения 1 мл 0,01% раствора клофелина в 200 мл физиологического ра­створа, после чего оно снизилось до 160 мм.рт.ст. У 6 больных САД было равно 155-160 мм.рт.ст., что не является противопоказанием для проведе­ния наркоза и операции. У19 больных САД снизилось до нормальных цифр. В среднем при поступлении больных в операционную САД было равно 136 ± 7 мм.рт.ст., т.е. оно снизилось по сравнению с исходным на 23%. таким обра­зом, разработанная схема с использованием клофелина является эффектив­ной, что позволяет рекомендовать ее к более широкому использованию в клинике. Показано, что клофелин позволяет оптимизировать анестезиоло­гическое обеспечение нормальных и осложненных артериальной гипертен-зией родов (Абрамченко ВВ. и соавт, 1986). Достоинством клофелина явля­ется возможность индивидуализировать терапию не только болевого синдрома, но и, в отличие от опиатных анальгетиков, сердечно-сосудистой патологии без нарушения родовой деятельности и внутриутробного состояния плода. Эти данные легли также в основу методики комбинированного обезболива­ния родов, включающей применение клофелина с промедолом или фента-нилом в их субанальгетических дозах. При этом достигается полноценное обезболивание и минимизируются побочные эффекты, присущие опиои-дам в диапазоне анальгетических доз.
Особо сложной является проведение анестезии у больных артериаль­ной гипертонией тогда, когда они являются людьми пожилого и старчес­кого возраста с сопутствующей ишемической болезнью сердца и ожире­нием. Поданным О.А Долиной и соавт. (1991), в этой ситуации полезным оказывается использование клофелина как компонента общей анестезии. Исследования выполнены у 150 больных в возрасте 60-85 лет при плано­вых и экстренных операциях. Клофелин вводили внутривенно в дозе 2,5­3 мг/кг при поступлении больных в операционную. Ослабленным боль­ным клофелин вводили в дозе 2-2,2 мкг/кг и повторно перед началом операции в дозе 0,5 мкг/кг под контролем АД и ЧСС. Наркоз: НЛА + закись азота. Дроперидол - при росте АД. Введение клофелина сопро­вождалось появлением выраженного седативного эффекта, легкой эй­фории, безразличия к окружающему» исчезновением чувства страха. У 30% больных наступал сон различной глубины.
При исследовании гемодинамики при разрезе кожи выявлены сниже­ние САД на 9,6%, ДАД на 72, уменьшение ДП (двойное произведение по формуле ДП = (САД х ЧСС)/100) на 11,2%, свидетельствующее об умень­шении потребности миокарда в 02, увеличение УО на 21% и снижение ОПСС на 24% при отсутствии изменений ОЦК и ЦВД. МОС увеличился на 13% после вводного наркоза и интубации трахеи и не менялся до оконча­ния исследования. К основному этапу операции по сравнению с данными после разреза возрос только УО на 13% и приблизился к норме для данной категории больных. После экстубации трахеи САД, ДАД, среднее АД оста­вались на 8-9% ниже исходных показателей, а УО, МОС, ОПСС соответ­ствовали данным после разреза кожи. Авторы рекомендуют обратить вни­мание на то, что при использовании клофелина в комплексе анестезиологической защиты значительно повышается чувствительность организма к барбитуратам, наркотическим анальгетикам, нейролептикам, транквилизаторам, особенно при гиповолемии. Все это требует осторож­ного их применения и в меньших дозах. Не следует также увеличивать разо­вую дозу клофелина более 2,5-3 мкг/кг, а суммарную — за время операции — более 0,3 мг, так как в противном случае через 30—45 минут после начала операции возможно развитие нейровегетативной блокады со стойким сни­жением АД на 30-35% от исходного уровня и брадикардии до 56-60/мин, что имело место у 2 больных. Во время анестезии увеличилась клубочковая фильтрация на 25% при неизменной реабсорбции, что привело к росту минутного диуреза на 25%. Содержание К+, Na+, глюкозы, BE не меня­лись. После введения клофелина отмечено значительное снижение тонуса симпатической нервной системы — снижение индекса напряжения в 3,2 раза. Таким образом, можно сделать выводы, что:
1.Использование клофелина при анестезии у больных пожилого и старческого возраста в дозе 3 мкг/кг обеспечивает необходимый анальгетический эффект и позволяет уменьшить дозу фентанила до 2,2 мкг/кг:ч, т.е. в 2—3 раза по сравнению с традиционной дозой для НЛА.
2.Применение клофелина у 80% больных сопровождается умерен­ным нейровегетативным торможением, благоприятными изме­нениями гемодинамики в виде увеличения УО на 34% и сниже­ния ОПСС на 24%. У 20% больных, преимущественно со склеротической систолической артериальной гипертензией, для улучшения показателей гемодинамики требуется применение дро-перидола в дозе 1,25—5 мг в течение операции.
3.Применение клофелина (3 мкг/кг) повышает чувствительность организма к барбитуратам, норадреналину, нейролептикам, что требует осторожного их использования и в меньших, по сравне­нию с традиционными, дозах.
4.Применение уменьшенных доз препаратов НЛА при данном ме­тоде анестезии обеспечивает быстрое восстановление кашлевого рефлекса, достаточной физической активности при эффектив­ной анальгезии и отсутствии наркотической депрессии дыхания в раннем посленаркозном периоде.
5. Общая анестезия с использованием клофелина в дозе 3 мкг/кг может считаться методом выбора у больных пожилого и старчес­кого возраста с сопутствующими артериальной гипертонией, ише-мической болезнью сердца и ожирением. Как мы смогли убедиться, трудно вычленить использование клофе­лина только для премедикации, так как при однократном применении он действует достаточно продолжительное время, т.е. и интра— и после-операционно. Поэтому все те данные, которые получены при использо­вании его в дооперационном периоде, можно отнести и к оценке интра-операционного периода. В этой связи представляет интерес исследование В.В.Руднова (1992). 1 группе больных общехирургического профиля (23 человека) клофелин давался per os за 60-90 мин до операции в дозе 0,3— 0,45 мг. 2 группа (24 человека) - без клофелина (контрольная). Для индук­ции анестезии вводили калипсол в дозе 1,5—2 мг/кг, поддержание анес­тезии - калипсол, фентанил традиционно. Операции на конечностях проводились без ИВЛ, полостные - с ИВЛ. Операции в обеих группах были однотипными. В 1 группе расход фентанила - 0,025-0,003 мг/кг • час, во 2-й - 0,04-0,0045 мг/кг*час. Расход калипсола соответственно 1,7­1,95 в 1 группе, 2,1-3,4 мг/кг-час во 2-й группе. Течение анестезии с использованием клофелина характеризовалось устойчивыми показателя­ми гемодинамики, быстрым восстановлением самостоятельного дыхания (при использовании релаксантов), сознания, достаточной анальгезией в раннем послеоперационном периоде. Применение клофелина как компо­нента комбинированной анестезии позволяет уменьшить дозу наркоти­ческих анальгетиков по сравнению с традиционными методами НЛА. В настоящее время накоплен опыт использования клофелина при довольно большом количестве различных оперативных вмешательств — при аорто-коронарном шунтировании, операциях на аорте с ее пережатием, у он­кологических больных, операциях на суставах, в гинекологии и других (Григорян А.И., Тараканов А.В., 1988; Назаров И.П. и соавт., 1989; Оси-пова Н.А. и соавт., 1989; Hogan M.J. et al., 1981; Abe К. et al, 1990). Во всех публикациях подчеркивается положительный эффект препарата. А.И. Сал-танов (1997) приводит данные работ, доложенных на Конгрессе Евро­пейского общества анестезиологов в Лозанне в 1997 году. Он сообщил, что J. Lee и соавт. (Великобритания) применяют клонидин как гипотен­зивный агент при операциях на среднем ухе и хирургии носа. Препарат в дозе 0,3 мкг/кг вводят внутривенно на фоне сбалансированной анестезии (N2O + изофлюран + ИВЛ). Сравнивая гипотензивный эффект клонидина с метапрололом, авторы не отметили существенных различий, но подчер­кнули преимущества клонидина, выражающиеся в том, что при его ис­пользовании можно избежать множества отрицательных эффектов, свя­занных с В-адреноблокадой. М.С. Absil и соавт. (Бельгия) в хирургии среднего уха применяли клонидин (0,4 мкг/кг • час) в виде нагрузочной дозы и за­тем инфузионно (1 мкг/кг • час) на фоне сбалансированной анестезии (N2O •f десфлюран и N2O + изофлюран). В обеих группах больных индукция анестезии стандартна: пропофол (2,5 мкг/кг), суфентанил (0,3 мкг/ кг) и атракуриум (0,4 мг/кг). Кровоточивость определяли по аналого­вой шкале (0-10) на трех основных этапах операции. Отмечалась интра-операционная кардиоваскулярная стабилизация в обеих группах. Восста-

новление познавательных функций было более быстрым в группе «десф-люран/клонидин». Е.А. Alpen и соавт. (Турция) включали клонидин (4 мкг/кг) в схему индукции анестезии. Было установлено, что препарат увеличивал агрегацию тромбоцитов, что говорит о возможности повы­шения риска интра- и послеоперационных тромботических осложнений.
Представляет интерес подробнее рассмотреть эффект клофелина у больных с ИБС при операциях реваскуляризации миокарда. В.В. Гришин и соавт.(1996) применили общую анестезию с использованием нубаина и клофелина при операциях реваскуляризации миокарда. Клинические исследования проведены у 60 больных ИБС в возрасте от 33 до 66 лет во время операции аорто-корон арного шунтирования. В 1 группе (28 боль­ных) использовали нубаин с клофелином, во второй (32) с этой же целью применяли фентанил. В 1 группе к премедикации добавляли 75— 150 мг клофелина. Вводную анестезию начинали с внутривенного'введе­ния нубаина в дозе 1,02 ± 0,03 мг/кг. Доза введенного в этот период клофелина варьировала от 25 до 50 мкг в зависимости от величины АД. Трем больным клофелин не вводили в связи с нормальными цифрами АД. Во время операции клофелин вводили при склонности к гипертен-зии по 25 мкг. Общая доза нубаина за время операции (360 ± 4J мин) составила 7,1 ± 0,28 мг/кг, клофелина 1,4 ± 0,1 мкг/кг.
Целесообразность применения клофелина при операциях АКШ обосновывалась тем, что авторы имели опыт применения препарата при операциях на легких. Как и у торакальных больных, включение клофелина в премедикацию пациентам, страдающим ИБС, обеспечи­ло более выраженный вегетостабилизирующий и седативный эффект, что нашло отражение в оптимальных значениях АД, ЧСС и перифери­ческой температуры на фоне нормальных значений в плазме крови кортизола и тиреоидных гормонов.
Сравнительный поэтапный анализ интраоперационной гемодина­мики показал, что степень анестезиологической защиты при исполь­зовании нубаина с клофелином была адекватна уровню хирургической стимуляции и практически не отличалась от традиционной методики анестезии с фентанил ом.
Преимуществом анестезии с нубаином и клофелином авторы счита­ют стабильность в течение всего предперфузионного периода ЧСС, кото­рое не превышало 59—69 в минуту. Это важно для больных ИБС, у кото­рых, согласно специально проведенным исследованиям D.Mangeno et al. (1995), частота ишемии миокарда при ЧСС менее 70 в минуту встречается достоверно реже, чем при ЧСС более 85 в минуту. Объективным подтвер­ждением адекватности методики анестезии с нубаином и клофелином является стабильность сохранения в плазме крови одного из стрессовых гормонов — кортизола — на всех травматичных этапах операции, а также концентрации тиреотропина и тиреоидных гормонов, принимающих уча­стие в регуляции обменных процессов при всех стрессовых состояниях.
Сохранение периферической температуры на Нормальном уровне на протяжении всего предперфузионного периода позволяет говорить о более оптимальном состоянии периферического кровотока при ис­пользовании нубаина с клофелином.
Таким образом, эта методика обеспечивает достаточную степень анестезиологической защиты при операциях АКШ, такую же, как при фентаниле, но характеризуется более стабильным поддержанием ЧСС и температурного гомеостаза.
Клофелин в сочетании с фентанилом в нейроанестезиологической практике с успехом применяют как у взрослых пациентов, так и у детей уже на протяжении 10 лет (Кондратьев А.И. и соавт., 1991; Саввина И.А. и соавт., 1991; Шефер СП. и соавт., 1999). В настоящее время начато его применение у детей первых месяцев жизни. Схема анестезии включает индукцию диприваном в дозе 3—4 мг/кг, фентанил-клофелиновой сме­сью из расчета 8 и 1-2 мкг/кг по методике, разработанной РНХИ им. проф. А.Л.Поленова. Интубация трахеи осуществляется на фоне миоре-лаксации ардуаном в дозе 0,06 мг/кг. Поддержание анестезии проводили микроструйным введением дипривана в дозе 3—4 мг/кг • час, фентанил-клофелиновой смесью из расчета 3—5 и 0,5—1,2 мкг/кг • час соответствен­но. Авторы считают, что тотальная внутривенная анестезия с использова­нием дипривана, комбинации фентанила с клофелином обеспечивает достаточно надежный уровень нейровегетативной стабилизации у детей раннего возраста с гипертензионно-гидроцефальным синдромом. Важно учесть, что использование клофелина позволяет значительно (до 50%) снизить поддерживающую дозу фентанила, но вместе с тем требует более активной инфузионной поддержки (Шефер СП. и соавт., 1999).
В.В. Берлинский, В.Ф. Берлинский (1995) провели кетамин-клофе-линовой наркоз у 35 детей в возрасте от 5 месяцев до 14 лет. Клофелин использовали из расчета 1,5 мкг/кг внутримышечно за 20—30 минут до операции. Для достижения адекватной анальгезии на фоне кетамин-кло-фелинового наркоза вводили фентанил в возрастной дозировке и кло­фелин в дозе 1 мкг/кг внутривенно через 40 минут от начала операции. Авторы установили, что Использование кетамина в сочетании с клофе­лином позволяет уменьшить увеличение активности свободнорадикаль-ного перекисного окисления липидов в течение операции, наркоза и постоперационном периоде. Считают, что включение клофелина в пре­медикацию (в дозе 1,5 мкг/кг) и введение его в течение анестезии (в дозе 1 мкг/кг) предупреждает развитие некоторых механизмов актива­ции ПОЛ: устраняет гиперкатехоламинемию, снижая выброс гормонов в кровь из депо без торможения их синтеза (Михайлович В.А, Игнатов Ю.Д., 1980), уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, пре­дупреждая нарушения микроциркуляции и тканевую гипоксию, что и подтвердилось проведенными исследованиями.
Накопленный клинический опыт использования клофелина как компонента анестезии показал, что он должен быть примененным, как препарат выбора при наиболее обширных, травматичных и реф­лексогенных операциях, особенно у больных с тяжелой сопутствую­щей сердечно-сосудистой патологией (трудно купируемая артериаль­ная гипертензия, ИБС, постинфарктный кардиосклероз), в случае возникновения во время анестезии и операции резкой гипертензии и тахикардии, а также у пациентов с сопутствующим алкоголизмом или наркоманией, отличающихся нестабильным течением анестезии, по­вышенной потребностью в наркотических анальгетиках и общих анес­тетиках, склонностью к тахикардии и гипертензии во время анесте­зии, и особенно при выходе из нее. Это позволяет стабилизировать общую анестезию и получить полноценную послеоперационную аналь­гезию при минимальных дозах опиоидов или вовсе без них.
Необходимо иметь в виду, что особенностью клофелина является способность предупреждать неблагоприятные гемодинамические сдвиги, сопровождающие болевые ощущения. Этого свойства нет у опиоидных анальгетиков. Препарат сохраняет анестетическую активность в усло­виях толерантности к морфину (Чурюканов В.В., 1998).

Применение клофелина для купирования болевых синдромов
Универсальный характер болеутоляющего действия клофелина, его независимость от природы и локализации боли, пола и возраста боль­ных, возможность использования при длительно протекающих боле­вых синдромах подчеркивается результатами его успешного примене­ния и у других категорий больных. Накоплен положительный опыт применения клофелина для обезболивания в остром периоде инфарк­та миокарда у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, у которых болевой синдром не купировался нитратами и нейролепта-нальгезией. Обезболивающее действие клофелина внутривенно в дозе 1,5 мкг/кг развивалось через 15—30 минут после введения, сохранялось не менее 4—6 часов и сочеталось с уменьшением сдвигов гемодинамики, характерных для острого периода инфаркта миокарда у больных с гипер-тензией и застойной сердечной недостаточностью. Многофакторный ана­лиз показал, что болеутоляющее действие клофелина прямо зависело от исходной выраженности боли, а его гемодинамические эффекты от фо­нового кровообращения. Эти закономерности свидетельствовали о безо­пасности препарата не только при артериальной гипертензии, но и при нормотензии, и, кроме того, о независимости анальгетического и гемо-динамического эффектов клофелина у человека. После терапии клофели-ном значительно уменьшались рецидивы болей и инфаркта миокарда, частота нарушений ритма сердца (Кузнецова О.Ю. и соавт., 1987).
Показано, что целесообразно использование монртерапии клофелином, его комбинаций с разными нейротропными средствами или его сочетаний с немедикаментозными методами обезболивания (электрокраниоанальгезия, акупунктура) в травматологии, у пациентов с вертеброгенными болями в клинике нервных болезней, у общехирургических больных после торакаль­ных и абдоминальных операций (Амелин А.В. и соавт., 1988; Самойлов К.А, Жучков СЛ., 1988; Джабери М. и соавт., 1989).
Клофелин входит как один из основных компонентов в схему медика­ментозного лечения фантомных болей. Оказалось, что сочетанное приме­нение клофелина по 0,075 мг и баклофена по 25 мг 3 раза в день приводит к поразительным результатам — фантомные боли полностью купируются. Курс лечения продолжался 3—4 недели. У 8 из 12 человек отмечалось ис­чезновение фантомных болей, в том числе и у пациентов с длительностью фантомно-болевого синдрома более 40 лет. Однако наилучший эффект на­блюдался у больных с длительностью заболевания не более 1 года. Предпо­ложительным критерием окончания курса лечения можно считать полное отсутствие фантомных болей на протяжении 10 дней, что, как правило, соответствует исчезновению сегментарной гиперестезии в смежных с культей сегментах (Нарышкин А.Г. и соавт., 1989).

Использование клофелина в послеоперационном периоде
Использование клофелина в послеоперационном периоде преследует различные цели. При обширных травматических операциях, операциях на сердце и аорте, при нормальном объеме циркулирующей крови примене­ние этого препарата вызывает стабилизацию гемодинамики, предотвра­щает повышение уровня адреналина и норадреналина. Снижение среднего АД до 70—80 мм. рт. ст. позволяет более эффективно поддерживать энергети­ческий баланс миокарда (Popli S. et al., 1986; Kubo Т. et al., 1987; Ang E.T., Khon S., 1989). Методика применения заключается во внутривенном веде­нии клофелина в дозе до 7,5 мкг/кг за 30 минут до конца операции.
Одним из наиболее частых осложнений послеоперационного пери­ода является озноб в результате интраоперационного охлаждения. При­менение клофелина в дозе 150 мкг внутривенно позволило у 95% боль-s ных купировать это осложнение практически на 2-й минуте после введения. Плацебо или дроперидол (5 мг) был гораздо менее эффекти­вен. Не отмечено заметных гемодинамических нарушений у больных без патологии сердечно-сосудистой системы (Adithan С. et al., 1986). Инте­ресно использование диуретического эффекта клофелина у больных в послеоперационном периоде. Этот эффект проявляется как при дегид­ратации, так и на фоне инфузии растворов NaCl. Предполагается, что диуретическое действие клофелина является центральным и связано с высвобождением натрийуретического фактора, опосредованного цент­ральной стимуляцией опиоидных рецепторов и а-адренорецепторов (Moratinos J., 1987). Диуретическое действие препарата не связано с ин­тенсификацией биосинтеза почечных простагландинов и не предупреж­дается предварительным введение нестероидных противовоспалитель­ных препаратов, ингибиторов циклооксигеназы (Engelman Е. et al., 1989). Также отмечают отсутствие влияния клофелина на почечную экскре­цию К+ (Репоп С, Ecoffey С, 1989). Предложено также использовать клофелин для послеоперационного обезболивания. Введение его в дозе 100 мкг в конце операции, а также для премедикации позволяет обеспе­чить высокоэффективное обезболивание, а иногда и полностью исклю­чить наркотические анальгетики у больных после ортопедических опе­раций и у онкологических больных (Осипова Н.А. и соавт., 1989; Ang Е.Т., Khon S., 1989). Н-.А. Осипова с соавторами (1989) оценивали эф­фективность послеоперационного\обезболивания онкологических боль­ных после удаления одного или двух органов по балльной шкале.
Согласно балльной шкале оценки послеоперационной анальгезии, высший балл соответствует отсутствию боли даже при глубоком дыха­нии, кашле и активной перемене положения тела, 4 балла характери­зуют состояние больных, ощущающих боль при кашле, 3 балла — боль, ограничивающая кашель, и т.д. Полное обезболивание после торакаль-


ных и абдоминальных операций редко достигается при подкожном вве­дении наркотических анальгетиков, а также при эпидуральном приме­нении их без одновременной опасности развития депрессии дыхания и глубокого седативного эффекта.
Представленные в нижеприведенной таблице данные показывают, что чередование инъекций клофелина и баралгина обеспечивало практи­чески полное обезболивание в послеоперационном периоде. Начиная с 3-х суток, дозы клофелина постепенно снижали, во избежание синдрома отмены, выражающегося повышением АД, а к 4—5-м суткам клофелин отменяли, так как в дальнейшем обезболивании не было необходимости. Только у 8 больных в первые сутки после торакоабдоминальных опера­ций потребовалось однократное введение промедола в дозе 20 мг с после­дующим полным болеутоляющим эффектом от клофелина и баралгина (эти данные не включены в таблицу). Известно1, что при оптимальном способе автоматического постоянного введения опиоидов в послеопера­ционном периоде расход 2% раствора промедола за сутки достигает 4-10 мл, причем обезболивание проводят в течение 3-4 суток (Левитэ Е.М. и соавт., 1986). Следовательно, минимальный расход промедола на одного больного в течение послеоперационного периода составляет 240 мг. При использовании нового метода обезболивания расход промедола в 100 раз меньше, причем подавляющему большинству больных наркотические анальгетики вообще не требовались.
Необходимо подчеркнуть общее хорошее состояние оперирован­ных больных основной группы. Они не испытывали каких-либо тягост­ных переживаний, легко и без болевых ощущений выполняли необхо­димые движения, многие из них, начиная с 1-х суток после операции, отмечали появление аппетита и желание встать на ноги. Отчетливый контраст представляет состояние больных при традиционном методе послеоперационного обезболивания наркотическими анальгетиками, недостатки которого общеизвестны.
Возможна еще одна методика применения. Она заключается во внут­ривенном введении клофелина в дозе 0,3 мкг/кг-час в первый час и далее по 0,3 мкг/кг-час в течение 12 часов (Ang Е.Т., Khon S., 1989). При |аком способе седативный и аналитический эффект наблюдался при Концентрации препарата в плазме 1,5-2 нг/мл. Отсутствие нарко­генного потенциала делает этот препарат безопасным и удобным для клинического применения. Однако самостоятельное применение кло-
26 фелина все же менее эффективно, чем при комбинировании его с нар­котическими и ненаркотическими анальгетиками (Тараканов А.В., 1991).
Применение клофелина в дозе до 1,5 мкг/кг внутримышечно за 10-16 минут до кетамина (1 мг/кг) для послеоперационного обезбо­ливания потенцировало и удлиняло анальгетический эффект после­днего с переводом гемодинамики на более экономный режим функ­ционирования. Нейрофармакологический анализ в эксперименте показал, что применение клофелина в субанальгетических дозах до при­менения кетамина потенцировало обезболивание на сегментарном и супрсегментарном уровне в основном через u-опиатные и частично через а-адренергические звенья. Инициирующая роль в реализации комбинированной анальгезии принадлежит активации а-адренорецеп-торов (Самойлов К.А, Жуков С.А, 1988).
При использовании клофелина необходимо учитывать его взаимо­действие с другими лекарственными препаратами. Он потенцирует ги­потензивные эффекты тиопентала, энфлурана, изофлурана с более вы­раженной брадикардией, снижением сердечного индекса (Camermi S. et al., 1987; Boko О. et al., 1989; Bousqet P., 1989). Кроме того, клофе­лин оказывает значительное влияние на проводящую систему сердца, угнетая автоматизм синусового и АВ-узлов и АВ-0-проводимости, за­нимая третье место после фторотана и дипидолора. Как известно, фто-ротан вызывает выраженную депрессию всех отделов проводящей сис­темы сердца, и его применение у больных с ИБС, имеющих АВ-блокаду различной степени выраженности, может значительно ухудшить гемо-динамические показатели.
К выраженной депрессии автоматизма синусового узла приводит применение дипидолора (0,5-0,75 мг/кг), причем в указанных дозах действие его наиболее существенно. Дипидолор не рекомендуется к применению у больных с патологией сердечно-сосудистой системы. По-видимому, такие же рекомендации относятся и к клофелнну (Малы­шев В.Д. и соавт., 1997). Серьезным ограничением для применения кло­фелина является скрытая или явная гиповолемия.
К недостаткам клофелина относят возможное развитие гипотен-зии при использовании его для болеутоления, что ограничивает широ­кое применение препарата. Гипотензия меньше выражена при эпиду­ральном введении клофелина (Чурюканов В.В., 1998).

Эпидуральное использование клофелина
В 1984-1985 гг. появились первые зарубежные публикации, в кото­рых высоко оценивался болеутоляющий эффект клофелина, введенного эпидурально или интратекально (Tamsen A, Gordh F., 1984; Coombs D.W. et al., 1985). Однако в этих статьях приводились результаты единичных наблюдений, когда клофелин использовали как «средство отчаяния» при некупирующихся болях у травматологических и онкологических боль­ных, т.е. они свидетельствовали о принципиальной возможности «реги­онарной» анальгезии клофелином, но не позволяли оценить его срав­нительную с морфином эффективность и безопасность.
27
Такое сравнение было проведено в наблюдениях более чем за 100 па­циентами с облитерирующим атеросклерозом сосудов^нижних конетаюс-. тей (Джабери М. и соавт., 1989; Игнатов Ю.Д. и соавт., 1990). Клофелин ^^^ДУРально в диапазоне 100-200 мкг, который лимитировался, Гп™оч^ь, их безопасностью для больных и f™™™™ — кратными интратекальными микроинъекциями в дозе 300 мкг человеку fcoorabsDW etal., 1985). Установлено также отсутствие побочных эффек­товSГгистологшеских повреждений спинного мозгадосле ^Дения "ре-парата в дозах до 750 мкг крупным животным (Eisenach J С- et al 1989).
В использованных дозах клофелин не уступал морфину мг по болеутоляющей эффективности, но превосходил его по скорости ызвтша^кзш. На фоне эпидурального обезболивания клофели-ном ослаблялись гипердинамические сдвиги гемодинамики в момент ™матачных этапов операций на сосудах нижних конечностей при Снижении расхода базового (лидокаин) и вспомогатель-ГпсихХопнью антигистаминные) средств анестезиологической ^^н^тш^щш^ис, стабилизировался уровень кортикос ^т^ош.^офсшш хорошо переносился больными при много-кратньг^Хроинъекциях в послеоперационном ^"тоГерант-болеутоляющий эффект развивался в полном объеме у лиц, толерант ных Порфину Аналогичные данные были получены в ряде исследо­ваний пр^пидура^ьном и интратекальном введении клофелина.боль­ным после ортопедических и торакоабдоминальных операции (Gordh Т J  1988; Essen E.J. et al., 1988; Bonnet F. et al 1989).
Считают что спинномозговые микроинъекции клофелина настоль­ко безопасны, что он может быть средством замены опиатов при обез­боливании в акушерской практике (Семенихин А.А.  и соавт. Yaksh Т L   Collins J G., 1989), тем более, что выявлена способность ^ф^~^ть эффект морфина и, яв­ность достижения эффективного эпидурального обм^ сочетании препаратов в субанальгетических дозах - например, 50 мкг и 3 мг соответственно (Игнатов Ю.Д. и соавт., WW)-;  XjfIfr/vrT, ичо.
Введение клофелина проводится однократно в дозе 2 мкг/кг в изо тоническом растворе NaCl (Nolch A. et al., 1987) или же дробно по 100 Х™^эпидуральный катетер до достижения эффекта (Bylund D.B., ^мГ^м^ческий эффект клофелина при таком введении срав­нивают с действием морфина в дозе 0,1 мг/кг эпидурально.
Т^настоящ?е время доя введения в эпидуральное пространство приме: HHKynSSSSo более низкие дозы клофелина^Так, в гериатрической ™гии - 6-7 мг/кг лидокаина и 1,5 мкг/кг клофелина (Колесниченко И Ю и соавт 1998). При длительной эпидуральной анальгезии клофели-ном в сочетании с лидокаином при обезболивании родов - лидокаин 1 мг/кг клофелин - 1 мкг/кг.(Семенихин А.А. и соавт., 1998). _
7 И' Добрыднев, Ю. Самарютель (1997) для послеоперационного обез­боливав применяют эпидурально 5 мг морфина и 100 мкг ™идина ъ 5 мл 0 9% раствора хлорида натрия. Салак Суисси Хатем Бен Садах (2UUU) в ^воей кандидатской диссертации произвел сРа?»^ клофелина и их комбинации для эпидурального обезболивания враннем ш^леоперационном периоде. Он нашел, что парциальный агонист опи­ятных оепепторов бупренорфин (0,3 мг) и центральное адренопозитив-h^So^SS™ (100 мкг при эпидуральном введении вызыва-^JSdSSnSHoe обезболивание в раннем послеоперационное пе-ото^?^и^УРГИческих больных, независимо от их пола, возраста, 1^шшТщ^1^тш заболеваний и вида (травматичности) опера­ции ^Хляющий эффект после однократного введения бупренор-Аина^S^™ 10-12 часов и сочетается с устранением послеопера-%^;^^ш^™*> ноцицептивных сдвигов гемодинамики Тст^шшш1я ее фоновых значений. Болеутоляющий эф^пооте однократного введения клофелина сохраняется 5-6 часов гштгя в полном объеме при повторных введениях и также сочетается с оы^лсншм Цинических признаков симпато-адреналовой активации, Факторных для болевого синдрома в раннем послеоперационном пе­риоде Сйши клофелин хорошо субъективно переносятся боль­ными ?^вызывают серьезных побочных эффектов, за имением депрессии дыхания (бупренорфину присуще
ня 25-30%) или артериальной гипотензии. Клофелин снижал идц на 7? 20% и ЧСС: на 6-8%), что следует учитывать при определении про-^штаатай ^применению препарата. При эпидуральном введении ^д^в^еныпенной дозе (0,15 мг) в комбинации с клофелином ШоХ раз^в^Тдпи^льная' анальгезия без нарушений дыхания сХ^КО^этеиролитаого баланса крови, что делает эту методику Гтима^шьш и универсальным способом длительного послеопераци­онного обезболивания у разных категорий об^ех^ М Vereanteren et al. (1990) нашли, что при добавлении клофелина к ^и^шо^отиощ суфентанилу продолжительность анальгезии зна-
^TZ^^—uk к эпидуральному введению;™Ф^ является обезболивание родов, ортопедических операции, вмешательств ш органа^^брюшной полости. Метод оказался также достаточно эф­фективным у больных с нейрогенными болями, раком в терминаль­ный стадиях у пациентов с поврежденным спинным мозгом. У боль­ных Пястей Группы клофелин оказался более действенным, чем морфии ж при этой патологии отмечается гиперчувствительность а-адоеноре^епторов в результате повреждения нисходящих тормозных путей спинного мозга. На основании данных Салак Суисси Хатем Бен сХа?(2Ш) наиболее оптимальным является сочетание клофелина
° ^ьГпол^гае^'что комбинированное обезболивание всегда имеет
преимущества перед моноанальгезией. В этом аспекте возможно проведе-
ниГисследований по поиску новых рациональных сочетании клофелина
Гновы™Гческих аналитиков. При ^ff^^^1^
лина уровень анальгезии нарастает за первые 5-20 минут а ееоьщая
продолжительность колеблется от 2 до. 11 часов (в среднем 5 ± 0,8 ч) При
этом не нарушаются другие виды сенсорной чуствительности и двига-
тельная активность. В то же время некоторые авторы отмечают, что эф-
ф™моТтоятельно примененного клофелина непродолжителен ив ка-
честаГмонотерапии не обеспечивает полноценной анальгезии (Petit J. et
честве м^онотер п существенных сдвигов в насыщении гемог-
лобина кислородом, концентрации глюкозы в крови. Существенным недостатком является изменение гемодинамики. Это выражается в сниже­нии АД на 10—30% от исходного, развитии брадикардии. Эти побочные эф­фекты могут отмечаться уже в первые 15—20 мин, и их выраженность зави­сит от дозы. Введение клофелина в дозе выше 3 мкг/кг может вызвать длительные изменения гемодинамических показателей, продолжительное угнетение дыхания и выраженный седативный эффект (Nacamura М, Ferreira S.H., 1988). Общая продолжительность сонливости, которая отмечается и при меньших Дозах, может достигать 2—3 часов. Считают, что побочные эф­фекты связаны с резорбтивным действием. Необходимо добавить, что гипо­тензивное действие клофелина подавляется иохимбином, что свидетельствует об участии в контроле АД постсинаптических а2-адренорецепторов. Анальге-тический эффект устраняется также а-адреноблокаторами. Имеются данные, что анальгезия клофелином эпидурально ослабляется введении ц-холиноб-локаторов, вследствие чего необходимы более строгие показания для введе­ния атропина таким больным (Davis М., Michaele.D., 1982).
Повторное или длительное введение клофелина эпидурально при­водит к появлению толерантности. В то же время анальгетический эф­фект не связан с локальным сужением сосудов и ишемией спинного мозга. В эксперименте показно отсутствие нейротоксичности и отрица­тельного влияния препарата на гемодинамику спинного мозга.
Наибольшую популярность имеет комбинированное применение клофелина с другими препаратами для эпидуральной анестезии. До­бавление клофелина (300 мкг) к стандартным дозам лидокаина или комбинация последнего с адреналином увеличивали продолжитель­ность блока почти в 2 раза. Клофелин при таких комбинациях оказывал дополнительный седативный эффект, что требовало более тщательно­го наблюдения за пациентами в послеоперационном периоде. Возмож­на комбинация препарата (75 мкг) при введении его в эпидуральное пространсто с морфином (до 10 мг). Такое сочетание вызывает синер-гический эффект, который заключается в удлинении обезболивающе­го действия и в более раннем его наступлении. Существенно, что при таком применении более значительно снижается АД, чем нарастает брадикардия и угнетение дыхания (Lin М.Т. et al., 1984). Хотя, как счи­тают, обезболивающее действие клофелина реализуется через ос2-адре-норецепторы спинного мозга при таком способе введения, существу­ющая толерантность и перекрестная толерантность между клофелином и морфином предполагает тесную взаимосвязь между опиоидной и а2-адренергической системами на уровне спинного мозга.
Субарахноидальная анестезия
D.W. Coombs и сотрудники были первыми, кто применил клофелин субарахноидально. Это было 15 лет назад, в 1985 году. Назначение 300 мкг препарата вызвало анальгезию длительностью более 18 часов у па­циента с терминальной стадией рака. Группа французских исследовате­лей применила клофелин для дополнения спинальной анальгезии изо­барическим бупивакаином при операциях на тазобедренном суставе (Racle J.P. et al., 1987). Длительность двухсегментарной регрессии обез­боливания при добавлении клофелина в дозе 150 мкг была значительно дольше, по сравнению с дополнительным введением адреналина (200 мкг) или солевого раствора. В последующем J.P. Racle и сотрудники (1988) стали применять спинальную анестезию с адреналином(400 мкг) или с клофелином (150 мкг) на фоне изобарического бупивакаина у больных пожилого и старческого возраста при самых разнообразных оператив­ных вмешательствах. О. Boico и сотрудники (1985) также применяли со­четание бупивакаина с клофелином при операциях на нижних конечно­стях. А. В. Тараканов (1991) свидетельствует, что добавление клофелина к стандартным растворам тетракаина увеличивает продолжительность сенсорной и моторной блокады у больных во время ортопедических опе­раций. Изменения АД, ЧСС при введении клофелина у этих больных не отличаются от таковых при изолированном применении тетракаина.

Проводниковая анестезия
Установлено, что добавление клофелина (140—150 мкг) к стандарт­ным дозам ксилокаина при необходимости блокады бедренного нерва у больных удлиняет продолжительность анестезии. Комбинация вышеназ-4 ванных препаратов с адреналином вызывает увеличение продолжитель­ности анестезии более, чем в 5 раз, по сравнению с комбинацией кси­локаина с адреналином. Не отмечено явных побочных эффектов (Adithan С. et al., 1986). Считают, что а2-адреномиметики вызывают анальгезию не только при проникновении"через гематоэнцефалический барьер, но и на периферии, способствуя местному выделению энкефалиноподоб-ных веществ (Marwaha J., Aghajanian G.K., 1982).

Гуанфацин
Экспериментальные исследования и опыт клинического примене­ния центрального адренопозитивного препарата клофелина в качестве болеутоляющего средства выявили его отчетливую анальгетическую акт-тивность, сравнительную наркогенную безопасность, отсутствие угне­тающего влияния на дыхание, вегетонормализующее Действие. Клофе­лин с успехом используется для лечения болевых синдромов при заболевании сосудов нижних конечностей, инфаркте миокарда, в ком­плексе анестезиологических мероприятий в хирургической практике. Однако в анальгетических дозах клофелин может разнонаправленно из­менять артериальное давление, оказывает выраженное седативное дей­ствие, что, вероятно, связано с его недостаточной селективностью к определенного типу а-адренорецепторов и в определенной мере затруд­няет его клиническое использование. В то же время в кардиологической клинике в течение ряда лет применяется адренопозитивный препарат гуанфацин, который обладает значительно большим сродством к а-ад-ренорецепторам ЦНС и в силу ряда физико-химических особенности, в частности, высокой липоидотропности, дает значительно больший, чем клофелин, фармакологический эффект (Sheinin Н., Virtanen R., 1989).

Экспериментальная оценка показала наличие у гуанфацина дозо-завйсимого болеутоляющего эффекта в различных болевых тестах у жи­вотных. При этом препарат практически не влиял на фоновые показа­тели АД, но достоверно снижал их ноцицептивные изменения, т.е. АД не возрастало при болевой стимуляций в сколько-нибудь значитель­ных пределах. Анальгетическое и вегетонормализующее действие пре­парата сохранялось более 6 часов после введения, тогда как эффекты от приема клофелина проявлялись в течение 3—4 часов. Кроме того, гуанфацин отличался от клофелина отсутствием достоверного седатив-ного и миорелаксирующего действия (Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д., 1990).
Гуанфацин представляет из себя (2,6-дихлорфенилацетил)-гуани-дин, выпускается в виде гидрохлорида. Синонимы: Эстулик, Hipertensal, Тепех. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, мало связывается с белками плазмы крови. Пик концентрации в плаз­ме наблюдается через 3 часа после приема, период полувыведения со­ставляет 13—14 часов (до 18 часов). Большая продолжительность дей­ствия позволяет принимать препарат 1 раз в день. Выводится главным образом с мочой. Взрослые обычно принимают в суточной дозе 1 мг 1 раз в день перед сном (учитывая вызываемую препаратом сонливость и возможность снижение АД, так как он используется, как антигипер-тензивное средство). При недостаточной эффективности суточную дозу увеличивают постепенно до 2 мг, в редких случаях — до 3 мг. Его не назначают детям до 12 лет. Форма выпуска: таблетки по 0,5, 1 и 2 мг в упаковке по 30 и 100 штук. Хранение: в защищенном от света месте (Машковский М.Д., 1998).
В.И. Страшнов и Е.Г. Богданов (1996) изучили возможность ис­пользования гуанфацина на этапе послеоперационного обезболивания хирургических больных.
В связи с тем, что полученные ими данные представляют значи­тельный интерес, мы позволили себе привести их работу достаточно подробно.
Они применяли ЭСТУЛИК фирмы «Сандоз», Швейцария, по 2 таблетки (2 мг) спустя 1-2 часа после окончания операции. Боль оце­нивали по 5-балльной системе: 0 — отсутствие боли, 1 — слабая боль, 2 — умеренная боль, 3 — сильная боль, 4 — нестерпимая боль. Уста­новлено, что уже в течение 2 часов наблюдения выраженность боли снижалась до 30% от максимальной, причем болеутоляющий эффект препарата прогрессивно увеличивался в течение последующих 4 ча­сов. Изменений АД не наблюдалось в целом у всей группы, но разде­ление пациентов на 2 группы (нормотоники и больные артериальной гипертензией) показало определенную закономерность во влиянии гуанфацина на систолическое АД: у гипертоников в течение периода наблюдения АД снижалось, а у нормотоников возникала тенденция к повышению АД, что характерно для антигипертензивных средств с центральным адренопозитивным действием (Богданов Е.Г. и соавт., 1995).
Влияние гуанфацина в дозе 2 мг на выраженность боли и АД у общехирургических пациентов в послеопераи.юнном периоде представ­лено на таблице:

Показатель
Исходный фон
После введения препарата


2ч
4ч
8 ч
Выраженность боли, баллы
2,4 ± 0,2
0,8± 0,26
0,5 ± 0,17
0,4 ± 0,18
АД систолическое, мм.рт.ст.:




Больные
143 ± 5
143 ± 5
147 ±5
136 ± 4
Больные с артериальной гипертензией
157 ± 2
153 ± 3
154 ± 2
140 ± 29
Больные-нормотоники
125 ± 3
131 ± 3
135 ± 3
132 ± 3
Авторы считают: проведенные исследования показали, что пробле­ма длительного послеоперационного обезболивания может быть решена без использования наркотических анальгетиков. Болеутоляющее действие гуанфацина продолжается более 8 часов и не зависит от исходной выра­женности ба 1евого синдрома. Не исключено, что гуанфацин может быть полезен и в комплексе средств премедикацш-. В любом случае, для ане­стезиологической практики большую значимость имеет длительное дей­ствие препарата. -По этому показателю гуанфацин превосходит не только клофелин, но и традиционные опиатные болеутоляющие средства. О.Ю. Кузнецова с соавторами (1996) провели клинические исследования осо­бенностей субарахноидальной анестезии с использованием централь­ных адренопозитивных средств у 40 пациентов в возрасте от 65 до 92 лет, перенесших оперативные вмешательства по поводу аденомы предста­тельной железы. В 1-й группе пациенты получали лидокаин (80 мг) в комбинации с клофелином (100 мкг), во 2-й - лидокаин в той же дозе в сочетании с гуанфацином (1-2 мг). Пункция субарахноидального про­странства осуществлялась на поясничном уровне. Обнаружено, что при аналогичном уровне пункции субарахноидального пространства и усло­виях введение препаратов гуанфацин обеспечивает более высокий уро­вень анестезии, по сравнению с клофелином. Изучение показателей центральной гемодинамики выявило однонаправленное влияние адре­нопозитивных препаратов на ее параметры, однако, при использова­нии гуанфацина была достаточна только волемическая коррекция сни­жения АД, в то время как применение клофелина в ряде случаев потребовало введения симпатомиметиков.
Таким образом, субарахноидальное введение гуанфацина в срав­нении с клофелином обеспечивает более эффективную анальгезию при минимальном воздействии на центральную гемодинамику.
Дексмедетомидин
В настоящее время открыт новый селективный а-агонист, при­меняемый в анестезиологии. Это дексмедетомидин. В эксперименталь­ных условиях он способен понизить МАК ингаляционных анестети­ков на 95%. Это позволяет рассматривать его как собственно анестетик (полное устранение симпатического тонуса снижает МАК на 30­40%) (Добрыднев И., Самарютель Ю., 1997). T.Cauppila et al. (1991) установили, что при экспериментально вызванной боли, связанной с наложением жгута, дексмедетомидин (medetoimidine) при общем назначении полностью снимает ишемическую боль. P.O. Talke (1997) сообщает, что препарат обладает очень положительными клиничес­кими характеристиками: анестезия, анальгезия, седация, гемодина-мическая стабильность. Дексмедетомидин снижал тахикардию и ги-пертензию у хирургических пациентов с кардиоваскулярной патологией, особенно в период операции и после операции. Отмече­но снижение расхода других средств анестезии при использовании дексмедетомидина, по существу, первого анестетика, работающего на специфических адренорецепторах, селективного а-агониста адре-норецепторов.

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
(Анальгетики-антипиретики, нестероидные противовоспалитель­ные препараты)
Ненаркотические анальгетики (анальгетики-антипиретики, НПВП).
Если без наркотических анальгетиков, их агонистов и антагонис­тов невозможно представить себе современную хирургию, анестезио­логию, реаниматологию и интенсивную терапию, то к ненаркотичес­ким анальгетикам в этих отраслях медицины интерес возник только в последнее время. А между тем они известны в медицине очень давно. Так, салицилаты — 173 года, с 1827, когда из коры ивы (Salix alba), жаропонижающее и обезболивающее действие которой было известно с незапамятных времен, был выделен гликозид салицин, а впослед­ствии выделен аспирин. Антипирин, анальгетик-антипиретик, был син­тезирован 116 лет назад. Он применяется и сейчас, хотя его вытеснил всем известный анальгин.
Ненаркотические анальгетики имели и имеют широкое примене­ние в повседневной медицинской практике. Ими широко пользуются при головной боли, невралгиях, ревматоидных болях, воспалительных процессах, и т.д. Однако хирурги и анестезиологи были к ним безраз­личны.
Но 50 лет назад, а именно в 1952 году, произошла «тихая револю­ция» по отношению к наркотическим анальгетикам. Прославленные, всемирно известные члены Нью-Йоркской Академии Анестезиологии Е.М. Раррег, В.В. Brodie и Е.А. Rovenstone на большом материале с безусловной очевидностью доказали, что наркотические анальгетики у каждого третьего больного не купируют острого болевого послеопе­рационного синдрома. Определенную роль в негативном отношении к наркотическим анальгетикам сыграл J. Bonica, который волею судеб был многократно оперирован и, несмотря на все старания коллег-ане­стезиологов, послеоперационное обезболивание ни разу не было адек­ватным. Это подвигло его заняться углубленным изучением вопроса и впоследствии он основал первую клинику по лечению острой и хро­нической боли.
В монографии «Послеоперационная боль» под редакцией Ф.М. Ферранте и Т.Р. Вейд Бонкора (Москва, Медицина, 1998) указыва­ется, что суть сегодняшних сведений о неадекватности общеприня­тых режимов внутримышечного назначения опиоидов выразили F.M.Ferrante и B.G. Covino (1990), выделив 18 публикаций, относя­щихся к периоду 1952—1987 гг., с преобладающим большинством в 80-е годы.
Большинство критических замечаний в адрес современной прак­тики направлены против традиционного подхода к преодолению пос­леоперационной боли, который состоит во внутримышечном введе­нии фиксированных доз опиоидов по строго определенной схеме или в назначении по необходимости (pro re nata). Следует признать, что подобный подход имеет ряд преимуществ, позволяющих применять его и в настоящее время:
5.В практике семейного врача и в госпитальных условиях этот ме­тод относительно безопасен, позволяя избежать высокой заболе­ваемости и смертности;
6.Не требуется специальной аппаратуры, отпадает необходимость в сложном снаряжении и дорогостоящем обучении персонала по его использованию;
7.Постепенное наступление обезболивания при внутримышечном введении анальгетиков обеспечивает безопасность в отношении развития побочных реакций (Mitchell R.W.D., Smith G.,1989).
Значение этих преимуществ нельзя переоценивать, поскольку они решают большинство вопросов, касающихся преодоления послеопе­рационной боли: безопасность, стоимость и травма в отношении по­бочного действия. Однако, несмотря на эти преимущества, традици­онный подход к преодолению послеоперационной боли заслуживает lj, отпевания. **
G. Smith (1989) выдвигает следующие обоснования неадекватнос­ти преодоления послеоперационной боли старым методом:
8.Ведение послеоперационных больных часто поручают молодым сотрудникам;
9.Боязнь лекарственной перегрузки и/или побочного действия (осо­бенно угнетение дыхания) заставляет обслуживающий персонал отказываться от назначения препаратов;

10.Затруднена правильная оценка степени болей;
11.Уточнение дозировки для достижения определенного эффекта сопряжено с трудностями.


N. Rawal (1992) приводит столь же обширный перечень причин:
12.Вариабельность индивидуальной потребности в анальгетиках приводит к назначению либо слишком низких, либо слишком высоких доз;
13.Последующие колебания уровня препаратов в крови приводят либо к неадекватной анальгезии, либо к седации;
14.По мере удлинения промежутка времени между требованием пациента и назначением анальгетика боль усиливается;
15.Излишнее беспокойство по поводу побочного действия обезбо­ливающих средств и возможности развития наркомании приво­дит к недолечиванию.
С.С.Hug (1980) также опубликовал перечень факторов, приводя­щих к недолечиванию при внутримышечном введении опиоидов;
16.Избыточная тревога по поводу угнетения дыхания и возможно­го привыкания ведет к недолечиванию;
17.Ограничительное законодательство по контролю за использо­ванием наркотиков заставляет врачей назначать их в фиксиро­ванных дозах и через одинаковые промежутки времени;
18.Опора на «рутину» и спешка включает индивидуальный выбор дозировки и снижает эффект анальгезии.
J.G. Brown (1989) показал последствия неконтролируемой после­операционной боли. Это более медленная реабилитация после опера­ции, повышенная заболеваемость в послеоперационном периоде, бо­лее позднее восстановление функции легких, ограничение подвижности. Последнее в свою очередь приводит к такому осложнению, как тром­боэмболия. У больных чаще наблюдается тошнота и рвота, повышается артериальное давление, сердечная нагрузка и потребление кислорода миокардом, сопряженные с усиленным выбросом катехоламинов.
N. Rawal (1992) в подобных условиях также наблюдал более частое развитие осложнений со стороны легких, ограничение подвижности, усиленный выброс катехоламинов. У таких больных повышается риск развития аритмии, гипертензии и ишемии миокарда.
М. P.Yeager (1989), изучая легочные осложнения, установил, что боль служит одной из причин нарушения функции дыхания в после­операционном периоде.
Нет никаких сомнений, что широкое распространение сведений, знаний и даже тревоги по поводу побочного действия анальгетиков (преимущественно традиционно назначаемых опиоидов) является ос­новным фактором, ограничивающим их применение. Действительно, P.F. White (1989) выдвинул даже претензии, что ни в одной другой отрасли медицины нет подобной боязни побочного действия, столь значительно затрудняющей лечение.
Наибольшего внимания среди всех проявлений побочного действия, несомненно, заслуживает угнетение дыхания. J.G. Brown (1989) предста­вил обзор по характеристике респираторных изменений, возникающих на фоне действия опиоидов. Так, у больных, получивших адекватную анальге­зию, можно ожидать увеличение уровня двуокиси углерода в артериальной крови на 20%. Снижение минутного объема может длиться в течение 4—5 часов после введения морфия; максимальное же угнетение дыхания насту­пит примерно через 7 минут после внутривенного ведения морфия. После внутримышечной инъекции оно наступает спустя 30 минут, а после подкожной — через 90 минут.
М. Donavan и сотрудники (1987) сравнили распространенное мне­ние по поводу послеоперационных болей и действительные ощущения пациентов о своих болях:

Распространенное мнение
Действительные факты
Больной убежден, что персонал знает о его болях
В 50% случаев нет данных, что персонал об этом осведомлен
Боли, как правило, хорошо преодолевается в стационаре
Около 58% больных, находящихся в ста­ционаре, испытывает очень сильные боли (в том числе 7% больных испытывали их во время опроса)
Больные получают излишне много обезболивающих
Средняя суточная доза неоперированно-го больного равна 12,4 мг морфина
Применение ненаркотических средств эффективно только при слабых болях
Нефармакологические методы воздейст­вия эффективны у 30—50% больных пре­имущественно при умеренных болях, но не при слабой или очень сильной боли
Больные во время сна не испытывают боли
Прерывистый сон у некоторых пациентов из-за болей, даже слабых; бессонница из-за выраженных и сильных болей; просыпаются из-за болей 61% больных
В исследовании М. Donovan и сотрудников (1987) интересен факт, что неадекватность послеоперационного обезболивания связана с тем, что рас­пространенное мнение о том, что больные получают много обезболиваю­щих, совершенно неверно. И это относится не только к использованию традиционных наркотических анальгетиков^ В обзоре Y.D. Oabes et al., отно­сящемуся уже к 1994 году, когда стали применяться синтетические опиои-ды, агонисты наркотических анальгетиков, констатируется неутешитель­ный факт, что-у 33% послеоперационных больных в послеоперационном периоде имелась сильная или средняя по интенсивности боль.
Это связано с тем, что, как показали исследования Р.Н. Лебедевой и В.В. Никоды (1998), в первые сутки поле хирургических вмешательств для достижения адекватного обезболивания больным могут потребоваться дозы опиоидов, в 1,5—2 раза превышающие стандартно рекомендуе­мые, что создает угрозу развития выраженной седации и угнетения ды­хания, тошноты, рвоты, пареза желудочно-кишечного тракта, дисфун­кции желче- и мочевыводящих путей. Мы разделяем мнение этих исследователей, что врач, назначая тот или иной наркотический аналь­гетик, ограничивает суточную и разовую дозу препарата, что в боль­шинстве случаев и является причиной неадекватного обезболивания.
«Большой малой проблемой» послеоперационного обезболивания назвал диспептические нарушения, связанные с применением нар­котических анальгетиков, P.A. Kapur (1991), и с ним нельзя не со­гласиться. Развитие тошноты и рвоты после операций не только ухуд­шает самочувствие больных вследствие неблагоприятных вегетативных реакций, но и нарушает ритм и объем дыхания, со­здает предпосылки развития легочных осложнений. Рвота приводит к водно-электролитным нарушениям (дегидратация, гипокалиеми-ческий алкалоз), повышению внутричерепного и внутригрудного давления, увеличивает риск возникновения аспирации и механи­ческого повреждения желудка и пищевода (синдром Мэллори-Вей-сса). Акт рвоты сопровождается активацией сердечно-сосудистой де­ятельности, развитием синдрома гипердинамии, что в ряде случаев неблагоприятно отражается на течении ближайшего послеопераци­онного периода (Hendersen Y.M., 1997). По мнению А.Л. Костючен-ко и соавт. (1993), у больных со скомпрометированной сердечно­сосудистой системой рвота провоцирует различные нарушения кровообращения, вплоть до развития аритмий и приступов стено­кардии, для купирования которых необходимы дополнительные ле­чебные мероприятия. Нельзя исключить опасность развития прото-ковой гипертензии в билиарной и панкреатической системах, что может привести к таким послеоперационным осложнениям, как пан­креатит. Необходимо также отметить и такие осложнения, как аспи­рация рвотными массами, расхождения краев раны, кровотечение, потеря жидкорти стекловидного тела, анорексия, психоэмоциональ­ные нарушения. Все эти осложнения и побочные эффекты наркоти­ческих анальгетиков, их агонистов и антагонистов и явились одной из причин пробудившегося интереса к ненаркотическим анальгети­кам в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии.
Стали появляться работы, где для послеоперационного обезболи­вания использовались ненаркотические анальгетики. Так, E.S. Acquaviva в 1964 году предложил свечи сложного состава, комбинацию обезбо­ливающих: хлораксазон, парацетамол, производные витамина В6 и В,2. у A. Kelami, Н. Keilbacn в 1966 году применил у 1026 больных барал-гин. Только у 17 больных потребовалось дополнительное введение опиа­тов. В 1975 году A. Sunspine, Е. Lasne применили для послеоперационного обезболивания нефопам. Таким образом, путь к послеоперационному обезболиванию для ненаркотических анальгетиков был открыт. Широ­кому распространению ненаркотических анальгетиков для послеопера­ционного обезболивания препятствовали два обстоятельства:
19.Недостаточно сильный анальгетический эффект;
20.Малое число форм для парентерального введения.
Об этом, как о проблеме синтеза новых ненаркотических анальге­тиков, писал 15 лет назад P. Scherpereel (Scherpereel P., 1985). В настоя­щее время получены новые формы ненаркотических анальгетиков, пригодные для парентерального ведения. В целом, суммируя старые и новые ненаркотические анальгетики, мы сейчас можем применять па­рентерально нефопам, ксенофан (лорноксикам), мелоксикам, орто-фен, индолрофен, супрофен, мефетамин, импортный баклофен, каль­цитонин, аспизол (ацелизин), кетродол, кетонал и анальгин. Среди этих препаратов появились такие, которые по силе анальгетического эффекта можно сравнить с наркотическими анальгетиками. Это кетро­дол и кетонал-нестероидные противовоспалительные препараты.
Еще больший толчок к использованию ненаркотических анальге­тиков в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии дала выдви­нутая финскими учеными концепция «предупреждающей», превентив­ной анальгезии («pre-emptive analgesia»). Суть ее заключается в том, что боль должна быть блокирована на всех уровнях — центральном и пери­ферическом. Блокада центрального компонента боли достигается нар­козом, наркотическими анальгетиками, периферическими и регионар­ными блокадами, а периферического — ненаркотическими, главным образом нестероидными противовоспалительными препаратами, ко­торые еще называют периферическими анальгетиками.
Цель «pre-emptive analgesia* — предварительно защитить пациента от боли, не дать ему ощутить ее ни на одном этапе лечения, потому что добиться анальгезии у больного, испытавшего сильную боль хотя бы один раз, значительно труднее, так как присоединяется психоген­ный компонент, а ожидание боли повышает возбудимость эмоцио­нальной сферы пациента. П.В. Половинкин (1997) приводит типичный пример применения последовательной цепи анальгезии в Шотландии: местная анестезия перед катетеризацией периферической вены — ввод­ный наркоз — регионарный блок — диклофенак (нестероидный про­тивовоспалительный препарат) ректально — после операции морфин - переход на парацетамол (НВПП). Забота о послеоперационном обез­боливании начинается перед операцией с проведения регионарной анестезии, установки перидурального катетера и ставшего рутинным ректального введения суппозитория с диклофенаком после вводного наркоза. Нельзя не согласиться с П.В. Половинкиным, что реальное воплощение концепции предупреждающей анестезии в жизнь просто впечатляет. В концепции предупреждающей анестезии видное место, если не основное, отводится ненаркотическим анальгетикам и несте­роидным противовоспалительным препаратам.
Фармакологические исследования последних десятилетий XX века были сконцентрированы на анальгетиках, снижающих чувствительность периферических ноцицепторов (десенсибилизация) (Lim R.K.S. et al., 1964). Простагландины, образующиеся при повреждении тканей, яв­ляется медиаторами ноцицепции, сенсибилизируя ее периферические механизмы и действуя в синергизме с другими химическими медиато­рами (гистамин, брадикинин, серотонин). При подавлении активнос­ти циклооксигеназы снижается уровень простагландинов в тканях, при этом ослабевает или прекращается синергическое взаимодействие, что приводит к ослаблению боли.
В связи с тем, что ненаркотические анальгетики обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют аналь­гетиками-антипиретиками. До последнего времени особо широко пользо­вались для этой цели амидопирином (пирамидоном), фенацетином и рядом готовых лекарственных средств, содержащих эти и другие препа-



раты. В последние годы обращено внимание на возможные побочные эффекты, связанные с применением амидопирина и фенацетина. В экс­периментах на животных обнаружена возможность канцерогенного дей­ствия амидопирина, а также его повреждающего действия на крове­творную систему. Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим применение этих препаратов стало ограниченным. Вмес­те с тем более широко стал применяться парацетамол.
Широкое распространение в последнее время получил целый ряд препаратов, обладающих анальгетическими и жаропонижающими свой­ствами с одновременно особенно выраженной противовоспалитель­ной активностью. Так как противовоспалительный эффект является у этих препаратов преобладающим, приближающимся по силе действия к таковому стероидных гормональных соединений, а вместе с тем они не имеют стероидной структуры, их стали называть «нестероидные про­тивовоспалительные препараты» (НПВП). Несмотря на ряд различий между анальгетиками-антипиретиками и НПВП, провести строгое раз­личие между ними не представляется возможным, так как в той или иной степени все препараты этих двух групп оказывают антигипере-мическое, противоотечное анальгетическое и антипиретическое дей­ствие, т.е. влияют на все основные признаки воспаления.
Характерными для ненаркотических анальгетиков являются следу­ющие основные особенности:
21.Анальгезирующая активность, проявляющаяся при определен­ных видах болевых ощущений, главным образом при неврологи­ческих, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными опера­тивными вмешательствами, и т.п., они практические неэффек-
V тивны.
22.Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выраженное в
I      разной степени у разных соединений этой группы.
23.Отсутствие угнетающего влияния на дыхательный и кашлевой центры.
24.Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости (эйфорию может вызывать только фе­нацетин).
Основными представителями ненаркотических анальгетиков являются:
25.Производные салициловой кислоты (салицилаты) — натрия са-лицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид и др.
26.Производные пиразолона — антипирин, амидопирин, анальгин.
3. Производные пара-аминофенола (или анилина) — фенацетин,
парацетамол (Машковский М.Д., 1998).
К нестероидным противовоспалительным препаратам относятся производные карбоксиловой кислоты, которые F.M.Ferrante (1998) делит по структуре на препараты салициловой, уксусной, пропионо-вой и антраниловой кислот (см. таблицу).

В 1827 году из коры ивы (Salix alba), жаропонижающее действие которой было известно с давних пор, был выделен гликозид салицин. В 1838 г. из салицина была получена салициловая кислота, а в 1860 г. осуществлен полный синтез этой кислоты и ее натриевой соли. В 1Ь69 г. была синтезирована ацетилсалициловая кислота (аспирин).
Противовоспалительная активность салицилата натрия и его ле­чебная эффективность при ревматизме были впервые обнаружены в 1875 г а в 1889 — получила распространение ацетилсалициловая кис­лота как препарат, сохраняющий лечебные свойства натрия салицила­та но менее токсичный. В 1879 г. было также показано, что салицилаты повышают выведение с мочой мочевой кислоты, и они получили при­менение при лечении подагры. „гтпп
Механизмы действия салицилатов и других НПВ11 весьма сложны. Жаропонижающее действие (сопровождающееся увеличением теп­лоотдачи из-за расширения сосудов кожи и усиленного потоотделе­ния) связано в значительной мере с успокаивающим влиянием на измененную под воздействием патологического процесса возбудимость теплорегулирующих центров промежуточного мозга.
Противовоспалительный эффект НПВП связан с влиянием на раз­ные звенья регуляции гомеостаза. Одним из основных элементов их дей­ствия является нормализующее влияние на повышенную проницаемость капилляров и на процессы микроциркуляции. Салицилаты индометацин, ибупрофен, ортофен и другие препараты этой группы уменьшают влия­ние других биогенных веществ (так называемых медиаторов воспаления). Они тормозят также активность некоторых ферментов, участвующих в образовании «медиаторов воспаления». Салицилаты, производные пира-золона, индометацин и др. обладают выраженной антиги ал урони дазнои активностью. Препараты этой группы тормозят образование АТФ и умень­шают таким образом, энергетическое обеспечение биохимических про­цессов, играющих роль в воспалении (увеличивающих, в частности, со­судистую проницаемость и миграцию,лейкоцитов). Возможно, что определенную роль в улучшении микроциркуляции играет фибриноли-тическая активность противовоспалительных веществ: индометацина, производных пиразолона и др. Не исключено, что в механизме Действия салицилатов и других НСПВП играет роль иммунодепрессивныи эффект.
В механизме действия ненаркотических анальгетиков определенную роль играет их влияние на таламические центры, которое приводит к торможе­нию проведения болевых импульсов к коре. Существенное значение в дей­ствии ненаркотических анальгетиков имеет их воздействие и на кинино-вую систему (антагонизм с альгезирующим действием брадикинина и др.). Показано, что противовоспалительное действие салицилатов связано со стимулирующим влиянием на ось «гипофиз-надпочечники», способству­ющее высвобождению кортикостероидов. Однако их эффект проявляется и при подавлении функции надпочечников. Большое значение в механизме действия НПВП отводится их ингибирующему эффекту на циклоокисге-назу (простагландинсинтетазу), в результате чего угнетается биосинтез не­которых простагландинов. Это ведет не только к уменьшению явлений вос­паления, но и к ослаблению альгогенного действия брадикинина. Происходит это следующим образом. Арахидоновая кислота (незаменимая жирная кислота) в организм поступает с продуктами питания и входит в состав жирных кислот и мембран клеток животных. В эстерифицированной форме она представляет собой составную часть фосфолипидов клеточных мембран и других сложных, физиологически важных липидов. Таким обра­зом, в организме запасы арахидоновой кислоты велики, она высвобожда­ется из клеточных стенок, которые можно считать ее депо, под влиянием фосфолипазы Aj. Затем арахидоновая кислота окисляется циклооксигена-зой до циклических эндорероксидов, под влиянием ферментов, превра­щающихся в различные простагландины, выполняющие функцию медиа­торов воспаления и боли, а также простациклин и тромбоксан, оказывающие важное действие на сосуды. Очевидно, что при отсутствии или значительном уменьшении циклооксигеназы этот, процесс останавли­вается и арахидоновая кислота не превращается под влиянием ферментов в циклические эндопероксиды, а затем в простагландины.
НПВП проявляют выраженное обезболивающее действие при по­вреждении периферических тканей, что сопровождается воспалением и всегда провоцирует боль. Как было показано, они оказывают дей­ствие и на ЦНС, так как простагландины синтезируются во всех клет­ках, за исключением эритроцитов. Ацетилсалициловая кислота в тера­певтических дозах вызывает изменения ЭЭГ.
Условно наиболее активные НПВП иногда обозначают как антипро-( стагландиновые вещества. В действительности же, как мы смогли убе­диться, механизм действия этих препаратов не ограничивается только влиянием на синтез простагландинов. Они вмешиваются в разные звенья патогенетической цепи воспаления. Характерным для действия этих пре­паратов является стимулирующее влияние на мембраны лизосом и как следствие торможение клеточной реакции на флогогенное (воспалитель­ное) раздражение, на комплекс антиген-антитело и торможение высво­бождения протеаз (такое действие присуще, в частности, салицилатам, индометацину, бутадиону). Эти препараты предотвращают денатурацию белков и обладают антикомплементарной активностью. Они ингибируют также активность фермента фосфодиэстеразы и повышают концентра­цию внутриклеточного циклического АМФ.
Таким образом, понятно, что анальгетики-антипиретики и НПВП являются идеальными препаратами для проведения «предупреждающей» анестезии. Предоперационное введение этих препаратов ведет к тому, что уже разрез, запускающий каскад биохимических-реакций при рутинном обезболивании с использованием только центральной анальгезии, здесь не реализуется формированием патологических реакций. Последующая травма тканей также остается блокированной для сенсибилизации, а после операции периферического компонента боли не возникает до того вре­мени, пока не кончится действия периферических анальгетиков. Если же препарат вводится только в конце операции или уже в послеоперацион­ном периоде, то все механизмы периферической боли уже активизирова­ны, и потребность в послеоперационном обезболивании резко возрастает. Поэтому, чтобы добиться успеха, необходимо разумное Сочетание пери­ферических и центральных анальгетиков.
В настоящее время целесообразность превентивного применения перед наркозом и операцией анатьгетиков периферического действия стала оче­видной, и на последних всемирных конгрессах по анестезиологии и изуче­нию боли обсуждается опыт использования для этой цели разнообразных
НПВП: диклофенака, кеторолака, теноксикама, напроксена и других, что позволяет улучшить качество послеоперационной анальгезии и уменьшить потребность в опиоидах (Bunemann L. et al., 1994, Fletcher P. et al., 1995, Amata A.G., 1996, Maddalena M.L., 1997, Varressi G. et al., 1997).
Терапия острой боли нестероидными противовоспалительными пре­паратами (НПВП) на протяжении 100 лет остается актуальной пробле­мой. Большинство препаратов данной группы обладает слабой или уме­ренной анальгетической активностью, поэтому при острой боли их использование редко приводит к адекватному обезболиванию. В этих слу­чаях они применяются в комбинации с другими анальгетиками. Так, хорошо известны лекарственные формы для приема внутрь, состоящие из кодеина и парацетамола (Лебедева Р.П. и соавт., 1996), а также с другими опиатами (Sia А.Т. et al., 1997) или местными анестетиками (Tool A.L. et al., 1997). По данным Е. Kalso (1997), средняя доза опиоидов на второй день после операции существенно ниже у пациентов, полу­чавших их в комбинации с НПВП (цит. по А.М. Овечкину, А.В. Гнезди-лову, 1998). По данным Р.Н. Лебедевой с соавт. (1997), обусловленное обезболивающим действием НПВП снижение потребности на 30—50% в опиоидных анальгетиках у пациентов с острой болью является прин­ципиальным положением, обосновывающим возможность альтернатив­ного подхода в выборе анальгетических средств.
В то же время за последние два десятилетия фармакологи создали но­вые препараты для парентерального введения из группы НПВП (кеторо-лак, кетопрофен, лорноксикан, мелоксикан), выделяющиеся своей аналь­гетической активностью, которые наряду с опиоидными анальгетиками могут самостоятельно применяться при острой боли (послеоперационная боль, ожоги, травма, почечная колика, и т.д.). По сравнению с опиоида-ми, их основные преимущества — минимальное влияние на состояние системы кровообращения и дыхания, моторику желудочно-кишечного трак­та, тонус сфинктеров, отсутствие наркогенного потенциала.
Мы полагаем, что будущее хирургии, анестезиологии и интенсив­ной терапии в настоящее время уже невозможно представить без этих препаратов, поэтому остановимся на детальной характеристике каж­дого из применяемых средств.

Анальгин
Анальгин относится к анальгетикам-антипиретикам, производным пиразолона. Он представляет собой 1-фенил-2,3-диметил-4-метил-ами-нопиразолин-5-ТЧ-метансульфонат натрия.
Синонимы: Дипирон, Рональгин, Algocalmin, Algopyrin, Analgebin, Dipyrone, Metamizole Sodium, Metapyrin, Methylmelubrin, Minalgin, Neomelubrin, Novaldin, Novalgin, Novamidazophen, Novaminosulfon, Novapyrin, Pantalgan, Pyralgin, Pyretin, Pyridone, Pyrisan, Ronalgin, Sulpyrin, Toralgin, Totalgine, Vetalgin и др.
Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком кристал­лический порошок. В присутствии влаги быстро разлагается. Легко ра­створим в воде (1:1,5), трудно — в спирте.
Водный раствор (рН 6,0—7,5) стерилизуют при +100° С в течение 30 мин.
Анальгин обладает выраженными анальгезирующими и противо­воспалительными и жаропонижающими свойствами. Предполагают, что адренергичёский компонент принимает определенное участие в фор­мировании болеутоляющего эффекта анальгина (Стец В.Р., Сливко С.Ф., 1988). Как хорошо растворимый и легко всасывающийся препа­рат, он особенно удобен для применения в тех случаях, когда необхо­димо быстро создать в крови высокую концентрацию препарата. Хоро­шая растворимость дает возможность пользоваться анальгином для парентерального введения. Назначают анальгин внутрь внутримышеч­но или внутривенно. Внутрь принимают после еды. Взрослым — по 0,25—0,55 2—3 раза в день. Детям — по 5—10 мг/кг 3—4 раза в сутки.
Внутримышечно или внутривенно (при сильных болях) вводят взрослым по 1—2 мг 50% или 25% раствора 2—3 раза в день, не более 2 г в сутки. Детям вводят из расчета 0,1—0,2 мг 50% раствора или 0,2— 0,4 мл 25% раствора на 10 кг массы тела.
Подкожно не вводят, так как возможно раздражение тканей. Выс­шие дозы для взрослых внутрь: разовая 1 г, суточная — 3 г; внутримы­шечно и в вену - разовая 1 г, суточная 2 г (Машковский М.Д., 1998).
При использовании анальгина (особенно длительно) возможно угнетение кроветворения (гранулоцитопения, агранулоцитоз), поэто­му необходимо периодически проводить исследование крови. Описаны случаи аллергических реакций после приема анальгина и анафилакти­ческого шока после внутривенного введения препарата.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности (кож­ных реакциях и др.), бронхоспазме, нарушениях кроветворения.
Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,5 г, 25% и 50% растворы в ампулах по 1 и 2 мл.
Анальгин и содержащие его комбинированные препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в защи­щенном от света месте.
Таблетки «Андипал» (Tabulettae «Andipalum»).Содержат анальгина 0,254 г, дибазола, папаверина гидрохлорида и фенобарбитала по 0,02 г. Спазмолитическое, сосудорасширяющее и анальгезирующее средство. Применяют преимущественно при спазмах сосудов — по 1—2 таблетки 2—3 раза в день. Имеются также готовые таблетки, содержащие аналь­гина и амидопирина по 0,25 г, кофеин-бензоата натрия 0,1 г.
Анапирин (Anapyrin) — таблетки, содержащие анальгина и ами­допирина по 0,25 г, кофеин-бензоата натрия 0,1 г (Болгария).
Таблетки «Бенальгин» (Tabulettae «Benalginum») содержат по 0,5 г анальгина и по 0,05 г кофеина и витамина В, (Болгария). Принимают по 1—2 таблетки при головной боли, невралгиях.
Темпалгин (Tempalgin) — таблетки, содержащие 0,5 г анальгина и 0,02 г темпидина. Темпидин обладает умеренной транквилизирующей активностью. Применяют при головной боли, зубной боли, люмбаго, радикулите и т.д. (Болгария).
Таблетки «Пенталгин» (Tabulettae «Pentalginum»). Содержат анальгина 0,3 г, кодеина 0,008 г, кофеин-бензоата натрия 0,05 г и фенобарбитала 0,01 г. Раньше содержали также амидопирин (0,3 г), однако в связи с ограниче­нием применения данного препарата он из состава этих таблеток исключен. Разработана новая лекарственная форма — таблетки «Пенталгин-Н», содер­жащие взамен амидопирина нестероидный противовоспалительный препа­рат напроксен. Применяют в качестве анальгезирующего и спазмолитичес­кого средства. Назначают по 1 таблетке 1—3 раза в день. Хранить список Б.
Фирма «Ай Си Эн лексредства» (Россия) разработала таблетки «Пен-талгин-ICN» (Pentalgin-ICN). Они содержат анальгина 0,3 г, парацетамо­ла — 0,3 г, кофеина 50 мг, кодеина фосфата 8 мг, фенобарбитала 10 мг.
Однако особый интерес для хирургов и анестезиологов представляет баралгин (Baralgin). Синонимы: Максиган, Минальган, Спазвин, Спаз-ган, Спазмаган, Спазмалгин, Триген, Maxigan, Minalgan, Spasmagan, Spasmalgin, Spasmalgon, Spasvin, Spasgan, Trigan и др. Это комбиниро­ванный препарат, содержащий в одной таблетке 0,5 г анальгина, 0,005 г (5 мг) питофенона гидрохлорида (спазмолитика-холинолитика) и 0,0001 г (0,1 мг) фениверия бромида (спазмолитика-ганглиоблокатора).
Ампулы (5 мл) содержат 2,5 г анальгина и остальные ингредиенты по 0,01 и 0,0001 соответственно. Свечи — 1:0,01:0,0001. Препарат нашел ши­рокое применение как анальгетик и антиспастическое средство, особен­но при почечных, печеночных, кишечных коликах, а также при спасти­ческой дисменорее, при спазмах коронарных сосудов и сосудов мозга.
Назначают внутрь по 1—2 таблетки (взрослым) 2—3 раза в'день.
При острых болях вводят внутримышечно или внутривенно (очень медленно!) по 5 мл (при необходимости инъекции повторяют через 6—8 ч). После снятия острых боЛей применяют препарат в виде рек­тальных свечей или таблеток 2 раза в день.
При использовании препарата возможны аллергические реакции, при длительном применении — гранулоцитопения.
Благодаря большим дозам анальгина, содержащимся в баралгине, он сразу же нашел себе место как препарат для купирования острого болевого синдрома в послеоперационном периоде. A. Kelami и Н. Keilbach еще в 1966 году представил опыт его использования для этих целей у 1026 больных. Только у 17 больных потребовалось дополнительное вве­дение опиатов, т.е. эффективность его составила 83,4%. В первый день операции требовалось введение 5—10 мл, затем — 1—5 мл, в последу­ющем доза резко снижалась. Не отмечено побочных эффектов.
В наше время баралгин продолжает пользоваться популярностью для обезболивания в послеоперационном периоде. Ю.Ф. Носач с сотрудниками в центре анестезиологии и реанимации 358 Окружного клинического гос­питаля в г. Самаре провели анализ методов обезболивания в раннем после­операционном периоде у 3200 больных в возрасте от 18 до 82 лет после различных операций: 58% больных выполнены операции на органах брюш­ной полости, 7% — грудной полости, 8% — в области головы, шеи и позвоночника, 10% — урологические вмешательства, 5% — гинекологи­ческие, 6% — операции на конечностях, 6% — прочие вмешательства. У 75% больных в ранний послеоперационный период анальгезия достигалась за счет комбинации различных анальгетиков ненаркотического ряда (ба­ралгин, анальгин и др.) в сочетании с препаратами, потенцирующими их действие и обладающими седативным эффектом (димедрол, пипольфен, супрастин, дроперидол, атароктин). При этом суточная доза баралгина со­ставила 0,1 г/кг, анальгина — 60+10 мг/кг. Комбинация этих препаратов позволила сократить применение наркотических анальгетиков в течение последних 10.-12 ч с 75-82% до 1-2% (Носач Ю.Ф. и сотр., 1995).
Если баралгин и аналогичные ему препараты пользуются популярно­стью, то анальгин в чистом виде практически не применяется. А между тем анальгетическим компонентом в баралгине является именно аналь­гин, именно он обеспечивает нам анальгезию в послеоперационном пе­риоде, а не спазмолитики-холинолитики и спазмолитики-ганглиоблока-торы, содержащиеся в баралгине. Мы установили это экспериментальным путем, сравнив анальгетический эффект 2,5 граммов анальгина в чистом виде и 5 мл баралгина, содержащего ту же дозу анальгина плюс спазмо­литики. На модели дозированной травмы анальгезия анальгина в чистом виде и баралгина Оказалась одинаковой (Беляков В.А. и соавт., 1993).
В дозе 891 мг/кг анальгин блокирует все компоненты боли при сома­тической стимуляции, увеличивая болевой порог в 2,5 раза. В дозе 678,7 мг/кг блокируется висцеральная боль с ростом порога в 3,1 раз (Р< 0,001). Экспериментальные разработки позволили нам использовать анальгин в чистом виде в дозе 2,5—3 г. Он применен у 47 больных с травмой мягких тканей и у 13 больных с переломами длинных трубчатых костей. Обезбо­ливающий эффект развивался через 15—20 минут и длился 30—40 минут.
Более эффективно действует анальгин тогда, когда он сочетается с ди­медролом. В эксперименте установлено, что при дозе анальгина 300 мг/кг и димедрола 2,5 мг/кг порог соматической болевой чувствительности возрас­тает в 7,1, а висцеральной — в 6,5 раза (Р< 0,001). Анальгезия развивается через 5—15 минут, в среднем через 8,5+2,6 минут. Эффект длится 40—60 минут. Таким образом, при использовании анальгина с димедролом для до­стоверного роста болевых порогов при соматической и висцеральной стиму­ляции его дозы сокращались по сравнению с дозой, когда он применялся в чистом виде, в 2,9 и 2,3 раза соответственно; анальгезия развивалась значи­тельно быстрее и длилась дольше — соответственно в 3 и 1,5 раза (Р< 0,05).
Анальгин в сочетании с димедролом с успехом применили у 37 больных с переломом длинных трубчатых костей. Больные успокаива­лись в среднем через 10 минут. Повторное введение препаратов во вре­мя транспортировки в стационар не требовалось.
Кроме того, сочетание анальгина (2,5 г) с димедролом (30 мг) было использовано у 36 обоженных на догоспитальном этапе при сле­дующих площадях поражений поверхности тела: до 10% — 12. больных, 11—20% — 18, 21—30% — 6 больных. У пострадавших с площадью по­ражения до 10% поверхности тела при их поступлении в стационар нарушений гемодинамики не зафиксировано. При площади пораже­ния до 20% поверхности тела в одном случае (5,6%) наблюдался эрек-тильный шок, а при поражении до 30% поверхности тела у одного больного (16,7%) отмечался торпидный шок и у одного — эректиль-ный (16,7%). Таким образом, при площадях ожога не более 20% повер­хности тела анальгин в сочетании с димедролом в указанных дозах является не менее действенным, чем наркотические анальгетики (не­эффективны в 5,6%). При больших площадях ожога анальгин с димед­ролом неэффективны — 33,4% неудач (Беляков В.А. и соавт., 1996). / В условиях стационара мы использовали сочетание анальгина с димед-iролом после травматолого-ортопедических операций у 63 больных. Во всех случаях анальгезия была адекватной, причем ни в одном случае не наблюда­лось диспептических нарушений (тошноты и рвоты). Это связано с тем, что антигцстаминные препараты, к которым относится димедрол, обладают антиэметическими (противорвотными) свойствами. Это позволило нам ис­пользовать димедрол в сочетании с анальгином как для углубления аналь­гезии, так и для профилактики диспептических нарушений. Применение сочетания димедрола с анальгином у 11 больных, получавших морфин, у 77 больных - омнопон, у 65 — промедол, у 45 — норфин, у 15 — фортрал, у 24 — морадол, у 15 — кетродол, позволило добиться хорошей переноси­мости анальгетиков и отсутствия тошноты и рвоты у 212 пациентов. Кроме того, дополнительное к основному анальгетику использование анальгина с димедролом потенцирует действие анальгетиков и сокращает их расход. Мы установили, что сочетанное применение промедола с анальгином и димедролом у детей младшей возрастной группы сокращает расход проме­дола на 27,5%, а у старшей возрастной группы — на 31,4% (Р< 0,001). У мужчин расход промедола уменьшался на 23,1%, у женщин — на 47,4% (Р< 0,001). В аналогичных условиях у детей старшей возрастной группы расход омнопона меньше на 34,3%, у взрослых на 35,6% (Р< 0,001).
В 1997 году P. Steffen и соавт. успешно применили внутривенное введение 1 г анальгина в 100 мл физиологического раствора перед ин­дукцией анестезии, что позволило минимизировать расход бупренор-фина для послеоперационного обезболивания у больных, перенесших лапароскопическую холецистэктомию, т.е. он был использован для превентивной, «предупреждающей» анальгезии.
Мы использовали анальгин как единственный анальгетик в про­цессе оперативных вмешательств у 32 травматолого-ортопедических больных на фоне наркоза оксибутиратом натрия. Анальгин вводился в дозе 3 г внутривенно болюсно перед разрезом и через 1—1,5 ч после начала операции. Анальгезия была достаточной, послеоперационных осложнений не наблюдалось. У 50 больных анальгин в той же дозе был применен на фоне электроанестезии с положительным эффектом.,
Использование 50 мг димедрола и 3 г анальгина внутривенно позво­ляет добиться поверхностного сна и довольно глубокой анальгезии, что позволяет проводить неполостные операции в сочетании с местной ане­стезией кожи (420 наблюдений). У 15 больных эта методика позволила провести аппендэктомию, но при этом кроме местной анестезии кожи проводилась инфильтрация новокаином брыжейки и брюшины.
Таким образом, анальгин в чистом виде и в сочетании с димедро­лом может применяться превентивно, с целью упреждающей анальге­зии, может быть использован как самостоятельный анальгетик для обезболивания оперативных вмешательств, а также для купирования острого болевого синдрома при травмах различного происхождения (механической и термической) на догоспитальном этапе, и широко применяться для послеоперационного обезболивания.
Парацетамол
IT. Davie и соавторы (1978), S.A. Braun (1987), P.I. Herrera и соавт. (1988) и другие ученые рекомендуют как один из компонентов обезболивания в послеоперационном периоде применять парацетамол. Парацетамол мало влияет на циклооксигеназу в периферических тканых и поэтому практи­чески не обладает противовоспалительной активностью. Его болеутоляю­щие свойства обусловлены угнетением синтеза простагландинов в ЦНС, где эти соединения участвуют в процессах передачи ноцицептивных импульсов (Чурюканов В.В., 1998).
Парацетамол является пара-Ацетаминофенолом. Синонимы: Акамол, Ацетаминофен, Вольпан, Дарвал, Дафалган, Демипофен, Доломол, Ифи-мол, Калпол, Мексален, Опрадол, Панадрл, Парамол, Парацет, Пасе-мол, Сифенол, Тайленол, Фабрицен, Эффералган, Abesanie, Acamol, Acelifen, Acemol, Acetalgin, Acetaminophen, Acetaminophenol, Actasol, Algotropyl, Alvedon, Aminophen, Amphenol, Apagan, Apamide, Apanol, Biocetamol, Calpol, Celifen, Cetadol, Cetanil, Chemcetaphen, Dapirex, Dolipram, DolomOl, Dominophen, Efferalgan, Erocetamol, Febridol, Febrinil, Febrinol, Fendon, Metamol, Minoset, Myalgin, Napamol, Naprinol, Naprin, Nysacetol, Opradol, Pacemol, Panadol, Panadon, Paracinol, Paramol, Pyrenol, Pyrinazin, Rolocin, Tenpramol, Tralgon, Tylemin, Tylenol, Ushamol, Valadol, Valgesin, Valorin, Volpan, Winadol и др.
Белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристалли­ческий порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде.
Парацетамол химически близок к фюнадетину. Является основным ме­таболитом, быстро образующимся в организме при приеме фенацетина; по-видимому, обуславливает анальгетический эффект последнего. Сравнитель­но с фенацетином парацетамол несколько менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако он тоже может вызывать свойственные фенацетину побочные явления. При длительном применении может оказывать нефро- и гепатотоксическое действие.
Парацетамол всасывается в верхних отделах кишечника, метаболизиру-ется в печени, выделяется в основном почками. Дозы для взрослых 0,2—0,4 г на прием 2—3 раза в день. Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0>5, суточная 1,5 г. Детям в возрасте от 6 до 12 мес назначают по 0,025—0,05 г, 2— 5 лет — по 0,1—0,15 г, 6—12 лет — по 0,15—0,25 г на прием 2—3 раза в день. При использовании парацетамола следует следить за функцией печени, со­стоянием кроветворной системы. Возможны аллергические реакции.
Форма выпуска: таблетки по 0,2 г. Хранение: список Б. В защищен­ном от света месте.
В последнее время в связи с исключением из номенклатуры амидопи­рина и фенацетина стали широко использоваться парацетамол и содержа­щие парацетамол комбинированные лекарственные формы (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, анальгином, кофеином, кодеином и др.). Широко известными зарубежными комбинированными препаратами, со­держащими парацетамол, являются колдреКс, солпадеин, панадеин, па­надол-экстра, ко-кодамол, андрюс-ансвер и др. Колдрекс — таблетки, со­держащие парацетамол 0,5 г, мезатона 0,05 г, кофеина 0,025 г, терпингидрата 0,02 г, кислоты аскорбиновой 0,06 г. Солпадеин — парацетамола 0,5 г, кодеина 0,08 г, кофеина 0,03 г. Панадеин — 0,3 г парацетамола и 0,025 г кодеина фосфата. Панадол-экстра — парацетамола 0,5 г и кофеина 0,065 г. «Панадол-экстра солюбиле (растворимый) — таблетки (шипучие») содер­жат парацетамола 0,5 г, кофеина 0,065 г, натрия гидрокарбонат и лимон­ную кислоту. При растворении в воде образуют «шипучий» напиток. Ко-кодамол — таблетки содержат парацетамола 0,008 г и кодеина 0,008 г. Эндрюс-ансвер — пакетики, содержащие по 1 г парацетамола, 0,06 г ко­феина и 1,4 г натрия гидрокарбоната. Панадол детский — суспензия, со­держащая в 1 мл 0,024 г парацетамола. Цитрамон-П: аспирин 0,24 г, пара­цетамол 0,18 г, кофеин 0,03 г, кислоты лимонной 0,005 г, какао 0,0225 г. Парацетамол входит в состав пенталгина-ICN: анальгин 0,3 г, парацета­мол 0,3 г, кофеин 50 мг, кодеин фосфат 8 мг, фенобарбитал 10 мг.
Парацетамол находит применение как для купирования острого болевого синдрома после травмы до поступления в стационар (Morgan-Jones R., 1990), так и для послеоперационного обезболивания.
Для послеоперационного обезболивания предлагается сочетание 500 мг парацетамола и 200 мг фенопрофена (Davie IT., Gordon N.H., 1978). При внеполостных операциях это сочетание отвечает требовани­ям, предъявляемым к послеоперационному обезболиванию, но при операциях на нижнем этаже брюшной полости трети больных требует­ся дополнительное введение других анальгетиков.
S.A. Вганп (1987) использовал у 23 больных после пластических операций стопаин — 320 мг парацетамола, 8 мг кодеина, 32 мг кофе­ина, 150 мг мепробамата. Анальгезирующий эффект развивался через 37,7 минут и длился 3,8 часа. Полное обезболивание имело место у 9% оперированных через 1 час после приема, хорошее — у 82%. Если боль­ные просыпались от боли, повторный прием стопаина помогал уснуть снова 82% из них. S.A. Braun считает стопаин эффективным и безопас­ным для послеоперационного обезболивания пластических операций.
П.В. Половинкин (1997) сообщает, что в Шотландии является рутин­ным' способ использования тотчас же после проведения операций мор­фина с последующим переходом на парацетамол. W.T. Beaver (1984) для усиления анальгезии и уменьшения частоты побочных эффектов при ис­пользовании пероральных опибидов (кодеина, гидрокодона, оксикодо-на) предлагает сочетать их с парацетамолом. При этом анальгетический эффект является более выраженным, чем при удвоенной дозе любого из этих препаратов при значительном уменьшении побочных эффектов.
На проходившем в сентябре 1997 года в Барселоне (Испания) 2-м конгрессе Европейской Ассоциации по изучению боли «Боль в Европе» были представлены данные по использованию для послеоперационного обезболивания пропацетамола (предшественника парацетамола). По дан­ным G. Varassi (Италия) (здесь и далее цит. по АМ.Овечкину и А.В. Гнез-дилову, 1998) лропацетамол и кеторолак оказывают равнозначное аналь-гетическое действие у пациентов, перенесших лапароскопическую холецистэктомию, грыжесечение, флебэктомию, гистерэктомию, Преиму­ществом пропацетамола является отсутствие ингибирующего воздействия на синтез тромбоксана А. Поэтому не удлиняется время кровотечения (Aurilio С, Италия). По данным V. Peduto (Италия) совместное примене­ние болюсного введения 2 граммов пропацетамола и контролируемого пациентом введения морфина позволяет на 46% снизить суточную дозу морфина и достичь хорошего анальгетического эффекта у 87% пациен­тов, перенесших артропластику, в то время как аналогичный эффект при контролируемой пациентом анальгезии без пропацетамола имел место лишь в 65% наблюдений. A. Delbos, Е. Boccard (1995) сообщили об ис­пользовании пропацетамола (2 грамма внутривенно) для снижения су­точной дозы морфина после ортопедических операций.
Несомненно, что этот препарат заслуживает самого пристального внимания и дальнейших клинических испытаний.
Кислота ацетилсалициловая
Салициловый эфир уксусной кислоты. Синонимы: Аспирин, Аспро, Acesal, Aceticyl, Acetol, Acetophen, Acetosal, Acetylin, Acetyesal, Acetysal, Acyepyrin, Aspisol, Asposal, Aspro, Astrin и др. Ацетилсалициловая кис­лота оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, а также болеутоляющее действие, и ее широко применяют при лихорадочных состояниях, головной боли, невралгиях и др.
Противовоспалительное действие АСК (и других салицилатов) объяс­няется влиянием ее на процессы, протекающие в очаге воспаления: умень­шение проницаемости капилляров, понижение активности гиалуронида-зы, ограничение энергетического обеспечения воспалительного процесса путем торможения образования АТФ и др. В механизме противовоспали­тельного действия имеет значение ингибирование биосинтеза простаглан-динов, так как ацетилсалициловая кисЛота необратимо ингибирует цикло-оксигеназу в периферических тканях/Жаропонижающее действие связано также с влиянием на гипоталамические центры терморегуляции.
Анальгезирующий эффект обусловлен влиянием на центры боле­вой чувствительности, а также способностью'салицилатов уменьшать альгогенное действие брадикинина. Однако появились сведения о том, что в болеутоляющем эффекте ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов определенную роль играет их влияние на центральные звенья передачи ноцицептивных импульсов (Лемина Е.Ю., 1995, McCormack К., 1994). Так, в условиях эксперимента анальгезия возникает при введении препаратов в желу­дочки мозга, интратекально, в виде микроинъекций в различные моз­говые структуры. При системном введении исследованных веществ про­исходило угнетение нейрональной активности, вызванной ноцицептивной стимуляцией периферических тканей.
При использовании препарата может развиться профузное потоотде­ление, могут появиться шум в ушах и ослабление слуха, ангионевроти-ческий отек, кожные и другие аллергические реакции, диспептические расстройства и желудочные кровотечения; может поражаться слизистая оболочка не только желудка, но и двенадцатиперстной кишки. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки и желудочно-кишечные кровоте­чения являются противопоказаниями к применению АСК и натрия са-лицилата. Противопоказано также применение АСК при язвенной болез­ни в анамнезе, портальной гипертензии, венозном застое (в связи с понижением резистентности слизистой оболочки желудка), при наруше­нии свертывания крови. При длительном применении салицилатов сле­дует учитывать возможность развития анемии и систематически прове­рять наличие крови в кале и делать анализы крови.
В связи с возможностью аллергических реакций следует соблюдать осто­рожность при назначении ацетилсалициловой кислоты и других салицила­тов лицам с повышенной чувствительностью к пенициллинам и другим «аллергогенным лекарственным средствам». При повышенной чувствитель­ности к аспирину может развиться аспириновая астма. В связи с имеющи­мися экспериментальными данными о тератогенном действии препарата его не рекомендуют назначать женщинам в первые три месяца беременно­сти. Так называемое ульцерогенное действие свойственно в той или иной степени разным противовоспалительным препаратам: кортикостероидам, бутадиону, индометацину и др. Для уменьшения ульцерогенного действия и желудочных кровотечений следует принимать аспирин только после еды. Таблетки рекомендуется тщательно измельчать и запивать большим коли­чеством жидкости (лучше молоком). За рубежом таблетки ацетилсалицило­вой кислоты выпускаются часто из мелкокристаллического порошка с ощелачивающими (буферными) добавками. Существенной особенностью аспирина является его способность оказывать антиагрегационное действие, ингибировать спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) выпускается для приема внутрь в виде таблеток по 0,25 и 0,5 г (для взрослых) и по 0,1 г (с риской) — для детей. Хранение: в хорошо укупоренной таре, предох­раняющей от действия света.
Таблетки «Кофицил» — содержат кислоты ацетилсалициловой 0,3 г, фенацетина 0,1 г, кофеина 0,05 г. Таблетки «Цитрамон» — содержат кис­лоты ацетилсалициловой 0,24 г, фенацетина 0,18 г, кофеина 0,03 г, ка­као 0,03 г, кислоты лимонной 0,02 г. Имеются также готовые таблетки, содержащие кислоты ацетилсалициловой 0,25 г и кофеина 0,05 г. Таблет­ки «Седальгин» — содержат кислоты ацетилсалициловой и фенацетина по 0,2 г, фенобарбитала 0,025 г, кофеина 0,05 г, кодеина фосфата 0,01 г. Таблетки «Томапирин» — содержат ацетилсалициловой кислоты 0,25 г, парацетамола 0,2 г, кофеина бензоата натрия 0,2 г и ряд других.
В последнее время появился ряд «шипучих» таблеток. Они содержат в качестве вспомогательных веществ кислоту (лимонную, аскорбино­вую) и щелочь (натрия гидрокарбонат или др.), а также улучшающие вкус вещества. При растворении в воде выделяют углекислоту и образу­ют «шипучий» напиток. Их действие определяется свойствами основно­го вещества. К ним относятся Алко-Зельтцер, Аспирин диспергируе­мый, Аспирин плюс «С», Аспирин с витамином С У ПСА, Аспро С форте, Джаспирин.
Для усиления анальгезии и уменьшения частоты развития побочных эффектов при использовании пероральных опиоидов (кодеина, гидроко-дона, оксикодона и др.) предлагается сочетать их с аспирином. Доказано, что это дает аддитивный эффект: анальгезия является более выраженной, чем при удвоении дозы любого из этих препаратов. При этом значительно уменьшаются побочные эффекты (Beaver W.T., 1984).
В настоящее время получены инъекционные препараты, основным действующим началом которых является ацетилсалициловая кислота (Ацелизин, Аспизоль, Инжесприн и др.).
Ацелизин
Ацелизин представляет собой смесь DL-лизина ацетилсалицилата И глицина в соотношении 9:1. Обладает фармакологическими свой­ствами ацетилсалициловой кислоты — противовоспалительным, жа­ропонижающим, антиагрегантным. Применяется внутримышечно и внутривенно. Выпускается в кристаллическом виде во флаконах по 1 г. Перед употребление содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций, встряхивают до получения-равномерного раствора. В 5 мл раствора содержится 0,5 г АСК.В качестве обезболивающего средства применяют при послеоперационных, посттравматических ревматичес­ких болях, при онкологических заболеваниях и др.
Как жаропонижающее средство используют при гипертермии ин­фекционного, церебрального происхождения, в послеоперационном периоде. Применяется также как антиагрегационное средство. В каче­стве обезболивающего средства вводят по 5—10 -мл 1—3 раза в сутки. Для предоперационного обезболивания вводят за 30 мин до хирурги­ческого вмешательства. При необходимости можно вводить до 100 мл в сутки. Для снижения температуры тела вводят по 5—10 мл 1—2 раза в сутки. Возможны побочные явления — те же, что и при использовании АСК.
, Препарат, аналогичный ацелизину, выпускается за рубежом под названиями Аспизоль (Aspisol — Aspirinum soluble), Aspidol, Delgesic, Draspir, Egalgic, Flecbadol, Laboprin, Lasdol, Lisaspin, Lysoprin, Salisyn, Sopirin, Solusprin, Venopirin и др.
Лизин ацетилсалицилат используют для обезболивания достаточ­но широко. Что касается анальгетического эффекта, то единого мне­ния не существует, что, по-видимому, связано с тем, что применя­лись различные дозы лизин-ацетилсалицилата. Так, A.Andreori и соавт. (1981) нашли, что он уступает пентазоцину (фортралу). В то же время при двойном слепом исследовании после гинекологических операций лизин ацетилсалицилат в дозе 1,8 грамма вызывал ту же степень аналь­гезии, что и 10 мг морфина. При меньшей степени выраженности дис-пептических нарушений (тошнота, рвота) и практически без роста содержания СО (Kweckel-de Vries M.Y. et al., 1974). К такому же мне­нию пришли и J.N. Cashman с соавт. (1985). Для послеоперационного обезболивания на 24 часа потребовалось 7,2 г лизин ацетилсалицилата в 1 группе и 1/10 г морфина во 2 группе при их внутривенном введе­нии. Уровень анальгезии в обеих группах существенно не отличался. У больных, получавших лизин ацетилсалицилат, реже наблюдалась за­торможенность, тошнота, рвота. Не отмечено специфических для са-лЦцилатов осложнений.
К. Korttila, О.М. Pentti, J. Anvinen (1980) сравнивали анальгетичес-кий эффект лизин ацетилсалицилата в дозе 12,5 и 25 мг/кг и оксикодо­на в дозе 0,15 мг/кг. Оксикодон вызывал адекватную анальгезию через 30 минут длительностью в 3 часа. Обе дозы лизин ацетилсалицилата давали менее выраженный обезболивающий эффект и он развивался через 30—60 минут. Но через 90-180 минут обезболивание во всех трех группах испытуемых было одинаковым. Не отмечено разницы в аналь­гезии при использовании лизин ацетилсалицилата в дозах 12,5 и 25 мг/ кг. Не выявлено существенных влияний препарата на сердечно-сосуди­стую систему и дыхание. Побочные эффекты — головная боль, тошно­та и усталость — были одинаковыми во всех трех группах. Хотя авторы и доказали, что достаточно введения лизин ацетилсалицилата в дозе 12,5 мг/кг, установилась тенденция к использованию больших дози­ровок.
J. Palitzsch и соавторы (1981) использовали 1,8 г лизин ацетилсали­цилата (препарат Flectodol-ЮОО, фирма Maggioni). При этом пик обез­боливания при внутривенном введении развивался через 2 часа. В 73% всех наблюдений в дальнейшем потребовалось дополнительное введе­ние анальгетика. При перидуральном введении морфина повторное вве­дение было необходимо в 40% наблюдений. Таким образом, данные литературы говорят о достаточной анальгетической эффективность лизин ацетилсалицилата, сравнимой с той, что вызывают опиаты и опиоиды.
Большой и многолетний опыт применения ацелизина имеет кол­лектив анестезиологов и реаниматологов МНИ ОИ им. П.А. Герцена. Первые публикации использования его для послеоперационного обез­боливания после обширных внутриполостных операций в онкологии датируются 1998 г. (Осипова Н.А., 1988). На интраоперационном эта­пе применять ацелизин опасались из-за его активных антиагрегант-ных Свойств и возможного увеличения интраоперационной кровопо-тери и подключали инфузию ацелизина только в раннем послеоперационном периоде при отсутствии геморрагических ослож­нений. В дальнейшем было начато успешное использование антиагре-гантных свойств ацелизина во время сверхдлительных реконструк-тивно-пластических операций с микрохирургической техникой для профилактики тромбоза микрососудистых анастомозов, а в после­операционном периоде получали двойной положительный эффект от ацелизина — анальгетический и антитромботический (Осипова Н.А и соавт., 1999). Ацелизин целесообразно также применять превентив­но перед анестезией и операцией для уменьшения потребности в опи­атах в послеоперационном периоде.

Ибупрофен
Ибупрофен — d,l-2 (4-изобутилфкенил)-пропионовая кислота. Си­нонимы - Бруфен, Algofen, Anflagen, Anfoben, Artril, Brubanic, Bufigen, Burana, Dolgil, Ebufac, Iborufen, Ibumetin, Inflam,» Lamidon, Morbifen, Motrin, Napacetin, Nabfen, Nuprin, Nurofen, Paxofen, Rebugen, Relcofen, Renmafen, Ruprin, Seclodin, Sednafen и др. Современный НПВП. Обла­дает противовоспалительной, анальгетической и умеренной жаропони­жающей активностью. В механизме действия ибупрофена существенную роль играет его ингибирующее влияние на биосинтез простагландинов. Имеются данные о стимулирующем влиянии ибупрофена на образова­ние эндогенного интерферона и его способности оказывать иммуномо-дулирующее действие и улучшать показатели неспецифической резис­тентности организма (Андрейчин М.А. и др., 1991).
Кроме обычных показаний к НПВП, ибупрофен назначается при болевом синдроме, связанном с некоторыми воспалительными пора­жениями периферической нервной системы.
Назначают внутрь в виде таблеток по 0,2 г 3—4 раза в день. Для дости­жения быстрого эффекта доза может быть увеличена до 0,4 г 3 раза в день.
Препарат обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны, однако, изжога, тошнота, рвота, метеоризм, а также кожные аллергичес­кие реакции. Ибупрофен противопоказан при острых язвах и обострениях язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, язвенном колите, повы­шенной индивидуальной чувствительности к препарату, а так же при забо­леваниях зрительного нерва. Осторожность следует соблюдать при назначе­нии препарата лицам, перенесшим язвенную болезнь, при гастритах, эн­теритах, колитах, хронических гепатитах, циррозе печени.
Ибупрофен оказался эффективным препаратом для купирования пос­леоперационных болей. Так, J.A. Forbes и соавторы провели сравнитель­ное изучение анальгетического эффекта фендосала (200 мг), аспирина (650 мг) и ибупрофена (400 мг) у 109 больных стоматологического про­филя. Они установили, что обезболивающее действие ибупрофена пре­восходило таковое фендосала и аспирина и длилось 8 часов. G.Heidrich с соавторами (1985) сравнили анальгетический эффект ибупрофена (400 мг) с действием ацетаминофена (300 мг) и кодеина (30 мг) у 120 боль­ных после ортопедических операций. Обезболивающее действие ибуп­рофена было большим, чем у ацетаминофена и кодеина и длилось доль­ше. Но максимальный обезболивающий эффект наступал позже на 1 час по сравнению с этими препаратами. Ибупрофен больше улучшал отдельные элементы настроения, чем ацетаминофен и кодеин. Умень­шение сенсорного компонента боли было наиболее выражено на фоне использования ибупрофена. Это делает ибупрофен ценным препаратом для купирования послеоперационной боли у ортопедических больных. M.Coter с соавторами (1985) изучили сочетание ибупрофена в дозе 1/20 г с 30 мг кодеина фосфата в сравнении с 100 мг зомперана у 127 гине­кологических больных. Они нашли, что ибупрофен в сочетании с коде­ином действует быстрее и сильнее, чем зомперан. Анальгетический эф­фект развивается через час и длится два часа. Побочных эффектов не отмечается.
Таким образом, ибупрофен апробирован как средство послеопера­ционного болеутоления в стоматологической, ортопедической, гине­кологической клинике и получил хорошую оценку.

Фенопрофен
J.T. Davie, N.H. Gordon (1978) сообщили об использовании для послеоперационного обезболивания другого производного пропионо-вой кислоты — фенопрофена (ОЬ-2-(3-феноксифенил) пропионовой кислоты). Он использовался в дозе 200 мг в сочетании с 500 мг параце­тамола, per os, после неполОстных операций. Это сочетание проявило отчетливый обезболивающий эффект. Но при операциях на органах нижнего этажа брюшной полости у 30% оперированных потребовалось дополнительное введение других обезболивающих препаратов.

Ортофен
;5 ,
Представляет собой натриевую соль 2-((2,6-дихлорфенил)-амино-1-фенилуксусной кислоты. Синонимы: Вольтарен, Дикдо^енак-натрия, Реводин, Фелоран, Aflamin, Batafil, Delimon, Diclogesic, Diclimex, Diclonak, Dicloreum, Diralon, Feloren, Inflanac, Linobol, Drophenabin, Rewodina, Voltarol, Yonafec, Votaxil, Votrex, Youfenac и др.
Препарат обладает характерными для НПВП свойствами: оказыва­ет противовоспалительное, аналъгезирующее и жаропонижающее дей­ствие. По силе противовоспалительного и анальгезирующего действия превосходит ацетилсалициловую кислоту, бутадион и ибупрофен.
Назначают внутрь взрослым в виде таблеток: по 0,025—0,05 г 2—3 раза в день. Таблетки проглатывают, не разжевывая, во время еды или .   непосредственно после еды. Применяют также в виде внутримышеч-\уных инъекций по 75 мг (1 ампула) 1—2 раза в день. Эффект наступает V быстрее и более выражен.
Из побочных явлений возможны (особенно в начале лечения) боли в эпигастральной области, отрыжка, рвота, понос, а также головные боли и легкое головокружение. В отдельных случаях возможны кожные аллергические реакции. Препарат противопоказан при язве желудка и 12-перстной кишки и в первые 3 месяца беременности. Осторожность необходима при назначении препарата лицам, страдающим желудочно-кишечными заболеваниями, поражениями печени и почек. Не реко­мендуется назначать ортофен совместно с ацетилсалициловой кисло­той, т.к. при этом снижается концентрация ортофена в плазме крови. За рубежом выпускается диклофенак-натрий пролонгированного действия — вольтарен-ретард-100, содержащий в 1 таблетке 100 мг диклофенака-натрия. Действие такой таблетки продолжается в течение суток.
Ортофен используется для купирования острого болевого синдро­ма при механической травме на догоспитальном этапе как перораль-но, так и внутримышечно (Morgan-Jones, 1996). Он применялся также как анальгетик при хирургических вмешательствах, а также после их производства для послеоперационного обезболивания.
Так, финские исследователи Е. Wuolijoki с соавторами (1987) на­шли, что введение ортофена перед стоматологическими операциями способствовало снижению боли на 50—70% по сравнению с послеопе­рационным его использованием, л      А.М. Овечкин с соавторами (1996) непосредственно перед ортопе-/ дическими и общехирургическими операциями, а также сразу после V   их завершения вводили внутримышечно 75 мг диклорана (диклофена-\ка-натрия, фирмы «Unic Pharmaceuticals Labs», Индия).
Итальянские ученые E.Casali с соавторами (1985) сообщили об эффективности препарата для купирования острого болевого синдро­ма после брюшнополостных и торакальных операций.
Z. Rossi и соавторы (1984) сравнили действие внутримышечного вве­дения 75 мг ортофена (I группа — 41 чел.) и 30 мг пентазоцина (II группа 1—40 чел.). Боли снижались после первой же инъекции. 10-ти больным /первой группы (24,4%) и 12 — второй (30%) потребовалось дополни­тельное введение препаратов через 6 часов после основной инъекции. Пе­реносимость обоих препаратов была хорошей. Лишь у одного больного из II группы наблюдалась кожная сыпь. Таким образом, можно сделать вы­вод, что 75 мг ортофена по анальгетйческому эффекту не только не усту-|   пают 30 мг пентазоцина, но и несколько превосходят его (на 5,6%). Л    Р.Т. Chui, Т. Gin (1995) используют внутривенно кеторолак (30 мг) ( или диклофёнак (75 мг) приблизительно с равным эффектом для \ профилактической и послеоперационной анальгезии у больных, пере-лнесших лапароскопическую стерилизацию.
На II конгрессе Европейской ассоциации по изучению боли, ко­торый состоялся в сентябре 1997 года в Барселоне (Испания), Н. Adsan
и соавторы (Турция) предложили осуществлять внутривенную инфу-зию диклофенака у ортопедических больных на протяжении периопе-рационного периода по следующей схеме: предоперационный болюс 75 мг, инфузия во время операции со скоростью 6 мг/ч, после опера­ции — контролируемая пациентом анальгезия с болюсной дозой 0,1 мг диклофенака и интервалами 60 минут в течение суток (цит. по A.M. Овечкину и А.В. Гнездилову, 1998). П.В. Половинкин (1997) со­общает, что в Шотландии является правилом ректальное введение суп-| позитория с диклофенаком после вводного наркоза. Диклофёнак, вВо-' димый внутримышечно, единогласно был признан эффективным анальгетиком, особенно в сочетании с морфином (Hodsman А.В. et al., 1987, Norfat А.С. et al., 1990). В отличие от ипдометтщна этот препарат не усиливал кровоточивости (Briecker S.R.W. еТ1[Г7Т9В7Х
Другие препараты этой группы таким же образом могут использо­ваться для послеоперационного обезболивания.

Индопрофен
R. Casali с соавторами(1984) при операциях на органах брюшной по­лости применили парентерально индопрофен у 2 групп больных. В I груп­пе больных, составляющей 25 человек, индопропофен в дозе 200 мг вво­дился внутримышечно, а затем внутривенно капельно в виде 3% раствора из расчета 400 мг сухого вещества. Во II группе больных, не отличающий­ся от первой ни количеством, ни характером оперативных вмешательств, использовалось только капельное внутривенное введение 400 мг препа­рата в течение 1,5 часов. В обеих группах больных адекватная анальгезия развивалась через 60 минут поле введения. Разницы в силе и продолжи­тельности анальгезии не наблюдалось. Отмечено отчетливое уменьшение частоты дыхания и увеличение жизненной емкости легких. Следователь­но, обе методики могут применяться одинаково успешно.
Супрофен
Другое соединение группы производных фенилуксусной кислоты — супрофен (аа-метил-4-2-тиенил-карбонил) фенилуксусная кисло­та) — был использован парентерально в дозе 400 мг после ортопеди­ческих операций. Обезболивающий эффект развивался через 15 минут и длился 4 часа. Хорошие и очень хорошие результаты отмечены у 93% больных. В контрольной группе у 30 больных этого же профиля исполь­зовалось внутривенное введение ацелизина по 0,5 г. Хороший и очень хороший эффект отмечен у 40—47% больных. Из всех 60 больных Ос­новной и контрольной группы изжога имела место только у одного больного из группы, получавшей ацелизин (Rossanoc С. et al., 1986).
L. Kalaitzides, P. Hieff (1985) применяли для обезболивания после 60 амбулаторных хирургических вмешательств супрофен в капсулах (400 мг) в сочетании с оксифенбутазоном в драже (100 мг). Препараты ока­зывали хороший эффект. Болевой порог оценен только в 4 балла по 10 балльной системе. Препараты применялись 3 раза в день.
Индометацин
Индометацин — 1(пара-хлорбензол-5-метокси-2-метилиндол-3-ук-сусная кислота). Синонимы — Индоцид, Метиндол, Algometacin, Articin, Artrisinal, Artrocid, Bonatol, Cidalgon, Cinodocin, Cosmocalm, Dolopas, Dolovin, Elmetacin, Fortarthrin, Inacid, Indacin, Indocid, Indomin, Indopal; Indren, Inteban, Melitex, Metacen, Metaril, Metartril, Metnacid, Mathindol, Metindol, Nuricon, Peralgon, Phenotacin, Rumacid, Reumodolon, Reumatin, Sadoreum, Valicent, Vellopan и др.
Индометацин относится к производным индолуксусной кислоты. Является одним из наиболее активных НПВП. Сильный ингибитор био­синтеза простагландинов. Обладает выраженной анальгезирующей ак­тивностью.
Индометацин является активным противовоспалительным средством, эффективным при ревматоидном артрите, периартритах, анкилозирую-щем спондилите, остеоартрозах, подагре, воспалительных заболеваниях соединительной ткани, костно-мышечной системы, тромбофлебите и других заболеваниях, сопровождающихся воспалением.
Принимают индометацин внутрь в виде таблеток или капсул по 0,025 г (25 мг) и таблеток пролонгированного действия (индометацин ретард, метиндол ретард), содержащих по 0,075 г (75 мг) индометаци-на. Принимают индометацин внутрь после еды, начиная обычно с 25 мг 2—3 раза в день (взрослым), затем в зависимости от переносимости увеличивают суточную дозу до 100—150 мг в сутки (в 3—4 приема).
Индометацин ретард принимают, начиная с 1 таблетки (75 мг) 2 раза в день (5—10 дней), затем по 1 таблетке вечером. Побочные явле­ния: головная боль, головокружение, сонливость. Могут появляться тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в подложечной области. В от­дельных случаях могут наблюдаться изъязвления в желудке и кровоте­чения из желудочно-кишечного тракта. Препарат противопоказан при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки и других язвенных процессах в кишечнике и пищеводе, при бронхиальной астме. Не сле­дует назначать препарат женщинам при беременности и кормлении грудью.
На VI Европейском конгрессе анестезиологов, проходившем в Лон­доне в 1982 году, Mattila и соавторы (Финляндия) подняли вопрос о I том, что следует стремиться не к подавлению восприятия уже сформи-! ровавшейся боли, а блокировать ее прежде, чем она возникнет. Этой цели они пытались достичь введением индометацина, что должно при­вести к нарушению синтеза прост агландина Е2. Авторам удалось добить­ся эффекта обезболивания у больных, оперированных по поводу вари­козного расширения вен. Raesbeck и Rice (Новая Зеландия) отметили, что индометацин достоверно снижает потребность в наркотических аналь­гетиках по сравнению с плацебо и после абдоминальных операций. Этот эффект касался как дозы морфина, так и продолжительности периода, в течение которого больному были необходимы обезболивающие сред­ства (29 и 55,5 часов соответственно). Кроме того, под действием индо­метацина степень депрессии дыхания несколько уменьшалась. В качестве
недостатка препарата авторы отметили тенденцию к повышению кро­воточивости (цит. по Т.М. Дарбиняну,(А.Л. Тверскому, 1983).
Ректальные свечи с индометацином оказались хорошим допол­нительным анальгетиком поле операций на брюшной полости. Их на­значают одновременно с морфином и в более высоких дозах, чем рекомендовано при энтеральном приеме для подавления воспалитель­ных реакций. Свечи можно назначать в послеоперационном периоде, не проводя предварительной проверки перед операцией. Однако на фоне применения свечей с индометацином чаще наблюдается крово­точивость в послеоперационном периоде (Reasbeck P.G. et al., 1982, Engel С. et al., 1989).

Напроксен
В настоящее время, когда целесообразность превентивного приме­нения перед анестезией и операцией анальгетиков периферического действия стала очевидной, на последних всемирных конгрессах по ане­стезиологии и изучению боли обсуждается опыт использования для <этой цели разнообразных НПВП, в том числе и напроксена (Осипо­ва Н.А. и соавторы, 1999). Результатов, заслуживающих обсуждения, пока мы не имеем, но тем не менее считаем необходимым дать крат­кую справку по этому препарату.
Напроксен — 2-(6-метокси-2-нафтил)-пропионовая кислота. Сино­нимы: Апрол, Данпрокс, Инапрол, Наксен, Наликсан, Наприос, На-просин, Норитис, Норитикс, Пронаксен, Anaprox, Apranex, Artagen, Flanax, Floginas, Inaprol, Methoxypropriocin, Nalixan, Nalyxan, Naprosine, Naprosyn, Naxen, Noritix, Proxen, Xenar и др. Оказывает противовоспа­лительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие. По сравнению с ортофеном обладает менее сильной противовоспалительной, но более сильной анальгетической активностью. Оказывает более продолжитель­ное действие, чем другие противовоспалительные препараты, в связи с чем его принимают 2 раза в сутки. Суточные дозы напроксена превыша­ют, однако, дозы ортофена. Показания к применению те же, что для ортофена. Назначают внутрь в виде таблеток по 0,5—0,75 г в сутки (в 2 приема — утром и вечером). Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны изжога, боли в области эпигастрия, головная боль, потли­вость, аллергические кожные реакции. Препарат не следует назначать беременным, детям в возрасте до 16 лет, женщинам в период кормле­ния грудью, лицам, страдающим сердечной недостаточностью, заболе­ваниями печени, при наклонности к аллергические реакциям. Форма выпуска: таблетки по 0,25 г в упаковке по 30 штук. Хранение: список Б, в защищенном от света месте. Выпускается Пабяницким фармзаводом (Польша).
В настоящее время разработана новая лекарственная форма — таблетки «Пенталгин-Н», содержащие анальгина 0,3 г, кодеина 0,008 г, кофеин-бензоата натрия 0,05 г, фенобарбитала 0,01 г, напроксе­на 0,25 г.
Пироксикам
Если такие нестероидные противовоспалительные препараты, как теноксикам, лорноксикам, мелоксикам, пригодные для парентераль­ного применения, стали изучаться только в последнее время в связи с идеей «предупреждающей анальгезии» (Лебедева Р.Н. и соавт., 1999; Осипова Н.А. и соавт., 1999), то пироксикам для послеоперационного обезболивания применяется довольно продолжительное время, хотя и в ограниченном количестве.
Пироксикам (Ркохюат).Это Синонимы: Апо-пирокси-кам, Кармопирол, Пириам, Пирокс, Ремоксикам, Роксикам, Тол-дин, Фелден, Эразон, Algitrat, Androxjcam, Calmapirol, Erason, Feldene, Pricam, Pirox, Piroxiflam, Pronaxen, Remoxicam, Todin и др.
Желтоватый кристаллический порошок, труднорастворимый в воде. По действию сходен с другими нестероидными противовоспалительны­ми препаратами. Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в крови наблюдается через 3—5 часов после приема внутрь • а период полувыведения обуславливает длительное действие препарата и возможность применения его раз в сутки в относительно небольшой дозе.
Показания и противопоказания в основном такие же, как для дру­гих нестероидных препаратов — ортофена, индометацина и др. Прини­мают пироксикам внутрь обычно по 20 МГ (2 таблетки или 1 капсула).
Обычно пироксикам хорошо переносится, однако возможны та­кие же побочные явления, как при использовании других аналогичных препаратов. Пироксикам может усиливать действие антикоагулянтов.
Н.А. Kheir et al., (1985) применяли пироксикам с положительным эф­фектом в послеоперационном периоде у 50 больных. Он использовался в дозе 20—40 мг в день. Существенных побочных эффектов не наблюдалось. У 3 больных имела место умеренная преходящая боль в эпигастральной обла­сти. Авторы рекомендуют его для обезболивания после сравнительно не­продолжительных и нетравматических оперативных вмешательств.

Теникам
Группа оксикамов в России представлена еще теникамом (Tenicam) выпускаемым югославской фирмой в капсулах по 20 мг. Международ­ное название — теноксикам (Tenoxicam). Фирмой Eczacibasi (Турция) выпускается аналогичный-препарат в такой же форме под названием теноктил (Tenoktil).

Ксефокам
Ксефокам (Xenocam) импортируется из Австрии, фирма Nycomed. Состав и форма выпуска: таблетки, покрытые оболочкой, в упаковке 10 штук. Каждая таблетка содержит лорноксикам в дозе 4 и 8 мг, а также сухое вещество для инъекций в ампулах по 5 штук в упаковке. В каждой ампуле содержится 8 мг лорноксикама.
Лорноксикам, как и другие представители класса оксикамов, ока­зывает выраженное анальгезирующее и противовоспалительное дей­ствие. В основе механизма действия лорноксикама лежит угнетение синтеза простагландинов, обусловленное селективным угнетением ак­тивности изофермента циклооксигеназы-2. Кроме того, лорноксикам ингибирует высвобождение кислородных радикалов из активирован­ных лейкоцитов.
Лорноксикам быстро и полностью всасывается из желудочно-ки­шечного тракта после приема внутрь из места введения при внутримы­шечной инъекции. Максимальные концентрации в плазме достигают­ся примерно через 1—2 часа после приема внутрь и через 15 минут после внутримышечного введения.
Абсолютная биодоступность лорноксикама составляет 90—100%. Его дозы для приема внутрь в диапазоне 4—16 мг биоэквивалентны таким же дозам, введенным внутривенно. Связывание лорноксикама с белка­ми плазмы составляет 99% и не зависит от его концентрации.
Лорноксикам присутствует в плазме в основном в неизмененном виде и, в меньшей степени, в форме гидроксйлированного метаболи­та, который не обладает фармакологической активностью. Период по­лувыведения составляет 4 часа и не зависит от концентрации препара­та. Лорноксикам полностью метаболизируется, примерно 1/3 его метаболитов выводится из организма почками и 2/3 — через печень. У лиц пожилого возраста, а также у пациентов с почечной или печеноч­ной недостаточностью не обнаружено значимых изменений фармако-кинетики лорноксикама. Внутрь при умеренном и выраженном боле­вом синдроме назначают в начальной дозе 16 мг, при необходимости в первые же часы можно принять дополнительно не более 16 мг. В даль­нейшем назначают по 8 мг два раза в сутки. Максимальная суточная доза —
Внутривенно или внутримышечно при болях в послеоперацион­ном периоде, а также остром приступе люмбаго, ишиалгии назначают в начальной дозе ^^-Тб мг. При недостаточном анальгезирующем эф­фекте препарат мошкгвве^ти повторно.
Правила пр^пхугошгёния и введения раствора для инъекций — 8 мг сухого вещества для инъекций растворяют в 2 мл воды для инъекций. Продолжительность внутривенного введения должна составлять не ме­нее 15 секунд, внутримышечно — не менее 5 секунд. При заболеваниях ЖКТ, больным с нарушениями функции почек или печени, лицам пожилого возраста (старше 65 лет), пациентам с массой тела менее 50 кг, а также после перенесенного обширного оперативного вмешатель­ства ксефокам (лорноксикам) назначают как внутрь, так и паренте­рально в дозе не более 8 мг/сут. (Vidal, 1998, Б-343, Б-344).
Из побочных эффектов отмечаются: боли в животе, диарея, дис­пепсия, тошнота, рвота; в редких случаях — метеоризм, сухость во рту, гастрит, эзофагит, образование пептических язв и/или кровоте­чения в ЖКТ (в т.ч. ректальные кровотечения), нарушения функции печени. Возможны кожные аллергические высыпания, реакции повы­шенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой и тахикарди­ей. Со стороны ЦНС могут иметь место редко встречающиеся явления -головокружение, головная боль, сонливость, состояние возбуждения, нарушения сна. Со стороны картины периферической крови и систе­мы свертывания: редко — лейкопения, тромбоцитопения, носовые кровотечения, геморроидальные кровотечения. Со стороны обмена веществ: редко — усиленное потоотделение, озноб, изменение мас­сы тела. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — артери­альная гипертензия, тахикардия. Со Стороны мочевыделительной си­стемы: редко — дизурия.
Противопоказания — те же, что и к другим НПВП.
При одновременном применении ксефокама и антикоагулянтов или ингибиторов агрегации тромбоцитов возможно увеличение времени кровотечения и повышение риска развития кровотечения. Ксефокам может усиливать гипогликемиЧеский эффект производных сульфанил-мочевины; снижает мочегонное действие диуретиков, при этом их ги­потензивное действие уменьшается; может уменьшать гипотензивное действие бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Усиливает по­бочные эффекты лития. Циметидин повышает концентрацию ксефо­кама в плазме, а сам препарат снижает почечный клиренс дигоксина. Парентеральная форма ксефокама делает его востребуемым в совре­менной анестезиологической и реаниматологической практике.

Мелоксикам
В последние годы установлено существование нескольких изоформ циклооксигеназы. В частности, циклооксигеназа-1 обеспечивает син­тез простагландинов, регулирующих нормальные физиологические функции клеток. Активность циклооксигеназы-2 усиливается под вли­янием противовоспалительных стимулов, этот фермент стимулирует синтез простагландинов, участвующих в развитии воспалительных ре­акций. Ингибирование циклооксигеназы-1 является причиной воз­никновения основных побочных эффектов нестероидных противовос­палительных препаратов - язвенного поражения желудка и кишечника, кровотечений, нарушения функции почек. В связи с этим ведется по­иск избирательных ингибиторов циклооксигеназы-2, которые в со­ответствие с теоретическими предпосылками вызывали бы меньше побочных эффектов. Одним из таких препаратов является мелокси­кам, который по результатам клинических испытаний обладает дос­таточной противовоспалительной и болеутоляющей активностью и оказывает относительно слабое ульцерогенное действие (Чурюканов В.В., 1998).
На последних всемирных конгрессах по анестезиологии и изуче­нию боли обсуждается опыт применения для превентивной анальге­зии и мелоксикама (Осипова Н.А. и соавт., 1999). Однако детальных и глубоких работ, достойных обсуждения, мы не нашли, а собственного опыта ввиду того, что препарат не поступает в нашу страну, мы не имеем. Полагаем, что это дело времени. Несомненно одно, мелокси­кам заслуживает изучения не только как препарат для превентивной анальгезии, но и для интраоперационной, и послеоперационной, тем более, что он существует разных формах, в том числе и для внутри­венного введения.
Кетопрофен
Кетодрофен,— 2-(3-бензоил-фенил)пропионовая кислота. Синони­мы :^ёто нал, Кнавон, Остофен, Профенид, Фастум, Algenmant, Asozal, Dexal,~Fastum^ Kefenid, Ketonal, Ketoprosil^ Knavon, Meprofen, Nitfam, Oruvail, Profenid, Renmouguin, Rofenid, Sunpofen и др. Ч/ По структуре и действию близок к ибупрофену. Оказывает болеуто­ляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, подав­ляет агрегацию тромбоцитов. Воздействуя на циклооксигеназное и ли-пооксигеназное звено метаболизма арахидоновой кислоты, кетопрофен ингибирует синтез простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов.
В отличие от других НПВП обладает не только периферическим, но и центральным анальгезирующим действием. Это объясняется тем, что благодаря высокой липотропности кетопрофен быстро (через 15 ми­нут после инъекции) проникает через гематоэнцефалический~1Гарьер. Проявляя свойства антагониста рецепторов возбуждающих аминокис-*, лот (ВАК), он предотвращает перевозбуждение центральных ноцицеп-тивных структур (Krumpholz R. et al., 1990). Кроме того, препарат обла­дает мощной антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны, вызывает значительное торможение актив­ности нейтрофилов у больных ревматоидным артритом.
Кетопрофен представляет для анестезиологов особый интерес за
счет ряда преимуществ: разнообразие лекарственных форм, включая
инъекционную; 6bju^#biii.^ эффект; корот-
кий период полувьшедени!ГЦ^5^
отсутствие угнетающего влияния на кроветворение; более низкая, чем у многих известных НПВП, ульцерогенность (Garsia Rodrigues R.A., Jick Н., 1994); большая безоДае+щстъ для пожилых пациентов (Le Loet X., 1989; Malinovsky J.R., 1997). Г^г-^пЛоШу^сгтгб'автррами (1997) показали, что кетопрофен в дозе Д10__мг внутримышечно не влияет на уродинамику, не изменяет тонус сфинктера мочевого пузыря и давле­ние в мочевых путях в отличие от опиоидов, обладающих этим побоч­ным действием, приводящим к задержке мочи не только у урологичес­ких, но и хирургических пациентов.
Клинические исследования подтверждают, что кетопрофен во фла­конах на 100 мг для инфузий является эффективным средством для лечения послеоперационной боли (Turano R. et al., 1981; Scherpereel P., 1985; Langlois A., 1987; Dekens Y. et al., 1988; Garsia Rodrigues R.A., Jick H., 1994; Malinovsky J.R. et al., 1997).
Leoni и соавторы (1987), основываясь на результатах исследования 41 больного после артропластики тазобедренного сустава, отметили снижение боли в течение 1-го часа у 90% больных, а к концу 4-го часа — у 100% (цит. по А.А. Щеголеву, 1988).
A. Langlois (1987) показал;, что анальгетическое действие кетопро-фена сравнимо по силе с действием опиоидных анальгетиков незави­симо от вида выполненной операции. Продолжительность анальгети-ческого действия обоих лекарственных веществ оказалась сходной (от 8 до 13 часов). Преимуществом кетопрофена перед опиоидными аналь­гетиками явилось отсутствие угнетающего влияния на дыхательный центр и выраженного снотворного действия, что значительно сказы­вается на активизации больных в послеоперационном периоде, у/ В то же время получены данные, что у части больных после брюш-нополостных и торакальных операций послеоперационное обезболи­вание кетопрофеном оказалось неэффективным, в то время как после гинекологических и урологических операций эффект был более удов­летворительным. Во всех случаях применялось капельное введение 1100­700 мг кетопрофена в 50 мл 5% глюкозы (Turano R. et al., 1984).
А.А. Щеголев (1998) сообщает, что кетопрофен применялся и для лечения больных с воспалительными и невоспалительными заболева­ниями. Авторы, занимающиеся этими исследованиями, не обнаружи­ли различий в его эффективности у этих групп больных. Таким образом анальгетическое действие кетопрофена реализуется независимо от его противовоспалительного действия.
В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Harmeri с соавторами (1994), сравнивалась эффективность у больных, перенесших артропластику тазобедренного или коленного сустава, внут­ривенного введения кетопрофена в дозе 200 мг с дальнейшей в течение 13 часов инфузией со скоростью 12,5 мг/ч (у 16 больных) с эффектив­ностью эпидурального введения морфина в дозе 4 мг (у 16 больных). Для количественной оценки интенсивности боли использовали ВАШ. Через час после введения препарата интенсивность боли в группе лече­ния морфином снижалась в среднем на/t4~±-~f7-%, а в группе лечения кетопрофеном - на 56 ± 9% (р>0,05). В группе с эпидуральным~введени-ем морфина наблюдались случаи задержки мочи (цит. по А. А. Щеголеву, 1998). L. Castagnere и соавторы (1988) сообщили, что орувель обеспечи-вает-и быстро наступающий и длительный анальгетический эффект не­зависимо от вида ортопедической операции и поэтому полностью отве­чает требованиям этих операций. Авторы назначали препарат внутривенно струйно в дозе 2,5 мг/кг 70 больным после операций на позвоночнике, тазобедренном, коленном, голеностопном суставах и стопе при первых признаках боли в послеоперационном периоде. Интенсивность боли че­рез 15 минут уменьшалась в 96% случаев более, чем на 50%, а через 2— 3 часа - на 85%. Продолжительность снижения боли составляла в сред­нем 8,5 + 1,5 часов. По словам Castagnere, «мощный анальгетический и противовоспалительный эффект кетопрофена делают его золотым стан­дартом в лечении послеоперационной боли в ортопедии».
В последние годы кетопрофен стал применяться и для превентив­ной, «предупреждающей анальгезии». R. Krumpholz и соавторы (1997) установили, что внутривенная инъекция 100 мг кетопрофена перед торакальными операциями значительно удлиняет послеоперационный болевой период и снижает потребность в анальгетиках. Подобного эф­фекта не наблюдается при инъекции той же дозы кетопрофена в ходе операции. С успехом используют кетопрофен для превентивной аналь­гезии и H.V. Schalk с соавторами (1997).
Н.А. Осипова с соавт. (1999) применили кетопрофен, как средство профилактики и лечения послеоперационной боли у 32 онкологических больных в дозе 100 мг за 1 час до начала операции. После операции про­должали введение препарата по схеме. 1-й группе больных (16) кетопро­фен на всех этапах вводили внутримышечно, во 2-й группе (16) - рек-тально. В 1 мл раствора содержится 50 мг вещества (ампулы 100 мг/2 мл), 1 свеча - 100 мг препарата. Другие формы препарата (таблетки-ретард 100 мг, таблетки-форте 200 мг, капсулы 150 мг) не использовались. Качество анальгезии кетоналом оценивали по шкале вербальных оценок (ШВО): 0 — боли нет, 1 балл - слабая боль при движениях, 2 балла - слабая боль в покое и умеренная при движениях, 3 балла - умеренная боль в покое и сильная при движениях. О переносимости терапии судили по харакетру, частоте и выраженности побочных эффектов в баллах (0 - нет, 1 балл -слабо, 2 балла - умеренно, 3 балла - сильно выраженные).
Схема профилактики и лечения послеоперационного болевого синд­рома с применением кетопрофена (кетонала) представлена на таблице.
Схема профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома с применением кетопрофена (кетонала)

Препарат
Порядок применения при разных операциях

операции малой травматичности (неполостные)
операции средней
травматичности
(полостные)
операции большой травматичности (абдомнальные, торакальные)
Кетонал
за 1 ч до операции 100 мг;
после операции 200-300 мг/сут
за 1 ч до операции 100 мг;
после операции 200-300 мг/сут
за 1 ч до операции 100 мг;
после операции 300 мг/сут
Трамал

100 - 300 мг/сут

Бупренорфин


после операции 0,3—0,9 мг/сут
Сроки введения первой дозы кетонала после операции зависели от продолжительности операции, которая в среднем составляла 2,65 ± 1,05 ч. При продолжительности операции более 3 ч 7 больным 1-й групы после ее окончания (на операционном столе) вводили вторую профилактическую дозу кетонала 100 мг в/м. Остальным 9 больным 1-й группы и всем (16) больным 2-й группы первую послеоперационную дозу кетонала (100 мг) назначали после перевода пациентов в отделение интенсивной терапии при появлени первых болевых ощущений в области операции, не дожида­ясь развития сильной боли, и проводили объективизацию эффекта. После введения профилактической дозы кетонала ни у одного пациента не отме­чено каких-либо побочных явлений. Течение общей анестезии и операции было обычным, не наблюдалось повышенной кровоточивости. Продолжи­тельность операций колебалась от 1 до 4,75 ч (в среднем 2,65 ± 1,05 ч).
Интенсивность боли по ШВО непосредственно перед введением первой послеоперационной дозы кетонала соответствовала слабой или умеренной (1-я группа - 1,8 ± 0,25 балла; 2-я группа - 1,8 + 0,4 балла). Уменьшение боли Пациенты 1-й группы отмечали в среднем через 29,7 + 4,3 мин после в/м введения кетонала, больные 2-й группы ­через 32,5 ± 8,1 мин после ректального введения (различия недосто­верны). Максимальный анальгетический эффект развивался спустя 46,5 ± 5,1 и 47,5 ± 8,2 мин соответственно. Продожительность анальге­зии после введения 100 мг кетонала в/м составила 8,0 ± 1,7 ч, а при ректальном введении - 10,1 ±2,1 ч (различия недостоверны).
Интенсивность боли по ШВО (независимо от способа введения препа­рата) при введении первой послеоперационной дозы кетонала снижалась в среднем с 1,8 ± 0,3 до 0,4 ± 0,3 балла (полное отсутствие или незначительная боль). У 14 (43,7%) из 32 больных боль устранялась полностью (0 баллов), и в дальнейшем хорошее или отличное обезболивание (0-0,5 балла ШВО) у них поддерживалось с помощью моноанальгезии кетоналом в течение всего послеоперационного периода без применения опиоида. Полноценная мо­ноанальгезия кетоналом достигалась у ряда больных как 1 -й (6 человек), так и 2-й (8) групп после операций, на органах шеи (тиреоидэктомия, ларингэк-томия, операция Крайня - 6 пациентов), органов малого таза (экстирпация матки с придатками - 4, ампутация и биопсия шейки матки - 2, трансурет­ральная резекция мочевого пузыря - 1 больной) и в 1 случае даже после нефрэктомии с парааорталъной лимфаденоктомией. Это указывает на мощ­ный эффект кетонала как анальгетика периферического действия, с одной стороны, и на неменьшую активность ректального способа введения кето­нала в сравнении с внутримышечным, с другой стороны.
Общая доза кетонала в 1 -е сутки послеоперационного периода соста­вила у больных 1-й группы 287,5 ± 50 мг (200-400 мг), у больных 2-й группы 225,0 ± 44,7 мг (200-300 мг).
Трамал был применен для повышения эффективности анальгезии у 10 больных 1 -й группы и у 8 больных 2-й группы. Его назначали в дозе 100 мг в/м 1. 2 или 3 раза в сутки (по показаниям) для дополнения эффекта кетонала. Общая доза трамала в 1-й группе колебалась от 100 до 300 (200 ± 66,7) мг/сут, во 2-й группе - от 100 до 200 (114,29 + 37,8) мг/сут.
Качество обезболивания в 1-е сутки после операции в обеих группах в целом оценено как отличное (полное устранение боли) у 16 пациентов из 32 (50%), как хорошее (сохранение незначительной боли) у 14 (43,7%) и как удовлетворительное (сохранение умеренной боли) — у 2 (6,3%).
В двух последних случаях для достижения полноценной анальгезии после расширенной нижней лобэктомии и экстирпации матки с при­датками и резекции большого сальника на фоне суточной дозы кето­нала 300 мл потребовалась замена трамала бупренорфином (сангезик в однократной суточной дозе 0,3 мг), который в дальнейшем был дос­таточен для поддержания отличной или хорошей анальгезии в сочета­нии с кетоналом. На 2-е сутки послеоперационного периода у всех больных обезболивание было отличным (22 пациента, 68%) или хоро­шим (10 пациентов, 32%).
Дозы кетонала и трамала с 3-х суток послеоперационного периода постепенно сижались с уменьшением БС.
Оценка переносимости терапии кетоналом не выявила никаких осложнений, которые возможны при применении НСПВП.
Наиболее точно судить о побочных эффектах кетонала можно было при изолированном введении его первой послеоперационной дозы у всех пациентов, а также в процессе моноанальгезии кетоналом (14 на­блюдений). Первая послеоперационная доза кетонала, введеная внут­римышчно или ректально, у 21 из 32 пациентов не вызвала никаких побочных появлений, у 11 пациентов отмечено небольшое увеличение влажности кожных покровов (потоотделения слабой степени выражен­ности - 1 балл) без каких-либо других побочных симптомов. При мо­ноанальгезии кетоналом ни у одого из 14 пациентов в течение после­операционного периода не было никаких побочных явлений. При сочетанной анальгезии кетоналом и трамалом у одного пациента от­мечалась преходящая тошнота, связанная, вероятно, с трамалом, по­скольку она не имела места при изолированном профилактическом введении кетонала перед анестезией и операцией. Легкая потливость наблюдалась при сочетанной анальгезии у 12 пациентов.
Все исследованные показатели состояния больных (АД, ЧСС, Sa02, ЭКГ, КОС) в течение послеоперационного периода были стабильны­ми и достоверно не изменялись под влиянием кетонала и трамала.
Таким образом, кетонал является высокоэффективным средством профилактики и лечения послеоперационного БС при больших полос­тных и неполостных операциях. Превентивное внутримышечное или ректальное введение кетонала за 1 час до начала операции, а затем в раннем послеоперационном периоде предотвращает развитие после­операционного БС и значительно снижает потребность в опиоидах.
При такой тактике достигается эффективная моноанальгезия кетона­лом (до 300 мг/сут) у больных, перенесших большие неполостные опера­ции (тиреоидэектомия, ларингэктомия с расширенной шейной лимфа-денэктомией, трансвагинальная ампутация шейки матки и др.). При внутриполостных операциях на фоне профилактической и послеопера­ционной кетоналовой анальгезии для достижения полноценного после­операционного обезболивания у большинства пациентов достаточно до­полнительного применения опиоида средней потенции - трамала (200-300 мг/сут) без использования морфиноподобных анальгетиков. В случаях недостаточной анальгезии вместо трамала требуется более сильный опи-оид бупренорфин, дающий хороший эффект в минимальной дозе 0,3 мг.
Кетродол
Успехи фармакологии в последние десятилетия привели к созда­нию нового представителя группы НСПВП, заметно выделяющегося своей анальгетической активностью.
Это кеторолак трометамин («Тора-Дол» фирмы Рош, Швейцария; «Кетанов» фирмы Ранбакси, Индия; «Кетродол» - Дэва Холдинг, Тур­ция). Он является производным пирроло-пиррола, новой а-замеще-ной артиуксусной кислоты, структурно близкой к препаратам тол ме­тин и зомперак (Buckley М.Т., Brogden R.N., 1990). Препарат, подобно всм представителям группы НСПВП, обладает противовоспалитель­ной, жаропонижающей и антиагрегационной активностью,! но отли­чается от них выраженностью анальгетического эффекта. Кеторолак трометамин (кетродол) быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, его максимальная концентрация в плазме при приеме per os \/отмечается на 30—40 минуте, при внутримышечной инъекции'- на 40—45 минуте. Биодоступность для кетродола составляет 80%, период пблувыведения 3,8—8,6 ч. Связь с белками 99,2%. Кеторолак тромета­мин и его метаболиты выделяются на 91,4% с мочой. Кетродол проходит через плаценту, но практически не определяется в грудном молоке. Ос­новным путем биотрансформации у человека является конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Каждая ампула в 1 мл содержит 30 мг кеторо-лака трометамина. Каждая таблетка содержит 10 мг кеторолака тромета-мина. Начало анальгетического эффекта через 30 минут после внутримы­шечного введения, максимум - через 1—2 часа, продолжительность 4-6 часов. После орального применения быстро всасывается. Начало анальге­тического эффекта отмечается через 1 час после орального применения, максимум — через 1—2 час, продолжительность 4—6 часов.
Р.Н. Лебедева с соавт. приводят таблицу сравнительной эффектив- ' ности кетродола при приеме внутрь, по данным зарубежных авторов, из которой видно, что он превосходит аспирин, парацетамол, кодеин, ибупрофен и диклофенак.
Сравнительная эффективность кеторолака при приеме внутрь

Показания
Исследование
Анальгетическая эффективность
Стоматологические операции
Forbs J.A. и соавт., 1987, 1990
КТ 20—10 мг > аспирин 600 мг
КТ 20—10 мг > парацета­мол 600 мг + кодеин 60 мг
Гинекологические операции
Vangen О. и соавт., 1988
КТ 20—10 мг = ибупрофен 400 мг
КТ 10 мг = парацетамол 1000 мг + кодеин 60 мг
Ортопедические операции
McQuay H.J. и соавт., 1986
КТ 10 мг = парацетамол 1000 мг > парацетамол 500 мг
Ортопедические и гинекологические операции
Bloomfield S.S. и соавт, 1986
КТ 20—10 мг = аспирин 650 мг
Мышечно-скелетные боли
Buckley М.Т. и соавт., 1990
КТ 10 мг 4 раза в день = диклофенак 50 мг 3 раза в день > ибупрофен 400 мг; парацетамол 600 мг + кодеин 60 мг 4 раза в день
При парентеральном введении кетродол является более эффектив­ным. Так, исследования однократного внутримышечного введения кетро­дола с морфином при болях после больших хирургических операций пока­зали, что анальгетическая активность препарата в дозе 10 и 30 мг сравнима с 12 мг морфина и достоверно превышает морфин в дозе 6 мг (Jee J.P .et al., 1986). Кетродол характеризуется быстрым, сравнимым с морфином, началрм действия и большей продолжительностью купирования болей. После больщих операций обезболивание носит четкий дОзозависимый характер. Сравнительное исследование с многократным внутримышечным введени­ем кетродола (324 больных), 6 и 12 мг морфина (110 и 108 больных соот­ветственно) показали одинаковую эффективность кетродола и 12 мг мор­фина (Brown C.R. et al., 1990). Частота раннего исключения из исследования по причине недостаточной анальгезии составила 29% для кетродола, 34% для 6 мг морфина и49% для 12 мг морфина. Кетродол, вводимый внутримы­шечно в дозе 30 мг, дает более высокий анальгетический эсрфект, чем 50 и 100 мг петидина (Brown C.R. et al., 1988; Stanski D.R. et al., 1990).
Мы применили кетродол для обезболивания после травматологичес­ких операций у 62 больных. Среди них мужчин быЛо 48, женщин 14 человек, использовали кетродол фирмы «Дева Холдинг» (Турция) по 30­60 мг внутримышечно в зависимости от физического состоянияи и веса больных. Пациентам с массой 60—70 кг применяли 30 мг, физически крепким, с массой тела 80 кг и более — 60 мг. Мужчинам потребовалось инъекций в среднем 3,25 + 0,03, женщинам - 1,71 ± 0,06, т.е. женщинам требуется введение меньших доз препарата — 1—2 инъекции, мужчинам — 3—4. Хорошие и удовлетворительные результаты получены в 74,3% всех наблюдений, причем процент неудач у мужчин был 33,3%, а у женщин— 21,4%. Необходимо отметить, что на фоне неудовлетворительного обезбо­ливания кетродолом для купирования боли было достаточно анальгина с димедролом (Sol. Analgini 50%—2 ml; Sol.Dimedroli 1% — 3 ml). Положи­тельным качеством кетродола мы считали практическое отсутствие дис-пептических расстройств; только у 1 женщины имела место тошнота, прошедшая самостоятельно, что составляет 2,1% всех наблюдений. По­бочных явлений не наблюдалось. Таким образом, использование кетродо­ла после травматологических операций целесообразно, так как позволяет обойтись без наркотических анальгетиков даже в случаях неудач. Можно полагать, что имеет место феномен потенцирования эффекта кетродола димедролом и анальгином.
После полостных операций, по данным Р.Н. Лебедевой и соавт. (1999), применение кетродола (кеторолака) в виде внутривенной или внутри­мышечной инъекции в разовой дозе 30 мг обеспечивает хорошее и удов­летворительное обезболивание у 83% больных. В среднем по группе ин­тенсивность болевого синдрома после одной инъекции кетродола уменьшилась практически в 2 раза — с 7±0,2 до 3±0,2 балла. Снижение интенсивности болевого синдрома отмечалось на 15—30 минуте с макси­мальным эффектом на 1,5—3 часа. Эффективность препарата зависела от интенсивности болевого синдрома, на фоне которого применялась тера­пия. У пациентов с сильными болями кетродол оказался эффективен у 75%, из них хорошее обезболивание было у 57%, удовлетворительное - у 18%. При болях средней итенсивности адекватное обезболивание отмече­но у 91% пациентов. В 1-е послеоперационные сутки сильный болевой синдром оставался только у 17% больных, которым вводили опиоидные анальгетики (промедол 20 мг подкожно). К 3-м послеоперационным сут­кам у 68—80% больных сохранялась слабая боль при движении, при том не требовалось дополнительного введения опиоидных анальгетиков. В це­лом по группе (11=60) хороший анальгетический эффект после однократ­ной инъекции в 1 сутки после операции достигнут у 55%, удовлетвори­тельный — у 29% больных. На 2-е сутки после операции хорошая анальгетическая эффективность отмечена у 75% больных, к 3-м суткам — у 96%. Неадекватным обезболивание кеторолаком оказалось у 13% боль­ных. Снижение болевого синдрома на 50% в течение 6-часового периода наблюдалось после однократного введения дозы в 30 мг отмечено у 73% больных. Продолжительность действия препарата составляла 1,5—12 часов (в Среднем 6+0,4 часа). Длительность обезболивающего действия кетродола более 6 часов имела место у 60% больных, более 8 часов — у 13%. В среднем суточная доза кетродола при его назначении по показаниям составила: в 1-е сутки 94+2 мг, во 2-е сутки 74±4 мг, на 3-й сутки — 66±4 мг. Необходи­мость дополнительного введения опиоидов отмечена в 1, 2 и 3—4 сугки после операции у 35, 19 и 16% больных соответственно. В тех случаях, когда дополнительным анальгетиком являлся промедол, его средняя доза в 1,2 и 3—4 сутки составила 33+5, 30+7, 25+7 мг соотетственно. У больных с по­стоянной инфузией кетродола и введении «при болях» 20 мг промедол а подкожно хороший результат обезболивания в течение 1-х и 2-х суток по­стоянной инфузии отмечен у 62 и 89% соответственно. Потребность в до­полнительном введении промедола возникла у 50% больных, которым был назначен кетродол в виде постоянной внутривенной инфузии. Следует от­метить, что в среднем по группе интенсивность болевого синдрома до на­чала обезболивающей терапии была менее выраженной у пациентов с по­стоянной инфузией препарата, чем у больных, которым его назначали при болях. Данное различие объясняется ранним началом введения препарата на фоне слабой боли. Мы разделяем это мнение Р.Н.Лебедевой с соавтора­ми. Представляется обоснованным начинать обезболивание пациентов как можно раньше — на фоне слабой боли, пока она не стала невыносимой. Устранение болевого синдрома на «пике интенсивности», когда больному уже «невмоготу», очень трудно и неприятно. Обычные дозы могут не дать эффекта, требуется дополнительное введение, и это все происходит тогда, когда пациент страдает, жалуется, негодует, сомневается в том, пройдет ли когда-нибудь боль, так как необходимое для проявления анальгетичес-кого эффекта время тянется медленно и кажется бесконечным измученно­му болью послеоперационному больному.
Учитывая относительно высокую эффективность кетродола, счи­тают, что обезболивающая терапия В послеоперационном периоде (при отсутствии противопоказаний) должна начинаться с его назначения в качестве «базисного анальгетика», лучше внутривенно капельно.
Идеальным способом является анальгезия, контролируемая пациентом.
Анальгезия, контролируемая пациентом (Patient-controlled analgesia — РСА), или «обезболивание по требованию», является альтернативой тради­ционно применяемому — «по показаниям», или плановому назначению аналь­гетиков. КПО — метод, при котором пациент самостоятельно, путем зара­нее установленных врачом доз осуществляет введение анальгетика при помощи программируемого шприцевого перфузора. Данный метод зарубежом рас­сматривается в качестве «золотого стандарта» после операционного обезбо­ливания. Важным аспектом этой проблеме является выбор наиболее эффек­тивных и безопасных анальгетиков, определение режима их введения.
Основными преимуществами КПО перед традиционным назначением анальгетиков являются: обеспечение эффективного обезболивания согласно индивидуальным потребностям больного, быстрое достижение желаемого эффекта, сокращение времени, в течение которого пациент находится без обезболивания, стабильная концентрация анальгетика в плазме крови, эко­номия времени медицинского персонала, снижение частоты побочных эф­фектов. Для исключения риска передозировки препарата в приборе есть возможность программирования ряда показателей (локаутинтервал, 4-, 6-ча­совая предельно допустимая доза т.д.). Кетродол считается перспективным анальгетиком для проведения КПО, даже после обширных полостных опе­раций (O'Hara D.A. et al,, 1997), Р.Н. Лебедева с соавторами (1999) счита­ют, что использование кетродола для КПО очень важно с точки зрения безопасности больных. Они использовали его у 12 больных. Использовался следующий режим введения препарата: в зависимости от выраженности исходного болевого синдрома начальная доза составляла 0—15 мг, болюс-ная доза — 3 или 5 мг, локаут-интервал - 10 минут; максимальная 4-часо­вая доза препарата составила 60 мг. При недостаточной эффективности, а также в случаях, когда 4-часовой или суточный лимит доз кетродола был исчерпан, назначали промедол в дозе 20 мг подкожно.
Частота хорошего обезболивания в течение 1-х и 2-х суток после­операционного периода составила 67 и 87% соответственно. Неудов­летворительное обезболивание у больных с кетродолом отмечно в 13% наблюдений. Потребность в препарате при использовании КПО соста­вила в течение 1-х и 2-х суток 115+7 и 99+7 мг соответственно. Необ­ходимость в дополнительной анальгезии имела место у 505 больных, при этом потребность в промедоле у этих больных составила в 1-е и 2-е сутки проведения КПО 33+7 и 35±10 мг соответственно. Таким обра­зом, КПО с кетродолом дает достаточно хороший эффект.
Исходя из достаточно хорошего анальгетического эффекта кетродо­ла, он находит себе применение и для обезболивания оперативных вме­шательств в качестве интраоперационного анальгетика. Так, В. Г. Прахье (1997) применяет его во время лапароскопических холецистэктомий в дозе 0,7 мг/кг, но не более 60 мг, что позволяет снижать дозу фентанила до 3 мкг/кг. Наконец, D.N. Thrush, M.L. Steigner (1993) прменяют его до операции, считая,, что он может явиться альтернативой морфина в схеме премедикации у пациентов перед аортокоронарным шунтированием.
Не вдаваясь в дискуссию, целесообразно ли использовать кетродол у коронарных больных, так как есть мнение, что в тех клинических си­туациях, когда велика роль прОстагландина 12 в поддержании коронар­ного кровотока (острая недостаточность кровообращения, шок, коро-нароспазм), к использванию НСПВП следует подходить осторожно (Camu F. et al., 1990), мы видим в этой работе подход к идее превентив­ной, опережающей анальгезии.
Работы последних лет позволили досконально изучить нестероидные противовоспалительные препараты не только для снятия послеопераци­онной боли, но и для ее профилактики. Так, анальгетики из группы НСПВП стали применять для опережающей анальгезии, что достигается введением препарата до вводного наркоза. В. Ben-David и соавторы (1996) применяют кеторолак с этой целью у больных, оперируемых по поводу паховой грыжи, в условиях регионарной анестезии. По свидетельству ав­торов, кеторолак значительно снизил потребность больных в местном анестетике. Р.Т. Chui, Т. Gin (1995) используют внутривенно кеторолак (30 мг) или диклофёнак (75 мг) приблизительно с равным эффектом для профилактической и послеоперационной анальгезии у больных, пе­ренесших лапароскопическую стерилизацию.
По данным А.И. Салтанова и соавторов (1998), анальгетик неопиатного механизма действия оксадол (нефопам) оказался эффективным у 80,8% боль­ных, оперированных по поводу различных онкологических заболевании, несколько меньшую эффективность имел кеторолак (тора-дол) — 58% боль­ных. Применение указаных препаратов с целью профилактики болевого син­дрома дало еще более высокие результаты. Введение оксадола в конце опера­тивного вмешательства (как правило, вместо основного анальгетика фентанила) привело к отсутствию послеоперационных болей у 87,5%, тора-дола — 80% пациентов. Особенно впечатляет эффект этих препаратов у боль­ных, оперированных по поводу опухолей на поверхности тела, молочной железе и Других неполостных вмешательствах. Н.А. Осипова и соавт. (1999) использовали кеторолак трометамин (кетанов, «Ranbaxy», Индия) для про­филактической анальгезии в составе премедикации (30 мг внутримышечно за 1 час до начала операции в сочетании с диазепамом и атропином) с целью защиты периферических болевых рецепторов и снижения болевой импулъсации из операционой раны у 30 онкологических больных. Общая анестезия осуществлялась фентанил ом, седуксеном, кали п солом и закисью азота (66%) с применением контрикала (30.000 М.Е.), начиная с этапа ин­дукции. Ингибитор кининогенеза является обязательным компонентом об­щей анестезии при тяжелых внутриполостных операциях, как средство про­филактической анальгезии и уменьшения посттравматических изменений в оперируемых тканях. Эффективность профилактического применения кета-нова оценивали, сравнивая течения анестезии и средний расход препаратов у больных, получавших профилактическую дозу кетанова, с идентичной контрольной группой (94 пациента) без профилактического применения кетанова (контрольная группа). Профилактическое применение кетанова по­зволило снизить дозу калипсола на 25,5%, что подтверждает значимость до­полнительной анальгезии. Сроки введения первой дозы кетанова после опе­рации зависели от продолжительности операции, которая в среднем была 3,9 + 1,6 часа. При продолжительности операции более 4 часов 23 больным кетанов вводили сразу же после их завершения в дозе 30 мг внутримышеч­но, так как к этому моменту проходило не менее 6—7 часов после введения предоперационной профилактической дозы. Остальным 7 больным основ­ной группы послеоперационную дозу кетанова (30 мг) назначали через 2— 3 часа после окончания операции, т.е. через те же 6—8 часов после 1-й инъ­екции, не дожидаясь развития сильной боли. Интенсивность боли в первые часы послеоперационного периода перед введением кетанова была слабой или умеренной, потребность в дополнительном введении сильных опиоидов была сниженной в 3 раза. Применение препарата не сопровождалось гемор­рагическими осложнениями и оказывало благоприятное влияние на показа­тели гемодинамики в плане профилактики тромбоэмболических осложне­ний, не требуя дополнительного введения гепарина. Авторы заключают, что кетанов является высокоэффективным средством профилактики и лечения послеоперационного болевого синдрома.
Хотя Фармакологическим комитетом одобрены таблетированные и инъекционная (внутримышечная) формы применения кеторолака, в за­рубежной литературе уже накоплен определенный опыт его внутривенного применения (Brown C.R. е al., 1990; Kenny G.N.C. et al., 194; Ready L.B. et al., 1994). R.K.Packer и соавторы (1994) считают, что в послеоперацион­ном периоде, когда имеется необходимость частого введения анальгетика, целесообразно использовать внутривенный путь введения препарата. На­копленный опыт показывает отсутствие каких-либо побочных эффектов, связанных с внутривенным путем введения кеторолака. Такую же точку зрения высказывает и Р.Н. Лебедева с соавторами (1999). Мы считаем, что при внутривенном пути введения кетродола он может находить примене­ние и во время оперативных вмешательств, и при обезоливании на догос­питальном этапе, а также по всем тем показаниям, что существуют для сильных анальгетиков. В работе W. Oosterlinck и соавт. (1990) показана эф­фективность кетродола в купировании приступа почечной колики. Ис­пользуется препарат для купирования болевого синдрома у неоперабель­ных онкологических больных, при миалгии, артралгии.
В настоящее время кетродол активно изучается во всем мире на предмет безопасности в клинической практике у пациентов с боле­вым синдрмом различной этиологии. Достаточно сказать, что резуль­таты применения кетродола были представлены и активно обсужда­лись на V—VII Международных конгрессах по боли.
Противопоказано применение кетродола при беременности, родах, кормлении грудью, эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечно­го тракта в фазе обострения, «аспириновой» астме, выраженной почечной недостаточности (креатинин плазмы выше 50 мг/л), повышенной чувстви­тельности к кетродолу и другим НСПВП, аллергии на кеторолак, аспирин и другие ингибиторы циклооксигеназы, гипокоагуляци, геморрагических инсультах и подозрении на них, геморрагических диатезах, гиповолемии, выраженной дегидратации. Фирма - производитель кетродола «Deva Holding* (Турция) указывает, что ввиду отсутствия достаточного клинического опыта препарат не рекомендован детям до 16 лет и больным старше 65 лет. Кетро­дол должен употребляться с осторожностью при нарушении функции пе­чени и почек, эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечных кровотечениях в анамнезе, артериальной гипер­тензии и хронической недостаточности кровообращения (вызывает задер­жку жидкости в организме подобно другим НСПВП). Может удлиняться время кровотечения. Воздействие препарата на тромбоциты прекращается через, 24-48 часов после отмены (Conrad К.А. et al., 1988). Из побочных эффектов изредка на фоне приема кетродола отмечаются тошнота, дис­пепсия, боли в животе, сонливость, потливость, отеки, реже - наруше­ние внимания, депрессия, эйфория, крапивница, эозинофилия, измене­ния вкуса и зрения, приступы удушья. При длительном неконтролируемом приеме возможно ульцерогенное действие (Lanza F.L. et al., 1987). По дан­ным J.P. Lee et al. (1986), проводивших исследования кетродола в различных дозировках - от 10 до 90 мг у 144 больных, наиболее частыми побочными эффектами после внутримышечной инъекции препарата являются сонли­вость (до 17%), тошнота (до 8%), головокружение (до 6%). По данным Р.Н. Лебедевой и соавт. (1995), применявших кетродол в послеоперационном периоде у 30 больных, побочные явления отмечались у 4 (13%) больных. У 2 (6.5%) больных имели место потливость и чувство жара. У одного больно­го был установлен диагноз геморрагическго гастрита, у 1 больной на 2 день после приема кетродола отмечалось повышение уровня трансаминаз. Нор­мализация произошла после 4-х суток.
Подводя итог исследований кетродола, можно сказать, что это перс­пективный препарат и необходимо дальнейшее углубленное изучение его возможностей в хирургии и анестезиологии-реаниматологии.
Кислота мефенамовая
P. Scherpereel (1985), P.J. Harreraet al. (1988) рекомендуют как анальгетик для послеоперационого обезболивания мефенамовую кислоту.
Кислота мефенамовая - ^(2,3-Диметилфенил)-антраниловая кислота. Синонимы: Понстел, Coslan, Lysalgo, Mefenamic acid, Parnemed, Ponstan, Ponstel, Ponstyl, Tamston и др. Кристаллический порошок серовато-белого цвета. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.
Мефенамовая кислота является производным антриниловой кислоты, имеющей элементы структурного сходства с салициловой кислотой и ее производными, применяемыми в качестве противовоспалительных средств. Она обладает анальгезирующей, жаропонижающей и противовоспалитель­ной активностью, причем как противовоспалительное средство превосходит по активности салицилаты. По анальгезирующей активности мефенамовая кислота равноценна бутадиону и превосходит салицилаты, а по жаропони­жающему действию равна этим препаратам. По механизму действия месре-намовая кислота близка к другим НСПВП. По способности угнетать биосин­тез простагландинов занимает промежуточное место между бутадионом и индометацином. Назначают внутрь (после еды) взрослым по 0,5 г 3—4 раза в день. При необходимости и хорошей переносимости увеличивают суточную дозу максимально до 3 г. детям в возрасте 5—10 лет назначают по 0,25 г 3—4 раза в день, старше 10 лет - по 0,3 г 3—4 раза в день. Побочные явления, показания и противопоказания те же, что и при салицилатах.
Форма выпуска: таблетки серовато-белого цвета по 0,25; 0,35 и 0,5 г в упаковке по 50 штук. Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.
За рубежом (Индия) впускается комбинированный препарат - таблет­ки «Ланагесик» (Lanagesic), содержащие 0,25 г мефенамовой кислоты и 0,5 г парацетамола. Надо сказать, что при всех своих положительных качествах кислота мефенамовая очень мало используется в практике анестезиологов и хирургов вследствие того, что не может применяться парентерально.

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ДРУГИХ ГРУПП
(блокаторы натриевых, кальциевых каналов, ингибиторы обратного захвата моноаминов, антагонисты возбуждающих аминокислот, закись азота, блокаторы гистаминовых Hj - рецепторов и др.)
Эта группа ненаркотических анальгетиков весьма своеобразна. С одной стороны, в ней присутствуют общеизвестные анестетики — кетамин и закись азота, 6 которых написано так много, что простое перечисление авторов заняло бы не один десяток страниц. С другой стороны, мембраностабилизирующие средства, антидепрессанты, бло­каторы кальциевых каналов вообще как анальгетики используются в узко специализированных разделах медицины, и хирургии, анесте­зиологии, реаниматологии практически неизвестны. Наконец, анти-гистаминные препараты, издавна применяющиеся как средства, по­тенцирующие анальгетический эффект наркотических анальгетиков, как оказывается, обладают собственной анальгетической активнос­тью. Отдаленные понятия существуют у практикующих врачей и о ненаркотических анальгетиках: нефопаме, баклофене, лефетамине, кальцитонине. Поэтому предлагаемые нами данные по анальгетикам этой группы представляют определенный интерес.

Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
Противоэпилептические средства карбамазепин и дифенин (об­ладает также антиаритмическим свойством) оказались эффектив­ными для лечения типичной невралгии тройничного нерва. Эффек­тивность их в данном случае объясняют двумя механизмами. Блокируя натриевые каналы мембран нейронов в ядрах тройничного нерва, вещества понижают активность генератора патологически усилен­ного возбуждения. Кроме того, при блокаде натриевых каналов в мембранах афферентных волокон тройничного нерва уменьшается импульсация, формирующая болевой пароксизм (McOuay Н. et al., 1995).
Карбамазепин применяют иногда в диагностических целях: если после приема 0,6-0,8 г препарата болеутоляющий эффект не возника­ет, диагноз тригеминальной невралгии следует подвергнуть сомнению.
Карбамазепин и дифенин применяют также при языкоглоточной невралгии, пароксизмальных болях при рассеянном склерозе, диабе­тической невропатии.
Противоаритмические свойства мексилетина связаны с блоком на­триевых каналов. Отмечена его эффективность при лечении нейроген-ных болевых синдромов.
Ламотриджин относят к группе так называемых новых противо-эпилептических средств. Подобно «старым» средствам этой группы -дифенину, карбамазепину, ламотриджин блокирует потенциалзависи-мые натриевые каналы нейрональных мембран. Кроме того, он оказы­вает некоторое угнетающее влияние на глутаматергические механиз­мы за счет уменьшения выделения возбуждающих аминокислот в синаптическую щель (по-видимому, в связи с блоком натриевых кана­лов) и проявляет болеутоляющие свойства При лечении диабетичес­кой нейропатии и других нейрогенных болевых синдромов.

Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов (антидепрессанты)
Болеутоляющие свойства у трициклических антидепрессантов были обнаружены в начале 60-х годов, вскоре после введения их в психиат­рическую практику. Эти вещества оказались эффективными при лече­нии хронических болевых синдромов различного происхождения. До настоящего времени обсуждается вопрос, является ли болеутоляющее действие антидепрессантов отражением основного свойства этих ве­ществ или самостоятельным фармакологическим эффектом. Основой для дискуссии является тесная связь между хроническими болевыми синд­ромами и депрессивным состоянием: длительные боли индуцируют деп­рессию, депрессивное состояние усиливает болевые ощущения.
Рассматривая эту проблему, следует иметь в виду, что анальгетическая доза антидепрессантов примерно в 2 раза меньше той, которая использует­ся в психиатрической практике (для амитриптилина - 75 и 150 мг соответ­ственно). Антидепрессивный эффект развивается через 2—3 недели от нача­ла лечения, а для возникновения анальгезии достаточно 4—5 дней.
Болеутоляющий эффект трициклических антидепрессантов связыва­ют с угнетением обратного нейронального захвата моноаминов (серото-нина и норадреналина) в соответствующих синапсах мозга. В результате усиливаются сегментарные и супраспинальные механизмы контроля бо­левых импульсов. Помимо трициклических антидепрессантов — имизина и амитриптилина — болеутоляющее действие выявлено у антидепрессан­тов иного химического строения — флуоксетина, пароксетина, доксепи-на, циталопрама и многих других. Некоторые их этих веществ оказывают более избирательное действие, угнетая обратный захват серотонина либо норадреналина (Magni G., 1991; Sindrup S.H., 1993).
Эффективность антидепрессантов показана при постгерпетической не­вралгии, диабетической нейропатии, хронических болях в спине, фиброми-алгии, болях после инсульта, мигрени, головной боли напряжения и др.

Антагонисты возбуждающих аминокислот
Возбуждающие аминокислоты — L-глутаминовая и L-аспаригиновая — в качестве синаптических медиаторов участвуют в передаче сигналов на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. При этом наибо­лее важную роль играют, по-видимому, NMDA-рецепторы, участвую­щие в формировании хронических болевых синдромов. В связи с этим предполагалось, что антагонисты NMDA-рецепторов будут эффектив­ными средствами для предупреждения и купирования этих синдромов.
Кетамин - неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов - в ме­дицинской практике используется как средство для общей анестезии. В субнаркотических дозах (приблизительно 0,4 мг/кг в вену) обладает вы­раженным анальгетическим свойством. В ситуациях острой боли аналь­гетический эффект кетамина при введении в вену развивается в течение 10 мин и продолжается 2—3 часа. При введении в мышцу действие более продолжительно. Отмечается, что препарат более эффективен в отноше­нии болей соматического происхождения, нежели висцерального.
В последнее время кетамин с определенным успехом начали применять при хронической нейрогенной боли (постгерпетическая невралгия, глоссо-фарингеалъная невралгия и др.), болях в онкологической практике и др.
Кетамин вызывает повышение артериального давления и учащение со­кращений сердца с увеличением его минутного объема. Частыми побочны­ми эффектами являются галлюцинации и другие психические нарушения.
В связи с выраженными побочными эффектами у кетамина более перспективными средствами из группы антагонистов возбуждающих аминокислот представляются мемантин (противопаркинсоническое средство) и декстрометорфан, правовращающий изомер леворфанола. В отличие от последнего декстрометорфан не взаимодействует с опио-идными рецепторами.

Закись азота
Болеутоляющий эффект закиси азота, соответствующий 10 мг мор­фина, проявляется при ингаляции газа в концентрации 30-50%. Низ­кая липофильность соединения обусловливает быстрое наступление эффекта и столь же быстрое его прекращение после прекращения ин­галяции. Следует учитывать угнетающее влияние закиси азота на фун­кцию костного мозга при длительной ингаляции в связи с ингибиро-ванием метионинсинтетазы. Ингаляции закиси азота в анальгетических концентрациях следует ограничить 6-ю часами.

Блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов (димедрол)
Гистамин играет весьма важную роль в периферических ноци-цептивных механизмах (воспаление и др.), однако значение гистами-нергических нейронов ЦНС в процессах восприятия и контроля боли неясно. Хотя в экспериментах было показано наличие болеутоляющих свойств у антигистаминных веществ, вопрос о преимущественной ло­кализации из действия - на периферии или в ЦНС - не получил однозначного ответа. В клинических "условиях блокаторы гистамино­вых Hj-рецепторов проявили достаточную эффективность при болях умеренной интенсивности после хирургических операций, в онколо­гической практике, при поясничных болях. В перечисленных ситуа­циях чаще других применяют гидроксизин, или димедрол (Ramore MM., Schligtogh D.A., 1986).
Как известно, димедрол потенцирует действие наркотических аналь­гетиков, обладает седативным и снотворным действием. Кроме того, в эксперименте на 20 животных В.А. Беляков и соавторы (1993) установи­ли, что препарат обладает и анальгетической активностью. В дозе 2,5 мг/ кг он повышает порог соматической болевой чувствительности в 5 раз (р<0,001). Таким образом, димедрол может быть использован для купиро­вания острого болевого синдрома как самостоятельно, так и в сочетании с другими анальгетиками, в частности, с анальгином (см. анальгин).

Баклофен
Имеются сведения об анальгетическом эффекте ГАМК-ергических средств, в частности, баклофена, связанного с их сегментарным тормоз­ным влиянием (Раевский Н.С., Георгиев В.П., 1986; Машковский М.Д., 1998). Баклофен представляет собой 4-амино-3-(пара-хлорфенил)-масля-ную кислоту. Синонимы: Лиоресел, Baclon, Gabalon, Lioresal, Spastin, Baclon, Gabalon, Lioresal, Spastin. Баклофен сходен с производным у-аминомасляной кислоты аминалом и фенибутом. Он является агонис­том ГАМК-Б-рецепторов, а основное проявление его фармакологичес­кой активности — антиспастическое действие и анальгезирующее. Форма выпуска: таблетки по 10 и 25 мг в упаковке по 50 штук. Хранение: список Б. При использовании препарата возможны тошнота, рвота, головокру­жение. За границей имеется баклофен для внутривенного введения. Так, угнетая спинальные рефлексы, баклофен уменьшает мышечное напря­жение при рассеянном склерозе и других видах спастичности. Анальгети­ческое действие баклофена проявляется при лечении тригеминальной не­вралгии. По эффективности уступает блокаторам натриевых каналов.
О. Corli, G. Roma, М. Bacchini et al. (1986) использовали баклофен для обезболивания абортов в дозе 0,3 мг/кг внутривенно. В 25% не было необхо­димости в дополнительной анестезии. Не отмечено побочных эффектов.
А.Г. Нарышкин и соавторы (1989) из клиники функциональной нейрохирургии в г. Санкт-Петербурге используют баклофен в дозе 25 мг 3 раза в день в сочетании с клофелином в дозе 0,075 мг для лечения фантомных болей. Они отмечают хороший клинический эффект, про­должительность которого измеряется сроком от 4 месяцев до 1,5 лет.

Блокаторы кальциевых каналов
Ионы кальция участвуют в процессах регуляции болевой чувстви­тельности на разных этапах передачи ноцицептивных сигналов. Напри­мер, при стимуляции х-рецепторов эндогенными лигандами или опи-оидными анальгетиками блокируются кальциевые каналы мембран, что приводит к уменьшению тока кальция в окончания первичных аф-ферентов в спинном мозге и соответственно к угнетению выделения медиаторов. Аналогичный результат отмечается при открывании каль­циевых каналов при возбуждении ц-и S-рецепторов. На эксперимен­тальной модели показано, что повышение возбудимости нейронов спин­ного мозга в результате активации нейромедиаторной системы возбуждающих аминокислот опосредуется усиленным входом ионов кальция в клетки.
Блокаторы кальциевых каналов L-типа верапамил, нймодипин про­являют анальгетические свойства на ряде моделей экспериментальной боли у животных. В условиях клиники эти вещества оказались эффек­тивными при лечении нейропатических болей (Mitjanhich G.R., Ramachandrah J., 1995).
Значительный интерес представляет блокатор кальциевых каналов N-типа, обозначенный шифром SNX-111. Это пептид является продук­том жизнедеятельности морского моллюска Comix Magnus. Каналы N-типа обнаружены в значительном количестве в нейронах поверхностных слоев (пластины I и II) заднего рога спинного мозга, где заканчиваются С- и А-5-афферентные волокна, передающие ноцицептивные сигналы. Соединение CNX-111 проявило значительно большую активность, чем блокаторы каналов L-типа, на ноцицептивных моделях. В отличие от опиоидных анальгетиков при длительном применении SNX-111 не отмечено развития толерантности.
Кальцитонин
Анальгетическое действие кальцитонина при «незлокачественной» хро­нической боли известно с 1970 года. Антагонисты опиатов не влияют на его действие. В литературе обсуждается проблема безопасности его приме­нения с целью обезболивания (Lutze М. et al., 1988). Впервые кальцито­нин применен у больных с тяжелыми фантомными болями в 1982 году, однако еще раньше установили анальгетическое действие при болезни Педжета, когда он использовался внутримышечно. Кальцитонин являет­ся гормоном гипокальциемического действия, вырабатывается парафол-ликулярными светлыми клетками щитовидной железы и аналогичными клетками вилочковой и паращитовидных желез млекопитающих, живот­ных и человека. По химической природе кальцитонин является полипеп­тидом, состоящим из 32 аминокислотных остатков, молекулярная масса 3000-4000. Активность препарата выражается в единицах действия (ЕД) или международных единицах (ME). При определении биологическим методом за 1 ЕД принимается количество гормона, вызывающее у крыс снижение содержания кальция в крови на 10%. 1 ME соответствуют. 0,2 мкг чистого пептида (синтетического кальцитонина лосося). В нашей стране разработана инъекционная форма кальцитонина из щитовидной железы свиней под названием «кальцитрин». Он выпускается в виде стерильного лиофилизированиого порошка белого цвета. В 1 мг препарата содержится не менее 60 ЕД. Кальцитрин вводят внутримышечно или подкожно. Пре­парат растворяют в стерильной воде для инъекций непосредственно пе­ред применением. Форма выпуска: стерильный лиофилизированный по­рошок по 10 и 15 ЕД в Герметически закупоренных флаконах. Хранение: список Б, в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше +20° С. Раствор препарата хранят при температуре +4° С не более 5 дней. Импортный кальцитонин может применяться внутривенно.
D.P. Metz (1988) применил кальцитонин у 24 больных с острым боле­вым синдромом после ампутаций. Препарат вводили внутривенно в тече­ние 10-15 минут в дозе 200 ME. Уже при инфузии определяется четкий анальгетический эффект, в среднем через 20 минут. Обезболивание было достаточно выражено и длилось в среднем 217 часов. Препарат был эф­фективен во всех наблюдениях. Побочных эффектов выявлено не было.
Несомненно, что необходимо дальнейшее исследование анальге-зивного эффекта кальцитонина при остром болевом синдроме.
С . ' ;' ;
Лефетамин
В хирургической клинике известно использование производного фенилалкиламина, получившего название лефетамина. Его применя­ли для послеоперационного обезболивания у торакальных больных внутримышечно по 25 мг. Эффект длился до 4 часов. Улучшались жиз­ненная емкость легких, что выгодно отличало лефетамин от исполь­зуемых с этими же целями наркотических анальгетиков (Casali R. et al., 1987).
Нефопам
Нефопам (оксадол) — ненаркотический анальгетик гетероцик-
лической структуры. Он представляет собой 1-(5-метил-1-фенил-
3,4,5,6-тетрагидро-14-2,5-бензоксацина гидрохлорид). Близок по
структуре к дифенгидрамину и орфенадрину. Его возможный меха-
низм действия связывают с воздействием на дофаминовые, норад-
реналиновые и серотониновые рецепторы. Обладая высокой аналь-
гетической активностью, нефопам (оксадол) не вызывает
противовоспалительного и жаропонижающего действия (Салтанов
А.И. и соавт., 1998). Он не угнетает функций центральной нервной
системы, дыхания, не вызывает зависимости и привыкания. Выска-
зывается предположение о наличии у нефопама симпатомиметичес-
кого Действия (Tigerstedt L. et al., 1977). Относительно ненаркоти-
ческой природы нефопама в литературе существуют разногласия. Так
J. De Castro (1976) относит его к группе морфия, считая, что он
равен 1/2 его анальгетической активности. М. Е. Усанова и соавт. (1998)
трактуют нефапам как анальге:цщ^ентраш»ного действия. Все дру-
raF'aiTrop^^ ггрхгь^гздим, считают'его ненаркоти-
ческим анальгетиком. Поэтому мы идем за большинством, относя его к ненаркотическим анальгетикам.
A. f^urTspme, Е. Lasne (1975), использовавшие его у 74 больных для послеоперационного обезболивания, нашли, что Жмг нефопама дают такую же анальгезию, что и 12 мг морфина. Побочн^гх-^ффетктогГне отмечено.
L. Tigerstedt и соавторы (1977) установили, что 15 мг нефопама эквипотенциальны 50 мг петидина. Пик анальгетического действия развивается через 1 час после внутримышечной инъекции. Однако 100 мг петидина обеспечивают более полное обезболивание, чем 30 мг нефопама. В дозе 30 мг анальгетический эффект нефопама практи­чески такой же, как и при 15 мг. Большая доза только способствует удлинению срока его действия. Время восстановления болевой чув­ствительности после нефопама и петидина примерно одинаковое. Одышка и тахикардия встречались чаще после нефопама, а седатив-ное действие — после петидина. Высказано предположение о возмож­ности применения нефопама в дозе 15 мг как альт^налддвь^наркоти-ческим анальгетиками,л4щ_нали^и_ум^
роли. Удвоенж^дозь*-не^
U. Fhiffips, M.D.A. Vickers(1975)~~5^так5т эквипотенциальными дозалш^О^мг/кг нефопама и 0,15 мг/кг морфина. По их данным, аналь-уекгпри'ттстк
гетическии эффлект-тгртгте несколько уступает
по п|^о<д^жите^П5Но^тиморфину. Изменений сердечно-сосудистой си-
стемЁ1^1ЩгхштйТнТб^^ эффектов отмечают потливость
в течение 20—30 минут и развитие сонливости. '^Х,
V. Marti и соавторы (1987Уттрименили~не<ропам как внутримышечно, так и внутривенно — в дрзе 0,5 мг/кг^Анальгетический эффект был выра­жен сильнее при внутривенном введении, но при этом развивались побоч­ные эффекты — потливость, вплоть до профузнощлота и тревожность.
По-видимому, рациональной дозой надо считать 20 мг. При этом побочные эффекты минимальны (Calini D. et а1^*9§59ч"~"—
D. Calini и соавторы(1985) сравнили эффект внутримышечного вве­дения 20 мг нефопама и 30 мг пентазоцина для купирования болевого синдрома после гинекологических операций. Анальгетический эффект развивался одинаково быстро в обеих группах больных — начало через ^ 25 минут, максимум^ через 1 -3 .часа,^длительшхжь^пе менее 6 часов. Через 3,4 и 6~часов послеТшгфогГама анальгетический э^ето^ыл бо­лее выражен, чем после пентазоцина, и длился дольше. Характерной для обоих препаратов ^ларвщивость^:^88 и 64% соответственно. При нефопаме отмечалась еще*и потливость.
В последние годы нефопам_/оксадол7 стал находить себе место для профилактики и купирования болевого, сдндрома (БС) и синдрома озноба и мышечной дрожи (СОМД).
Наиболее показательной в этом отношении является работа
A. И.Салтанова, Ж.Б. Бошкова, Э.Г. Кадырова (1998), применивших
оксадол (нефопам) для обезболивания и лечения мышечной дрожи в
период постнаркозной адаптации онкологических больных. Ими про-
веден сравнительный анализ использования с этими целями рпиоида
трамадола (Трамал «Grunenthal») и представителя нестероидных про-
тивовоспалительных препаратов кеторолака (Тора-Дол «Hoffman La
Roch»). В связи с тем, что эта работа является наиболее цоказатель-
ной для характеристики препарата, мы позволили себе привести ее
детально, с описанием материала и методов, анализом результатов и
их обсуждением.
Итак, с целью послеоперационного обезболивания использовали трамал (135 больных) в дозе 100 мг и оксадол (152 больных) в дозе 20 мг. Для профилактики болевого синдрома (БС) использовали введение трамала (52 больных), оксадола (56) и тора-дола (70 больных). Для профилактики СОМД в конце операции 56 пациентам вводили тра­мал, 185 — оксадол в тех же дозах.
БС оценивали по 4- балльной шкале Herliger в модификации авто­ров: сильная боль (непереносимая) - 4 балла, умеренная (терпимая)
2 балла, отсутствие боли - 0 баллов. Необходимость модификации определялась, прежде всего, трудностью дифференцирования «уме­ренной» и «слабой» боли, соответственно оцениваемой по Herliger в 2 и 1 балл.
На основании субъективных ощущений больного и по вегетатив­ным проявлениям (тахикардия, гипертензия) определяли анальгети-ческую активность применяемых препаратов по методике Р.Н. Лебеде­вой и соавт. в модификации: без эффекта — 0 баллов, частичный эффект
2 балла, хороший эффект (полное исчезновение боли, успокоение пациента и нормализация АД и ЧСС) - 4 балла.
Интенсивность СОМД оценивали по шкале, приведенной в статье
B. А. Светлова (1994). Однако, учитывая трудности дифференцирования
так называемой «латентной спастичности» (0 баллов) и незначительно
выраженной истинной спастичности (1 балл), указанные формы былиобъединены в стадию умеренно выраженного СОМД и оценены, в 1 балл.
1 балл: кратковременное, быстро преходящее напряжение, тризм жевательной мускулатуры; клинически выраженная, истинная спа-стичность, преходящее незначительное напряжение жевательной и мимической мускулатуры, определяемое пальпаторно, и/или крат­ковременные фибриллярные сокращения, фиксируемые на карди­оскопе; 2 балла — «мышечная дрожь» — длительный, в течение 3—5 мин, гипертонус с фибриллярными сокращениями, охватывающий жевательные, мимические, кивательные, лестничные мышцы, мыш­цы, разгибающие голову, мышцы плечевого пояса, межреберные мышцы; 3 балла — озноб - длительный, стойкий гипертонус, с ко­роткими (3—5 мин) периодами расслабления, волнообразно охва­тывающий, помимо перечисленных мышц, еще и широчайшую мышцу спины и мышцы нижних конечностей.
Эффективность купирования мышечной дрожи оценивали сле­дующим образом: без эффекта — 0 баллов, частичный эффект — 2 балла, хороший эффект - 4 балла.
Результаты и их обсуждение. Анализ течения раннего посленар-козного периода у 1000 пациентов показал, что БС в течение пер­вых 2—3 часов после операции выявляется в среднем у 33.3% боль­ных, что зависит от характера оперативного вмешательства, суммарной дозы основного анальгетика (фентанил) и времени от его последнего введения до окончания оперативного вмешатель­ства. Менее чем у 20% больных ранний БС развивался после удале­ния опухолей кожи, небольших новообразований мягких тканей, опухолей молочной железы, новообразований головы и шеи (вклю­чая ларингэктомию), опухолей трубчатых костей (ампутации ко­нечностей, биопсии). Чаще (более 30% больных) БС развивался после онкогинекологических операций, а также вмешательств по поводу опухолей почки, мочевого пузыря, забрюшинных лимфа-денэктомий, а также паллиативных операций на желудке. Наибо­лее часто (до 80%) больные поступали в ПП с БС после операций на прямой кишке.
Лечение БС. Эффективность анальгетиков отражена в таблице. Видно, что при использовании препаратов наибольшей эффектив­ности удалось добиться после операций на молочной железе, обла­сти головы и шеи, по поводу опухолей мягких тканей, несколько меньшей — после полостных операций и операций при костных опу­холях. В целом хороший эффект был получен у 116 (85,9 ± 2,9%) из 135 больных, получавших трамал, и у 122 из 151 (8Q.,8 ± 3,1%) па­циента, получавших оксадол (р>0,05). Несколько реже удавалось до­биться полного эффекта после введения тора-дол а — у 42 (58 ± 5^8%) из 72 больных. После полостных операций хороший эффе1кт~тр^мал1Г отмечен достоверно чаще (р<0,01), чем после применения оксадола. Значительно меньшее число больных (33 ± 11,0%) было полностью обезболено после полостных операци'я^ора^дщтшт" что достоверно ниже по сравнению с трамалом и оксадолом (р<0,01).
Профилактика БС. Результаты интраоперационного введения пре­паратов с целью профилактики БС показали высокую эффективность всех трех препаратов.
Введение трамал а в дозе 100 мг внутривенно 52 больным оказалось полностью эффективным у 50 (96 ± 2,7%) пациентов; в 2 наблюдение ях недостаточная эффективность отмечена после удаления опухоли крестца и передней резекции прямой кишки.
Интраоперационное введение оксадола (56 больных) также оказа­лось весьма эффективным: хороший эффект прослежен у 49 (87 ± 5,9%) больных, в остальных 7 наблюдениях эффект был частичным и потре­бовал дополнительного введения трамала.
Результаты профилактического интраоперационного введения тора-дола следующие: из 30 больных раком молочной железы хороший эф­фект отмечен у 25 (83,3%), из 15 онкогинекологических больных — у 11 (73,3%), из 10 больных группы «полостные вмешательства» - у 6 (60%). Хороший эффект отмечен у всех больных группы «опухоли головы и шеи». В среднем (по общей группе) хороший эффект зарегистрирован у 56 (80,0%) из 70 больных.
Эти данные подтверждают результаты ряда авторов о высокой эф­фективности кеторолака в ранний послеоперационный период, однако его эффективность уступает трамалу и оксадолу, хотя при профилакти­ческом применении его эффективность значительно повышается, что требует дополнительного целенаправленного изучения этого феномена.
Меньшая эффективность тора-дола может объясняться неэффектив­ностью в отношении противоознобного действия, а на фоне развития СОМД труднее оценить противоболевой эффект препарата, как полный.
Результаты лечения и профилактики СОМД. Лечение и профилакти­ка послеоперационного озноба является одной из актуальных проблем периода ранней посленаркозной адаптации. СОМД нередко сопровожда­ется нарушениями гемодинамики, что является дополнительным факто­ром риска у больных с гипертонической болезнью и ИБС. В последние годы для обезболивания в период ранней посленаркозной адаптации с успехом используют препараты, способные не только эффективно обез­боливать пациента, но и ликвидировать СОМД. Это относится и к трама­лу, и к оксадолу. Не исключено, что в механизме противоознобного дей­ствия этих препаратов играют существенную роль центральные серотонинергические и адренергические рецепторы.
Анализ частоты и выраженности СОМД у 261 пациента, оперирован­ного по поводу различных злокачественных опухолей, отражен в таблице.
Интенсивность СОМД в период ранней постнаркозной
адаптации больных


Интенсивность СОМД
Всего
Число больных
1 балл
v    2 балла
3 балла


Абс.
60
11
83
261
%
23 + 2,6
45 ± 3,6
32 ± 2,8
100
С целью изучения эффективности трамала и оксадола, используе­мых для купирования и профилактики СОМД в период постнаркозной адаптации после различных онкохирургических вмешательств, указан­ные препараты применены у больных, перенёсших различные опера­тивные вмешательства: трансперитонеальная нефрэктомия, экстирпа­ция матки с придатками, эксплоративная лапаротомия, операция Гартмана, резекция большого сальника, ампутации бедра, плеча, ре­зекция большеберцовой кости, ларингэктомия и другие операции на гортани, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи и др.
Трамал (100 мг внутривенно) использован у 56 больных для купи­рования СОМД (при наличии боли и без отчетливых жалоб на боль). Оксадол (20 мг) применен с этой же целью у 185 больных (см. таблицу).
Противоознобный эффект трамала и оксадола


Эффект
Всего
Препарат
хороший
частичный
отсутствие


Трамал




абс.
47
3
6
56
%
84 ± 4,8
5,3 ± 2,9
10,7 ± 4,1
100
Оксадол




абс.
172

5
185 ;
%
92,9 ± 1,8
4,3 ± 1,9
2,7 ±1,6
100
Полученные результаты показали, что по противоознобной актив­ности препараты различались незначительно. Хороший эффект разви­вался достаточно быстро (через 3-5 минут после внутривенного введе­ния препаратов); одновременно достигалась хорошая анальгезия и ликвидировались связанные с ознобом вегетативные проявления (по­вышение АД, тахикардия) и некоторое снижение SpO,.
Таким образом, и трамал, и оксадол на сегодняшний день можно считать препаратами выбора при ликвидации СОМД или значительно­го ослабления при его выраженных проявлениях.
Было осуществлено превентивное введение трамала и оксадола в конце операции (при ушивании раны). Трамал получили 52 больных (1-я группа), оксадол вводили 56 пациентам (2-я группа). В 1-й группе СОМД был предупрежден у 51 (98,0%) больного, в одном наблюде­нии результат не был отчетливым. Во 2-й группе в течение 2-3 часов после операции СОМД развился только у - 1 пациента, у остальных (96,5%) оксадол надежно предупреждал развитие СОМД. Результаты свидетельствуют о надежных профилактических качествах трамала и оксадола в отношении развития раннего послеоперационного СОМД.
В заключение следует отметить высокую анальгетическую актив­ность трамала, оксадола и тора-дола, применяемых для купирования и профилактики болевого синдрома в период ранней постнаркозной адаптации. За счет высокой противоознобной активности анальгети­ческий эффект трамала и оксадола выглядит мощнее, хотя превентив­ное интраоперационное введение тора-дола дает обнадеживающие ре­зультаты и ставит вопрос о более углубленном исследовании этого феномена, а также и о дальнейших исследованиях анальгетического эффекта нефопама в других областях хирургии, в частности, в травма­тологии и ортопедии, а также на догоспитр^ьном этапе.
М.Е. Исакова, З.В. Павлова, Е.М. Зак (1998) показали новый аспект использования оксадола. Известно, что для терапии хронического боле­вого синдрома в домашних условиях необходимы эффективные, нарко­логически безопасные и хорошо переносимые анальгетики, способные улучшить качество жизни больных. Оксадол (нефопам) - анальгетик центрального действия — представляет собой вещество, обладающее интенсивным болеутоляющим действием. Препарат применен у 49 боль­ных с опухолями верхних дыхательных путей, из них у 12 в раннем послеоперационном периоде и 37 инкурабельных с выраженным боле­вым синдромом. В зависимости от показаний и интенсивности боли препарат вводили внутримышечно По 1 -2 мл 3-4 раза в сутки. Первона- j чальная доза — 20 мг. Анальгетический эффект наступал через 15 — 20 j минут и продолжался4^5дасов. При сильных болях начальная д5зТо^> I садола была увеличададо^Дй^г. Не отмечено развития зависимости при длительном (3 нед)1тЧ5именении оксадола, препарат хорошо перено­сился больными. По силе ан ал ьгетиуесгагоэ^^екта оксадол идентичен тращлу-м :щачител.ьно уступает омжшог^^ ре­акций набл!Од^Ше*-то111нота,"*голово^р3^ент!е7-повышенная чувстви­тельность к препарату, особенно у больных в раннем послеоперацион­ном периоде. Таким образом, оксадол является эффективным средством лечения послеоперационной боли умеренной интенсивности. При хро­нической боли оксадол приводит к облегчению страданий, в дозе_4Р_ мг купирует боли средней интенсивности на 5-6 ч. „.^-~—
Несомненно, что оксадол (нефопам) найдет себе еще и другие области применения.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕВЫХ СИНДРОМОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИНТЕНСИВНОСТИ БОЛИ
Профессором Н.А. Осиповой разработана концепция единого под­хода к лечению острых и хронических болевых синдромов (БС), ос­нованная на дифференцированном назначении наркотических средств в зависимости от интенсивности БС (по 4-балльной шкале), а также на обязательном сочетании опиоида с соответствующими ненаркотическими средствами в целях повышения эффективности обезболивания, уменьшения потребности в наркотическом аналь­гетике и связанных с ним осложнений. Мы считаем целесообразным подробно остановиться на рассмотрении этой концепции, посколь­ку она одобрена МЗ РФ и имеет статус методических указаний «По­рядок и сроки назначения наркотических анальгетиков» (Осипова Н.А., 1999).
Поскольку мы детально рассмотрели клинические аспекты исполь­зования наркотических и ненаркотических анальгетиков групп несте­роидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков-антипи­ретиков, мы сочли невозможным останавливаться на их характеристике, а акцентируем внимание на порядке и сроке назначения их при БС.
Сильные болевые синдромы, требующие применения наркотичес­ких средств, профессор НА. Осипова делит на две основные группы: острые и хронические, каждая из которых представлена разнообраз­ными причинами и механизмами развития болевых синдромов.
Общие принципы медикаментозного лечения болевых синдромов
1. Применяется единая тактика лечения острых и хронических БС, основанная на строгом соответствии назначаемых средств обез­боливания в зависимости от их интенсивности. Последняя уста­навливается врачом по простой шкале:

0
1
2
3
4
боли нет
. слабая боль
умеренная
сильная
очень сильная
Слабый БС (1 балл) должен устраняться с помощью анальгетиков периферического действия (кетопрофен, кеторолак, диклофёнак, анальгин, парацетамол и др.). При умеренной боли (2 балла) назначается опиоидный анальгетик центрального действия трамадол, не относящийся к наркотическим средствам, в сочетании с ненаркотическими анальгетиками перифе­рического и центрального действия.
Истинные наркотические средства должны назначаться только при сильных (3-4 балла) ОБС и ХБС.
27.Лечение боли должно быть по возможности этиопатогенетичес-ким, а не симптоматическим. Это наиболее радикальный под­ход, дающий быстрый положительный результат (исключение составляют инкурабельные заболевания). Во многих случаях эти­ология сильной боли, например, спастической, не требует при­менения наркотиков.
28.Назначение врачом пациенту средства обезболивания должно быть адекватно интенсивности боли и безопасно для пациента, т.е. дол­жно устранять боль, не вызывая серьезных побочных эффектов.
В случае назначения анальгетика, недостаточного для устранения боли, последняя сохраняется и начинает быстро нарастать за счет сум-мации болевых стимулов и перевозбуждения проводящих боль нервных структур; в результате формируется трудно устранимый БС.
Еще более опасно назначение слишком сильного наркотического средства при слабой или умеренной боли. Известны случаи смерти молодых пациентов в ранние сроки после малых оперативных вмеша­тельств в результате назначения для обезболивания морфина, бупре-норфина и других мощных опиоидов, приведших к глубокой депрес­сии ЦНС, остановке дыхания и кровообращения (Осипова Н.А, 1999).
29.Монотерапия наркотиками любых болевых синдромов (в том числе самых сильных) не должна применяться. В целях повыше­ния эффективности и безопасности обезболивания наркотик все­гда следует сочетать с ненаркотическими компонентами, изби­раемыми в соответствии с патогенезом конкретного БС.
30.Продолжительность назначения и дозы наркотических средств, приведенных в перечне Постановления Правительства Российс­кой Федерации от 30.06.1998 г. № 681 "Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсо­ров, подлежащих контролю в Российской Федерации" (все пре­параты морфина, омнопон, промедол, просидол, бупренорфин, препараты фентанила, пентазоцин, декстроморамид, пиритра-мид, тенидин и др.), в том числе в лекарственных формах про­дленного действия, определяется врачом индивидуально для каж­дого пациента в зависимости от типа, причин особенностей БС.
Порядок и сроки назначения наркотических средств в медицинской практике
1. Острый болевой синдром
ОБС, требующий применения наркотических анальгетиков — это, прежде всего, послеоперационный и посттравматический, связанный с хирургическим или травматическим повреждением тканей. Пуско­вым механизмом этих видов ОБС является возбуждение множества пе­риферических рецепторов выделяющимися при травме медиаторами — алгогенами (простагландины, кинины). В связи с этим важным компо­нентом обезболивания в разных областях хирургии и травматологии должны быть анальгетики периферического действия — ингибиторы вышеуказанных алгогенов. Наиболее эффективные и доступные из них — нестероидные противовоспалительные препараты (кетопрофен, ке­торолак, диклофенак) и другие (анальгин, баралгин, парацетамол), назначаемые с учетом показаний и противопоказаний. В разных отрас­лях плановой хирургии целесообразно профилактическое назначение анальгетика периферического действия перед операцией по схемам, представленным в соответствующих таблицах. Это препятствует чрез­мерному раздражению периферических болевых рецепторов, умень­шает интенсивность последующего послеоперационного (п/о) БС и потребность в наркотических анальгетиках.
31.При малых хирургических вмешательствах (вскрытие абсцесса, удаление доброкачественного образования мягких тканей, выс­кабливание полости матки и др.) и небольших травматических повреждений (порезы, ушибы, неосложненные переломы кос­тей й вывихи суставов и др.) нет необходимости в назначении наркотиков. Хороший эффект обезболивания достигается с по­мощью вышеперечисленных анальгетиков периферического дей­ствия в средних или высших терапевтических дозах. В случае не­достаточного обезболивания анальгетик периферического действия следует сочетать с наркотически безопасным и хорбшо переносимым опиоидом — трамадолом (трамалом) в любой удоб­ной для пациента лекарственной форме (инъекции внутримы­шечно — 50—100 мг, таблетки-ретард 100—150 мг, капсулы 50— 100 мг, свечи - 100 мг).
32.При ОБС умеренной интенсивности после больших неполостных и среднего объема внутриполостных операций (радикальная мастэкто-мия, аппендэктомия, абдоминальная гистерэктомия и др.) или трав­матических повреждений для обезболивания следует применять один , из опиоидов средней потенции в сочетании с анальгетиком перифе­рического действия. Лучшими опиоидами в этих случаях являются трамадол и просидол, как достаточно эффективные и наиболее бе­зопасные для любой категории пациентов (см. таблицу).
Схема послеоперационного обезболивания при операциях средней травматичности

ПРЕПАРАТЫ
ПОРЯДОК ВВЕДЕНИЯ И РАЗОВЫЕ ДОЗЫ
СУТОЧНЫЕ ДОЗЫ . В П/О ПЕРИОДЕ
Н ЕНАРКОТИЧЕСКИЙ АНАЛЬГЕТИК
За 1 час до операции

Кетопрофен или
50-100 мгв/м
200 мг в/м
Кеторолак или
30 мг в/м
60 мг в/м
Анальгин
1000 мгв/м
1500-2000 мгв/м
Опиоид
После операции

Трамадол или
100 мг в/м
300-400 мг в/м
Просидол
20 мг защечно
60—80 мг защечно

При этом длительность применения просидола, относящегося к спис­ку наркотических средств, не должна превышать 3-5 суток, после чего в зависимости от индивидуальной выраженности БС сохраняют терапию только анальгетиком периферического действия или сочетают его с тра­мадолом. Сроки терапии трамадолом могут не лимитироваться.
1.3. При сильном ОБС, обусловленном перенесенным обширным внутриполостным хирургическим вмешательством, тяжелыми трав­матическими повреждениями и патологическими состояниями, тре­бующими применения мощного наркотического анальгетика, пос­ледний также необходимо сочетать с анальгетиком периферического действия по схеме профилактический анальгезии. Среди сильно­действующих наркотических анальгетиков предпочтение следует от­давать бупренорфину, отличающемуся от морфина и его производ­ных (в эквианальгетических дозах) более длительным действием (6 -8 ч против 4 ч) и менее выраженным депрессивным действием,на жизненно важные функции (см. таблицу).
Схема послеоперационного обезболивания при операциях высокой травматичности

ПРЕПАРАТЫ
ПОРЯДОК ВВЕДЕНИЯ И РАЗОВЫЕ ДОЗЫ
СУТОЧНЫЕ дозы В П/О ПЕРИОДЕ
Ненаркотический анальгетик
За 1 час до операции

Кетопрофен или
50-100 мгв/м
300 мг в/м
Кеторолак или
30 мг в/м
60—90 мг в/м
Анальгин
1000 мгв/м
2000 мг в/м
Опиоид
После операции

Бупренорфин
0,3 мг в/м или
0,6—1,2 мг в/м или


0,2—0,4 мг под язык
под язык в 2—3 приема
Бупренорфин при условии сочетания с анальгетиком перифери­ческого действия назначают в минимальной разовой дозе (0,3 мг в/м или 0,2-0,4 мг под язык); суточные доза не превышает 0,6-1,2 мг. Это­го достаточно для полноценного обезболивания при отсутствии суще­ственных побочных эффектов.
Продолжительность применения бупренорфина и других наркоти­ков для послеоперационного (посттравматического) обезболивания на должна превышать 5-7 суток, после чего по мере снижения интенсив­ности ОБС следует переходить на менее мощный и более безопасный опиоид - трамадол, продолжая сочетать его с анальгетиком перифе­рического действия и постепенно сокращая дозы анальгетика.
В случае показания к более длительному назначению сильнодей­ствующих наркотических средств (повторное оперативное вмешатель­ство и др.) вопрос о продолжении терапии наркотиками должен быть согласован с главным врачом или его заместителем с отметкой об этом в истории болезни.
Дополнительным средством при п/о обезболивании, резко повышаю­щим анальгетический эффект наркотических и ненаркотических анальге­тиков может быть агонист а2-адренорецепторов - клофелин (0,1-0,15 мг/ сут в/м), относящийся к антигипертензивным средствам и обладающий свойствами анальгетика центрального действия. Его назначение особенно показано больным с артериальной гипертензиейцод контролем АД. Следу­ет отметить особые преимущества просидола в защечных таблетках 20 мг и бупренорфина в подъязычных таблетках 0,2 мг, как противошоковых средств при тяжелой острой травме в неотложной медицине и медицине катастроф. Эти неинвазивные формы обоих наркотиков не уступают инъекциям по быстроте наступления и качеству обезболивания, удобнее для введения и не требуют стерильных условий и наличия шприца.
При разных вариантах умеренного и сильного ОБС, наряду с рас­смотренными выше опиоидами могут быть применены также опиоид-ные агонисты - антагонисты: буторфанол — 4—6 мг/кг, нальбуфин -30-60 мг/кг или пентазоцин - 60-90 мг/кг в сочетании с ненаркоти­ческими анальгетиками. Эти препараты близки по эффективности.к проси дол у и промедолу, основное побочное действие, затрудняющее активизацию больных — седация, нередко дисфория.
1.4. При острой боли другого генеза (спастические, ишсмические, воспалительные) главным патогенетическим средством обезболи­вания является соответствующий агент, устраняющий спазм, ише­мию или оказывающий Противовоспалительное действие: атропин, платифиллин при спазме гладкомышечных органов (почечная, пе­ченочная колика и др.), нитраты при стенокардии, нестероидные противовоспалительные средства при зубной, суставной и др. боли воспалительного происхождения. В тяжелых случаях этих видов БС вышеописанную терапию следует дополнять опиоидом. При этом необходимо иметь в виду, что у изнуренных болью пациентов силь­ный наркотик после устранения боли может вызвать глубокую деп­рессию ЦНС с угнетением дыхания и гипоксией, особенно опас­ной для больных ИБС, старых и ослабленных пациентов.
1.5. При возникновении ОБС (особенно послеоперационного) у паци­ента, имеющего зависимость от наркотических средств, последние дол­жны быть ему назначены в достаточных дозах на весь период, необхо­димый для устранения ОБС и предотвращения синдрома отмены. Ограничение дозы и особенно прекращение введения наркотиков могут привести к тяжелым осложнениям. Последующая тактика терапии наркотиками должна определяться при участии нарколога.
2. Хронический болевой синдром
ХБС высокой интенсивности, требующий длительного примене­ния наркотических средств, обычно возникает при онкологических заболеваниях в стадии генерализации.
2.1. Разработана и рекомендуется для практического применения четырехступенчатая схема лечения ХБС, соответствующая четы­рем градациям интенсивности боли.



МОРФИН адъюв.терапия


БУПРЕНОРФИН
+
адъюв.терапия
Самая сильная боль

ТРАМАДОЛ
+
адъюв.терапия
Сильная боль


АНАЛЬГЕТИК периф.действия
адъюв.терапия Слабая боль
Умеренная боль


Применение опиоидов начинается со 21 ступени (умеренная боль). Оптимальным анальгетиком этой ступени является наркотически безопасный опиоид трамадол (трамал) в одной из неинвазивных форм. Наиболее показано назначение таблеток-ретард 100, 150 или 200 мг, обладающих длительным действием. Могут быть примене­ны также капсулы (50мг), свечи (100 мг), инъекции (5 мг в 1 мл), длительность действия которых составляет 5-6 часов. Суточная доза трамадола может достигать 600 мг, а продолжительность эф­фективной терапии может составлять несколько месяцев.
Просидол в защечных таблетках 20 мг несколько превосходит трамадол по анальгетическому эффекту и назначается следую­щим после трамала при недостаточной эффективности после­днего. Просидол занимает промежуточное положение между 2-й и 3-й ступенями терапии ХБС. Несмотря на принадлежность к нарко­тическим средствам, просидол отличается хорошей переносимос­тью пациентами и редко вызывает серьезные побочные эффекты. Суточная доза колеблется от 60 до 500 мг, продолжительность ус­пешной терапии может достигать нескольких месяцев.
При сильном ХБС следует применять анальгетик 3-й ступени бупренорфин в подъязычных таблетках по 0,2 мг. Максимальная суточная доза 3,0 мг. Побочные эффекты менее выражены, чем у морфина. При хорошей эффективности и переносимости может применяться месяцами.
В случаях дальнейшего нарастания ХБС и недостаточного обез­боливания бупренорфином в максимальной суточной дозе сле­дует переходить на анальгетик 4-й ступени морфин. Средствами выбора в этом случае являются лекарственные формы морфина сульфата продленного действия (10-12 ч): таблетки-ретард (МСТ-континус и др.) в дозах 10,30, 60, 100, 200 мг или капсулы с микрогранулами медленного высвобождения в дозах 30, 50, 100 мг (скенан и др.). Суточная доза определяется тяжестью ХБС и составляет в начале терапии 60-90 мг, а при длительном лече­нии постепенно возрастает и может достигать 150 мг и более (при удовлетворительной переносимости). Лечение боли самым мощ­ным опиоидом морфином у инкурабельных больных продолжа­ется столько, сколько требуется для облегчения его страданий. Таким образом, основной перечень опиоидных анальгетиков для лечения ХБС у онкологических больных должен включать следу­ющие препараты в неинвазивных, по возможности, ретардных формах: трамал - таблетки-ретард (капсулы, свечи, инъекции), просидол - таблетки защечные, бупренорфин — таблетки подъя­зычные, морфина сульфат - таблетки-ретард (МСТ и др.). 2.2. Наряду с оптимальными опиоидами, рассмотренными в п.2.1., в определенных ситуациях, например, в случае их плохой пере­носимости, могут быть применены другие опиоиды.
Трамал может быть заменен эквивалентным по силе анальгети-ческого действия истинным опиоидом кодеином: дигидрокоде-ин - таблетки-ретард в дозах 60, 90, 120 мг (длительного дей­ствия - 12 ч), кодеина фосфат - порошок 10 мг (длительность действия 4 часа).
Применение при ХБС опиоидных агонистов-антагонистов бу-торфанола, пентазоцина, нальбуфина, близких по анальгетичес-кому потенциалу к просидолу, возможно, но нежелательно из-за их антагонистических взаимоотношении с опиоидами 3-1 (бупренорфин) и 4-й (морфин) ступеней терапии и возможнос­ти дестабилизации терапевтического эффекта при необходимос­ти перехода на более мощные наркотики. 2.2. При ХБС наркотики следует назначать в сочетании с теми или другими ненаркотическими анальгетиками, адъювантными и сим-патомиметическими средствами (по показаниям) для повыше­ния эффективности обезболивания и уменьшения побочных эф­фектов наркотика. 2.3. При особо тяжелом нейропатическом ХБС онкологического и особенно неонкологического генеза (например, постампутаци­онный фантомный ХБС, каузалгия, аллодиния) наркотики ма­лоэффективны и не должны быть основным средством терапии. Они могут быть временным или дополнительным средством те­рапии боли на фоне специальной патогенетической терапии этого типа ХБС (агонисты а2-адренорецепторов, антагонисты кальция и брадикинина, регионарные блокады), позволяющей в боль­шинстве случаев устранить или значительно уменьшить боль.
Противопоказано назначение наркотических средств пациентам с клиникой угнетения ЦНС любого генеза и нарушениями дыхания при отсутствии возможности непрерывного наблюдения за пациентом, проведения ИВЛ, применения антагонистов опиоидов налоксона.
Не показано назначение наркотических средств при любых видах слабой или умеренной боли, в т.ч. после небольших по объему опера­ций. В этих случаях из опиоидов допустимо только назначение трамала, а основным средством обезболивания должны быть ненаркотические анальгетики, спазмолитики и другие, в зависимости от характера БС.
При назначении опиоидных агонистов-антагонистов (буторфано-ла, нальбуфина, пентазоцина) необходимо иметь в виду их стимули­рующее действие на кровообращение (повышение АД в большом, и особенно в малом круге). Эти препараты относительно противопоказа­ны у больных ИБС, артериальной гипертензией, при явлениях пере­грузки малого круга кровообращения.
Назначение анальгетиков из ряда нестероидных противовоспали­тельных средств не показано пациентам с сопутствующей язвенной болезнью, бронхиальной астмой, тромбоцитопенией, клиническими проявлениями повышенной кровоточивости. Их можно заменить инъ­екционными формами баралгина, анальгина. Препараты, содержащие анальгин, в больших дозах или при длительном применении могут вызывать нейтропению.
Следует избегать назначения анальгетиков периферического дей­ствия в состоянии гиповолеции любого генеза, при снижении диуреза. Это может привести к токсическому поражению почек и печени.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Поиски новых анальгетиков продолжаются.
Так, Ю.Д. Игнатов (1996) обосновывает возможность поиска нео-пиатных анальгетиков из группы серотонинпозитивных веществ, так как серотониновые рецепторы играют важную роль в регуляции боле­вой чувствительности. Установлена важная роль ионов кальция и каль­циевых каналов в проявлении болеутоляющего действия неопиатных нейротропных веществ, в частности, ГАМК - производных.

В.В. Чурюканов с соавторами (1996) установили, что клофедин (0,2 мг/кг • сут) и анаприлин (2,5 мг/кг • сут) оказывали сходное в качествен­ном и количественном отношении влияние на развитие болевого синдро­ма при фармакологической коррекции болевого деафферентационного син­дрома в эксперименте. Для воспроизведения деафферентационного болевого синдрома у крыс в условиях гексеналового наркоза пересекали седалищ­ный нерв и помещали его центральный отрезок в полиэтиленовую капсулу. Развитие нейрогенного болевого синдрома оценивали по факту аутотомии конечности на стороне пересечения нерва и развитию гипералгезии. Наи­более выраженный фармакотерапевтический эффект выявлен при исполь­зовании верапамила (5 мг/кг • сут). У животных этой группы аутотомйй от­сутствовали. Баклофен (2 мг/кг • сут) задерживал развитие синдрома, но уступал по эффективности верапамилу. Полученные результаты свидетель­ствуют о том, что выраженное терапевтическое действие при деафферен-тационном синдроме в первую очередь оказывают вещества, тем или иным способом понижающие возбудимость отдельных нейронов или функцио­нальных систем в ЦНС.
Таким образом, Мы может ждать новых препаратов неопиоидной природы для болеутоления, в том числе и из числа ингибиторов анги-отензинпревращающего фермента. Известно, что они тормозят актив­ность энкефалиназ и повышают уровень энкефалинов в плазме й тка­нях ЦНС. Х.В. Сафарян (1998) установил, что каптоприл в дозе 1 мг/кг через 5 минут после внутрибрюшинного введения вызывает увеличе­ние латентного периода в тесте отдергивания хвоста на 25%, а в дозе 5 мг/кг — на 80%, однако анальгетический эффект непродолжителен (20 - 30 мин). Налоксон (1 мг/кг) полностью устраняет вызванную каптоприлом анальгезию, что подтверждает участие опиоидергичес-кой системы в реализации анальгетического эффекта ингибиторов АПФ.
Подводя итог исследованиям в области болеутоления, мы должны с полной очевидностью представлять себе, что боль многолика и име­ет различный патофизиологический генез. В формировании механиз­мов боли играет роль множество факторов - медиаторов, трансмитте­ров, гормонов и других алгогенных субстанций. Какого - либо единого центра боли нет. Поэтому и существует бесчисленное количество пре­паратов, влияющих на ту или иную боль.
Мы в нашем исследовании по большей части пытались осветить бо­леутоление в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии, не каса­ясь его других аспектов. При арсенале имеющихся в настоящее время средств мы имеем возможность в той или иной степени купировать лю­бой острый болевой синдром.
В то же время мы должны признать, что идеального анальгетика, способного блокировать боль любого генеза, в настоящее время не су­ществует, и вряд ли он будет получен в ближайшем будущем. Поэтому оправданы и должные продолжаться поиски новых препаратов для боле­утоления, а также углубляться исследования уже имеющихся с целью поиска их новых рациональных сочетаний, новых способов и методик.
Оглавление
Список сокращений .• з
Опиоидные пептиды (нейропептиды) 4
Даларгин 5
Адренергическая анальгезия , J0
Клофелин ю
Гуанфацин 31
Дексемедетомицин ' 34
Ненаркотические анальгетики (анальгетики-антипиретики,
нестероидиые противоспалительные препараты) 34
Анальгин ; 44
Парацетамол ; 44
Кислота ацетилсалициловая ...51
Ибупрофен ^54
Фенопрофен ...55
Ортофен : \Z"".Z'.S5
Индопрофен 57
Супрофен 57
Йндометацин . 58
Напроксен 59
Пироксикам ....60
Теникам . : 60
Ксефокам 60
Мелоксикам 62
Кетопрофсн 63
Кетродол , ,. 67
Кислота мсфенамовая 74
Ненаркотические анальгетики других групп 74
Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие
средства) 75
Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов
(антидепрессанты) 75
Антагонисты возбуждающих аминокислот ........76
Закись азота .77
Блокаторы гистаминовых Hj-рецепторов 77
Баклофен ; 77
Блокаторы кальциевых каналов 78
Кальцитонин 79
Лефетамин 79
Нефопам 80
Лечение острых и хронических болевых симптонов
в зависимости от интенсивности боли 86
Общие принципы медикаментозного лечения 87
Порядок и сроки назначения наркотических средств
в медицинской практике 88
33.Острый болевой синдром 88
34.Хронический болевой синдром 91
Заключение 93

Беляков Владимир Алексеевич Соловьев Игорь Константинович

Ненаркотические анальгетики —
нейропептиды, андренергические анальгетики, анальгетики-антипиретики, нестероидные противовоспалительные препараты и другие (классификация, характеристика, аспекты применения)



Оформление А. Гришин Компьютерная верстка Г. Шиханов Корректор Т. Борисова

Подписано к печати L01.2001. Формат 60x84 V16- Гарнитура «Тайме». Печать офсетная. Усл.-печ.л. 5,58. Уч.-издл. 7,35. Тираж 1 ООО экз. Заказ 875
Издательство «Нижегородская ярмарка» 603086, Нижний Новгород, ул. Совнаркомовская, 13 Лицензия ЛП № 071846 от 19.04,99

Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО- «Нижегородский печатник» 603116, Нижний Новгород, ул. Гордеевская, 7