Авастин

В 2007 году Dominique Bellet и его парижские коллеги провели полный обзор сходств между трофобластом и раком на молекулярном уровне. Они отметили «поразительные сходства между пролиферативными, миграционными и инвазивными свойствами плацентарных клеток и раковых клеток» (Ferretti et al., 2007). Многие сходства рака и трофобласта имеют глубокое значение для нашего понимания естественного процесса ракообразования и его лечения. Я нахожу печальным, что за некоторыми значительными исключениями, как доктор Lloyd J. Old Центра рака Слоана Кеттеринга, большинство авторов в этой области остаются недоверчивыми к работе доктора наук Джона Берда (John Beard), британского ученого, который 100 лет назад написал серию журнальных статей и популярную книгу о сходстве трофобласта и рака. Берд был уверен, что рак на самом деле трофобласт. То есть при раке происходит разрастание в любом случае абберантной эмбриональной клетки.
Одно время Берд воспринимался достаточно серьезно. Например, известный Sir William Osier хвалил работу Берда в эмбриологии, и газеты считали его мнение в эмбриологии авторитетным и окончательным. Берд защищал как практическую часть своей теории использование внутривенно панкреатических ферментов для лечения рака. Множество врачей начали использовать метод Берда. Однако терапевтическая гипотеза Берда была постепенно заброшена, возможно, в результате того, что различные препараты ферментов, доступные в те дни, были неравномерными по качеству и легко разрушались при неправильном обращении, и это давало чрезвычайно несогласующиеся результаты. На сегодня Берд даже не заслужил статьи в Википедии. Учитывая растущий интерес в сходстве рака и трофобласта, это может быть благоприятным моментом для ученых обратить свежий взор на мысли Джона Берда об этом еще малоизученном предмете.

Сомнения насчет ингибиторов ангиогенеза
Появились новые сомнения насчет безопасности и эффективности препаратов, известных как ингибиторы ангиогенеза. Эти препараты разработаны для блокирования развития новых кровеносных сосудов в и вокруг опухоли. Без эффективного и независимого кровоснабжения опухоль не может вырасти больше, чем кончик карандаша.
Эта стратегия борьбы с раком была впервые выдвинута в начале 1970-х Джудой Фолкменом, доктором Гарвардской медицинской школы (Folkman, 1971). Фолкмен полагал, что препараты, созданные на основе его исследования, будут не только более эффективны, но и безопаснее, чем традиционная цитотоксическая химиотерапия. После первичного периода интенсивного сопротивления идея была подхвачена на длительное время. Сейчас есть тысячи статей по ангиогенезу и раку, сотни из которых написаны Фолкменом. Что более важно, многие из вновь одобренных противоопухолевых препаратов основаны на его концепции влияния на кровоснабжение опухоли. Но хотя эта теория сама по себе элегантна и Фолкмен стал иконой современной медицины, есть серьезные вопросы, насколько безопасны и эффективны многие из антиангиогенных препаратов текущего поколения в сдерживании роста опухоли.
Исследование в Калифорнийском университете Лос-Анжелеса (UCLA), опубликованное в августе 2007 года в рецензируемом журнале Cell, показало, что широко использованная группа антиангиогенных препаратов связана с серьезными и смертельными побочными эффектами. Эти препараты известны как ингибиторы VEGF. (VEGF означает сосудистый эндотелиальный фактор роста, сигнальный протеин, который стимулирует рост новых кровеносных сосудов.)

Снаружи внутрь или изнутри наружу
Многие из современных используемых ингибиторов VEGF, такие как «Авастин» (бивакузимаб), действуют, блокируя сигнальный путь VEGF снаружи клеток. Однако исследователи UCLA пытались понять, что происходит, когда сигнальный путь VEGF в клетку заблокирован, что является механизмом, используемым некоторыми новыми малыми молекулами антиангиогенных препаратов, которые сейчас находятся на последней фазе клинических испытаний. Согласно прессрелизу UCLA, «результаты были неожиданно отрезвляющими». Более половины мышей в исследовании страдали сердечными приступами и смертельными инсультами. У мышей, которые остались живы, развились серьезные системные сосудистые заболевания, согласно Luisa Iruela-Arispe, профессору молекулярной, клеточной и биологии развития и директору программы Биологии раковых клеток в Центре рака в UCLA's Jonsson (Lee, 2007).
«Это был очень удивительный результат, — сказала Iruela-Arispe, последний президент Организации биологии сосудов Северной Америки и национальный эксперт по ангиогенезу. — Я думаю, это исследование является причиной некоторой осторожности использования ингибиторов ангиогенеза у пациентов в течение очень длительного периода времени, и особенно использования ингибиторов, которые блокируют сигнальный путьVEGF изнутри клетки».
Уже известно, что у 5% пациентов, принимающих «Авастин», развились тромбоэмболические побочные эффекты. Согласно Iruela-Arispe,так как «Авастин» одобрен всего три года назад, неясно, какие нежелательные эффекты могут возникнуть, если пациент будет принимать препарат в течение многих лет. В своем трехлетнем исследовании Iruela-Arispe создала мышей, которые пропускали VEGF в эндотелиальные клетки, выстилающие внутреннюю стенку кровеносных сосудов и формирующие взаимодействие между циркулирующей кровью стенкой сосуда. Команда UCLA не ожидала обнаружить большинство эффектов, так как количество VEGF, которое образовывалось внутри эндотелиальных клеток, было малым по сравнению с количеством, образующимся вне тех же клеток. Но они вскоре сделали ошеломляющее открытие: 55% мышей умерли к 25 неделям возраста, что является эквивалентом 30 лет у человека. Оставшиеся мыши жили, но были очень больны остаток своей жизни.
«Некоторые побочные эффекты уже идентифицированы у лиц, принимающих ингибиторы ангиогенеза, — говорит Iruela-Arispe. — И они согласуются с тем, что мы видели в лаборатории». Странно, даже высокий уровень VEGF вне клеток не компенсирует отсутствия очень малых количеств внутри клеток. Прошедший внутрь VEGF имеет «огромное биологическое значение, — говорит Iruela-Arispe и добавляет: — Ясно, что есть сигнальный путь изнутри клетки, который отличается от сигнального пути, инициированного вне клетки. Когда нет сигнального пути VEGF внутри клетки, эндотелиальная клетка гибнет. Внутриклеточная часть петли сигнального пути VEGF требуется для выживания клетки. Это первая демонстрация того, что внутриклеточная сигнализация важное явление».
Одной из наиболее обременительных проблем, окружающих современные ингибиторы ангиогенеза, является факт, что они ассоциированы с повышенным риском тромбоза. Почему это происходит? Исследование UCLA профессора Luisa Iruela-Arispe в статье от 24 августа 2007 года в Cell проливает свет на этот неотложный вопрос. «Я полагаю, функция выживания сигнального пути VEGF опосредуется и снаружи и изнутри клетки. Когда мы блокируем его изнутри, внешний сигнальный путь не может его компенсировать. Но когда мы блокируем его снаружи, может быть внутренний сигнальный путь может компенсировать. Это объяснит меньшие побочные эффекты, выявленные при использовании таких препаратов, как "Авастин", которые блокируют внеклеточный сигнальный путь».
Эта сторона ингибиторов ангиогенеза беспокоит Iruela-Arispe. «Авастин», подобно большинству ингибиторов ангиогенеза, в основном вводится системно (т. е. путем прямого введения в кровоток). Но Iruela-Arispe, которая продолжает верить в терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза, думает, что они могут быть безопаснее и более эффективны, если высвобождаются более сфокусированно в опухоль. «Достаточно дыма в небе, чтобы я почувствовала, что есть огонь», — добавила она, предсказывая.
Лично я разделяю ее интерес. Я часто выражал скептицизм насчет многих «нацеленных» (таргетных) препаратов. Мое нежелание поддерживать таргетную терапию было основано на моих знаниях из медицинской литературы. Современные антиангиогенные препараты не особенно эффективны из-за токсичности, хотя эти препараты изначально продвигались как нетоксичные волшебные пульки. Но сейчас накопились доказательства токсичности и иногда летальных побочных эффектов. Заинтересованный читатель может найти десятки моих статей по прицельной терапии, ища по терминам Avastin, Erbitux и Iressa на моем сайте www.cancerdecisions.com. Фраза «нацеленная терапия», примененная к этим ингибиторам ангиогенеза, имеет определенное отношение к ним. Но факт, что эти препараты могут вызывать так много разрушительных нежелательных эффектов, и при этом называться «нацеленными» (таргетными) представляет триумф публичных отношений над наукой.

 http://limbt.com/page/109/