Сиртуины

Сиртуины и старение
При проведении эксперимента с дрожжевыми клетками было замечено, что повышенная экспрессия белка, кодируемого геном Sir2, увеличивает число делений дрожжей[3]. В ходе дальнейших исследований было показано, что белок, кодируемый дрожжевым геном Sir2, не только регулирует экспрессию генов, используя эпигенетические механизмы (то есть меняя степень конденсации хроматина), но и непосредственно участвует в устранении повреждений ДНК. Были также получены доказательства того, что аналогичные процессы происходят и в клетках млекопитающих. Белок млекопитающих SIRT1 аналогичен продукту экспрессии дрожжевого гена Sir2. Ферменты со схожими функциями в разных организмах (дрожжах и мышах) позволяют предположить, что сиртуины задействованы в древнем механизме клеточного старения. В основе этого механизма лежит постепенная потеря способности сиртуинов справляться с обеими своими главными функциями. Первая заключается в том, что сиртуины, деацетилируя гистоны по остаткам лизина, способствуют конденсации хроматина и выключению тех генов, продукты которых в данный момент клетке не нужны или могут оказаться даже вредными. Вторая – в том, что сиртуины участвуют в устранении повреждений ДНК. При появлении таковых сиртуины перемещаются из мест первоначального расположения в места, где необходима их помощь в починке ДНК. Такие их перемещения повышают вероятность того, что гены, экспрессия которых подавлялась ранее сиртуинами, снова активируются. Как показало исследование, у молодых животных сиртуины успешно справляются с обеими функциями. Однако с возрастом в клетке накапливается больше повреждений, связанных, в основном, с увеличением количества свободных радикалов, из-за чего сиртуины переключаются, в основном, на починку ДНК. Как следствие, клетки начинают страдать от активации ненужных генов, что приводит к старению[4].

Сиртуины и клеточная смерть
Сиртуины способствуют выживанию клеток несколькими способами:

Опухолевый супрессор p53 запускает апоптоз. SIRT1, деацетилируя p53, подавляет его транскрипционную активность, предотвращая тем самым апоптоз.
Ku70, деацетилированный SIRT1 и SIRT3, связывает про-апоптотический митохондриальный фактор Bax, что ингибирует апоптоз.
Поли(АДФ-рибоза)-полимераза (ПАРП) использует НАД+, что постепенно приводит к клеточной гибели; SIRT1 деацетилирует и ингибирует ПАРП.
Деацетилирование HSF1 – транскрипционного фактора, защищающего клетки от теплового шока и неправильно свернувшихся белков, играет важную роль при выживании клеток в условиях теплового шока. SIRT1 деацетилирует HSF1, повышая его сродство к ДНК.
SIRT1 деацетилирует транскрипционные факторы FOXO, индуцируя тем самым стресс-устойчивые белки, что приводит к тому, что клеточный цикл приостанавливается, а количество активных форм кислорода снижается[5].
Сиртуины и NF-;B
NF-;B – универсальный транскрипционный фактор, контролирующий экспрессию генов, отвечающих за клеточное старение, иммунный ответ. SIRT6, связавшийся с субъединицей RELA фактора NF-;B, приближается к промоторам генов, экспрессию которых регулирует NF-;B, и там деацетилирует гистон H3 по девятому остатку лизина. Деацетилирование гистона способствует конденсации хроматина и, следовательно, ослабляет действие NF-;B. В клетках же с низким уровнем SIRT6 гиперацетилирование гистона H3 приводит к тому, что субъединица RELA более прочно связывается с промотором, NF-;B усиливает экспрессию генов с данного промотора, что приводит к клеточному старению и апоптозу[6]. Таким образом, SIRT6, ослабляя действие NF-;B, ингибирует тем самым клеточное старение.

NF-;B взаимодействует также и с SIRT1, который деацетилирует RELA-субъединицу NF-;B по остатку Lys 310, тем самым ослабляя NF-;B-сигнальный каскад. Амилоиды в клетках людей, страдающих болезнью Альцгеймера, усиливают ацетилирование RELA-субъединицы в микроглии мозга, активируя тем самым NF-;B. SIRT1 же деацетилирует NF-;B, защищая таким образом нейроны[7].

Роль сиртуинов в метаболизме
Сиртуины принимают участие в энергетическом метаболизме: с помощью таких посредников, как AMPK (АМФ-активируемая протеинкиназа) и киназы B1 печени, SIRT1 и SIRT3 регулируют соотношение АМФ/АТФ в клетке; SIRT1 также очень чувствителен к соотношению окисленной и восстановленной форм НАД, что важно для создания градиента протонов, который, в свою очередь, используется в реакции окислительного фосфорилирования при синтезе АТФ[5].

Также было показано, что SIRT3 активирует такие центральные регуляторы цикла трикарбоновых кислот, как глутаматдегидрогеназа и изоцитратдегидрогеназа. SIRT5 деацетилирует цитохром c, участвующий в метаболизме кислорода[8].

Сиртуины оказывают влияние и на метаболизм глюкозы. Когда концентрация глюкозы в клетке достаточно большая, PGC-1; – транскрипционный коактиватор, регулятор генов, вовлеченных в метаболизм энергии, - находится в неактивном, ацетилированном состоянии. В ответ на понижение концентрации глюкозы SIRT1 деацетилирует PGC-1;. Его активация активирует процесс глюконеогенеза и подавляет гликолиз[9]. SIRT1 может воздействовать на PGC-1; также посредством AMPK, FOXO1, STAT3[9][10][11].

Также сиртуины играют важную роль в липидном обмене и образовании жировых клеток[5].

Клиническая значимость
Никотинамид, как один из продуктов реакции, катализируемой сиртуинами, связывается с ферментом, ингибируя его[12]. Из этого можно сделать предположение, что химические вещества, которые конкурировали бы с никотинамидом за связывание с ферментом, могли бы повысить активность сиртуинов. Поиск соединений, которые специфично связывались бы в сайте связывания никотинамида, мог бы помочь при лечении рака, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, инфекционных заболеваний[13]. Имеет смысл также и поиск активаторов сиртуинов, которые предположительно, могли бы увеличить продолжительность жизни. Наиболее известным активатором является ресвератрол. Активно ведется разработка соединений, структурно похожих на ресвератрол, но обладающих большей активностью[14]. Разработаны аналоги ресвератрола, такие как SRT1720, SRT1460, SRT2183 и SRT2104, которые, по утверждениям некоторых исследователей, способны повысить среднюю (но не максимальную) продолжительность жизни и защитить от ряда возрастных заболеваний[15]. Полиморфные варианты в гене SIRT1 связаны с эффектом снижения веса и метаболическими характеристиками у детей[


вики