Глутатионредуктаза

В различных источниках, включая интернет можно встретить много информации об антиоксидантых и других уникальных свойствах селена. Причем зачастую все сведения сводятся лишь к перечислению эффектов, которые оказывает данный микроэлемент – это защита от свободных радикалов, противоопухолевая и иммуномодулирующая активность, участие в образовании некоторых гормонов и метаболизме нуклеиновых кислот и т.д.

Однако редко акцентируется внимание на том, что «голый» селен сам по себе организмом не используется. И здесь необходимо подчеркнуть, что большая часть селена в животных тканях присутствует в виде селенометионина и селеноцистеина, т.е. органическая форма селена заключена в химической связи с аминокислотами. Именно в таком виде, либо в виде остатков указанных аминокислот селен входит в состав различных селенопротеинов, селензависимых ферментов и некоторых других белков, которые и являются непосредственными участниками жизненно важных процессов в организме человека.

УЧАСТИЕ СЕЛЕНЗАВИСИМОЙ ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗЫ В ПРОЦЕССЕ ЙОДИРОВАНИЯ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ
 

glutationperoksidaza_3_gpx3.png


Одним из примеров селензависимых ферментов является глутатионпероксидаза, который является частью естественной внутренней защиты организма от оксидативного (окислительного) стресса. Глутатионпероксидазы – это несколько родственных ферментов, в большинстве своем, селенсодержащих, каждый из которых имеет свой «участок» клеток, где он преимущественно экспрессируется (синтезируется).

Так, в щитовидной железе (ЩЖ) экспрессированы несколько глутатионпероксидаз (GPx1, GPx3 и GPx4), участвующих в метаболизме тиреоидных гормонов и обеспечивающих защиту клеток от повреждающего действия перекиси водорода (H;O;) и свободных радикалов. Каждая глутатионпероксидаза способна восстанавливать потенциально опасные реактивные формы кислорода (например, H;O; и гидроперекиси липидов) до безвредных соединений (воды и спирта), что препятствует образованию новых свободных радикалов.

Глутатионпероксидаза – это селензависимый фермент, поэтому ее активность напрямую зависит от содержания селена в крови. Дефицит селена приводит к снижению ее активности, а введение селена – к повышению таковой. При глубоком дефиците селена синтеза указанных белков не происходит.

Из всех селенозависимых белков в щитовидной железе человека наиболее активно экспрессируется (синтезируется) плазматическая глутатионпероксидаза (GPx3), которая и определяет повышенное содержание селена в этом органе. В отсутствие ТТГ (тиреотропного гормона) секреция GPx3 тиреоцитами (клетками эпителия, выстилающего фолликулы щитовидной железы) приводит к сокращению количества доступной для реакций йодирования перекиси водорода H2O2. И наоборот, в присутствии ТТГ снижается активность GPx3, как следствие, увеличивается количество доступной H2O2. В то же время внутри тиреоцитов растет концентрация GPx3, таким образом усиливается защита от окислительного стресса, индуцированного синтезом тиреоидных гормонов.

При дефиците селена снижается активность глутатионпероксидазы, вследствие чего накапливается избыточное количество H2O2 и увеличивается активность ТПО (тиреопероксидазы). Это подтверждает то, что система глутатионпероксидазы занимает центральное место в процессе йодирования, и что интратиреоидное содержание селена определяет ее активность.

Прим.: Также стоит отметить, что важнейший путь метаболизма тиреоидных гормонов - последовательное отщепление атомов йода (дейодирование) осуществляется при участии специфических ферментов – селенодейодиназ (D1, D2 и D3). Недостаточный уровень селена ассоциируется со снижением синтеза ферментов, принимающих участие в синтезе и метаболизме тиреоидных гормонов. При этом добавление йода не компенсирует указанный дефект…



Итак, селен является эссенциальным микроэлементов и без него не могут функционировать многие системы человеческого организма. Следовательно, первой предпосылкой для разработки «Селенпропионикса» явилась необходимость устранения тотального дефицита Селена, т.к. территория РФ эндемична по селену и его дефицит является большой проблемой современного здравоохранения.

Второй предпосылкой явилось то, что даже при достаточном поступлении селена в организм человека в составе продуктов питания, он может быть не усвоен, т.к. при дисбактериозах и заболеваниях ЖКТ происходит нарушении кишечного всасывания. Именно поэтому, использование пробиотических микроорганизмов, устраняющих дисбактериозы, а также влияющих на процессы кишечного всасывания, является важным условием обеспечения организщма адекватным количеством селена.

Ну и третей предпосылкой явилась возможность получения органической формы селена за счет ферментативного селенирования аминокислот, что повысило как биодоступность микроэлемента, так и его безопасность. Известно, что селенит-ионы при поступлении в клетку прокариот (бактерий) восстанавливаются до селеноводорода и его алкильных производных, которые потом включаются в серусодержащие аминокислоты, а затем в селенопротеины с образованием органических форм селена. Селен поступает в клетку с участием тех  же транспортных систем, что и сера, и включается в обмен серы, заменяя ее в метионине и цистеине. Селенсодержащие белки входят в состав внутриклеточной гидрофильной белковой фракции микробной биомассы.Способность бифидобактерий и пропионовокислых бактерий, как микроорганизмов прокариотической природы, накапливать органический селен стало важной препосылкой для создания инновационного селенсодержащего биоконцентратта.

Таким образом, использование «Селенпропионикса» эффективно и безопасно устраняет селенодефицит, тем самым обеспечивая в организме необходимую экспрессию селенопротеинов и селензависимых ферментов, одним из которых, в частности, является глутатионпероксидаза.

ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗА – МОЩНЫЙ АНТИОКСИДАНТ
Глутатионпероксидазы - семейство ферментов, защищающих организм от окислительного повреждения свободными радикалами. У млекопитающих и человека значительная часть ферментов данного семейства представляет собой селеносодержащие тетрамерные белки. У человека различают 8 форм глутатионпероксидаз, 5 из которых являются селензависимыми (в активном центре фермента находится остаток аминокислоты селеноцистеина). Антиоксидантные функции селенсодержащих форм глутатионпероксидазы сильно увеличены за счет наличия селена. Целостность клеточных и внутриклеточных мембран сильно зависит от глутатионпероксидазы.

Глутатионпероксидаза 2 - GPx2 глутатионпероксидаза 4 - GPx4
Глутатионпероксидаза 2 Глутатионпероксидаза 4
Рис.3. Структуры некоторых глутатионпероксидаз: Глутатионпероксидаза 2 (GPx2) - экспрессируется в кишечнике. Наибольшие концентрации этого фермента найдены у основания крипт кишечника; Глутатионпероксидаза 4 (GPx4) - мономерный изофермент, имеет большое значение в метаболизме гидропероксидов липидов, экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих на более низких уровнях. Существует в виде трех форм, синтезирующихся с одного и того же гена (цитозольная, митохондриальная формы и GPx4 ядер клеток спермы)
Селенсодержащие формы глутатионпероксидазы:

Глутатионпероксидаза 1 (GPx1) - тетрамерная форма, является наиболее распространенной формой фермента, и обнаружена в цитоплазме практически всех тканей млекопитающих, субстратом GPx1 является как пероксид водорода, так и многие органические гидропероксиды.
Глутатионпероксидаза 2 (GPx2) - также тетрамерный фермент, экспрессируется в кишечнике. Наибольшие концентрации этого фермента найдены у основания крипт кишечника. В эмбриогенезе экспрессия гена, кодирующего GPx2, преобладает в быстрорастущих тканях.
GPx3 является внеклеточным тетрамерным ферментом и в основном встречается в плазме. Секретируется в плазму крови в основном почками.
Глутатионпероксидаза 4 (GPx4) - мономерный изофермент, имеет большое значение в метаболизме гидропероксидов липидов. GPx4 также экспрессируется практически во всех клетках млекопитающих на более низких уровнях. Существует в виде трех форм, синтезирующихся с одного и того же гена (цитозольная, митохондриальная формы и GPx4 ядер клеток спермы).
GPx6 - тетрамер, селенопротеин у человека и неселеновый фермент у грызунов, экспрессия гена этого фермента выявлена в эмбрионах мышей и в боуменовых железах под обонятельным эпителием.
Глутатионпероксидаза имеет огромное значение для инактивации активных форм кислорода. Данный фермент катализирует восстановление пероксида водорода до воды и липидных гидропероксидов в соответствующие спирты с помощью глутатиона (гамма-глутамилцистеинилглицина или GSH). Сульфгидрильная группа GSH окисляется до дисульфидной формы, отдавая электроны пероксиду водорода или гидропероксиду липида.

Глутатион – важная часть глутатионпероксидазы

Глутатион (Glutathione)


Глутатион (glutathione, лат. gluten - клей и греч. theion - сера) является кофактором фермента глутатионпероксидазы (прим.: кофактор – небелковое и не производное от аминокислот соединение, которое нужно белку для его биологической деятельности), связывает свободные радикалы и, вероятно, играет роль в инактивации алкилирующих средств за счет прямого связывания и детоксикации, ускорения их метаболизма и репарации ДНК. Глутатион также является основным продуктом превращения глутаминовой кислоты в организме (прим.: Глутаминовая кислота относится к группе заменимых аминокислот и играет важную роль в организме. Её содержание в организме составляет до 25% от всех аминокислот. В живых организмах глутаминовая кислота входит в состав белков, ряда низкомолекулярных веществ и в свободном виде, играет важную роль в азотистом обмене).

Глутатион – это трипептид (глутаминовая кислота — цистеин — глицин), имеющийся во всех тканях всех живых организмах и участвующий во многих тиолдисульфидных окислительно-восстановительных реакциях, все клетки организма человека способны синтезировать глутатион. Он не является незаменимым веществом и может быть синтезирован из аминокислот L-цистеина, L-глутаминовой кислоты и глицина.

Обладая сульфгидрильными (-SH) группами и присутствуя в клетках в большом количестве, глутатион защищает от окисления другие соединения, держащие сульфгидрильные группы (например, ферменты и KoA). Он участвует также в разрушении перекисей, в том числе перекиси водорода, и поддерживает восстановительный потенциал клеток. Посредством гамма-глутамилового цикла глутатион способствует транспорту аминокислот через клеточную мембрану.

Прим.: Характерное следствие дефицита глутатиона – гемолитическая анемия – патология эритроцитов, отличительным признаком которой является ускоренное разрушение красных кровяных телец с высвобождением повышенного количества непрямого билирубина. Для данной группы заболеваний типично сочетание анемического синдрома, желтухи и увеличения размеров селезенки, в некоторых случаях бывает увеличена печень.

Глутатионредуктаза - фермент, восстанавливающий глутатион

глутатионредуктаза - glutathione reductase

(ФАД) - кофермент, принимающий участие во многих окислительно-восстановительных биохимических процессах. ФАД существует в двух формах — окисленной и восстановленной, его биохимическая функция, как правило, заключается в переходе между этими формами.

Восстанавливается окисленный глутатион под действием фермента глутатионредуктазы, который постоянно находится в клетке в активном состоянии и индуцируется при окислительном стрессе. Соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона в клетке является одним из важнейших параметров, который показывает уровень окислительного стресса.

Глутатионредуктаза – фермент, восстанавливающий дисульфидную связь глутатиона GSSG до его сульфгидрильной формы GSH. Глутатион дисульфид (GSSG) - это дисульфид, полученный из двух молекул глутатиона. Антиоксидантные ферменты глутатионпероксидазы генерируют дисульфид глутатиона во время восстановления пероксидов, таких как перекись водорода (H2O2) и органические гидропероксиды (ROOH) – см. реакции ниже.

Восстановление глутатиона происходит за счёт энергии  NADPH (восстановленной формы кофермента NADP - см. ниже). В таких клетках как эритроциты, которые постоянно подвержены высокому оксидативному стрессу, до 10% потребляемой глюкозы используется на восстановление глутатиона глутатионредуктазой.
NADP (или НАДФ) (никотинамидадениндинуклеотидфосфат) - довольно широко распространённый в природе кофермент некоторых дегидрогеназ - ферментов, катализирующих окислительно-восстановительные реакции в живых клетках. NADP принимает на себя водород и электроны окисляемого соединения и передаёт их на другие вещества.
Коферменты - органические природные соединения небелковой природы, необходимые для осуществления каталитического действия многих ферментов. Соединяясь с белковой частью молекулы фермента – апоферментом, кофермент образует каталитически активный комплекс - холофермент. Сами по себе коферменты, как и апоферменты, не обладают каталитической активностью.
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПЕРОКСИДА ВОДОРОДА И ОРГАНИЧЕСКИХ ГИДРОПЕРОКСИДОВ
Примером реакций, катализируемых ферментом глутатионпероксидазой являются реакции:

2GSH + H2O2 ; GSSG + 2H2O

2GSH + ROOH ; GSSG + ROH + H2O

где GSH обозначает восстановленный глутатион, H2O2 – пероксид (перекись) водорода, (ROOH) – органический гидропероксид, а GSSG - дисульфид глутатиона. Как видно из реакций, в результате окисления глутатиона перекисью водорода или гидропероксидом образуется молекула воды.

Фермент глутатионредуктаза далее восстанавливает окисленный глутатион и завершает цикл:

GSSG + NADPH + H+ ; 2GSH + NADP+

Итак, как было указано выше, в организме животных и человека в зависимости от органа и ткани обнаружено несколько форм глутатионпероксидаз. Глутатионпероксидаза чаще всего представляет собой гомотетрамер. В активном центре большинства из них присутствует остаток селеноцистеина, необходимого для протекания ферментативной реакции.

Прим.: Селеноцистеин (сокращённо Sec) – это 21-япротеиногенная аминокислота, аналог цистеина с заменой атома серы на атом селена. Входит в состав активного центра фермента глутатионпероксидазы, а также в состав селенопротеинов, специфических ферментов дейодиназ и некоторых других белков.

 Вывод:

Таким образом, недостаток селена  (селенодефицит) в организме приводит к увеличению активных форм кислорода в клетках, что, в свою очередь, проявляется в ослаблении иммунной системы организма и возникновению заболеваний, связанных с многочисленными изменениями в структуре и функциях биополимеров (белков, нуклеиновых кислот и липидов). Иными словами, селенодефицит приводит к снижению в организме человека уровня его естественных внутренних защитников от оксидативного (окислительного) стресса - селензависимых ферментов глутатионпероксидазы, что в свою очередь усиливает процесс повреждения клеток в результате их свободнорадикального окисления.