Вилы, старение и продолжительность жизни

Мутации в отдельных генах и вмешательство в окружающую среду могут продлить здоровую продолжительность жизни организмов лабораторных моделей. Некоторые из задействованных механизмов демонстрируют эволюционное сохранение, открывая путь к использованию более простых беспозвоночных для понимания старения человека. Обнаружено, что факторы транскрипции вилки играют ключевую роль в увеличении продолжительности жизни за счет изменений в пути инсулин / IGF и ограничения в рационе питания. Также было установлено, что вмешательства, которые продлевают продолжительность жизни, замедляют или ослабляют воздействие патологии и болезней, связанных со старением, включая рак. Понимание способа действия вилочных головок в этом контексте осветит механизмы, с помощью которых старение действует как фактор риска заболеваний, связанных со старением, и может привести к разработке широкого спектра профилактических лекарств от болезней старения.

Вступление
В этом обзоре рассматривается роль транскрипционных факторов в продолжительности жизни, старении и заболеваниях, связанных со старением. Исследования в области старения были омоложены недавним открытием мутаций в отдельных генах, которые могут продлить срок жизни лабораторных модельных организмов. Кроме того, некоторые из задействованных путей демонстрируют сохранение этого эффекта на старение на больших эволюционных расстояниях между дрожжами, нематодными червями, мухами и млекопитающими, открывая использование более простых и короткоживущих беспозвоночных для открытий о старении млекопитающих ( Piper et al. в прессе). Наиболее поразительно, что мутации, продлевающие продолжительность жизни, могут также отсрочить, ослабить или даже ликвидировать воздействие многих заболеваний, связанных со старением, в том числе основных причин смерти: сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенерации и рака. Эти результаты открыли возможность широкого спектра профилактических лекарств от болезней старения ( Partridge and Gems, 2007 ).

Факторы транскрипции-форкхеда, по-видимому, играют ключевую роль в моделях беспозвоночных, продлевающих здоровую продолжительность жизни с помощью мутаций одного гена, и возрастает количество доказательств их важности для млекопитающих. Вилы-палачи также могут играть роль в продлении продолжительности жизни за счет ограничения питания, экологического вмешательства, которое также продлевает продолжительность жизни различных организмов ( Kennedy et al., 2007 ). Здесь мы обсуждаем эти выводы и их последствия. Семейство транскрипционных факторов ответвления характеризуется типом ДНК-связывающего домена, известного как «ответвление» (FOX) ( Weigel and Jackle, 1990).). Их также называют транскрипционными факторами крылатой спирали из-за кристаллической структуры FOX, из которой вилки содержат хорошо дифференцированный подкласс. Гены, кодирующие вилки, присутствуют по всему животному царству, а также в грибах и дрожжах, но не в растениях ( Baldauf, 1999 ). У людей в геноме присутствует более 100 генов, кодирующих белки-вилки, которые классифицированы во многие подгруппы на основе сходства последовательностей. Гены беспозвоночных в целом показывают четкую связь с одной из этих подгрупп млекопитающих, подразумевая, что подгруппы дифференцировались на ранней стадии в филогении животных ( Mazet et al., 2003). Члены семьи участвуют в широком спектре биологических функций, включая развитие, рост, стрессоустойчивость, апоптоз, клеточный цикл, иммунитет, обмен веществ, размножение и старение ( Burgering and Kops, 2002 ; Giannakou and Partridge, 2004 ; Arden, 2007 ; Carter and Brunet, 2007 ; Peng, 2007 ; van der Horst and Burgering, 2007 ; Tuteja and Kaestner, 2007a , 2007b ).

Вилы, старение и продолжительность жизни
Роль вилочных головок в старении и продолжительности жизни впервые обнаружилась у черви нематод Caenorhabditis elegans . Генетический скрининг мутаций, которые продлевали продолжительность жизни взрослого человека, позволил получить коллекцию мутантов ( Klass, 1983 ), которые впоследствии были исследованы более детально, обнаружив, что мутация гена возраста 1 значительно продлила продолжительность жизни взрослого червя ( Friedman and Johnson, 1988). ). Если C. ЭлегансЛичинки испытывают нехватку пищи или скученность во время развития, вместо того, чтобы расти и становиться взрослыми репродуктивными особями, они подвергаются задержке развития как личинка дауера, которая накапливает жир, устойчива к стрессу и очень долго живет. Был выделен ряд чувствительных к температуре мутаций, которые заставили червей вступить в путь развития дауэра при отсутствии нехватки пищи или скученности, и возраст 1 оказался одним из них. Последующий скрининг этих же мутаций на влияние на продолжительность жизни взрослых показал, что мутации в одной из них, daf-2 , могут более чем удвоить продолжительность жизни. Увеличение продолжительности жизни и формирование дауэра в результате мутации обоих возрастов-1 и daf-2 требует присутствия другого гена, называемого daf-16., подразумевая, что как daf-2, так и age-1 обычно функционируют для подавления активности daf-16 ( Kenyon et al., 1993 ; Dorman et al., 1995 ). Было установлено, что возраст-1 кодирует червеобразный ортолог фосфатидилинозитол-3-ОН-киназы млекопитающих ( Morris et al., 1996 ), тогда как daf-2 кодирует ортолог одиночного червя-рецептора инсулина / IGF млекопитающих ( Kimura et al., 1997) ). Daf-16 кодирует фактор транскрипции вилки, который альтернативно сплайсирован и широко экспрессируется в тканях червя ( Lin et al., 1997 ; Ogg et al., 1997). Эти данные подразумевают, что ортолог (ы) млекопитающих daf-16 может играть важную роль в диабете и ожирении. Они также впервые показали, что передача сигналов инсулина / IGF (IIS) может играть роль в определении скорости старения и продолжительности жизни, подчеркивая разнообразный диапазон биологических ролей, связанных с сигнальным путем. Открытия также подняли важный вопрос о том, была ли роль IIS и связанных с ней факторов транскрипции вилки в старении и продолжительности жизни особенностью червя или, напротив, эволюционно законсервированной.

Daf-16 является ортологом C. elegans подгруппы FOXO факторов транскрипции вилки млекопитающего. У дрозофилы также есть единственный ортолог FOXO, dFOXO, который, как было первоначально показано, играет роль в контроле роста и размера и опосредует некоторые эффекты IIS на эти признаки ( Junger et al., 2003 ; Kramer et al., 2003 ; Puig et al., 2003 ). Роль dFOXO в старении и продолжительности жизни была продемонстрирована тем, что сверхэкспрессия гена во взрослом жировом организме мух привела к увеличению продолжительности жизни ( Giannakou et al., 2004 , 2007 ; Hwangbo et al., 2004 ). Мутации в нескольких генах вБыло показано, что путь IIS у дрозофилы продлевает продолжительность жизни ( Giannakou and Partridge, 2007 ), но пока не ясно, необходим ли, как у C. elegans , dFOXO для этих эффектов. Было показано, что мутации в генах, кодирующих компоненты пути IIS у млекопитающих, увеличивают продолжительность жизни: рецептор инсулина ( Bluher et al., 2003 ), рецептор IGF-1 ( Holzenberger et al., 2003 ), klotho (Kurosu et al. , 2005 ), Irs2 (Taguchi et al., 2007 ) и Irs1 ( Selman et al., 2007). У самок мышей с нулевым Irs1 также наблюдается явное улучшение здоровья в более старшем возрасте по всем исследованным признакам, включая гомеостаз глюкозы, двигательную активность, профили иммунной системы, остеопороз и язвенный дерматит ( Selman et al., 2007 ). До сих пор ни одна роль в определении продолжительности жизни млекопитающих не приписывалась семейству FOXO или какой-либо другой группе вилочных головок, и еще не было установлено, если один или несколько FOXO (по три на мышь и человека) или другие вилочные головки требуется для продления срока службы измененных IIS. Таким образом, влияние IIS на старение и продолжительность жизни было сохранено на больших эволюционных расстояниях между C. elegans , Drosophila и мышью ( Piper et al., In Press), и один транскрипционный фактор FOX класса O явно важен для удлинения IIS у C. elegans и сам по себе может продлить продолжительность жизни при избыточной экспрессии у дрозофилы .

Ограничение диеты (DR), сокращение потребления пищи при одновременном предотвращении недоедания, может также продлить продолжительность жизни различных организмов, включая дрожжи Saccharomyces cerevisiae , C. elegans Drosophila и мышь ( Kennedy et al., 2007 ). Остается определить, похожи ли механизмы, с помощью которых ДР увеличивает продолжительность жизни у этих организмов, или же это случай эволюционной конвергенции. Учитывая роль IIS в восприятии питательных веществ, очевидный вопрос заключается в том, участвуют ли изменения в IIS в обеспечении увеличения продолжительности жизни в ответ на DR. Доказательства смешанные. В C. elegans , несколько исследований показали, что daf-16не требуется для реакции продолжительности жизни на некоторые методы ограничения питания ( Kaeberlein et al., 2006 ; Lee et al., 2006 ; Houthoofd et al., 2007 ). Однако недавнее исследование, в котором использовался другой метод DR, показало, что для ответа необходим daf-16 ( Greer et al., 2007a ), что позволяет предположить, что даже в пределах одного организма DR может действовать различными путями, увеличивая продолжительность жизни. Drosophila FOXO не требуется для продления срока службы по ДР через пищу разбавления. Однако, как нулевая мутация субстрата инсулинового рецептора одиночной мухи chico ( Clancy et al., 2001 , 2002), избыточная экспрессия dFOXO в жировом теле взрослого человека как увеличивает продолжительность жизни ( Giannakou et al., 2004 ), так и изменяет реакцию на диетические ограничения таким образом, что это указывает на то, что чико- мухи умеренно диетически ограничены своим генотипом (Giannakou et al , в печати ). Взаимодействие между DR и продлением продолжительности жизни IIS у млекопитающих ожидает изучения. Однако нулевая мутация в рецепторе гормона роста, которая приводит к снижению циркулирующих уровней Igf-1, увеличивает продолжительность жизни у мышей, и дальнейшего увеличения не происходит, если мыши подвергаются воздействию DR, что предполагает, что эти два вмешательства могут действовать в тот же путь ( Bonkowski et al., 2006). Есть также некоторые сходства в изменениях в экспрессии генов, клеточной биохимии и противораковых эффектах DR и сниженного IIS у мышей ( Spindler and Dhahbi, 2007 ). Недавняя работа с C. elegans привела к появлению другого ответвления в опосредовании реакции продолжительности жизни на DR. Систематическая инактивация 15 генов, подобных форкхедам, с помощью РНК-интерференции определила только один из них, pha-4 , как необходимый для увеличения продолжительности жизни путем ограничения питания ( Panowski et al., 2007 ). PHA-4 ортологичен к семейству Foxa млекопитающих, члены которого играют ключевую роль в развитии и метаболическом гомеостазе ( Friedman and Kaestner, 2006 ; Tuteja and Kaestner, 2007a , 2007b).).

Третьим экспериментальным вмешательством, которое может увеличить продолжительность жизни, является удаление зародышевой линии. Это было ясно продемонстрировано на C. elegans , где лазерная абляция клеток-предшественников зародышевой линии может увеличить продолжительность жизни на 60%. Это увеличение продолжительности жизни требует daf-16 ( Hsin and Kenyon, 1999 ). Поскольку мутанты daf-16 сами по себе не являются долгоживущими, это обнаружение подразумевает, что зародышевая линия обычно ингибирует активность daf-16 . По-видимому, это происходит независимо от daf-2 , поскольку абляция зародышевой линии у животных - мутантов daf-2 также приводила к существенному увеличению продолжительности жизни ( Hsin and Kenyon, 1999 ). Генетическая абляция зародышевой линии вДрозофила не продлевает продолжительность жизни. Однако, поскольку это вмешательство нарушает анатомию гонады, это открытие не исключает возможности роли зародышевой линии в определении продолжительности жизни в этом организме ( Barnes et al., 2006 ). Интересно, что трансплантация яичников молодых, но не старых мышей мышам с овариэктомией, как сообщается, увеличивает продолжительность жизни ( Cargill et al., 2003 ), но какая-либо роль IIS не была исследована.

Обоняние также играет важную роль в определении продолжительности жизни двух беспозвоночных. Генетическая или лазерная абляция или сбой в работе специфических обонятельных или вкусовых нейронов в амфидах C. elegans увеличивает продолжительность жизни, и для большей части этого удлинения требуется daf-16 ( Apfeld and Kenyon, 1999 ; Alcedo and Kenyon, 2004 ). Генетическая абляция обонятельной функции также, как было показано, приводит к значительному увеличению продолжительности жизни дрозофилы ( Libert et al., 2007 ), хотя какую-либо роль вилочных головок еще предстоит изучить.

У млекопитающих свидетельство роли вилочных головок в определении продолжительности жизни является косвенным и происходит, например, из-за изменений в экспрессии или активности во время ограничения диеты или в генотипах мышей, которые показывают увеличение продолжительности жизни через измененную IIS. Обнаружение того, что изменение IIS может увеличить продолжительность жизни и здоровье млекопитающих во время старения, явно подразумевает механизм, включающий одну или несколько вилок, но детали еще предстоит выяснить. У людей доказательства участия вилочных головок в определении продолжительности жизни получены в исследованиях популяционно-генетической ассоциации, в которых участвуют генетические варианты как FOXO1a, так и FOXO3a ( Kuningas et al., 2007 ; Lunetta et al., 2007). Будет важно подтвердить эти результаты в других исследуемых группах населения и выяснить причины смерти, которые изменились.

Роль вилочных головок в старении и продолжительности жизни известна всего 10 лет, и у млекопитающих она еще не установлена. Эта область исследования все еще находится в зачаточном состоянии, и почти все ключевые вопросы остаются без ответа. В этом обзоре мы обсудим то, что известно о вышестоящих сигнальных механизмах, которые регулируют функцию ответвления при определении продолжительности жизни, о кофакторах, которые могут быть важными, об тканях и этапах истории жизни, на которых функционируют ответвления, чтобы определить продолжительность жизни, и об их нижестоящих транскрипционных целях. биохимические процессы, которые они регулируют, и, наконец, связь между вилками, старением и болезнями.

https://www.nature.com/articles/onc200828