Angiogeneza. PNG

иогенез - это физиологический процесс неоваскуляризации, характеризующийся ростом новых кровеносных сосудов из уже существующих небольших венул и капилляров . [1] Это регулируется тонким балансом между проангиогенными и антиангиогенными молекулами, который возникает как естественная реакция организма на ишемию в тканях. Ангиогенез представляет собой сложный биологический процесс, охватывающий четыре связанных и точно согласованных этапа; расширение сосудов и увеличение проницаемости стенки кровеносных сосудов , дестабилизация разрушения кровеносных сосудов и матрикса, пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, а также образование и стабилизация нового кровеносного сосуда. Ангиогенез является неотъемлемой частью как нормальных процессов развития в организме, так и многочисленных патологических состояний, таких как рост опухоли и метастазирование , воспалительные и сосудистые заболевания, травмы , раны . [2]

развитие кровеносных сосудов
( Латинский ангиогенез )
Angiogeneza.PNG
Схематическое изображение ангиогенеза и васкулогенеза
Классификация и внешние ресурсы
[ редактировать в Википедии ]
Процесс ангиогенеза может происходить двумя способами; неоваскуляризация и / или мобилизация эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК ) из костного мозга.

Ангиогенез следует отличать от васкулогенеза, при котором из предшественников гемангиобластов образуются новые кровеносные сосуды . Васкулогенез обозначает спонтанное образование кровеносных сосудов во время эмбрионального развития, в отличие от термина ангиогенез, который обозначает: ... процесс формирования новых кровеносных сосудов у взрослых путем умножения (разветвления) от предшествующего (предшествующий васкулогенез образовавшихся кровеносных сосудов ) . [3] Вот почему термин « васкулогенез» используется для формирования кровеносных сосудов, а термин « интузионное восприятие» означает создание кровеносных сосудов путем отделения их от существующих. [4]

Хотя ангиогенез является нормальным жизненным (физиологическим) процессом роста и развития организма и процессом заживления ран и грануляции ткани , он также может быть патологическим процессом, который выражается на стадии интенсивного роста опухоли как один из важных факторов злокачественности (метастазирования). Ангиогенез как причина роста опухоли был впервые описан Гринблаттом и Шубиком в 1968 году . [5]

На протяжении многих лет, благодаря многочисленным медицинским исследованиям ангиогенеза, ученые пытались использовать этот физиологический процесс при лечении опухолей и других врожденных и приобретенных сосудистых заболеваний. [6] [7] Ferrar et al. от (Genetech) продемонстрировали в своих исследованиях, что ингибирование ангиогенеза может привести к ингибированию развития и смерти опухоли путем ингибирования их дальнейшего роста. [8] Хотя ученые все еще далеки от полного понимания патофизиологических механизмов ангиогенеза во многих условиях, остается надеяться, что будущие исследования ангиогенных заболеваний смогут пролить свет на скрытые участки потенциальной терапии.

содержание
Современная терминология

Схематическое изображение ангиогенеза и васкулогенеза
Три различных процесса могут способствовать росту новых кровеносных сосудов: васкулогенез, артериогенез и ангиогенез. [9 ]

Васкулогенез
Васкулогенез , является основным процессом, ответственным за рост новых кровеносных сосудов во время эмбрионального развития [11] и играет пока неопределенную роль в зрелых тканях взрослых. [12] [13] Он характеризуется дифференцировкой плюрипотентных эндотелиальных клеток-предшественников (гемангиобластов или подобных клеток) в эндотелиальные клетки, которые влияют на формирование примитивных кровеносных сосудов. Последующее вовлечение других типов сосудистых клеток завершает процесс формирования кровеносных сосудов. [11]

Артериогенез
Артериогенез относится к появлению новых артерий, которые имеют полностью развитую туническую среду. [14] Процесс может включать созревание существующего коллатерала или может влиять на формирование новых зрелых кровеносных сосудов. Примеры включают артериогенез сформированного ангиографически видимого коллатераля у пациентов с запущенной обструктивной ишемической болезнью или болезнью периферических сосудов. Все типы сосудистых клеток, включая гладкомышечные клетки и перициты, вовлечены в этот процесс.

Ангиогенез
Это определяет современное понимание ангиогенеза как образования новых кровеносных сосудов, в которых отсутствуют развитые среды, созданные в ответ на действие ангиогенных факторов, которые высвобождаются из ишемических тканей, быстро развивающихся тканей и / или из высоко метаболически активных тканей. [15] [9] [16] Примерами ангиогенеза являются пролиферация капилляров при заживлении ран или вдоль границы сердечной мышцы (миокард), ангиогенез при атеросклерозе, [17] [18] и т. Д.

Биологические эффекты васкулогенеза, артериогенеза и ангиогенеза
В таблице ниже представлен обзор биологического воздействия этих 3 процессов;

Три типа неоваскуляризации (описаны в тексте) [19]
- образование и развитие сосудов артериогенеза развитие кровеносных сосудов
Тип клеток, участвующих в процессе
Эндотелиальные стволовые клетки
Эндотелиальные клетки; клетки гладких мышц; перициты, другие клетки
Эндотелиальные клетки
Основной стимул
развитие
Не известно (воспаление?)
Воспаление и ишемия
Конечный результат
Полностью сформированные кровеносные сосуды
артериол
Капилляр
Это происходит в зрелых тканях
Непонятно (минимум?)
в
в
Вклад в эффективную перфузию
Непонятно (минимально?)
многие
Немного
Вовлеченные факторы роста
VEGF, Анг-1, Анг-2
PDGF, Ang-1, Ang-2, FGF (?)
FGF-1, FGF-2, FGF-4, FGF-5,
VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3
Физиология ангиогенеза
Ангиогенез присутствует при нормальных (физиологических) и патологических процессах. Нормальными физиологическими процессами ангиогенеза являются:

Заживление ран
Эмбрион развивается
После васкулогенеза
Менструальный цикл и беременность .
В анатомо-физиологическом смысле мы различаем две сосудистые системы,

Система крови - в результате ангиогенеза.
Лимфатическая система - образованная лимфангиогенезом
Formiranje krvnih sudova.jpg
Физиологический процесс ангиогенеза в эмбриональном развитии начинается с активации - стимуляции процессов, инициируемых фибробластами или перицитами. Процесс продолжается путем протеолиза внеклеточного матрикса и базальной мембраны, пролиферации эндотелиальных клеток и миграции эндотелиальных клеток. Отпускание и рост твердых эндотелиальных полос является следующей стадией, за которой следует торможение роста, образование просвета и ресинтез базальной мембраны, что в конечном итоге приводит к образованию капиллярной сети.

Важность воспаления тканей в кровеносных сосудах
В большинстве тканей существует механизм, который поддерживает проницаемость ткани для кровеносных сосудов именно на том уровне, который необходим для удовлетворения метаболических потребностей ткани. Поэтому, как правило в физиологии, кровеносные сосуды большинства тканей в организме прямо пропорциональны местному метаболизму . Всякий раз, когда эта константа изменяется пропорционально в долгосрочной перспективе, местные регуляторные механизмы в течение более короткого или более длительного периода времени будут пытаться автоматически регулировать уровень кровеносных сосудов. У молодых людей эти параметры очень точны, а у пожилых людей они лишь частичны.

Ангиогенез является очень важным физиологическим процессом при: эмбриональном развитии, морфогенезе, размножении, заживлении ран, менструальном цикле и беременности.

При патологических состояниях ангиогенез может неблагоприятно влиять на развитие различных заболеваний, дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию , воспаление при атеросклерозе, псориаз, ревматоидный артрит, рост опухолей и распространение метастазов. Развитие и поддержание адекватного сосудистого снабжения также имеет решающее значение для жизнеспособности нормальных и опухолевых функций тканей. Так, например опухоли не могут расти более двух-трех миллиметров, если они не сопровождаются ангиогенезом.

Поэтому мы делаем вывод, что ангиогенез (или развитие новых кровеносных сосудов в существующей капиллярной сети) играет важную роль в ряде физиологических и патологических процессов, в том числе; репродукция , заживление ран , воспалительные заболевания, рост опухоли ...

Регуляторные стадии ангиогенеза
Ангиогенез включает в себя последовательные фазы, которые активируются в ответ на воспалительные ангиогенные факторы роста , мезенхимальные или опухолевые клетки и действуют как лиганды для рецепторов тирозинкиназы эндотелиальных клеток [20] и запускают механизмы для контроля местного кровотока в тканях, которые могут быть общими на двух разных этапах регулирования; острая и долгосрочная фаза контроля.

Острый контроль кровотока
Первая стадия, или острый контроль, указывает на быстрые изменения в местном контроле кровотока, происходящие в течение нескольких секунд или минут, и является быстрым способом поддержания соответствующих местных условий в тканях . Острые механизмы, чаще всего кратковременные, не могут отрегулировать кровоток до более чем 3/4 потребности ткани после полной работы, что требует запуска механизмов долгосрочного контроля.

Долгосрочное управление кровотоком
Второй этап, или долгосрочный контроль, указывает на медленные изменения кровотока в течение нескольких дней, недель и месяцев . В принципе, долгосрочные изменения являются результатом увеличения или уменьшения размера и количества кровеносных сосудов, снабжающих определенную ткань, для которых ангиогенез имеет особое значение и важность. Из этого можно сделать вывод, что изменения тканевой проницаемости кровеносных сосудов являются основным механизмом долгосрочной регуляции кровотока. А именно, любое снижение артериального давления в течение длительного времени или увеличение метаболических потребностей в течение длительного периода времени приводит к появлению большего проникновения ткани в кровеносные сосуды , и наоборот.

Непрерывные изменения проникновения тканей в кровеносные сосуды происходят на стадии роста организма, но также и в новообразованной ткани, например. рубцы , рак и т. д. Окончательный ответ на дупликацию кровеносных сосудов гораздо более выражен в молодых тканях, чем в старых, поэтому инфузия кровеносных сосудов в новорожденную ткань будет в точности достаточной для покрытия всех потребностей ткани, тогда как старая ткань часто будет значительно отставать от их потребностей.

Стадии ангиогенеза
Ангиогенез представляет собой сложный биологический процесс, охватывающий четыре согласованные стадии: [21]

вазодилатация и повышенная проницаемость стенки сосуда,
дестабилизация кровеносных сосудов и разрушение матрикса,
пролиферация и миграция эндотелиальных клеток,
формирование и стабилизация нового кровеносного сосуда.
Расширение сосудов и повышение проницаемости стенки кровеносных сосудов
Вазодилатация кровеносного сосуда облегчается выделением эндотелия оксидом азота (NO), который путем стимуляции гуанилатциклазы приводит к увеличению синтеза циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который после синтеза вызывает расслабление гладких мышц кровеносного сосуда. [22]

Кроме того, органеллы, состоящие из везикул и вакуолей, образуются в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, которые увеличивают проницаемость стенки кровеносных сосудов. Эти пузырьки и вакуоли фенестрированы, что позволяет им общаться друг с другом. [22] Во время ангиогенеза фибриноген и плазминоген, как белки плазмы с высокой молекулярной массой, используют эти органеллы для транспорта из кровообращения в окружающую ткань. В окружающей ткани они позже служат соединительными утками для удержания эндотелиальных клеток вместе. В меньшей степени экстравазация белков плазмы также осуществляется через межэндотелиальные клеточные соединения. [22]

Разрушение кровеносных сосудов и разрушение матрикса.
На стадии ангиогенеза, которая характеризуется дестабилизацией кровеносных сосудов и разрушением матрикса, прежде чем эндотелиальные клетки начинают свой рост, опорные клетки удаляются из стенки сосуда, так называемые. перициты. Этот процесс сопровождается разрушением базальной мембраны, наделенной эндотелиальными клетками, и ремоделированием периваскулярной стромы. Таким образом, структурные белки внеклеточного матрикса участвуют в формировании почек в кровеносных сосудах в ткани в основном за счет взаимодействия с рецепторами интегрина в эндотелиальных клетках. [21]

Оставшиеся белки внеклеточного матрикса (например, тромбоспондин и тенасцин С) участвуют в ангиогенезе путем дестабилизации взаимодействий клетка-клетка и внеклеточного матрикса, способствуя непрерывной миграции клеток или разрушая внеклеточный матрикс и, таким образом, позволяя ремоделировать и индуцировать новые кровеносные сосуды. и матриксная металлопротеиназа (ММР). [21]

Пролиферация и миграция эндотелиальных клеток
Эндотелиальные клетки редко делятся в нормальных физиологических условиях (один раз в три года). Следовательно, за исключением кровеносных сосудов, участвующих в регенерации тканей , женского репродуктивного цикла (менструации) и беременности , сосудистая сеть взрослого обычно "спокойная". [23] Однако в условиях хронического воспаления , которое присутствует в определенных условиях, таких как атеросклеротически измененные кровеносные сосуды, под влиянием многочисленных стимуляторов ангиогенеза происходит пролиферация эндотелиальных клеток. Эти клетки, которые затем привлекаются хемоаттрактантами, мигрируют через дезинтегрированную базальную мембрану кровеносного сосуда в реконструированное и смягченное периваскулярное поле. [21]

Формирование и стабилизация нового кровеносного сосуда
После перемещения в зону пониженной васкуляризации эндотелиальные клетки соединяются друг с другом, группируются в один слой и образуют капиллярные образования. Впоследствии мезенхимальные клетки из окружающей ткани пролиферируют и мигрируют в направлении этих капиллярных образований, где они дифференцируются в перициты, тем самым завершая процесс создания нового кровеносного сосуда. [21] Таким образом, неоваскуляризация увеличивает площадь поверхности для распространения воспалительных клеток, в первую очередь лейкоцитов. Таким образом, новые кровеносные сосуды экспрессируют большее количество молекулы адгезии сосудистых клеток-1 по сравнению с эндотелиальными клетками, которые покрывают изменения в стенке кровеносного сосуда. Кроме того, они обеспечивают лучшее питание тканей кислородом и питательными веществами. Неоваскуляризация созданных кровеносных сосудов также имеет недостатки: они хрупкие, и их разрыв может привести к кровотечению в ткани, пролиферации клеток гладких мышц сосудов и расширению матрикса. [24]


Формирование и стабилизация нового кровеносного сосуда
Факторы ангиогенеза и новый рост сосудов
Роль кислорода в ангиогенезе
Потребность тканей в кислороде , вероятно, является одним из факторов, который увеличивает или уменьшает проникновение кровеносных сосудов во многие ткани (или в большинство из них). Гайтон в своей медицинской физиологии объясняет это:

" Причиной такого предположения является наблюдение, что у животных, живущих на больших высотах, где давление кислорода низкое, кровеносные сосуды надуты ». "
Этот драматический эффект был также обнаружен у детей, которых лечили в кислородной палатке . Когда после лечения ребенка выводят из кислородной атмосферы (которая управляет в кислородной палатке - инкубаторе ), происходит взрывное размножение кровеносных сосудов как реакция на внезапное снижение концентрации кислорода в новой среде, атмосфере Земли ), в которой кровеносные сосуды вырастают настолько большими, что они врастают в стекловидное тело, вызывая слепота (это расстройство называется ретролентальной фиброплазией ).

Кроме того, чтобы пережить периоды стресса и ишемии, человеческое сердце разработало механизмы адаптации к изменениям окружающей среды. Одним из таких механизмов является способность организма стимулировать рост новых кровеносных сосудов в ишемической области, тем самым ограничивая повреждение регионального миокарда и в конечном итоге обеспечивая сохранение его функции. [25]

Таким образом, стало известно, что снижение парциального давления кислорода, вызванное ишемией, является мощным стимулятором неоваскуляризации в нескольких системах органов. Кроме того, одним из основных условий, которые запускают образование факторов ангиогенеза в ткани, является относительный недостаток кислорода по отношению к метаболическим потребностям ткани ( гипоксия ).

Генератор сорегулятора гипоксии, закодированный как HIF-1
Семенца Г. L. продемонстрировал in vitro и in vivo модели ишемии, что одним из первых генов, которые будут ко-регулятором гипоксии, является ген, кодируемый как HIF-1 ( гипоксия | индуцируемый фактор ). [26] Белок HIF-1 состоит из двух разных пептидов. Экспрессия гена HIF-1; ( гипоксия | индуцированный фактор 1-альфа ) чрезвычайно чувствительна к появлению гипоксических состояний, что делает его одним из самых старых эффекторов ответа на ишемию. [27]

HIF-1; ( арил | углеводородный ядерный транслокаторный рецептор ) является еще одним компонентом белка HIF-1, который обладает высоким сродством к белкам, которые связываются с HIF-1; в цитозоле и транспортируют HIF-1; к ядрам, где HIF-1; способен осуществлять его общий актерский эффект. [28] Экспрессия HIF-1; показала, что он не является конститутивным, не чувствителен к гипоксии, у нескольких типов из культуры тканей и твердых органов. [29]

Будучи активированным низким парциальным давлением клеточного кислорода, HIF-1 связывается с определенным уровнем гипоксии - посредством поста элементов в регуляторных областях к нескольким чувствительным к гипоксии генам, что приводит к их транскрипции и активации. Существует гипотеза, что одним из наиболее важных механизмов HIF-1 является регулирование гена, кодирующего фактор ангиогенеза VEGF, так что в конце процесса он отвечает за запуск каскадных изменений в ангиогенезе. [30]https://sr.m.wikipedia.org/wiki/Ангиогенеза