Формы ангиогенеза

Формы ангиогенеза
Сопутствующее начало ангиогенеза и артериогенеза было однозначно продемонстрировано на различных моделях на животных [36] [37], а также у пациентов с ишемической болезнью. [38 ]

Ангиогенез является критическим во время нормального физиологического развития , но он также встречается у взрослых (в различных формах) при воспалении , заживлении ран , ишемии , а также при патологических состояниях, таких как ревматоидный артрит , гемангиомы и ростовые опухоли . [40 ]

Ангиогенез в физиологическом развитии
Ангиогенез при нормальном физиологическом развитии детей происходит при эмбриогенезе , морфогенезе и заживлении ран.

У взрослых в физиологических условиях ангиогенез представляет собой возникновение ежемесячных (циклических) изменений в матке во время менструального цикла и при заживлении ран.

Ангиогенез при патологических состояниях
Ангиогенез при патологических состояниях может возникнуть в

дегенерация желтого пятна и диабетическая ретинопатия ,
воспалительные изменения при атеросклерозе
псориаз
ревматоидный артрит
рост опухоли и метастазирование
Ангиогенез при воспалительных процессах
Возникновение ангиогенеза у зрелых организмов остается нерешенной проблемой. Недавние исследования показали, что маловероятно, что этот процесс будет значительно способствовать развитию новых кровеносных сосудов, если этот процесс происходит самопроизвольно, в ответ на ишемию или воспаление или в ответ на стимулирующие факторы. Только ишемическая ткань не может быть ключевым стимулом для запуска ангиогенного ответа. Немногие пациенты продемонстрировали такую ;;возможность во время хронической ишемии миокарда, но не большинство пациентов с диффузным множественным сосудистым заболеванием, у которых не развивается тканевая ишемия при отсутствии провокации.

Воспаление и окислительный стресс могут быть гораздо более выраженным раздражителем, [42] [43], и поэтому очень мало ангиогенеза происходит в отсутствие воспаления и окислительного стресса. Это лучше всего демонстрируется тем фактом, что подавление воспалительных реакций, обусловленное генетическими аномалиями, патофизиологическими процессами или лекарственными средствами, может отрицательно влиять на способность тканей вызывать рост новых кровеносных сосудов в них. [44]

Другой важный вопрос: будет ли неишемический миокард реагировать на стимуляцию факторами роста? Значительный объем литературных данных указывает на то, что неишемические ткани реагируют в основном на ангиогенные стимулы. Это может привести, не так часто, к увеличению эндогенного фактора роста или к изменениям во внеклеточном матриксе, в присутствии эндогенных ингибиторов, таких как ангиопоэтин-2 , или к отсутствию экспрессии рецепторов фактора роста и других сигнальных молекул, участвующих в ангиогенной передаче сигналов.

Ангиогенез в опухолях
Опухоль диаметром от 1 до 2 миллиметров путем диффузии получает все вещества, необходимые для ее роста, так что дальнейшая судьба опухоли зависит от развития адекватной неоваскуляризации. Ангиогенез позволяет опухоли неоваскуляризироваться, позволяя ей расти дальше и быстрее, и резко увеличивает метастатический потенциал опухоли, открывая пути проникновения опухолевых клеток в кровообращение и сообщая о появлении симптомов заболевания . Опухоли используют процесс ангиогенеза для обеспечения роста, как показали многие исследования, в том числе проведенные Ferrarai и его коллегами в Genetech, которые показали, что ингибирование ангиогенеза может привести к гибели опухоли, останавливая их рост.

На ранних стадиях роста большинство опухолей человека не вызывают ангиогенез, но остаются небольшими (на месте) в течение длительного времени, пока ангиогенное переключение не заканчивается в состоянии покоя сосудов. [45] Согласно многочисленным исследованиям, ангиогенез в опухолях фактически стимулируется гипоксией, которая возникает, когда опухолевой ткани требуется больше кислорода для дальнейшего роста. В условиях дефицита кислорода (гипоксии) опухоль выделяет молекулы, которые лежат в основе ангиогенного переключения и стимулируют рост кровеносных сосудов, создавая возможность того, что ангиогенные (проангиогенные) факторы (VEGF, IL-8, bFGF и т. Д.) Перевешивают антиангиогенные или ангиогенные ингибиторы, сниженная экспрессия ингибиторов ангиогенеза (фактор тромбоцитов-4, тромбоспондин, ангиостатин и др.). Эти медиаторы ангиогенеза могут генерироваться самими опухолевыми клетками, воспалительными клетками (макрофагами и т. Д.) И другими опухолевыми клетками стромы. [46] Формирование новых кровеносных сосудов начинается в опухолевой ткани на этой стадии развития, которая знаменует переход предракового образования в злокачественную опухоль.

Angiogeneza tumora.jpg
Начало опухолевого ангиогенеза связано с изменениями локального баланса между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами. Ангиогенные факторы, секретируемые опухолевыми клетками, в 10000 раз более эффективны для деления эндотелиальных клеток. [b] Затем они мигрируют, разрушая при этом базальную мембрану капилляров и внутриклеточное вещество, благодаря протеазам, которые они выделяют сами или секретируют опухолевыми клетками и макрофагами . Наконец, эндотелиальные клетки создают кровеносные сосуды опухоли, которые более проницаемы, расширены и случайно связаны. На самом деле кровеносные сосуды опухоли представляют собой «входную дверь» для проникновения опухолевых клеток в кровообращение, что также является первым шагом на пути развития метастазов. Исследования показали, что ангиогенез напрямую связан с трансформацией злокачественной опухоли, т.е. чем более выражен ангиогенез, тем злокачественнее опухоль и быстрее метастазируют. [47] [48] [49]

Ангиогенез в лечении
Терапевтическая стимуляция ангиогенеза или проангиогенеза имеет особое биологическое и медицинское значение и может быть полезна для терапевтических целей в:

заживления костно-мышечной ткани (кости, хряща и сухожилий)
заживление ран в хирургии (хирургические раны, ожоги, шрамы)
формирование новых кровеносных сосудов при инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца и микроциркуляции
регенерация органов (печени, почек и моторных нейронов)
Современная медицина использует две формы ангиогенеза в терапевтических целях:

Антиангиогенная терапия
Проангиогенетическая терапия
Компактность опухоли зависит, среди прочего, от роста капилляров (ангиогенез или опухолевый ангиогенез, неогенез), которые снабжают опухоль кислородом и питательными веществами. Для роста солидной опухоли от 1 до 2 мм; также требуется (сопровождающее) образование кровеносных сосудов . Ограничивая возможность образования новых кровеносных сосудов в опухоли или ограничивая опухолевую ткань неопластическим ангиогенезом , он может остановить и ограничить ее рост. [50]

В твердых новообразованиях многочисленные опухолевые клетки и новообразованные капиллярные эндотелиальные клетки представляют собой высокоинтегрированную экосистему. Опухолевые клетки выделяют эндотелиальный митоген. Фактор ангиогенеза опухоли (TAF), который постоянно стимулирует рост нового капилляра в опухоли. Если действие TAF блокировано, предотвращается неоваскуляризация и рост опухолевых узлов, что останавливает их расширение до диаметра менее 2,5 мм. Таким образом, опухолевые узлы вступают в бездействующую фазу, в которой они вынуждены жить только за счет простой диффузии питательных веществ и отходов. Таким образом, антиангиогенез может привести к тому, что популяция опухолевых клеток станет неактивной (неактивной) на небольшой поверхности. На основании этих результатов были предприняты многочисленные попытки ввести проангиогенетическую терапию (антиангиогенез), которая направлена ;;на остановку кровотока и, следовательно, циркуляцию в опухолевой ткани (путем блокирования ангиогенеза) и прекращения ее дальнейшего развития.

Первая противоопухолевая терапия VEGF (бевацизумаб), которая нейтрализует моноклональные антитела, была применена в 2004 году . основанный на одобрении FDA в США для метастазов рака толстой кишки . [51] Между тем, активный ингредиент ( бевацизумаб ) использовался при лечении рака молочной железы , [52], легкого [53] и рака почки [54] .

Применение принципа антиангиогенеза в лечении злокачественных опухолей имеет важное значение для дальнейшего изучения Джуды Фолкмана , который интенсивно работал с 1970 года . по изучению ангиогенеза и антиангиогенеза. [55] [56] [57] На сегодняшний день клинический опыт использования сорафениба и других препаратов против VEGF показал ограниченный эффект (поскольку ожидаемый ответ опухоли происходил при уменьшении опухоли примерно на> 30%) на противоопухолевую активность этих агентов. Бевацизумаб показал многообещающие результаты при использовании в сочетании с химиотерапией при нескольких типах опухолей, а низкомолекулярные ингибиторы ТК, включая сорафениб и сунитиниб, обладают пролонгированным эффектом PFS у пациентов с ПКР.

В течение следующих нескольких лет задача будет заключаться в том, чтобы определить лучшие показатели и предикторы реакции на эти новые методы лечения. Продолжение исследований также необходимо для разработки более эффективных методов борьбы с препаратами VEGF, определения оптимального режима лечения и улучшения профиля безопасности. [58]

Ангиогенез, или проангиогенез, является отличной терапевтической мишенью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Это мощный физиологический процесс, который в основном является естественным способом, которым наш организм реагирует на снижение кровоснабжения жизненно важных органов, то есть процесс размножения новых коллатеральных кровеносных сосудов, которые должны преодолевать нарушения, вызванные ишемией. Большое количество доклинических исследований было проведено с белками , генами и клетками для терапии на животных моделях с ишемией сердца, а также на моделях с заболеванием периферических артерий . [59] Репродуктивные и заслуживающие доверия успехи этих ранних исследований на животных вызвали большой энтузиазм и ожидание того, что этот новый терапевтический подход может быть применен к многочисленным клиникам в интересах миллионов пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в западном мире.



Реакция сердца человека на ангиогенез после введения FGF-1 (слева) и увеличение перфузии сердечной мышцы после введения FGF-1 (SPECT-томография)
Однако десятилетия клинических испытаний генов и белков на основе терапевтических оснований, предназначенных для стимуляции ангиогенеза в условиях недостаточной перфузии тканей и органов, однако испытали многочисленные разочарования и неудачи. Хотя все доклинические заверения предполагали и обещали, что терапию ангиогенезом у животных можно назначать людям и тем или иным способом, включенным в раннюю фазу клинических испытаний, регулярные агентства (например, FDA в США ) считали, что провести ряд доклинических исследований, прежде чем этот метод будет внедрен в повседневную практику [19] [60] .

Принципы антиангиогенной терапии
Первоначально знание того, что ангиогенез жизненно важен для роста солидных опухолей, дало надежду на возможную разработку эффективных методов лечения опухолей, которые остановили бы рост и прогрессирование опухолей, то есть стабилизировали здоровье пациентов со злокачественным заболеванием. Так возникла идея использования антиангиогенной терапии, которая должна была предотвращать (ингибировать) рост новых кровеносных сосудов и вытягивать (регрессировать) новые, незрелые кровеносные сосуды, опухоли путем блокирования проангиогенных факторов. [21] Сложный баланс между проангиогенными и антиангиогенными факторами существует во всех микрососудистых системах и действует как фактор увеличения или уменьшения образования кровеносных сосудов. [61]

Основные антиангиогенные и проангиогенные факторы, которые были выяснены до сих пор, перечислены в таблице ниже, хотя не все их взаимные механизмы полностью понятны:

Стимуляторы (проангиогенные) и ингибиторы (антиангиогенные) ангиогенеза. [62]
Стимуляторы ангиогенеза Ингибиторы ангиогенеза
Фактор роста эндотелиальной системы (VEGF)
Фактор роста фибробластов (FGF)

Фактор роста гепатоцитов (HGF)

Инсулиноподобные факторы роста (IGFi)

Ангиопоэтин (анг)

Трансформирующий фактор роста ; (TGF;)

Трансформирующий фактор некроза ; (TNF;)

Фактор роста тромбоцитов (PDGF)

Интерлейкин-8

Матричная металлопротеиназа (ММР)

Окись азота (NO) Ангиогенин

Proliferin

лептин

Клеточная клеточная молекула-1 (VCAM-1)

Кишечно-вазоактивный пептид (VIP)

Моноцитарный белок хемотаксиса (МСР-1)

Фактор, вызванный гипоксией - (альфа HIF-1)

калликреин

Ингибитор активатора плазминогена (IAP)

Гранулоцитарный стимулирующий фактор

фоллистатин

Pleotrofin

эндостатин
Vazostatin

ангиостатин

Kanstatin

Тканевые ингибиторы ММП

Tumstatin или

Растворимая форма рецептора VEGF

Тромбоцитарный фактор 4

Металлопротеиназный матричный ингибитор

Низкомолекулярный пролактин (масса - 16 кДа)

Тромбоспондин-1

Трансформирующий фактор роста альфа

Интерферон альфа / бета

Фактор некроза альфа-опухоли

Интерлейкин-12

Интерлейкин-18

Ингибиторы активатора плазминогена (IAP)

arrestin

restin

маспина

Антитромбин III

Матричная металлопротеиназа (ММР)

CXC хемокины без ELR мотив

Считается, что наиболее важными стимуляторами ангиогенеза являются факторы роста фибробластов (FGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [47] , но список обнаруженных проангиогенных и антиангиогенных молекул постоянно увеличивается. [63] [64] [65]

По последним данным, использование антиангиогенных цитостатиков, как полагают, имеет несколько преимуществ по сравнению с традиционной химиотерапией для цитотоксических веществ, из которых существует несколько гипотез: [66] [67] [68] [69] [70] [71]

Первая гипотеза
Независимо от степени развития и гетерогенности опухоли, ангиогенез опухоли является неопухолевым и гомогенным процессом; отсюда предположение, что антиангиогенные стратегии также будут эффективны при различных солидных раках человека.

Вторая гипотеза
Вопрос устойчивости к применению химиотерапии или лучевой терапии (КТ или РТ) опухолевых клеток будет решен, поскольку он не будет применяться к применению ангиогенных компонентов при солидных опухолях.

Третья гипотеза
Сосудистые участки опухоли легкодоступны, и неинтерстициального давления часто достаточно для достижения целевой ECS.

Четвертая гипотеза
Присутствие в таблице вышеупомянутых факторов - регулирует и изменяет рецепторы ЕС в сосудистой сети опухоли, чтобы обеспечить достижение определенных терапевтических целей на молекулах сосудистой сети опухоли без целевых групп; нормальные кровеносные сосуды, тип опухоли, стадия развития и фаза роста опухоли.

Примечания
 Дезинтегрин является мощным и ингибитором агрегации тромбоцитов, от которого зависит адгезия клеток.
Поэтому сказано, что неконтролируемый рост эндотелиальных клеток является признаком патологического ангиогенеза и лежит в основе некоторых заболеваний .
Подробнее
образование и развитие сосудов
артериогенеза
ангиобласты
метастазирование
Гипербарическая медицина