Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных реце

Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов
Под загадками в РигВеде подразумеваются очень разнородные как в синхронном, так и в диахроническом плане явления. Прежде всего это те космогонические и ритуальные загадки, классический тип которых строится в виде вопросов и ответов и которые называются брахмодья (brahmodya). Брахмодья служили для инициации жрецов, когда во время словесного состязания, устраиваемого ранним утром перед жертвоприношением, жрецы должны были показать свое знание сокровенного смысла вед. Собранием таких загадок является гимн I, 164, в котором представлены в зашифрованном виде три основные темы: Агни, Солнце и жертвоприношение, тесно связанные между собой. Эти темы трактуются в связи с сакральной речью Вач и абсолютом.
РВ I, 164:
45 На четыре четверти размерена речь.
Их знают брахманы, которые мудры.
Три тайно сложенные (четверти) они не пускают в ход.
На четвертой (четверти) речи говорят люди.
46 Индрой, Митрой, Варуной, Агни (его) называют,
А оно, божественное, - птица Гарутмант.
Что есть одно, вдохновенные называют многими способами.
Агни, Ямой, Матаришваной (его) называют.

РигВеда VII, 46. К Рудре

1 Эти хвалебные песни принесите Рудре
С натянутым луком, с быстрой стрелой, богу
Самовластному, неодолимому, (но всех) одолевающему,
Устроителю (обряда), (стрелку) с острым оружием!
Да услышит он нас!

2 Ведь благодаря (своему) жилью он наблюдает
За земным родом, благодаря высшей власти - за небесным.
Благожелательный к благожелательному нашему дому подходи!
Не поражай болезнью наших потомков!

3 (Тот) выстрел твой, выпущенный с неба,
Что кружит над землей, да минует он нас!
Тысяча у тебя целебных средств, о (ты,) прекрасно навевающий (жизнь)!
Не повреди нас в продолжении рода!

4 Не убей нас, о Рудра, не выдай!
Да не окажемся мы в западне у тебя, рассерженного!
Выдели нам долю на жертвенной соломе, в речи живых!
Защищайте вы нас всегда (своими) милостями.

Атхарваведа VII, 114. На счастье при игре в кости

ugra (грозный), babhru (красновато-коричневый; см. русск. бобр) - постоянный эпитет Рудры. Также babhru (коричневый) - конская масть, цвет сомы, Агни и игральных костей, сделанных из лесных орехов

1 Это поклонение (тому) грозному, коричневому (ugraya babhrave),
Кто среди игральных костей властвует над телом.
Жиром я хочу одарить Кали.
Да будет он милостив к нам в таком (положении)!

2 О Агни, отвези ты жир для (нимф-русалок) апсарас.
Пыль для игральных костей, песок и воду!
Наслаждаясь жертвенным даром в соответствии со своей долей,
Боги радуются жертвам обоего рода.

3 Апсарас пируют на общем пиру
Между жертвенной повозкой и солнцем.
Пусть они смешают с жиром мои руки!
Пусть отдадут мне во власть соперника-игрока!

4 Неудачу — противнику в игре!
Нас полей жиром!
Как дерево — молнией срази (того),
Кто играет против нас!

5 Кто создал это богатство для нашей игры.
Кто (создал) взятку и остаток игральных костей,
Тот бог, наслаждаясь этим нашим возлиянием, —
Пусть пируем мы на общем пиру вместе с гандхарвами!

6 «Живущие вместе» — вот ваше название.
Ведь игральные кости — (те), кто видит грозного:
они несут власть.
Вас таких, о капли, мы хотим почтить возлиянием!
Пусть будем мы господами богатств!

7 Если я, умоляя, призываю богов.
Если жили мы как ведийские ученики,
Если я выхватываю коричневые игральные кости,
Да будут они милостивы к нам в таком (положении)!

...счастливые взятки при выхватывании костей (glahe krtani krnvanаm)... — Требовалось, чтобы из кучи игральных костей игрок выхватил какое-то их количество. Если их число делилось на 4 без остатка, то это была «счастливая взятка» (krta-)
...кроме счастливой взятки, делящейся на четыре без остатка, есть tretа-, когда остается три кости; dvapara-, когда остается две кости, и kali-, когда остается одна кость, несчастливая взятка.
- АВ. IV, 38. На удачу при игре в кости - с помощью апсарас (русалок)

Ригведа. Мандалы I-IV (перевод Т.Я. Елизаренковой) 19.6Мб
Ригведа. Мандалы V-VIII (перевод Т.Я. Елизаренковой) 8.7Мб
Ригведа. Мандалы IX-X (перевод Т.Я. Елизаренковой) 13.4Мб
Атхарваведа. Избранное (Перевод, комментарии и вступ. статья Т.Я. Елизаренковой) 5.7Мб
http://www.bolesmir.ru/index.php?content=text&name=o285


Общий план строения иммуноглобулинов: 1) Fab; 2) Fc; 3) тяжёлая цепь; 4) лёгкая цепь; 5) антиген-связывающийся участок; 6) шарнирный участок - см. Антитела
Как наша иммунная система понимает устройство антигена и подбирает подходящее для него антитело?
Рассмотрим этот процесс на примере развития бактериальной инфекции. Например, вы поцарапали палец. При повреждении кожи в рану чаще всего попадают бактерии. При повреждении любой ткани организма сразу же запускается воспалительная реакция. Поврежденные клетки выделяют большое количество разных веществ — цитокинов, к которым очень чувствительны нейтрофилы и макрофаги. Реагируя на цитокины, они проникают через стенки капилляров, «приплывают» к месту повреждения и начинают поглощать и переваривать попавших в рану бактерий — так запускается неспецифический иммунитет, но до синтеза антител дело пока еще не дошло.
Расправляясь с бактериями, макрофаги выводят на свою поверхность разные их кусочки, чтобы познакомить Т-хелперов и B-лимфоцитов со строением этих бактерий. Этот процесс называется презентацией антигена. Т-хелпер и B-лимфоцит изучают кусочки переваренной бактерии и подбирают соответствующую структуру антитела так, чтобы потом оно хорошо «прилипало» к таким же бактериям. Так запускается специфический гуморальный иммунитет. Это довольно длительный процесс, поэтому при первом контакте с инфекцией организму может понадобиться до двух недель, чтобы подобрать структуру и начать синтезировать нужные антитела.
После этого успешно справившийся с задачей B-лимфоцит превращается в плазматическую клетку и начинает в большом количестве синтезировать антитела. Они поступают в кровь, разносятся по всему организму и связываются со всеми проникшими бактериями, вызывая их гибель. Кроме того, бактерии с прилипшими антителами гораздо быстрее поглощаются макрофагами, что также способствует уничтожению инфекции...
Как устроен иммунитет: Объясняем по пунктам. 11 октября 2018
https://yandex.ru/health/turbo/articles?id=3387
Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов
В организме взрослого человека насчитывается порядка триллиона Т-лимфоцитов, задача которых — защитить нас от инфекций и онкологических заболеваний. Задача эта невероятно сложная, так как различных вирусов, бактерий и других паразитов очень много, равно как и мутаций, которые могут привести к развитию онкологических заболеваний. Кроме того, паразиты умело эволюционируют, меняют хозяев — постоянно появляются новые угрозы. Таким образом, заложить в наш организм защитную реакцию к каждому отдельному патогену оказывается невозможно, да и не хватило бы для этого емкости генома. Здесь мы расскажем о том, как адаптивный иммунитет решает эту непростую задачу, а также о том, как мы можем за этим наблюдать.
Адаптивный иммунитет решает свою задачу — противостояние широкому и изменчивому спектру патогенов вокруг и внутри нас — пожалуй, наиболее изящным способом. Он генерирует огромное разнообразие случайных последовательностей, кодирующих антитела и Т-клеточные рецепторы (T cell receptors, TCR), уникальные (точнее, почти уникальные) для каждого клона B- и Т-клеток соответственно.

Рисунок 1. В каждом из нас — триллион Т-лимфоцитов. У них разные функции, но каждый их них несет на поверхности молекулы своего Т-клеточного рецептора, способного распознать «свою» молекулу антигена в составе комплекса MHC и защитить нас от инфекции или онкологии.
...До того как Т-лимфоцит узнает молекулу патогена, он называется наивным Т-лимфоцитом. Такие наивные Т-лимфоциты чрезвычайно разнообразны: по современным оценкам, у каждого человека можно насчитать более 100 миллионов уникальных вариантов TCR.
Может показаться парадоксальным, но большая часть этого колоссального разнообразия TCR никогда в жизни нам не понадобится. Однако именно это разнообразие является залогом того, что для новой инфекции или опухоли найдутся специфичные Т-лимфоциты, распознающие антигены, характерные для данного патогена или патологических клеток. Здесь можно провести аналогию с огромной коллекцией ключей, из которых для (почти) любой новой двери найдется подходящий вариант.
Таким образом, разнообразие TCR для каждого организма в значительной степени определяет, сколько разных антигенов он способен распознать. Чем оно выше, тем выше шансы выработать эффективный иммунный ответ при встрече с новым патогеном.
Наивные Т-лимфоциты, распознавшие свой «зам;к» — антиген, — становятся эффекторными. Они активно размножаются и атакуют зараженные или злокачественные клетки, а также инструктируют другие клетки иммунной системы.
В то же время Т-клетки памяти — клональные копии эффекторных Т-лимфоцитов, участвовавших в иммунном ответе — сохраняют высокую численность на многие годы, а то и на десятки лет. Они защищают нас от повторного заболевания, наряду и во взаимодействии с B-лимфоцитами, производящими антиген-специфичные антитела и также образующими клональные популяции клеток памяти. Именно на феномене памяти адаптивного иммунитета основана практика вакцинации.
1. Формирование исходного репертуара TCR на этапе рекомбинации — из какого сора...
Огромное разнообразие вариантов Т-клеточных рецепторов, как и разнообразие антител, формируется в результате относительно случайной «сборки» — событий рекомбинации, в ходе которых из имеющегося в геноме набора так называемых V-, D-, и J-сегментов выбирается по одному варианту.
Произвольная комбинация этих сегментов собирается в новый ген, а на стыке сегментов — в местах «сварки» — происходит дополнительное случайное удаление и добавление нуклеотидов. Таким образом, место стыка сегментов V и J (D-сегмент совсем короткий, и его фактически «заваривает» в середину) характеризуется наибольшей гетерогенностью. И, как правило, именно этот гипервариабельный участок в дальнейшем играет ключевую роль в распознавании антигена — является основной «бородкой» «ключа».
Однако после первичной сборки TCR большая часть (95–98%) Т-лимфоцитов погибает в тимусе в результате позитивной и негативной селекции, направленной на то, чтобы отобрать из множества случайно генерируемых последовательностей TCR работоспособные и безопасные для организма варианты. Эту жесткую селекцию пройдут только те TCR, которые, с одной стороны, принципиально способны распознавать антигены в контексте MHC, а с другой — не проявляют сильного взаимодействия с MHC, несущими собственные пептиды организма. Такой отбор необходим для того, чтобы избежать аутоиммунных реакций — атаки Т-клеток на собственные клетки хозяина.
Интересно, что существенная часть зрелых Т-лимфоцитов помимо генов функциональных TCR несет на второй (гомологичной) хромосоме также и последовательности нефункциональных цепей TCR со сбитой рамкой считывания либо стоп-кодоном, нарушающими синтез белка. Такие TCR не экспрессируются на поверхности клеток, а значит и не проходят позитивную и негативную селекцию в тимусе. Таким образом, эти бесполезные на первый взгляд последовательности могут нам многое рассказать о процессе рекомбинационных событий, в ходе которых рождается пре-селекционный репертуар TCR [13–17]. Сюда можно отнести и частоты используемых генных сегментов, из которых происходит не вполне случайная сборка TCR, и число случайно добавленных и «отгрызенных» нуклеотидов в местах соединения сегментов, и некоторые другие характеристики, определяющие исходную структуру репертуара TCR для каждого человека и в популяции.
На основе данных по репертуарам нефункциональных вариантов TCR была построена вероятностная модель сборки [16] и установлено нуклеотидное разнообразие уже для рабочих, функциональных вариантов пре-селекционного репертуара ;-цепей TCR, составившее у людей (как популяции) порядка 10^13, что существенно ниже, чем предсказания более простых моделей, считающих процессы выбора сегментов и каждый случайно вставленный нуклеотид независимыми событиями [13] (рис. 3). Создание такой модели позволяет исследователям генерировать искусственные репертуары TCR на компьютере, практически точно копируя поведение реальной рекомбинационной машинерии человека.

Рисунок 3. Популяционное и индивидуальное разнообразие ;-цепей TCR человека
Интересно, что пре-селекционный репертуар TCR однояйцевых (генетически идентичных) близнецов характеризуется практически идентичными частотами выбора генных сегментов [17], что указывает на решающее влияние индивидуальных генетических особенностей на статистику событий рекомбинации. В то же время, например, в парах мама/свой ребенок основные характеристики пре-селекционного репертуара TCR не ближе, чем таковые для пар мама/чужой ребенок [15]...
Дмитрий Чудаков. Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов. 11 дек. 2015
ПротивоВирусная Оборона
https://vk.com/doc399489626_538736345