Основанная на доказательствах

 ***  Рассказ из сборника С.Е.Золотухин «Что было то было…»
Документальные истории из жизни врача.  ***


После очередного переезда отдела на новое место наши комнаты оказались по соседству  с учебным помещением, в котором проходили занятия курсанты факультета усовершенствования врачей. Однажды преподавателю понадобилось срочно отлучиться, и он попросил меня, как руководителя отдела координации научных исследований и прогнозирования Республиканского травматологического центра, рассказать курсантам об основном инструменте научной работы, которым должен владеть современный врач. Как вы поняли, беседа должна была пройти в рамках концепции «доказательной медицины».

В отношении самой концепции у меня было мнение, что идея о необходимости доказательств в любых научных исследованиях верна и заслуживает всякой поддержки. Между тем, превращение инструмента научных исследований в систему знаний, когда в лечебной практике врач должен применять только те методы, полезность которых одобрена доказательной медициной, меня как ученого не очень устраивала, хотя бы потому, что ограничивала  применение многих лекарств при полипатии и в составе комбинированной терапии. Согласившись на проведение занятия, я уже представлял его план, собираясь осветить не только положительные, но и слабые места отдельных положений концепции доказательной медицины. А чтобы беседа прошла по задуманному сценарию, мне нужен был хороший контакт с врачами и, главное, диалог.

После того, как меня представили слушателям, я для активации их внимания сразу начал с вопроса:

- Попробуйте определить, о чем пойдет разговор?

- Она пришла к нам из-за рубежа, как инструмент для оценки медицинских исследований и принятия клинических решений, направленных на получение научных доказательств их эффективности и безопасности. Она имеет претензию преобразовать медицину, хотя объявляет медицину, основанную на физиологическом (патофизиологическом) анализе, «бездоказательной».  При этом она требует от врачей высокого уровня образования, поддержки и обновления знаний, и в то же время объявляет личный опыт и опыт их наставников ненадежным. Продолжать?

- Понятно и так, вы говорите об одном из направлений современной медицины – о доказательной медицине, - сказал один из курсантов. – А если точнее, о медицинской статистике.

- Доказательная медицина исходит из клинической эпидемиологии, основным инструментом которой является статистика, - поправил я ответившего врача. – Но чтобы охарактеризовать доказательную медицину как направление медицины, о котором вы сказали, одной статистики мало. Авторы, предложившие термин «доказательная медицина», ввели еще один термин «степень надежности доказательств». Важным, по их мнению, является не только статистическая оценка достоверности различий в исследовании, но и само исследование. Все научные работы по надежности получаемых доказательств они разделили на шесть групп. Максимальная доказательная база  имеется в систематических обзорах (мета-анализах). Затем идут рандомизированные контролируемые испытания. За ними – нерандомизированные контролируемые испытания. Потом – когортные исследования. Меньшей доказательной силой обладают результаты исследований типа «случай-контроль» и вовсе не обладают такой силой описания единичных случаев.   

- А можно охарактеризовать каждое исследование? – задал вопрос новый участник дискуссии.

- Давайте и дальше придерживаться формы диалога. Для меня сейчас важна обратная связь,  чтобы понять, что вы знаете, а на что мне следует больше обратить внимание. – Я подошел к доске и написал названия типов исследований. - Начнем с конца списка источников. В медицине часто врачи фиксируют какой-либо интересный клинический случай. Им может быть проявление болезни, синдрома, или реакция организма на препарат. Но один случай, как известно, статистикой не оценивается и потому доказательной базы не имеет.

Исследование случай-контроль – это ретроспективное исследование, в котором по архивным данным (или по опросу его участников) внутри определенного заболевания формируют группы по какому-нибудь одному выбранному фактору, например, исходу заболевания (жив-умер), или течению (неосложненное-осложненное) или тяжести (состояние легкое, среднетяжелое, тяжелое).

Некоторые курсанты достали общие тетради и блокноты и стали конспектировать, что было мною сказано.

- После образования групп вычисляют в каждой из них частоту или количественно выражают признаки болезни, сравнивают числа, определяют достоверные различия и по ним характеризуют группы. На основании исследования случай-контроль можно выявить морфо-функциональные нарушения в организме, факторы риска возникновения болезни, особенности  патогенеза, течения, критерии тяжести болезни или ее отдельного патологического процесса и разное другое, что вы сформулируете изначально в качестве цели. Но в ходе одного исследования, повторяю, может быть проанализирован только один фактор риска.

В когортных исследованиях группа (когорта) участников наблюдается в течение определенного времени.  При сборе данных, когда исследование растягивается во времени, его  именуют проспективным. В таких исследованиях группа подвергается воздействию какого-либо фактора риска (в том числе и препарата). Другая группа действию такого фактора не подвергается. При когортных исследованиях выявляют причину заболевания или патологического процесса, устанавливают связи между факторами риска и их последствиями для здоровья.  Примерами когортных исследований являлись такие, в которых были проверены гипотезы, что средиземноморская диета увеличивала продолжительность жизни людей, или, что частые солнечные ожоги увеличивали риск развития меланомы у подростков.

При когортном рандомизированном исследовании изучают изменение каких-либо показателей в динамике болезни в группах, на которые действует или, наоборот, не действует изучаемый фактор. Однако состав участников каждой группы формируют случайным образом. И в таком распределении заключается рандомизация, позволяющая предотвратить формирование групп на основе личных предпочтений. Вариантом рандомизированного исследования является клиническое испытание, в котором  изучается клиническая эффективность определенного фармакологического препарата. После случайного разделения больных на группы (в простейшем случае разделения общего списка больных на нечетные и четные номера) формируют основную и сравниваемую  группы. Рандомизация дает каждому пациенту одинаковый шанс получить или не получить испытуемое средство.

Выделяют исследования неконтролируемые и контролируемые. В первом случае они проводятся без группы сравнения (контрольной группы), во втором случае в группе контроля испытуемые применяют препарат сравнения или только «пустышку», называемую плацебо. Плацебо-контролируемым исследованием считают случаи, когда изучают эффективность и безопасность неизученного препарата в сравнении с плацебо.

Рандомизированные контролируемые исследования считаются золотым стандартом получения научных данных о новых медицинских вмешательствах. Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат на рынок, фармацевтическая компания обязана проверить как эффективность, так и безопасность своего препарата, проведя рандомизированное контролируемое исследование.

Исследования также бывают открытыми, когда врач и больной знают, какой препарат используется в испытании, и слепыми – когда не знают. Слепые исследования могут быть простыми, двойными и даже тройными. При простом слепом исследовании врач знает, а больной не знает, какой исследуемый препарат назначен пациенту. При двойном слепом исследовании – ни врач, ни больной не знают. При тройном слепом исследовании – не знают ни врач, ни больной, ни специалист, который проводит статистическую обработку.

Ко всем клиническим исследованиям в доказательной медицине предъявляются требования наличия очень большой группы участников, поскольку со временем по разным причинам какая-то их часть может группу покинуть. Для минимизации системной ошибки все группы формируются с учетом критериев включения и исключения. Например, в одно наше исследование мы включали больных только пожилого и старческого возраста, с остеопорозом и переломами позвонков. Исключали больных, у которых переломы были связаны с онкологическими заболеваниями. В целом, такой подход позволяет существенно ограничить число участников в группах.

Если исследование выполнено на базе одного лечебного учреждения оно называется одноцентровым, если на базе нескольких – многоцентровым.

Мета-анализ используется для обобщения результатов нескольких испытаний одного и того же вмешательства при одном и том же заболевании. Такой подход обеспечивает большую статистическую чувствительность (мощность), чем в каждом отдельном исследовании.

Давая оценку научным исследованиям, которые используются в доказательной медицине, необходимо сказать еще об одном новом термине, введенном авторами этой концепции – «дизайне исследований». Дизайн исследования образуют: название испытываемого фактора, его характеристика (для препарата – это доза, способ и продолжительность курса лечения) и   описание типа исследования, о котором мы уже говорили, с соответствующими критериями включения и исключения участников групп. По-сути, дизайн исследования – это план, проект деятельности, и он может быть представлен в виде текста или диаграммы.

- Нам теперь доказательная медицина стала немного понятнее, - сказал один из слушателей. – Но все равно тяжело перевариваются в сознании такие словосочетания как: «двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование».

- А есть еще и более сложные конструкции исследований  - параллельные и перекрестные, правда, они применяются реже, но кто заинтересуется, может о них прочитать самостоятельно, - продолжил я разговор. -  Когда вы читаете о результатах клинических испытаний лекарств, вам важно оценить не только типы исследований, но и понять какие показатели использовались для характеристики эффективности лечения. В этой связи следует различать показатели процесса и результата. К первым относится выраженность отдельных симптомов, уровень физиологических, биохимических и других констант. Ко вторым – те, которые отображают конкретный исход: выживаемость, летальность, частота осложнений, длительность болезни или отдельных ее стадий. Показатели результата обладают большей клинической значимостью.

- Полезность доказательной медицины для научной деятельности бесспорна, а как вы относитесь к тем клиническим рекомендациям, которые издают представители этого направления? – задала вопрос курсантка.

- Клинические рекомендации (гайдлайны) – это совокупность самых последних исследований по конкретной проблеме, подвергнутая критической оценке и сконцентрированная для удобного применения в клинической практике. Клинические рекомендации – это не закон, скорее ориентир, отступление от которого требует от врача не только большого опыта, но и отличного знания этих самих рекомендаций.

Задав вопрос, вы, наверное, имели в виду, насколько рекомендации полезны для практических врачей, не обремененных большим личным практическим опытом?  Если я вас правильно понял, то – полезны. Хотя больше тем врачам, которые работают в крупном многопрофильном лечебном учреждении, оснащенном по последнему слову техники и имеющем лучшее медицинское снабжение. Современные  клинические рекомендации похожи на программное обеспечение к компьютеру, которое для установки и хорошей работы постоянно требует новое «железо», т.е. оборудование более высокого класса. «Железо» - это мы с вами,  пользователи, и мы должны постоянно совершенствоваться.

- А почему стремление к достоверности данных и надежности источников вдруг стало считаться новым направлением медицины, той, которая основана на доказательствах? – спросил ранее молчавший курсант.

- Вы правы, любая наука строится на доказательствах, иначе она наукой не будет, – начал отвечать я на вопрос курсанта. – Доказательная медицина стала направлением медицины, как я уже говорил, после того, как ее создатели увидели проблему и попытались ее решить, описав типы научных исследований. И такое направление возможно. Позже все сторонники этого направления, объединившись, стали  издавать клинические рекомендации, формировать базу данных систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований, а также запустили издание соответствующих обучающих и справочных журналов, руководств и Интернет-ресурсов. Но это не сделало медицину другой, как они стали считать. Медицина осталась прежней, какой была, только более точной – и все. Медицину преобразуют не статистические исследования, клинические рекомендации и консенсусы, а революционные открытия, сделанные учеными. Можно вспомнить корифеев Лаэнека, положившего начало инструментальной диагностике, Вирхова, создавшего клеточную теорию патологии, Пастера, обратившего внимание на роль микробов в развитии болезней, Эрлиха, ставшего создателем новых лекарств,  а также Мечникова, Павлова, Селье и многих других ученых, создавших основополагающие теории медицины.

- Вы, наверное, слышали о трагедии, разыгравшейся в начале шестидесятых годов ХХ века, связанной с эпидемией уродств у новорожденных, матери которых во время беременности принимали седативное снотворное талидомид? – снова задала вопрос курсантка. – Если бы создатели препарата руководствовались положениями доказательной медицины, можно было бы избежать случившейся трагедии?

- Медицина, и в том числе доказательная, не лишена ошибочных заключений. Большинство ошибок обусловлены человеческим фактором. Побочные реакции препаратов могут быть очень редкими и не проявиться во время клинических испытаний. Но они могут оказаться не увиденными из-за того, что сами фармакологические компании-производители препаратов  финансируют эти клинические испытания. Заинтересованные лица фарминдустрии часто скрывают неудобные факты, если они оцениваются ими как несущественные. Недостатки препаратов часто преуменьшаются, а польза преувеличивается. Публикуются  первые статьи о результатах испытаний лекарств без полного освещения вопроса. Поэтому и клиническая значимость многих обзоров бывает меньшей. А вообще никакая доказательная медицина не может противостоять производственному капиталу в деле получения им максимальной прибыли. В связи с этим со временем выявляются, и будут выявляться как классические спекуляции, так и сговоры заинтересованных лиц по сокрытию опасных побочных эффектов лекарств. Трагедия с талидомидом тому свидетельство. Но масштаб трагедии, если бы его испытания происходили в наше время,  могли быть меньше. Медицинское сообщество теперь имеет инструмент, с помощью которого оно способно хотя бы частично противодействовать фармакологическим компаниям – независимое объединение врачей (Кохрановское Сотрудничество). Это объединение оценивает качество проводимых испытаний лекарств  и их значимость для клинической медицины.

- А после талидомида были случаи, когда препарат, прошедший клинические испытания в рамках доказательной медицины потом был изъят из аптечной сети как опасный? – включилась в дискуссию еще одна курсантка.

- Были, но могу привести только один пример, - ответил я, - это нестероидный противовоспалительный препарат второго поколения целекоксиб (целебрекс, дилакса). Его создавали для лечения ревматоидного артрита. Тестирование показало, что он как противовоспалительное средство эффективен и не способствует образованию эрозий в желудке и двенадцатиперстной кишке. Но через несколько лет после клинического применения препарата было установлено, что он увеличивал частоту инфаркта миокарда у пациентов.

- Так целебрекс же у нас продается! – кто-то воскликнул.

- Препарат изъят из аптечной сети и запрещен к применению в США и в отдельных странах Евросоюза с 2004 года. Может быть, когда-нибудь и у нас его запретят, - спокойно ответил я.

- Скажите, а применение плацебо в контролируемых исследованиях не противоречит этическим нормам, ведь больной не подозревает, что его обманывают? – снова задала вопрос курсантка.

- Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации, регламентирующая испытания новых лекарственных средств, - начал отвечать я, - требует результаты лечения сравнивать с лучшими терапевтическими средствами, а не плацебо. При этом пациент должен иметь полную информацию о целях, методах, ожидаемой пользе и рисках такого лечения. И врач обязан получить от него письменное информированное согласие. Из сказанного следует, что применение плацебо противоречит и этическим нормам, и Хельсинской декларации.

- А почему  доказательная медицина объявляет личный опыт врачей и их наставников, а также теоретические медицинские знания «бездоказательными», как вы сказали в начале занятия? – спросил новый участник дискуссии.

- Не совсем так я сказал. Лечащий врач должен опираться не только на свой личный опыт, опыт своих учителей и базовые знания, которые могут оказаться ненадежными, а на тщательно проверенные, бесспорные факты, полученные по правилам доказательной медицины. Это правильно. Но неправильным будет называть все ненадежное с точки зрения доказательной медицины «бездоказательным». Кроме статистики врач должен уметь анализировать материал с позиции своего опыта, знания базовых медико-биологических дисциплин и, наконец, здравого смысла. Я не помню, кто из оппонентов доказательной медицины как-то сказал, что «отсутствие двойного плацебо-контролируемого исследования у парашютистов не говорит о том, что парашют не эффективен». От себя добавлю, что ценность индивидуального опыта велика. Если у пациента на фоне приема нового (для врача) препарата определяется нежелательный побочный эффект, то индивидуальный опыт может подсказать, что не следует испытывать этот препарат на другом пациенте. Лучше такому больному назначить  эффективный старый и проверенный препарат.

Был у меня в начале 90-х годов случай. Я тогда работал в частной фирме. Одному пациенту с грибковым поражением ногтей я назначил только появившийся в аптечной сети низорал. При назначении препарата я ориентировался на рекламный буклет. Больной был из «новых русских», платил хорошо, говорил мало, присутствовал на приеме с охранником. Я хотел, как лучше. Но через две недели получил скандал. У  пациента возникла эректильная дисфункция, по сравнению с которой проблемы с грибком ушли на последний план. Разумеется, что я низорал больше не назначал больным, хватило одного случая, статистика мне была не нужна. Здравый смысл был в том, что поскольку препарат в дополнение к своему основному механизму действия угнетал синтез андрогенов, то эректильная дисфункция могла появиться и у других пациентов мужского пола.

- А что вас лично не устраивает в доказательной медицине? – спросила курсантка, которая первой открыла счет вопросам.

- В доказательной медицине, когда исследователь описывает дизайн исследования, он констатирует критерии включения и исключения, по которым формируются группы сравнения, - стал отвечать я на поставленный вопрос. – Благодаря этим критериям численность групп для получения достоверных различий может быть снижена. Но группы все равно должны быть большими. Именно большой размер групп меня и не устраивает. На мой взгляд, для сокращения числа участников в группах необходимо применить способы учета индивидуальной реактивности. Не исключать или включать, а учитывать. Приведу пример.

Начальные испытания лекарств, как известно, проводятся в эксперименте. Когда я работал на кафедре патологической физиологии, там мы изучали эффективность многих новых препаратов на модели травматического шока у крыс. Модель шока использовали по Кеннону, нанося по задним лапам животных специальным ударником определенное количество ударов стандартной силы. После нанесения травмы изучали продолжительность жизни крыс в часах. Эффективность препарата оценивали по увеличению продолжительности жизни животных опытной серии по сравнению с контролем. Препарат мы испытывали в разных дозах и находили для него максимально эффективную дозу. Модель была не очень хорошей. При достаточно тяжелой травме время жизни животных сокращалось, эффективность препарата тяжело было обнаружить по мизерному увеличению продолжительности жизни, да и крыс надо было много. При уменьшении тяжести травмы – увеличивался разброс данных во времени жизни крыс, и это тоже требовало увеличения числа животных для получения достоверных результатов.  Опыты требовали много сил и крыс.

 Однажды я подумал, как хорошо было бы, если бы мы знали прогноз жизни каждой крысы в часах, который, после введения препарата можно было бы сравнить с реальным временем жизни. В таком случае эффективность препарата сразу же была бы видна. Для решения задачи прогноза был разработан способ оценки индивидуальной реактивности животных по относительному показателю электропроводности кожи, фиксируемому в динамике четырех часов после нанесения травмы. Оказалось, что по типам кривых изменения этого показателя можно было прогнозировать продолжительность жизни крыс. Позже было установлено, что при одном типе динамики показателя возникал шоковый смертельный тип с продолжительностью жизни животных до суток. При другом типе – шоковый не смертельный с гибелью животных на вторые-третьи сутки от осложнений в основном со стороны легких. При третьем – не шоковый тип с гибелью животных на четвертые-пятые сутки от инфекционных осложнений, чаще септических. Позже были сформированы для каждого типа группы с минимальным числом животных и определено точное время жизни крыс. Дальше  на применяемой модели травмы протестировано около тридцати известных фармакологических средств с установлением для них минимально эффективных, максимально эффективных и токсических доз, по противошоковой эффективности препаратов разработана классификация препаратов, апробированы новые. По дозам новых препаратов можно было говорить не только об их эффективности, но и предполагать к каким группам известных средств принадлежит тестируемый препарат. Однажды нами было установлено, что новый препарат со временем даже терял свою  биологическую активность.

Если бы благодаря разработанному методу прогноза мы не уменьшили число крыс в группах, то никаких интересных и полезных данных о новых фармакологических средствах не получили бы.   Отсюда вытекает вывод, что для получения достоверных данных можно не только увеличивать, но и уменьшать численность групп, участвующих в испытаниях препаратов, но это при условии, что мы сможем оценивать индивидуальную реактивность организма.

- А при проведении клинических испытаний новых лекарств нельзя ли для сокращения групп больных учитывать их индивидуальную реактивность?- спросил кто-то из курсантов.

- Я не участвовал в клинических испытаниях новых лекарств, но думаю, что фирма-изготовитель учитывает много всяких параметров, - ответил я. – Но зато мне приходилось не раз применять известные препараты по новому назначению или для предупреждения побочных эффектов отдельных препаратов в схемах, где много препаратов комбинируется. Вообще-то вопросы лечения пациентов с полипатиями (многочисленными болезнями у одного и того же пациента), когда требуется индивидуальная разработка схем комбинированной терапии, доказательной медициной не разработаны.

У нас заканчивается время занятия, и вот уже подошел ваш преподаватель.  Я хотел бы напоследок сказать, что задачи, стоящие перед современным врачом неимоверно трудные. Они требуют постоянного творческого подхода и постоянной работы над собой и своими ошибками. Система знаний, которая исходит из доказательной медицины, однобока. Врач должен знать этиологию, патогенез заболеваний, варианты их течения, происхождение и механизмы симптомов, методы диагностики, оценки тяжести нарушения функций, способы профилактики и лечения осложнений и самих болезней. Он также должен уметь эти методы обосновывать и оптимизировать. А чтобы это делать успешно надо уметь разрабатывать и использовать в своей практической деятельности разные способы прогнозирования.

 Большой ошибкой современных организаторов здравоохранения является попытка превратить врача в простого исполнителя клинических рекомендаций и консенсусов, которые исключают клиническое мышление, анализ и синтез клинических фактов. Знание стандартов и алгоритмов не должно заменять индивидуального подхода к больному поскольку, как говорили наши великие предшественники, «не болезнь, а больного мы лечим».