Covid-19 ошибка или уловка?

Про часть той силы, что вечно хочет блага,
а совершает то, что совершает...



Abstract


В основе патогенеза тяжелой формы COVID-19 лежат иммунопатологии легких, вызванные цитокиновым штормом.
Подобные процессы наблюдаются при повторном заражении после вакцинации от RSV,  SARS-CoV или гриппа.
Вакцинация, предшествующая заражению SARS-CoV-2, способна значительно усилить заболевание и увеличить смертность.



SARS-CoV-2



SARS-CoV-2 объявлен высокопатогенным штаммом большого семейства коронавирусов (подсемейство Betacoronavirus). Его известные патогенные предшественники SARS-CoV и MERS-CoV – атипичная пневмония и ближневосточный респираторный синдром, соответственно [1].

Согласно литературным данным геном штамма SARS-CoV-2  представляет собой одноцепочечную РНК, размер которой составляет порядка 30000 нуклеотидных оснований. В геноме этого вируса выделяют отдельные гены, кодирующие 29 белков с различными функциями [2].

Структурные белки SARS-CoV-2 имеют более низкие значения эффективного числа кодонов по сравнению с SARS летучей мыши и другими патогенными штаммами, что подразумевает более высокую эффективность экспрессии генов структурных белков SARS-CoV-2 [3].

Проникновение коронавируса внутрь живой клетки обеспечивают S-белки, которые связываются с трансмембранными рецепторами. Для штамма  MERS-CoV это DPP4,  SARS-CoV — ACE2,  SARS-CoV-2  -  ACE2 и TMPRSS2 [4].

5'-кэп структура мРНК в клетках эукариот играет важную роль для стабильности, сплайсинга и транспорта мРНК, а также для трансляции белка. Многие вирусы обладают собственными отличными механизмами создания кэп-структур, которые помогают вирусным РНК избежать распознавания врожденной иммунной системой хозяина. Еще в начале 1980-х гг. было установлено, что РНК-геномы коронавирусов имеют 5'-кэп структуры. В течение десятилетий механизмы кэппирования РНК коронавирусов, вероятно, оставались неизвестными. Вспышка тяжелого острого респираторного синдрома 2003 г. стимулировала многочисленные исследования в области молекулярной вирусологии. Недавно были продемонстрированы новые функции кэп-структур вирусной РНК в клетках млекопитающих: позволяют уклоняться от распознавания и защищают от активации врожденного иммунного ответа хозяина, поддерживают репликацию вируса путем усиления трансляции вирусной РНК, помогают вирусам противостоять интерферон-опосредованному противовирусному ответу [5].




Патогенез COVID-19


COVID-19 является инфекционным заболеванием, которое вызывает острая респираторная инфекция SARS-CoV-2, передающаяся контактным или воздушно-капельным путем. Таким образом COVID-19 представляет собой одну из разновидностей ОРЗ, а  SARS-CoV-2 — ОРВИ. 80% зараженных переносят данное заболевание бессимптомно, 15 % - на уровне тяжелого простудного заболевания, переходящего иногда в пневмонию, и только у 5 % пациентов наблюдаются тяжелые поражения легких. Известно, что вирус проникает в организм человека через слизистые оболочки, преимущественно носа и гортани, затем попадает в легкие, от туда в кровь, потом в кишечник. Таким образом, вирус атакует целевые органы, которые экспрессируют ACE2 (легкие, сердце, почки, желудочно-кишечный тракт).

В настоящее время патогенез инфекции SARS-CoV-2 у людей до конца не изучен. Основываясь на клинических наблюдениях тяжелых пациентов с COVID-19 была предложена следующая гипотеза: в начале заболевания происходит сокращение В лимфоцитов, которое может повлиять на выработку антител у пациентов, при одновременном   значительном увеличении воспалительных факторов (преимущественно IL-6), что также способствует обострению заболевая. Чем хуже состояние пациента, тем заметнее наблюдается сокращение В-клеток, а также Т-клеток, тогда как количества воспалительных цитокинов и D-димеров продолжают увеличиваться. В итоге компьютерная томография (КТ) грудной клетки указывает на расширение поражений легких. На основании представленной гипотезы была предложена иммуноголобулиновая и антикоагулянтная терапия [6].

Тяжелая пневмония, вызванная патогенными коронавирусами человека, часто ассоциируется с быстрой репликацией вируса, воспалительной инфильтрацией и повышенными провоспалительными цитокиновыми / хемокиновыми реакциями, приводящими к острому повреждению легких и острому респираторному дистресс-синдрому. В целом картина для тяжелых пациентов выглядит следующим образом: иммунопатологии легких, приводящие к опасным клиническим проявлениям после заражения патогенной инфекцией hCoV, вызваны нарушением регуляции иммунного ответа [7].

Таким образом, тяжелые проявления коронавирусной инфекции, с большой вероятностью, представляют собой не пневмонию в обычном понимании, а сильнейшие аутоиммунные процессы.




Назальный иммунитет или «наденьте маску»



Слизистая оболочка носа является важным компонентом общего иммунитета. Иммуногенные частицы, присутствующие в составе вдыхаемого воздуха активируют иммунную систему слизистой оболочки носа, что приводит к её воспалению. На животной модели было показано, что назальная инокуляция мышиного коронавируса в отсутствие прямой инфекции легких способствует развитию иммунной среды в легких за счет миграции туда активированных моноцитов и клеток-киллеров. Такая миграция наблюдается и при непосредственном инфицировании легочных тканей, однако в этом случае требуется передача сигналов IFN-I. Назально индуцированная инфильтрация воспалительных моноцитов в легкие происходит не зависимо от  IFN-I, активированные макрофаги поглощают антиген и мигрируют в легочные лимфатические узлы, повышая как врожденный, так и адаптивный иммунитет.

Клинически инокуляция только для носа значительно снижала заболеваемость летальной пневмонией, которую способны вызывать SARS-CoV или вирус гриппа А. Эти данные указывают на то, что нос и верхние дыхательные пути дистанционно стимулируют иммунитет легких, защищая их таким образом от прямых вирусных инфекций [8].




Проблемы вакцинации



Желаемый эффект вакцинации заключается в том, чтобы вызывать защитные иммунные ответы против патогенной инфекции. При разработке и применении вакцин существует ряд проблем, наиболее значимые из них: аутоиммунитет, переходящий в аутоиммунные заболевания, и снижение защитного иммунитета против гомологичной инфекции [9]. Среди нарушений иммунологической реактивности также следует отметить иммунодифициты, аллергии и паталогическую толерантность. Связь между вакцинацией и нарколепсией была отмечена в 2009 году во время пандемии H1N1 у реципиентов вакцины против гриппа с адъювантом AS03 (используется для усиления иммунного ответа) [15].
Кроме того открытым остается вопрос об иммуноинфертильности — бесплодия в результате вакцинации [10].
Разработка вакцин против коронавирусных инфекций ведется с 1970-х гг. [11]. В работе [12] 2012 г. описано тестирование четырех таких вакцин на животных моделях. Было показано, что каждая из них через два дня после повторного заражения индуцировала иммунопатологию, которая происходила в легких, тогда как вирус там обнаружен не был. Авторы данной работы сделали следующие выводы: вакцины против SARS-CoV индуцируют антитела и теоретически защищают от заражения SARS-CoV. Однако повторное заражение мышей, получивших любую из таких вакцин, приводит к возникновению иммунопатологии Th2-типа, что предполагает гиперчувствительность к компонентам SARS-CoV.
Кроме того авторы этой статьи выразили свою обеспокоенность и указали на опасность использования таких вакцин для людей. Исследователи ссылаются на неудачную попытку вакцинировать маленьких детей инактивированным препаратом против RSV (респираторно-синцитиального вируса). Вакцинированные дети впоследствии заразились этим вирусом и перенесли тяжелое заболевание, требующее госпитализации, двое из них умерли. У большинства из них наблюдались иммунопатологические реакции Th2-типа.
Вывод из этого опыта был очевиден: заболевание легких RSV было усилено предшествующей вакцинацией. Последующие исследования на животных моделях, показали, что инактивированная вакцина RSV индуцирует повышенный ответ CD4 + T-лимфоцитов, главным образом клеток Th2, и возникновение отложений иммунных комплексов в тканях легких. Такой тип тканевого ответа связан с увеличением цитокинов типа 2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13), и притоком эозинофилов в инфицированное легкое. Иммунопатологические процессы вызванные вакцинацией и последующим повторным заражением RSV имеют значительное сходство с процессами, индуцированными вакцинами против SARS-CoV [12].

В более поздних исследованиях (2018 г) было показано, что такая летальная иммунопаталогия может быть индуцирована клеточной памятью CD8 T-клеток. Аналогичные процессы наблюдались на животных моделях после иммунизации с последующим заражением RSV,  SARS-CoV или гриппом [13].

Одним из основных механизмов контроля вирусной инфекции является клеточная цитотоксичность, которая может действовать антителозависимым или независимым образом и обеспечивается различными эффекторными клетками. Роль CD8 T-клеток в контроле инфекции и влиянии на патологический исход различных типов инфекции была продемонстрирована в многочисленных исследованиях на животных. Ответ Т-клеток CD8 является важной связью между врожденным иммунитетом и иммунным ответом, опосредованным антителами. Кроме того эти клетки играют значительную роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Проще говоря, в норме работа этих клеток должна сводится к балансу между защитными и саморазрушающими эффектами. Этот баланс, по всей видимости, может быть нарушен в результате вакцинации [14].

Относительно мало известно о медиаторах воспаления и механизмах, которые приводят к прогрессированию инфекции гриппа до цитокиновой бури, дисфункции легких, недостаточности органов и, в конечном итоге, смерти. Вакцины и противовирусные препараты не способны контролировать чрезмерную воспалительную реакцию, вызванную инфекцией. Недавно было продемонстрировано быстрое высвобождение мощного медиатора воспаления, названного Nourin, местными тканями млекопитающих в ответ на травму и инфекцию. Nourin представляет собой формилпептид, который действует через рецептор FPR на фагоцитарные лейкоциты. В качестве исходного сигнала врожденного иммунитета Nourin стимулирует хемотаксис лейкоцитов, вызывает острое и хроническое воспаление и стимулирует высвобождение ряда медиаторов цитокинового шторма из моноцитов, нейтрофилов и эндотелиальных клеток. Кроме того, содержание Nourin в образцах плазмы пациентов с тяжелой формой гриппа было намного выше по сравнению с пациентами, которые переносили заболевание в легкой форме. Антагонист Nourin, циклоспорин H - иммунодепресант, который является сильным противовоспалительным соединением и действует как специфический конкурентный антагонист FPR рецептора, был предложен в качестве терапевтического препарата для подавления цитокинового шторма [16].




Немного истории: «Испанка» 1918 г.



В работе [17] эпидемия гриппа 1918 г. названа величайшем провалом медицинской науки 20 века. Жертвами гриппа «испанки» были молодые и здоровые люди. Цитокиновый шторм вызывал разрушение воспаленных тканей легких, что проявлялось как кровавый кашель, и приводил в итоге к смерти. Авторы данной работы отмечают, что высокой вирулентности гриппа 1918 г. недостаточно, чтобы быть единственной причиной высокой смертности, зарегистрированной у людей во время эпидемия, и используют понятие антигенный импринтинг, чтобы объяснить необычную модель смерти. Известно, что в 1918 году были протестированы новые вакцины, которые являются предшественниками универсальных противогриппозных вакцин [17].

Известно, что Т-клетки могут подвергаться антгенному импритингу:  во время повторного инфицирования эти клетки вместо того, чтобы уничтожать инфицированные клетки, исключительно стимулируют выработку цитокинов, что приводит к увеличению проницаемости сосудов, повреждению эндотелиальных клеток, и, как следствие, к усугублению болезни [18]





Генетические факторы



Небольшой обзор генетических факторов устойчивости и восприимчивости к коронавирусным инфекциям представлен в работе [19]. Интересным кажется тот факт, что на протяжении почти 20 лет подобные вопросы интересовали преимущественно ученых Китая и Кореи.





Резюме:



1. Медицина и фармакология не имеют право забывать о жертвах вакцинации и недостаточно протестированных препаратов.
2. В настоящее время научное сообщество не имеет достаточных знаний, чтобы предвидеть последствия вторжения в сложную систему взаимодействий организма человека с вирусами, бактериями и прочими биологическими объектами.
3. Любая вакцинация способна индуцировать сильнейшие аутоиммунным процессы сразу либо опосредованно.
4. Вакцинация против коронавирусных инфекций приводит к легочным иммунопатологиям при последующем заражении этими инфекциями.
5. Каждый человек, соглашаясь на вакцинацию, должен понимать, что любая вакцина является экспериментальной, и он участвует в этом эксперименте в качестве подопытного.
6. Согласно Федеральному закону РФ № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" никакое медицинское вмешательство не может быть осуществлено без добровольного согласия пациента или родителей несовершеннолетнего ребенка.
7. Согласно Нюрнбергскому процессу по делу врачей 1946 г. никто не может подвергаться медицинским, научным или каким-либо иным экспериментам без предварительного добровольного согласия.
8. Отказ от вакцинации себя или своего ребенка не является маргинальным или необдуманным действием, а также не несет никакой угрозы для окружающих.






СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:


1. Sch;fer A., Baric R.S., Ferris M.T. Systems approaches to Coronavirus pathogenesis. Curr Opin Virol. 2014 Jun;6:61–69. [PMID: 24842079]
2.
3. Mahmoud Kandeel, Abdelazim Ibrahim, Mahmoud Fayez, Mohammed Al-Nazawi. From SARS and MERS CoVs to SARS-CoV-2: Moving Toward More Biased Codon Usage in Viral Structural and Nonstructural Genes. J Med Virol. 2020 Mar 11;10.1002/jmv.25754. doi: 10.1002/jmv.25754. [PMID: 32159237]
4. Hou Y., Peng C., Yu M., Li Y., Han Z., Li F., Wang L.F., Shi Z. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) proteins of different bat species confer variable susceptibility to SARS-CoV entry. Arch Virol. 2010 Oct;155(10):1563–1569. [PMID: 20567988]
5. Yu Chen, Deyin Guo. Molecular Mechanisms of Coronavirus RNA Capping and Methylation. Virol Sin. 2016 Feb;31(1):3-11. doi: 10.1007/s12250-016-3726-4. [PMID: 26847650]
6. Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao, Taisheng Li. Hypothesis for Potential Pathogenesis of SARS-CoV-2 Infection-A Review of Immune Changes in Patients With Viral Pneumonia. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):727-732. doi: 10.1080/22221751.2020.1746199. [PMID: 32196410]
7. Rudragouda Channappanavar, Stanley Perlman. Pathogenic Human Coronavirus Infections: Causes andSemin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x. Epub 2017 May 2. Consequences of Cytokine Storm and Immunopathology. [PMID: 28466096]
8. Xiaoyang Hua, Rahul Vijay, Rudragouda Channappanavar, Jeremiah Athmer, David K Meyerholz, Nitin Pagedar, Stephen Tilley, Stanley Perlman. Nasal Priming by a Murine Coronavirus Provides Protective Immunity Against Lethal Heterologous Virus Pneumonia. JCI Insight. 2018 Jun 7;3(11):e99025. doi: 10.1172/jci.insight.99025. [PMID: 29875310]
9. Yo Han Jang, Baik Lin Seong. Cross-protective Immune Responses Elicited by Live Attenuated Influenza Vaccines. Yonsei Med J. 2013 Mar 1;54(2):271-82. doi: 10.3349/ymj.2013.54.2.271. [PMID: 23364956]
10. Mindy S Christianson, Patricia Wodi, Kawsar Talaat, Neal Halsey. Primary Ovarian Insufficiency and Human Papilloma Virus Vaccines: A Review of the Current Evidence. Am J Obstet Gynecol. 2020 Mar;222(3):239-244. doi: 10.1016/j.ajog.2019.08.045. Epub 2019 Aug 31. [PMID: 31479634]
11. Coria MF. Protective effect of an inactivated avian coronavirus vaccine administered by aerosol. Arch Gesamte Virusforsch. 1973;41(1):66-70. [PMID: 4716970]
12. Chien-Te Tseng , Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C Newman, Tania Garron, Robert L Atmar, Clarence J Peters, Robert B Couch. Immunization With SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge With the SARS Virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421. Epub 2012 Apr 20. [PMID: 22536382] 13. Schmidt ME, Knudson CJ, Hartwig SM, Pewe LL, Meyerholz DK, Langlois RA, Harty JT, Varga SM. Memory CD8 T cells mediate severe immunopathology following respiratory syncytial virus infection. PLoS Pathog. 2018 Jan 2;14(1):e1006810. [PMID: 29293660]
14. Daniil Korenkov , Irina Isakova-Sivak, Larisa Rudenko. Basics of CD8 T-cell Immune Responses After Influenza Infection and Vaccination With Inactivated or Live Attenuated Influenza Vaccine. Expert Rev Vaccines. 2018 Nov;17(11):977-987. doi: 10.1080/14760584.2018.1541407. Epub 2018 Nov 15. [PMID: 30365908] 15. Kathryn Edwards, Paul-Henri Lambert, Steven Black. Narcolepsy and Pandemic Influenza Vaccination: What We Need to Know to Be Ready for the Next Pandemic. Pediatr Infect Dis J. 2019 Aug;38(8):873-876. doi: 10.1097/INF.0000000000002398. [PMID: 31306400]
16. Salwa A Elgebaly, Tamer Elbayoumi, Donald L Kreutzer. CYCLOSPORIN H: A NOVEL ANTI-INFLAMMATORY THERAPY FOR INFLUENZA FLU PATIENTS. J Egypt Soc Parasitol. 2017 Apr;47(1):25-33. [PMID: 30157330]
17. John S Oxford, Douglas Gill. Unanswered Questions About the 1918 Influenza Pandemic: Origin, Pathology, and the Virus Itself. Lancet Infect Dis. 2018 Nov;18(11):e348-e354. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30359-1. Epub 2018 Jun 20. [PMID: 29935779] 18. Ramapraba Appanna 1, Tan Lian Huat, Lucy Lum Chai See, Phoay Lay Tan, Jamuna Vadivelu, Shamala Devi. Cross-reactive T-cell Responses to the Nonstructural Regions of Dengue Viruses Among Dengue Fever and Dengue Hemorrhagic Fever Patients in Malaysia. Clin Vaccine Immunol. 2007 Aug;14(8):969-77. doi: 10.1128/CVI.00069-07. Epub 2007 Jun 13. [PMID: 17567768]
19. Елена Кириченко. Генетические факторы восприимчивости или устойчивости к коронавирусным инфекциям. Генокарта, 31 марта 2020 г.