Старый добрый грипп и covid-19

Стоит ли вакцинироваться против гриппа?

Что входит в состав этих вакцин и как они работают?

Широко нейтрализующие моноклональные антитела против вирусных инфекций, таких как ВИЧ, респираторно-синцитиальный вирус и грипп, все чаще поступают в клиническую разработку. Что касается гриппа, большинство нейтрализующих антител нацелены на гемагглютинин этого вируса [1].

Несколько универсальных противогриппозных вакцин нового поколения и широко нейтрализующих антител (bNAbs) находятся в стадии клинической разработки. Однако известно, что ненейтрализующие антитела могут опосредовать усиление вирусной инфекции и усугублять заболевание.

На животной модели было показано, что два моноклональных антитела 72/8 и 69/1 усиливают респираторное заболевание после заражения штаммом гриппа H3N2, демонстрируя повышенную патологию легких и изменяя уровней цитокинов / хемокинов. В экспериментах на клетках удалось продемонстрировать, что оба антитела увеличивают скорость слияния вируса H3N2 с клеткой хозяина. Антителозависимое усиление гриппа в данном случае также обеспечивается увеличением гибкости ствола гемагглютинина. Структурно антитела 78/2 и 69/1 связывают глобулярную головку или основание головного домена гемагглютинина гриппа, соответственно, и индуцируют дестабилизацию стеблевого домена [2].

Таким образом, антитела, которые вводятся или вырабатываются организмом после проведения вакцинации от гриппа, могут увеличивать скорость проникновения вируса внутрь клетки человека, усиливать репликацию, а также усугублять заболевание. Это означает, что последующее после иммунизации заражение способно привести к иммунопатологиям легких и «цитокиновому шторму».  Этот эффект называется антителозависимое усиление инфекции. Он хорошо известен, описан и доказан для ряда инфекционных заболеваний: SARS-CoV (коронавирус), MERS (коронавирус), RSV (респираторно-синцитиальный вирус человека) и некоторые штаммы гриппа (H1N1, H2N2, H3N2 и др.) [3, 4].

Ответы антител, выработанных в результате вакцинации против гриппа, обладают перекрестно-реактивным усилением. То есть иммунная сыворотка против подтипов H1N1, H2N2 и H3N2 нейтрализует только соответствующий подтип, увеличивая при этом захват вирусов другого подтипа [5].

Это объясняет различные поствакцинальные ответы у разных людей и разделение мнений по поводу эффективности и целесообразности прививок против гриппа. Все зависит от того, против какого подтипа проводилась иммунизация, и с каким подтипов реально столкнулся индивид. Если эти подтипы совпадают, человеку удается избежать заражения, если не совпадают, пациент переносит тяжелое заболевание.
Отсюда возникла идея создания так называемых поливалентных вакцин, которые нацелены сразу на несколько штаммов вируса. Однако циркуляция вирусов в природе переменна, и, таким образом, состав поливалентных вакцин меняется каждый год. А это значит, что граждан прививают каждый раз новой, не прошедшей всех стадий испытания вакциной с неизвестными поствакцинальными осложнениями.

Антителозависимое усиление и перекрестные реакции могут изменять тканеспецифичность проникновения вирусов.

Также немало осложнений возникает из-за входящих в состав вакцин против гриппа адъювантов, которые используются для усиления иммунного ответа.
В 2009 году, например, во время пандемии H1N1 у ряда реципиентов вакцины против гриппа с адъювантом AS03 отмечалось возникновение нарколепсии (нарушения в центральной нервной системе с расстройствами сна) [6].

В 2014 г. была предпринята попытка создания поливалентной векторной вакцины против гриппа и других респираторных инфекций, включая парагрипп и коронавирус [7].

В настоящее время разворачивается масштабная вакцинация против гриппа. В Москве устанавливают палаточные пункты для проведения бесплатной иммунизации в период с августа по октябрь 2020. Мэрия Москвы приглашает волонтеров, которые будут уговаривать граждан сделать прививку. Не исключено, что состав противогриппозной вакцины, возможно, уже обновлен с учетом распространения новой коронавирусной инфекции. Кроме того нет четких данных о перекрестном эффекте антител к штаммам гриппа и коронавируса.



Источники:
1. Boopathy Ramakrishnan, Karthik Viswanathan, Kannan Tharakaraman, Vlado Dan;;k, Rahul Raman, Gregory J Babcock, Zachary Shriver, Ram Sasisekharan. A Structural and Mathematical Modeling Analysis of the Likelihood of Antibody-Dependent Enhancement in Influenza. Trends Microbiol. 2016 Dec;24(12):933-943. [PMID: 27751627]
2. Katie L Winarski, Juanjie Tang, Laura Klenow, Jeehyun Lee, Elizabeth M Coyle, Jody Manischewitz, Hannah L Turner, Kazuyo Takeda, Andrew B Ward, Hana Golding, Surender Khurana. Antibody-dependent enhancement of influenza disease promoted by increase in hemagglutinin stem flexibility and virus fusion kinetics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jul 23;116(30):15194-15199. [PMID: 31296560]
3. Chien-Te Tseng , Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C Newman, Tania Garron, Robert L Atmar, Clarence J Peters, Robert B Couch. Immunization With SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge With the SARS Virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421. Epub 2012 Apr 20. [PMID: 22536382]
4. Schmidt ME, Knudson CJ, Hartwig SM, Pewe LL, Meyerholz DK, Langlois RA, Harty JT, Varga SM. Memory CD8 T cells mediate severe immunopathology following respiratory syncytial virus infection. PLoS Pathog. 2018 Jan 2;14(1):e1006810. [PMID: 29293660]
5. M Tamura, R G Webster, F A Ennis. Subtype cross-reactive, infection-enhancing antibody responses to influenza A viruses. J Virol. 1994 Jun;68(6):3499-504. [PMID: 8189489]
6. Kathryn Edwards, Paul-Henri Lambert, Steven Black. Narcolepsy and Pandemic Influenza Vaccination: What We Need to Know to Be Ready for the Next Pandemic. Pediatr Infect Dis J. 2019 Aug;38(8):873-876. doi: 10.1097/INF.0000000000002398. [PMID: 31306400]
7. Arwen F Altenburg, Joost H C M Kreijtz, Rory D de Vries, Fei Song, Robert Fux, Guus F Rimmelzwaan, Gerd Sutter, Asisa Volz. Modified vaccinia virus ankara (MVA) as production platform for vaccines against influenza and other viral respiratory diseases. Viruses. 2014 Jul 17;6(7):2735-61. [PMID: 25036462]