Патогенез коронавирусной болезни

Обзорные материалы по патогенезу 
                COVID – 19








             Выполнила Мыльникова Марина Сергеевна
               Город Чита, Забайкальский край, Россия
                27  апреля 2020 года
Содержание
1) Введение………………………………………………………….стр.3.
2) Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности,  влияющие на течение COVID – 19……………………………..стр.3
3) Почему  активность  фермента может быть повышена……….стр.5
4) Нарушения   свертывающей  системы  крови…………………стр. 9
5) Кашель при COVID – 19……………………………………….стр.10
6) Нарушение функции почек  при лечении ИАПФ…………….стр.13
7) Ангионевротический отек при приеме ИАПФ……………….стр. 13
8) Гематологические эффекты……………………………………стр.18
9) Связь коронавирусной  болезни с расовыми признаками……стр.20
10) Связь тяжелого течения COVID – 19  с  некоторыми  группами крови……………………………………………………………  стр.21
11) Никотин  и  COVID – 19…………………………………стр.24
12) Уязвимость молодых,  физически крепких людей……стр.30
13) 19Эндорфины  в  механизмах  защиты  при COVID-19…… .стр.31
14) Защитное  участие  дофамина  в  патогенезе  COVID – 19….стр.34
15) Алкоголь  и  COVID – 19………………………………………стр.35
16) Синкопальные состояния при COVID – 19……………….…..стр.36
17) Секс  и коронавирус……………………………………………стр. 38
18) Стресс  и течение COVID-19…………………………………..стр.38
19) Активация  каналов  акупунктуры  при   COVID – 19  и  ее другие возможности…………………………………………………… стр.39
20) Летальность от COVID – 19 в  мире…………………………..стр.40
21) Литература……………………………………………………...стр. 41







Введение
Данная работа предназначена как для практических врачей, защищающих  на переднем крае борьбы  жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств  против  COVID – 19.
Красной нитью на этот раз будет положительный эффект  активации  системы каналов акупунктуры  и  воздействующие на этот  процесс  факторы.   Описание  эффектов активации каналов акупунктуры и уравновешивание баланса  АПФ2  с помощью  других  механизмов  защиты    во многом объясняет, почему летучие мыши мирно уживаются  с  коронавирусом  в своем организме. 

Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности,  влияющие на течение COVID – 19
Так как еще нет исчерпывающих  широких  исследований по этому вопросу, приведем  цитаты   из  имеющихся  доступных источников. 
Ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins/Del (регуляторная область гена)
Название гена – ACE
OMIM +106180
Локализация гена на хромосоме – 17q23.3
Функция гена
Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.
Генетический маркер Alu Ins / Del
В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.
Возможные генотипы
; I/I
; I/D
; D/D
Ассоциация маркера с заболеваниями
; Инфаркт миокарда,
; ишемическая болезнь сердца,
; ишемический инсульт,
; болезнь Альцгеймера,
; хроническая почечная недостаточность,
; остеопороз,
; возрастная макулярная дегенерация,
; атеросклероз.
Общая информация об исследовании
В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС).
Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.
Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ – деактивация брадикинина.
Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.
В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов.Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.
У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.
Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.
Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.
Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.
Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии.
Исследования также показывают, что у высококлассных спортсменов-стайеров увеличена частота аллеля I, ассоциированная с выносливостью.

Почему уровень активности фермента может быть повышен
Долгое время медики не могли точно назвать причины, из-за которых у одних людей бывает чрезмерно повышен уровень АПФ, а у других не наблюдается никаких проблем с этим ферментом. Однако последние исследования генетиков в этом направлении выявили ген ангиотензинпревращающего фермента. Это, так называемый, ген АСЕ, который появляется из-за небольшой мутации и обуславливает повышенный синтез АПФ в организме. Этот ген способствует появлению у человека не только повышенного давления, но и многих других сердечно-сосудистых патологий. Проявиться данная патология может в любом возрасте. Однако исследователи с большой осторожностью делают какие-либо выводы из своего открытия, так как повторные эксперименты дали весьма противоречивую информацию. В частности, одни ученые обнаружили зависимость уровня АПФ от половой или расовой принадлежности, а другие подобной зависимости не выявили. Поэтому ученые предполагают, что для более точных результатов исследований может потребоваться дополнительный критерий, позволяющий отсеять факторы, влияющие на ход эксперимента. -  Виктория Уласевич 29 октября, 2018 -   Читайте подробнее на  FB.ru: Норма ангиотензинпревращающего фермента Чтобы интерпретировать результаты анализа, необходимо знать нормальные значения для фермента. Анализ должен показать результаты, отображаемые в единицах ед/л. Нормы фермента у пациентов разных возрастных категорий отличаются. Значение для детей младше 12 лет составляет от 9,4 до 37ед/л. Подростки 13-16 лет имеют уже чуть меньше активного АПФ в крови. Для них норма от 9,0 до 33,4 ед/л. Для взрослых людей хорошими показателями считаются значения от 6,1 до 26,6 ед/л. - Читайте подробнее на FB.ru:
 В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [37]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю D. Так, в исследовании [38] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов II, ID и DD существенно различается и составляет соответственно 299, 393 и 494 мкг/л. Аналогичные данные получены в работе [2]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом Ген АПФ картирован в хромосоме 17q23. В качестве маркера полиморфизма гена АПФ используется присутствие или отсутствие (делеция/вставка; D/I) 287bp фрагмента в 16 интроне гена. Полиморфизм этот не является структурным, но видимо влияет на степень экспрессии данного гена. Это подтверждается рядом исследований в которых было показано, что у здоровых лиц с DD генотипом определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень АПФ крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень фермента крови промежуточный (Rigat B.1990). (http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm
В исследовании ELSA при обследовании 320 больных артериальной гипертонии у больных с DD генотипом была выявлена достоверно большая толщина ИМ сонных артерий и большая распространенность атеросклероза сонных артерий, по сравнению с больными, имеющими II и ID генотип. Интересна также работа Amant и соавт., проанализировавших риск развития рестеноза после стентирования у 146 больных ИБС в зависимости от генотипа. По данным полугодового наблюдения у больных с DD генотипом наблюдалась наибольшая степень уменьшения просвета коронарных сосудов по данным количественной коронарографии. (http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm
Уровень ангиотензин-превращающего фермента в крови, лимфе и тканях коррелирует с наличием D аллеля. Концентрация ACE в сыворотке у здоровых людей, гомозиготных по D аллелю,  почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных - ID генотип. Полиморфизм ACE считают фактором риска возникновения инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, а также высоким риском развития атеросклероза, эссенциальной гипертонии и ишемической болезни сердца.( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/
  По данным же литературы, связь D аллеля ACE с повышением диастолического давления была установлена в Фрименгамском исследовании достаточно большой популяции, однако, присутствовала только у мужчин. У женщин же такой закономерности не наблюдалось. Отмечалось сопряжение полиморфизмов ACE с наличием абдоминального ожирения (табл. 2) определяемого по ;2 Пирсона (p = 0,030), отношению правдоподобия (p = 0,024). Связь была линейной (p = 0,010), симметричной, средней силы (; = 0,53; p = 0,004). Здесь, также как и при гипертонии, присутствовала тенденция снижения аллеля дикого типа I и увеличения аллеля D при наличии абдоминального ожирения (АО) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/
. Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение.
Тот факт, что люди  с гипертензией чаще болеют  тяжелыми и осложненными формами COVID – 19, так же обусловлен этой же причиной. Более того, обнаружено в исследованиях, проведенных ранее, обнаружено, что АГ обусловлена генотипом DD чаще у молодых людей.
Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение.(
Эти данные позволяют выявить связь  особенностей генотипа DD,  накапливающихся с  возрастом,  с распределением смертности в  возрастных группах. Так, согласно проведенным в Италии исследованиям, Летальность от  новой коронавирусной инфекции в популяциях, где много пожилых людей, — 1,29%. Для людей младше 60 лет она очень мала (0,05%), а для пожилых — велика (4,25%).
Летальность коронавируса, то есть доля смертей от всех случаев заражения, составляет 1,29% (если верно, что в семи муниципалитетах заразились 40% населения). Одновременный учет «невыявленных» зараженных и умерших закрепил разделение на возрастные группы риска . Страна, где вирусом заразились все «восприимчивые» люди, то есть 70% населения или больше, рискует потерять до 1% граждан велика (4,25%).
Еще  в одном  проведенном исследовании по терапии  артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом отмечено следующее. В группах больных, для которых терапия ингибиторами АПФ была эффективной, преобладали генотипы I/D и D/D, тогда как в группе больных, для которых терапия препаратами этой группы оказывалась неэффективной, было выражено преобладание генотипа I/I. Это может быть объяснено тем, что для генотипа I/I гена АСЕ, характерна относительно низкая активность АПФ в плазме крови, в то время как для генотипа D/D напротив характерна высокая активность фермента в тканях и крови. Можно предположить, что развитие артериальной гипертензии больных носителей генотипа I/I определяется, по-видимому, другими факторами патогенеза, что делает их не чувствительными к терапии ингибиторами АПФ.(
Итак, мы можем по степени  воздействия    Ингибиторов АПФ  судить о том, преимущественно какой генетический тип преобладает в  какой-либо группе людей.
Существует много исследований   частоты  и выраженности побочных эффектов ИАПФ. Предполагая, что коронавирусная инфекция в осложненных  случаях  вызывает дефицит АПФ2, мы провели сравнительный анализ побочных эффектов ИАПФ и наиболее часто встречающихся осложнений при коронавирусной инфекции.

Нарушения в  свертывающей  системе крови
Снижение показателя протромбинового индекса свидетельствует об ускорении образования сгустка у пациентов с DD генотипом. (Возможно, в случае развития COVID – 19 у этой группы будет раньше развиваться  нарушение свертывания.) Подтверждением является увеличение ФМК, свидетельствующее о возрастании в плазме комплексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибриногена. Это свидетельствует об активации свертывания крови, что согласуется с литературными данными о повышенном уровне фибриногена в крови больных гипертонией и АО, в том числе и об активации гемостатических функций в целом. В этом случае повышенный уровень ангиотензина II, обусловленный реализацией мутантного гомозиготного генотипа в виде увеличения концентрации АПФ в крови, должен индуцировать продукцию и секрецию адгезивных молекул, стимулировать образование свободных радикалов, что ведет к активации функции тромбоцитов, в том числе вследствие подавления активности оксида азота. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/

Кашель при COVID – 19
применении Ингибиторов АПФ по происхождению связан с дефицитом потребления АПФ2. Причины этого кашля тесно связаны  с генетическим  полиморфизмом АПФ2.  Без симптомов многие болеют потому,  что  у значительной части населения генотип АПФ2 DD.

Японские ученые изучали влияние ингибиторов АПФ на развитие кашля в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ [43]. Исследование включало 20 здоровых лиц с генотипами II и DD (по 10 участников в каждой группе), которые принимали ингибитор апф цилазиприл в течение 4 нед. Частота развития кашля в этих группах существенно различалась. Исследовали также кожную реакцию на внутрикожное введение брадикинина, которая у носителей генотипа II значительно усилилась после применения ингибитора АПФ, а у лиц с генотипом DD практически не изменилась. Таким образом, носители генотипа II более предрасположены к развитию кашля при применении ингибитора АПФ, и это связано с изменением тканевого уровня брадикинина. Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство исследователей, изучавших связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием АГ, считают аллель D ассоциированным с этой патологией [2, 10, 13, 21, 27, 32, 36, 38, 42]. Некоторые авторы связывают с АГ аллель I [46], другие считают, что только комбинация полиморфизмов различных генов имеет диагностическое значение [39], в ряде работ не обнаружена ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с АГ [8, 24, 25, 33, 44]. По-видимому, различия в       результатах этих работ можно объяснить тем, что на генетическую предрасположенность к заболеванию могут влиять расовые различия [11, 52]. Частота выявления аллеля D гена АПФ в разных популяциях может существенно варьировать [11, 25, 52], факторы среды (в частности, как показано в работе [50], в условиях высокогорья, связанных с гипоксией, аллель I может давать преимущества в физической выносливости); половая принадлежность также влияет на связь I/D полиморфизма гена АПФ с АД [10, 11, 47], возможно влияние возрастного фактора на частоту встречаемости генотипа DD у больных с АГ [1].
Так, частота развития кашля при приеме ИАПФ у лиц разной расовой принадлежности выявил более частое появление кашля  у лиц черной расы.  Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. (Так же в настоящее время  принадлежность к черной и желтой расе  является фактором  риска  при COVID – 19.) Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.
Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса.
У больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии.
Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта. (Мы же предполагаем, что кашель является маркером возникшего дефицита АПФ2.)
Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина.
Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе.  (Ниже мы рассмотрим данные о том, что вследствие нарушения иннервации появляется  синдром дискинезии  трахеи и бронхов.)
Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие.
Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ. Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю, имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обуславливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля. Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки.  (Это так же доказывает, что коронавирус может вызвать дефицит потребления АПФ2,  особенно  у тех людей,  у которых  есть фактор снижения АПФ2 – прием Игибиторов АПФ.)
Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие больного продолжать лечение ИАПФ.
Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал. (Косвенно это может позволить предположить в данной категории дефицит эндогенных опиатов.)
Патогенетическим средством лечения кашля будет  Кромогликат натрия.  Он  тормозит как раннюю, так и позднюю стадии аллергической реакции, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина, медленнореагирующей субстанции, лейкотриенов, простагландинов). Благодаря этим свойствам Интал предупреждает бронхоспазм, вызванный контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (холодный воздух, физическое напряжение, стресс). Кроме того, он позволяет уменьшить прием других антиастматических средств (бронхолитиков, глюкокортикостероидов).
  ( https://medi.ru/info/11659/

Нарушение функции почек  при лечении ИАПФ
 Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимптомным и обратимым. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ.
Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. И все-таки, в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.
Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия ;-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы [24]. https://medi.ru/info/11659/

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ
Этот  побочный  эффект встречается с частотой 0,1-0,3 % и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.
Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.
Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.
Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.
Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.
Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека [35], что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36].  (И это так же соответствует данным о большей частоте осложнений при COVID – 19 у лиц черной расы.)
Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.
Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс синдром, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.
К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека [37].
Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.
Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. до первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.
Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.
Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ.
https://medi.ru/info/11659/

Проявления ангионевротического отека  соответствуют клинике  большинства  осложнений коронавирусной инфекции. Проведем  аналогию побочных эффектов  ингибиторов АПФ, которые многие пациенты из группы риска получают, и клинической картины осложнений COVID - 19. Что есть общее?
1) Кашель возникает при коронавирусе и приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель значительно чаще (44 -46%) встречается у людей желтой и черной рас, и эти же расы чаще подвергаются осложнениям и смерти.
2) Кожная сыпь возникает и там, и там, причем сходная по внешнему виду. Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.  (Факт выявления сыпи при получении слишком большой дозы косвенно говорит о дефиците АПФ2  при COVID – 19.)
Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.
3) Респираторный дистресс синдром может быть как при коронавирусе, так и при приеме ИАПФ . Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека [35], что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (Так же это согласуется с данными  об относительно высокой смертности среди людей черной расы  при COVID – 19.)
Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ, хотя в редких случаях может приводить к смерти.
 4) Боли в животе, рвота и диарея - тоже могут быть в обоих случаях. К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека [37].
Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.
Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.

5) Падение давления и шоковые реакции могут быть так и вследствие приема ИАПФ, и при заболевании COVID - 19. Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков [4]. 
 
Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов [5, 6]. Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек [7].

6) Нарушения вкуса и обоняния характерны и для коронавируса, и для ИАПФ.  Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.
Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.
7) Неврологические  нарушения.
8) Першение и чувство царапания в области задней стенки глотки так же характерно и для приема ИАПФ, и для коронавируса.
9) Особенно сходство проявляется в том, что ангионевротический отек, одним из следствий которого и является респираторный дистресс синдром, наиболее часто встречается у людей черной и желтой рас, а мы знаем, что эти расы и склонны к осложнениям и смерти при коронавирусной болезни.
Причем все эти симптомы встречаются при приеме Ингибиторов АПФ в лечебных, то есть небольших дозах. А если учесть, что коронавирус стремительно размножается и потребляет этот очень важный фермент, то становится понятным, почему люди впадают в такие страшные состояния, опасные для жизни.
Гематологические эффекты
Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина.
Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ [39].  (Мы  видим, что аутоиммунное  поражение  характерно  как   при   коронавирусной  инфекции,  так  и при дефиците АПФ2, вызванном  приемом  ИАПФ.  Поэтому, вероятно, весьма ошибочно принимать все   аутоиммуные    эффекты, развивающиеся при COVID – 19,  только  непосредственным  действием  вирусов,  это так же   является результатом  дефицита  АПФ2.)

Интересно  прочитать  ниже данные  по поводу  назначения  интерферона  при коронавирусной инфекции, что   Интерферон может способствовать заражению коронавирусной инфекцией.
•
•
•
•
o
o
o
o
МАССАЧУСЕТС, США, 26 апреля 2020, 00:09 — REGNUM Американские учёные исследовали механизм заражения клеток новой коронавирусной инфекцией и обнаружили, что интерферон, который организм использует для стимулирования иммунитета, может способствовать заражению вирусом SARS-CoV-2. Об исследовании сообщает журнал Cell.
Отмечается, что ранее уже было доказано, что новый коронавирус проникает в клетки, используя рецептор ACE2 и фермент TMPRSS2. Например, ACE2 используется в организме для поддержания тонуса кровеносных сосудов.
Исследователи Массачусетского технологического института обнаружили, что лишь очень небольшой процент клеток дыхательной системы (менее 10%) имеют рецепторы ACE2. Но самым необычном оказалось то, что ген ACE2, который кодирует рецептор, используемый SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека, стимулируется интерфероном — одной из основных защитных сил организма при обнаружении вируса. Интерферон фактически включает рецептор ACE2 на более высоких уровнях, предоставляя вирусу новые «порталы» для проникновения.
Таким образом, использование интерферона на стадии, когда вирус активно проникает в клетки человека, может ещё более усугубить его состояние, заключают учёные.
Исследователи предполагают, что найденный механизм также даёт объяснение возникновению «цитокинового шторма» — чрезмерной воспалительной реакции, от которой часто погибают люди, больные COVID-https://regnum.ru/news/innovatio/2929115.html
 .
Связь  коронавирусной  болезни с расовыми признаками
Процент афроамериканцев среди заразившихся коронавирусом и умерших от Covid-19 непропорционально выше, чем их доля среди населения США в целом, следует из данных в нескольких американских штатах.
Полная статистика по расовому составу заболевших и умерших от Covid-19 американцев пока отсутствует; федеральные Центры по контролю и предотвращению заболеваний (CDC) не публиковали подобные данные (есть активисты, утверждающие, что федеральное правительство эту информацию собирает), до сих пор не раскрывали свои данные и власти целого ряда штатов с крупными афроамериканскими общинами и большим количеством случаев заболевания, в том числе штаты Нью-Йорк, Калифорния, Нью-Джерси и Вашингтон.
Однако, например, из статистики штата Иллинойс и тамошнего мегаполиса Чикаго явствует, что от нового коронавируса чернокожие страдают заметно сильнее. Среди жителей Чикаго чернокожие составляют 30%. Однако среди инфицированных коронавирусом их половина, а доля среди умерших (по состоянию на утро среды 118 человек) составляет около 70%. В Иллинойсе в целом чернокожие составляют 15% населения, но на них приходится 28% подтвержденных случаев и 43% смертей.
Аналогичная картина наблюдается в штатах Висконсин, Мичиган, Луизиана, Северная и Южная Каролина, пишет New York Times.
Как отметила в интервью Washington Post комиссар по здравоохранению Чикаго Эллисон Арвади, продолжительность жизни темнокожих жителей города в среднем почти на девять лет меньше, чем у белых чикагцев.
Многочисленные исследования показывают, что заболеваемость диабетом среди чернокожих жителей Чикаго в два раза выше, чем у белого населения, а смертность от заболеваний легких выше почти на 20%.
У каждого пятого афроамериканца повышенное кровяное давление, что на четверть выше, чем среди белых жителей Чикаго. Выше  мы привели цитаты результатов исследований, которые подтверждают значение расовых различий в формировании кашля при приеме ИАПФ,  расовые различия  в  формировании АГ, ИБС,  сахарного диабета  в  связи с особенностями генотипа АПФ2.
Все это - факторы риска, статистически коррелирующие с тяжелым течением болезни Covid-19.
На  основании  этого  необходимо сделать вывод, что повышенная смертность среди  афроамериканцев связана не только  с плохими условиями  жизни.  Более важное значение имеет   предрасположенность вследствие генетических особенностей  АПФ2, преобладающей  среди лиц черной расы. Об этом прямо свидетельствуют и исследования частоты проявления побочных эффектов ИАПФ у этой группы.
Связь тяжелого течения COVID – 19  с  некоторыми  группами крови
Такая зависимость существует не только для COVID – 19, она есть и при других заболеваниях.  Так,  В ряде случаев была выявлена взаимосвязь между группой крови и риском развития некоторых заболеваний (предрасположенность).
Согласно результатам исследований, опубликованным в 2012 году группой американских учёных под руководством проф. Лу Ки (Lu Qi) из Института здравоохранения Гарвардского университета (Harvard School of Public Health), лица с группой крови A (II), B (III) и AB (IV) имеют бо;льшую предрасположенность к сердечным заболеваниям, чем лица с группой крови О (I): на 23% для лиц с группой крови AB (IV), на 11% для лиц с группой крови В (III) и на 5% для лиц с группой крови A (II).
Согласно другим исследованиям, у лиц с группой крови В (III) в несколько раз ниже заболеваемость чумой. Имеются данные о взаимосвязи между группами крови и частотой других инфекционных заболеваний (туберкулез, грипп и др.).
У лиц, гомозиготных по антигенам (первой) группы крови 0 (I), в 3 раза чаще встречается язвенная болезнь желудка.
У обладателей крови группы B (III) выше, чем у первой или второй группы, риск тяжелого заболевания нервной системы — болезни Паркинсона. 
Первыми заинтересовались свертываемостью разных групп крови британские ученые из Оксфордского Регионального центра переливания крови. В 1964 году они изучили образцы крови 232 мужчин и 178 женщин, предварительно разделив их на две категории: I группа и все остальные (не-I). Исследования in vitro показали, что в не-I группах крови концентрация VIII фактора свёртывания на 8% выше, чем в I. Исходя из полученных данных, учёные предположили, что у представителей всех групп крови, кроме I, имеется повышенный риск развития ишемической болезни сердца.
 
Гипотеза британцев не осталась незамеченной, и в 1975 году итальянские исследователи решили соотнести разные сердечно-сосудистые заболевания с группами крови больных. Они проанализировали данные 746 пациентов с артериальной гипертензией (АГ), 3.258 пациентов с врождёнными пороками сердца и 1.047 пациентов с приобретёнными. Группы крови классифицировали по системе АВО. Результаты получились неоднозначными:
• артериальная гипертензия чаще возникает у мужчин со II группой крови, реже с III (что любопытно, эта закономерность прослеживалась только у мужчин!);
инфаркт миокарда значительно чаще развивается у пациентов со II группой крови, а реже с I (независимо от полаК середине 1980-х годов сомнений в том, что II группа крови как-то связана с ИБС, уже не было. Однако остался вопрос: не является ли эта связь косвенной? Ответ на него 1985 году получили немецкие учёные из Института геронтологии города Нюрнберга. В исследование было включено 3100 пациентов с ИБС, за время наблюдения у 450 из них развился инфаркт миокарда. Чтобы выяснить, не влияют ли на связь между II группой крови и ИБС другие факторы риска (гипертония, сахарный диабет, курение, гиперлипидемия и пр.), учёные поочерёдно исключали из исследования пациентов с каждым из этих факторов – и проверяли распределение групп крови среди оставшихся. Каждый раз II группа крови оставалась доминирующей! После исключения последнего фактора риска преобладание пациентов со II группой стало даже более выраженным, чем изначально.
  В 1990 году учёные из Королевского Лазарета Эдинбурга вернулись к теории и продемонстрировали, каким образом группа крови может стать фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. предположили, что между расположенными в эндотелии «удлиненными» олигосахаридными антигенами и холестерином плазмы Дело в том, что поверхностные эритроцитарные антигены, определяющие группу крови, являются олигосахаридами, а эритроциты не-I группы крови имеют дополнительную углеводную субъединицу. Эти антигены встречаются во всех тканях организма, в том числе и в эндотелии сосудов. Учёные обнаружили, что, кроме повышенной концентрации VIII фактора свёртывания, в крови пациентов с не-I группой повышен уровень холестерина. Они есть взаимное влияние, которое и объясняет большую частоту развития сосудистых патологий у пациентов с не-I группой. Таким образом, круг «подозреваемых» групп крови снова расширился: II, III, IV.
 
В 1994 году британские учёные из госпиталя Святого Варфоломея (Лондон) опубликовали работу с результатами 16-летнего наблюдения за 1393 мужчинами 40-64 лет. За это время было зафиксировано 178 случаев ИБС. Оценка отдалённых результатов показала, что IV группа крови представляет собой наибольший риск развития ИБС по сравнению с другими группами, особенно в отношении смертельного исхода.  В том же же году польские учёные провели еще одно «чисто мужское» исследование, в котором участвовали 200 мужчин, перенёсших аортокоронарное шунтирование. Результат – случаи наиболее распространённого атеросклероза наблюдаются у пациентов с IV группой крови. Похоже, риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин все-таки связан с IV группой крови.
 
2001 год: пакистанские исследователи опять доказывают, что у больных (по половому признаку их не делили) с ИБС и инфарктом миокарда II группа крови встречается чаще других (а I – реже других).
 «Чисто женское» исследование в 2002 году провели литовские исследователи. Они наблюдали 441 женщину, страдающую атеросклерозом. Учёным удалось обнаружить, что чаще всего болеют женщины с III группой крови, а I, наоборот, связана с наименьшим риском атеросклероза. Никаких данных, подтверждающих связь II и IV групп крови с атеросклерозом у женщин, обнаружено не было.
 . https://mylektsii.ru/8-9985.html
Над этой проблемой врачи бились давно, практически с момента открытия групп крови.  Безусловно, интересна зависимость группы крови и предрасположенности к ССЗ. Многочисленные исследования из стран Европы, Америки и Азии, проводимые со второй половины прошлого века, сумели установить такую связь.
Доказана связь группы крови и риска развития ССЗ.
Связь достаточно полно отражена в литературном обзоре российских коллег, выстроенном в хронологическом порядке, где более поздние исследования подтверждают ранние.
I (0) группа:
Практически все исследователи считают ее самой безопасной группой крови в отношении ССЗ.
II (А) группа:
Ее обладатели чаще страдают артериальной гипертензией, стенокардией и инфарктом миокарда (исследования: Италия, 1975; Норвегия, 1980; Германия 1980; Пакистан, 2001; Тайвань, 2012; США 2012).  (И выявлено, что люди со второй группой крови чаще получают проблемы при COVID -19.)
III (В) группа:
В ней заложена предрасположенность к развитию стенокардии (СССР, 1978; Англия, 1990; Палестина, 2009).
IV (АВ) группа:
Повышенный риск развития артериальной гипертензии (по данным И.И. Сапожникова – на 46 %; СССР, 1977), ишемической болезни сердца (Англия, 1994; США, 2012).
У пациентов группы не-0 отмечается повышенный уровень факторов свертывания крови (фактора Виллебранда и VIII фактора).
Превышение уровня, по данным разных исследователей, составляет 8-25 % от уровня группы 0. Это ведет к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости), тромбообразованию, а значит, к инфаркту и инсульту.
 Кроме того, люди с II (А) группой характеризуются более высоким уровнем «плохой» фракции холестерина. А при IV (АВ) группе повышена склонность к развитию воспалительного процесса в стенке сосудов.   
 На основании этого  можно предположить, что повышенный риск  заболевания COVID – 19  у лиц со второй  группой крови  может быть связан с особенностями свертывающей системы крови, вследствие чего наблюдается более частое и выраженное  формирование пневмоний и ДВС  синдрома. Так же у таких  людей немного чаще встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы.

Никотин и  COVID – 19
У курильщиков развивается физическое привыкание к поступлению никотина  в организм, вследствие чего, во-первых, снижен синтез собственного ацетилхолина, во-вторых, снижено количество Н-холинорецепторов, так как избыток поступления в организм никотина подвергается компенсаторной регуляции.
Табакокурение играет не последнюю роль в деле становления патогенного симптома. (ржавой мокроты) В большинстве случаев имеет место разрыв мелких кровеносных сосудов, капилляров и выход небольшого количества крови. Поскольку объем ее не велик, при отсутствии большого количества слизи в бронхах, гематологическая жидкость успевает полностью окислиться, превратившись в оксид железа (собственно, ржавчину).
Другая причина может заключаться в повышении проницаемости капилляров у курильщиков. Подобное встречается повсеместно и тем чаще, чем больше стаж курения у того или иного пациента.
 Исходной точкой данной темы стало информационное сообщение Европейского журнала аллергии и клинической иммунологии, в котором говорилось об обследованиях китайских пациентов, заразившихся коронавирусом еще на заре эпидемии и выводах по поводу ничтожно малого процента курильщиков, среди заболевших.
Известно, что люди имеющие проблемы с дыхательной системой (астма, аллергии, ХОБЛ) наиболее подвержены ряду вирусных заболеваний, которые как раз и «бьют» по их слабому месту. Поэтому в случае с коронавирусом полученные результаты удивили исследователей. Никто из заболевших COVID-19 не страдал астмой и аллергией, а на ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) пришлось всего 1,4%.
Позже  во  Франции подтвердились эмпирические данные Китайских ученых  о том, что курение снижает риск заражения и развития  тяжелых форм
https://www.kp.ru/daily/27121/4204052/
В исследовании участвовали 480 пациентов с положительным тестом на коронавирус. Средний возраст пациентов, проходящих лечение в больнице, составлял 65 лет. Из них лишь 4,4% были заядлыми курильщиками. Среди тех, кто лечился дома, курильщиками оказались только 5,3%, а их средний возраст составил 44 года.
Для сравнения, во Франции в возрасте от 44 до 53 лет курит около 40%, а в возрастной группе 65-75 лет - около 11%. Таким образом, заразилось коронавирусом довольно небольшое число курильщиков, а те, что все-таки оказались инфицированы, перенесли болезнь довольно легко.
Проанализировав это соотношение, ученые выдвинули две теории. Первая - никотин может предотвратить заражение организма коронавирусом. Вторая - никотин может защищать иммунную систему от чрезмерно острой реакции на вирус. В обоих случаях, никотин может оказывать благоприятное воздействие на организм при заражении COVID-2019.
Механизм возникновения такой зависимости был подробно изучен учеными из США, которые установили, что в головном мозге человека находится как минимум 5 видов никотиновых  ацетилхолиновых  рецепторов и на каждый из них никотин оказывает влияние разной степени выраженности. Самая высокая чувствительность к никотину выявлена у дофаминовых рецепторов, которые обеспечивают «чувство удовольствия» в мозгу человека и именно они «виновны» в развитии никотиновой зависимости. Н-холинорецепторы активизируют и другие реакции, в результате чего никотин стимулирует выброс дофамина, глутамина (главного возбуждающего вещества в головном мозге), серотонина (гормона «радости»), катехоламинов (адреналина и норадреналина – гормонов «стресса»). Это приводит к временному повышению настроения, улучшению когнитивных функций у курящего, вызывает мнимый прилив сил и энергии.

   Что касается  курения, то так же  его сдерживающий эффект,  вероятнее всего,  связан не только  с  содержанием  одновалентных  металлов  в  сигаретах, таких как  Калий  и  Натрий,  но  и  с   тем, что никотин  вызывает  прямую  фармакологическую  эрекцию  пениса  и  клитора,  а  мы    вполне убеждены  в  положительном эффекте  связанных  с сексом  действий   как  помогающих  выделению  эндогенных опиатов
  и  дофамина.   

Фармакологическое действие - н-холиномиметическое.
Взаимодействует с периферическими (в т.ч. расположенными в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нейромышечных пластинках) и центральными н-холинорецепторами. В низкой концентрации возбуждает их, в высокой — блокирует. В ганглиях первая фаза (возбуждение) связана с деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) — с конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. В ЦНС влияет на содержание и модулирует высвобождение ацетилхолина, норадреналина, серотонина и других медиаторов в окончаниях нейронов. Уменьшает секрецию СТГ и гонадотропинов, повышает — катехоламинов и АДГ. Способствует высвобождению эндорфинов. Действие на ЦНС (возбуждение или угнетение) зависит от доз, интервалов между ними и психологического состояния человека. Небольшие дозы возбуждают ЦНС, в т.ч. рвотный центр. Никотин может вызвать тремор и судороги. Стимулирует дыхательный центр (рефлекторно с хеморецепторов синокаротидной зоны и непосредственно).
Действие на сердечно-сосудистую систему обусловлено активацией симпатических влияний: тахикардия (возможна желудочковая экстрасистолия), повышение АД, нарушение кровоснабжения органов и тканей (сужение сосудов), гипернорадреналинемия, повышение гликогенолиза и др. Никотин увеличивает сердечный выброс, усиливает работу сердца и повышает потребление кислорода миокардом. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению секреции (бронхиальных желез и кислого желудочного сока) и тонуса гладких мышц бронхов и ЖКТ. Облегчает нервно-мышечную передачу. Повышает содержание в крови жирных кислот и адгезивную способность тромбоцитов.
Влияние на внутренние органы небольших доз никотина, поступающих в организм при курении, обусловлено в основном рефлекторным действием (стимуляция хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты). К никотину постепенно развивается привыкание.
Кроме  этого, у курильщиков  почти всегда  присутствует  спазм  бронхиол, ведь  это   является   одним из  эффектов  действия никотина.  Возможно, поэтому  коронавирус  проникает  в  альвеолы  легких  с  трудом  у  курильщиков и  больных  астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом, а так же с ХОБЛ, ведь  у таких пациентов есть признаки бронхиальной обструкции,  которая  в данном   случае  оказывается  физическим  препятствием  к  проникновению   коронавируса  в нижние дыхательные пути.      Однако, при развитии пневмонии и осложнений состояние сразу будет резко ухудшаться, так как легочная ткань у курильщиков  поражена  типичными процессами.
Еще один потенциальный механизм воздействия курения – попадание сажи в дыхательные пути. Гиалуроновая кислота, обильно пропотевающая  в  альвеолы  при отеке легких,  вспенивается  дыханием,  и пена эта забивает дыхательные пути. Сажа обладает свойством нарушать поверхностное натяжение,  мельчайшие частички сажи,  попадая  в  состав мокроты и слизь в бронхах, нарушают пенообразование. Так же есть мнение, что у курильщиков вследствие того, что альвеолярный аппарат обычно страдает, альвеолы раздуты,  часто  встречается  фиброз, бронхоэктазы,  говорить о полной сохранности рецепторов  к  АПФ2 трудно
Обезболивание
Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионин-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое воздействие, в том числе дает обезболивающий (антиноцицептивный) эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН оси). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована ;4;2 и ;7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована ;4;2, но не ;7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы ;7, а не ;4;2. Антагонист опиоидных рецепторов — налоксон (NLX) — вызывает вывод никотина после его повторного введения. NLX-индуцированный вывод никотина ингибируется введением антагониста ;7, но не антагониста ;4;2. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы через ;7 nAchRs [6].
Оксидативный стресс и апоптоз
Конечно, эти процессы относятся к курению вообще, сам же никотин в этом не виноват. Однако раз уж речь о них зашла, давайте разберемся. Да,окислительный стресс есть: в сигаретном дыме содержатся монооксиды азота и углерода, а также масса других веществ (вот среди них как раз есть «персонажи» из реестра канцерогенов) — вплоть до смол, которые просто не дают нормально осуществлять газообмен в легких. Конкретно же апоптоз происходит вследствие активации каспазы-3 активными формами кислорода. Кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой [31]. Сам же никотин не состоит в списке канцерогенных веществ и апоптоз мало того, что не вызывает — он его даже предотвращает. Он вообще оказывает больше цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является этаким иммуносупрессивным фактором, и, угнетая иммунный ответ, повышает вероятность развития различных опухолей [32]. Никотин же ему в этом... помогает (рис. 9). Оказывая цитопротекторный эффект, он защищает раковые клетки от гибели, а если опухоль уже образовалась — даже потенцирует ангиогенез. Протекторный эффект никотин оказывает на всех клеточных и субклеточный уровнях: к примеру, один из механизмов предотвращения апоптоза — проникновение никотина внутрь клетки, связывание с мембраной митохондрий и блокировка образования в ней пор, которые могли бы запустить апоптоз [33].
И еще про иммунитет
Большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет, помимо влияния на синтез глюкокортикоидов. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Отделим зерна от плевел: никотин снижает системный иммунитет, с локальным же всё сложнее. Например, никотин оказывает защитный (то есть противовоспалительный) эффект в отношении толстой, но не подвздошной (!), кишки при язвенном колите и болезни Крона, а также при колите, вызванном токсином А Clostridium difficile, снижая уровеньсубстанции Р и других провоспалительных пептидов [35]. При ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в избытке (имеются в виду контрольные группы с ожогами не менее 30% поверхности тела — тогда воспалительная реакция носит системный характер) [36]. В развитии сепсиса важнейшую роль играют Toll-подобные рецепторы. Путем интраперитонеального введения никотина (400 мкг/кг) было выяснено, что он ингибирует эти рецепторы посредством взаимодействия с ;7 nAchR и активации фосфоинозитид-3-киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения, вопрос спорный [37].
Посредством тех же ;7 nAchR, как ни удивительно, никотин облегчает течение ожирения. Как ни парадоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но... ожирение характеризуется хроническим воспалением в подкожной жировой клетчатке, которое никотин тоже подавляет. К тому же у курящих диабетиков и курящих людей с избыточной массой тела реже встречается язвенный колит, тоже связанный с локальным воспалением [38]. Тем же противовоспалительным путем, через ;7 nAchR, он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами [39]. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.

Влияние никотина на организм опосредовано через Н-холинорецепторы. Так же в  формировании  влечения  к употреблению никотина обусловлено его участием в процессе высвобождения эндогенных опиатов. И в патогенезе COVID – 19 именно это обстоятельство играет важную роль, как и высвобождение допамина. Ниже об этом пойдет речь.
Вследствие многогранности действия фермента АПФ2, участвующего в обмене эндорфинов, вследствие стрессового  воздействия на психику факта заболевания опасной инфекцией,  из-за  гипериммунного ответа и других патологических воздействий COVID – 19  возникает состояние  значительного дефицита  эндогенных опиатов, которое частично разрешается никотином.
 Уязвимость  молодых,  физически крепких людей
Мы видим, что иногда  от  коронавирусной болезни погибают молодые  спортсмены. И они так же  могут быть носителями генотипа DD. Исследования показали, что различные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут оказывать различное влияние на спортивные результаты. Полиморфизм ACE I / D состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интроне 16 гена. 6) Люди, несущие I-аллель, обычно имеют более низкие уровни АПФ, в то время как люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ. Люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ, которые вызывают более высокие уровни ангиотензина II. Поэтому во время физических упражнений кровяное давление носителей D-аллеля будет повышаться быстрее, чем у носителей I-аллеля. Это приводит к снижению максимальной частоты сердечных сокращений и снижению максимального потребления кислорода (VO2max). Следовательно, носители D-аллеля имеют на 10% повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, D-аллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем. [23] С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низких уровней АПФ, более высокого максимального поглощения кислорода и, следовательно, повышенную выносливость. Аллель I чаще встречается у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на коротких дистанциях обнаруживают более высокую распространенность носителей D-аллелей в своей конкретной дисциплине, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости. 7) Источник: Ангиотензинпревращающий фермент © Lifebio.wiki
Почему при €- 19  могут умереть молодые люди?  Как раз генетически  обусловленное  повышение  АПФ2 у тренированных людей может вызвать ухудшение, так как  как раз  мобильное выделение АПФ2, наработанное  в условиях повышенных  требований  к организму,   служит  причиной ухудшения их  состояния.  Стресс во время болезни высвобождает большое количество АПФ2,  и  следственно, помогает коронавирусу.  Организм, ожидая привычного эффекта  АПФ2, вместо этого получает его дефицит,  и происходит  срыв  в  ангионевротический отек.

Эндорфины  в  механизмах  защиты  при COVID-19
Итак, одно  из самых важных  звеньев патогенеза  является  огромный дефицит эндогенных опиатов,  точнее,  эндорфинов.  Этим фактором, возможно,  обусловлено появление болей в груди, связанных и не связанных с  нагрузкой,  развитие отека легких,  кардиалгий  и выраженного депрессивного синдрома.
Откуда эти явления  при   COVID – 19?
 Вернемся  к  основному пути проникновения  в  клетку  нового коронавируса,  через адгезию  к  АПФ2.  Еще одной функцией этого  фермента АПФ2  является  способность  гидролизовать  апелин-13 и динорфин-13[8] .  Апелин   обладает положительным инотропным воздействием на сократимость  миокардиальной ткани; преимущественно действие апелина выражено при воздействии на повреждённую ткань. In vivo апелин локализован в эндокарде правого предсердия[2].
Возможно, непосредственное участие АПФ2  в обмене  эндорфинов  и апелина,  а  так же   сопутствующее   развитие  тяжелой  психогенной   депрессии  приводит  к  обострению сердечно-сосудистой патологии, что становится непосредственной причиной смерти при  коронавирусной  инфекции.
При изучении влияния различных факторов  воздействия на патогенез  COVID – 19 мы рекомендуем  наблюдение  за   интенсивностью  сухого кашля  как маркера  эффективности  того или иного  средства.  Возникновение сухого кашля  при COVID – 19  связано  преимущественно  с  тем, что блокируется  АПФ2  связывающимися  с  его молекулой  коронавирусами.  Рост  активности  коронавируса  является  весьма  лабильным  процессом,   четко  коррелирующим  с  усилением сухого кашля. Как только  снижается  уровень АПФ2, возникают  процессы, связанные  с  его дефицитом, то есть развиваются шокоподобные и шоковые  реакции  вследствие недостатка Ангиотензина 2. Ухудшению предшествует сухой кашель.  Эти  наблюдения  могут   позволить  сделать предположение  о том, что и человек  способен  в течение какого-то времени   уживаться  с коронавирусом  без выраженного  синдрома клеточного повреждения  альвеол  и  тяжелых  пневмоний,  если  уровень  АПФ2  будет низким,  а его дефицит  и  угрозы  шоковых  реакций  будут  компенсироваться  за счет   активации  других   механизмов  контроля  артериального  давления.
Цитаты из подборок статей о влиянии эндогенных опиатов на организм 
Имму-номодулирующая роль динорфинов определяется экспрессией к-рецепторов на клетках иммунной системы, аналогичных таковым в ЦНС [3]. Динорфины модулируют пролиферацию, продукцию антител, поглотительную и секреторную активность клеток естественного иммунитета, проявляя как про-, так и противовоспалительную активность [4]. Противоречивость и разнонаправленность эффектов, реализуемых через к-рецепторы (как, впрочем, и через другие типы опиатных рецепторов), обусловлены, главным образом, сложностью опиоидной системы и рецепторного аппарата, различной выраженностью экспрессии и распределения опиатных

Источник:
Влияние p-эндорфина на иммунную систему

 Наиболее полно действие p-эндорфина, как гормона, изучено на клетках иммунной системы: на Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и В-лимфоцитах. Показано, что на поверхности иммуноцитов экспрессируются три типа опио-идных рецепторов: 8 и к [9—13]. Р-Эндорфин оказывает двоякое действие на клетки иммунной системы: описан супрессирующий эффект P-эндорфина на фагоцитоз макрофагов, осуществляемый через опиоидные рецепторы [14]; согласно другим исследованиям, гормон оказывал ингибирующее действие на пролиферацию Т-лимфоцитов донора [15]; также было показано, что p-эндорфин снижал пролиферацию Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro, активированных фемагглютинином [16]. Это действие характерно для многих эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов) и морфина, алкалоидного опиоида, который оказывает ингибирующее действие на клетки иммунной системы [17]. В этом обзоре [17] приведены веские доказательства того, что морфин ингибирует функции натуральных киллеров, В-клеток, Т-клеток и фагоцитирующих клеток при введении in vivo. Прямое подавляющее действие наркотика показано и in vitro на фагоцитирующих клетках. Действие морфина исчезает в присутствии опиоидных блокаторов, это значит, что ингибирующее влияние осуществляется через классические опиоидные рецепторы. Действие опиоидов может быть прямым, непосредственно на иммуноциты, либо непрямым, осуществляющимся через нейрональные сигналы или через другие нейромедиаторы. Результаты выше приведенных работ позволяют предположить, что опиоиды, в том числе и р-эндор-фин, оказывают ингибирующее действие на им-муноциты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами.
Источник: http://naukarus.com/neopioidnoe-deystvie-endorfina-obzor

На современном этапе развития сравнительно нового научного направления психонейроимму-нологии большое значение придается высокоспецифичному опиоидному контролю иммунной функции. В этом отношении заслуживает внимания ц-опиоидергическая система, значимость которой показана в развитии опийной [148] и алкогольной зависимости [61, 109], депрессии [50, 51], тревожности [93] и других форм патологий ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера) [106, 136], сопровождающихся глубоким нарушением иммунного гомеостаза [1, 17, 18, 26, 45]. Выявлены определенные закономерности, свидетельствующие о сопряженности иммунного реагирования и состояния ц-ОР, изменяющих свою функциональную активность при воздействии как эндогенных, так и более селективных синтетических лигандов. Несомненно, что первым шагом в раскрытии конкретных процессов, лежащих в основе формирования иммунного ответа под влиянием ц-опиоидов, были исследования, проведенные в системе ин витро. Не вдаваясь в детальный анализ многочисленных данных, отметим, что в этих условиях установлено далеко неоднозначное действие на различные иммунные показатели широко используемых селективных ц-агонистов пептидной (;-эндорфин, DAGO) и непептидной (морфин) природы. Так, их дозозависимые эффекты распространяются на продукцию lgM- и /gG-анти-тел (/gM-, /gG-АТ) к корпускулярным и растворимым антигенам [12, 114, 125, 143], митоген-инду-цированную пролиферацию и соотношение регу-ляторных Г-лимфоцитов (Г-хедперы 1-го (Th1) и 2-го типов (Th2) [2, 5, 27, 38, 63, 92], активность естественных киллеров (ЕК) [16], количество, функцию и апоптоз макрофагов [21, 137, 138,
141], продукцию цитокинов [4, 129, 147], жизнеспособность лимфоцитов [101].
Установлена выраженность дозозависимых эффектов морфина на активность В-клеток в процессе антителообразования у человека и разных видов и линий животных. Например, у мышей максимальное угнетение продукции AT отмечается после хронического применения опиои-да в диапазоне доз от 0.5 до 2 мг/кг в день [126]. Интересно, что у крыс морфин-индуцированная иммуносупрессия зависит не только от дозы, но и от линии животных. В частности, для линии Спрег-Доули характерно наиболее значительное подавление антителогенеза при системном введении морфина в дозах 3 и 10 мг/кг, в то время как другие дозы (1.5, 5 и 15 мг/кг) не оказывали влияния. У другой линии животных Фишер 344 снижение количества IgG-AT происходило в дозе 5 мг/кг, а дозы 10 и 15 мг/кг были неэффективны [98]. Позднее авторы установили, что введение морфина (10 мг/кг) после иммунизации крыс вызывает угнетение продукции только IgG2a-AT, в образовании которых ключевую роль играют Th1. В то же время для обеспечения развития IgM-реак-ции необходимо усиление Th2 активности [99].
Супрессирующее влияние морфина независимо от способа и режима его введения людям и животным обнаружено на реакции ГЗТ и "трансплантат против хозяина" [42, 112], цитотоксиче-скую активность [47, 72, 103, 132, 154], митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов периферической крови и селезенки [84, 100, 102, 103, 108], функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов [64, 102, 103, 129, 151]. Источник:
Защитное  участие  дофамина  в  патогенезе  COVID – 19
Однако, в организме, кроме РАС, ренин-ангитензин-альдостероной системы,  существуют   дублеры, контролирующие  жизненно  важные процессы  поддержания сосудистого тонуса  и  функции сердца. Прежде всего  это  дофамин.  Этот  биологически  активный  амин, действие которого  в организме мы можем  очень хорошо увидеть по эффектам допамина, его фармакологического аналога. Это  кардиотоническое и гипертензивное средство. Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом.
В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Вследствие специфического влияния на периферические допаминовые рецепторы уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).
В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин) стимулирует постсинаптические ;1-адренорецепторы, что вызывает положительный инотропный эффект и увеличение минутного объема крови. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. ОПСС обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода, как правило, увеличиваются.
В высоких дозах (10 мкг/кг/мин или более) преобладает стимуляция ;1-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС, ЧСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС возрастает как  систолическое, так и диастолическое АД.
Начало терапевтического эффекта - в течение 5 мин на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 мин.  Показанием  для назначения служат шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/), Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.
Эта группа  БАВ, биологически активных веществ, самым тесным образом связана  с  функционированием  системы эндорфинов;  синтез и выделение дофамина  происходит в процессах, идущих  совместно с   синтезом и выделением эндорфинов.

Алкоголь  и  COVID - 19
На выделение эндорфинов так же  влияет алкоголь,  который   увеличивает энергетический потенциал,  участвует в процессе синтеза эндорфинов,  повышает адаптационные возможности,  активизирует обменные процессы,  участвует в передаче нервных импульсов.
В организме синтезируется эндогенный алкоголь, который в норме  вполне  удовлетворяет  потребности  в  нем.  Но  в  некоторых случаях  возникает его острый дефицит, а именно  в  ситуациях, под влиянием которых количество эндогенного алкоголя в крови, наоборот, снижается.
К таким факторам относят:  шок,  интенсивную резкую  боль,  чрезмерную физическую  нагрузку,  стрессы,  переохлаждение.  В  случае  с  COVID – 19 практически все эти условия  есть,  даже  элементы  переохлаждения, потому что изнуряющее потоотделение  в результате приводит к  снижению температуры тела. Физическая нагрузка же становится чрезмерной потому, что  ее переносимость  значительно снижается  при болезни.
Итак, из средств  и способов, которые повышают эндогенный  синтез   эндорфинов и дофамина,  дача  виноградного вина   немедленно уменьшала интенсивность сухого кашля  как  маркера  повышения  агрессии коронавируса. 


  Синкопальные состояния при COVID - 19
Иногда  болеющие  Covid – 19  падают в обморок, теряют сознание.  Возможно, эти случаи связаны с тем,  что они  происходит  вследствие кашле-обморочны состояний.
Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный стеноз или ретракция трахеи и бронхов, трахеобронхиальный коллапс) наблюдается у 1-21% пациентов, обращающихся в учреждения здравоохранения по поводу заболеваний органов дыхания. Страдают преимущественно лица в возрасте 30-55 лет, патология одинаково часто обнаруживается у мужчин и женщин. Приблизительно в 90-92% случаев выявляются 1-2 стадии болезни. Кашле-обморочные синдромы встречаются редко. Трахеобронхиальная дискинезия является причиной бронхообструкции у 80-85% пациентов, страдающих недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Большинство из них имеют 5 и более внешних признаков дизэмбриогенеза.
Механизм развития патологического процесса до конца не изучен. Предположительно, врождённые аномалии строения трахеобронхиального дерева приводят к расслаблению мембранозной части органов и пролабированию их стенок во время выдоха в просвет трахеобронхиальной трубки. Такое же воздействие на воздухоносные пути оказывают экзотоксины вирусов, эндотоксины некоторых видов грибов и другой микрофлоры.
Из-за возникающих на фоне экспираторного пролапса и под действием токсинов приступов кашля повышается внутригрудное и снижается интратрахеальное давление. В результате сужения просвета дистальных отделов респираторного тракта ослабляется кашлевой толчок, нарушается мукоцилиарный клиренс. Мокрота застаивается в бронхах, присоединяется вторичная микрофлора, которая продуцирует экзо- и эндотоксины, повреждающие стенку бронхов, трахеи. Формируется порочный круг. Из-за перепадов давления в респираторных путях развивается рефлекторное торможение дыхательного центра головного мозга, приводящее к возникновению синкопальных состояний. 
Рано начатая терапия позволяет укрепить каркас стенок дыхательных путей и полностью восстановить их функции. Без лечения трахеобронхиальная дискинезия постепенно прогрессирует. Кашле-обморочные состояния могут возникать до 10 раз в течение суток, существенно ухудшая качество жизни больного. Пациент утрачивает трудоспособность и становится инвалидом. Падения во время кашлевых синкопов нередко приводят к различного рода травмам.
Соединительнотканная дисплазия – понятие, объединяющее различные заболевания, обусловленные наследственной генерализованной коллагенопатией и проявляющиеся снижением прочности соединительной ткани всех систем организма. Популяционная частота соединительнотканной дисплазии составляет 7-8%, однако предполагается, что отдельные ее признаки и малые недифференцированные формы могут встречаться у 60-70% населения. Соединительнотканная дисплазия попадает в поле зрения клиницистов, работающих в разных медицинских областях – педиатрии,травматологии и ортопедии, ревматологии, кардиологии, офтальмологии, гастроэнтерологии, иммунологии, пульмонологии, урологии и др.
Приведем еще раз цитату, которую приводили выше: «Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ [39].»  Таким образом, доказательная база тождества побочных  эффектов   ИАПФ  и действия коронавируса практически доказана, как теорема  по геометрии.
Секс  и коронавирус

Так же способствовало  уменьшению  сухого  кашля  обычное  занятие сексом или связанные  с ним  действия  и  даже  сексуальные  воспоминания.  Но  значительнее  всего  был  выражен  положительный эффект   от непосредственной    активации   каналов  акупунктуры,  ведь  и  секс, и позитивные  ощущения  конечной  целью  имеют  именно  активацию каналов  акупунктуры.  Эффект  активации  каналов  акупунктуры  сразу  снимал  субъективное  ощущение  боли  в области  сердца, устранял  сухой  кашель и    улучшал  общее  самочувствие.  Воздействие  на  точки   каналов акупунктуры вызывает выделение эндогенных опиатов,  эффект которых мы рассмотрели выше, при изучении  эффектов никотина.


Стресс  и течение COVID-19

Любое  состояние  стресса,  даже  небольшое  раздражение, вызывает скачок  равновесия  в  сторону  атаки  коронавируса, так   как  дает усиление сухого кашля.  Почему?  Нормальный  ответ  организма  на  стресс  в  виде  повышения  потребности  в  АПФ2,  но  при  COVID – 19  как  только  происходит  повышение  АПФ2,  фермент   немедленно потребляется  коронавирусом  и  появляется  его дефицит. Кашель  есть  результат  ингибирующего  действия   коронавируса   на АПФ2  в результате потребления.  Снятие   стресса, например, приемом  красного  виноградного  вина или      применением техники активации  каналов  акупунктуры,  или повышением сексуального ощущения,  дает  стихание кашля,  вероятно  за счет  повышения  синтеза  дофамина и эндорфинов. Таков  механизм  этого  интересного  симптома,  назовем  его «симптом  снятия  сухого кашля».  Считаю, что  приняв  за  маркер  наличие  и (или)  выраженность  сухого  кашля,  мы  сможем  судить  о  степени клеточной  агрессии   коронавируса   в  настоящий  момент,     а  значит, об успешности  воздействия  на  процесс  проникновения  коронавируса  через АПФ2,  так как  при   дефиците    АПФ2  возникает  сухой  кашель.   

Активация  каналов  акупунктуры  при   COVID – 19  и  ее другие возможности

Техника  активации  всей  системы  каналов  акупунктуры  разработана нашей  группой еще  в  2003-2004 году, а  теоретическая  работа,  имеющая  целью попытку объяснить, как это действует,  опубликовали   в  Интернете  еще  в 2010 году, 
  однако   отсутствие  ее  востребованности   за   это  время  оставляло  желать  лучшего.
  Из-за  недостаточной   изученности  этих  функций у человека  мы  не можем сказать, являются  ли  они  более выраженными  у населения России, что  могло  бы   косвенно объяснить  относительно   низкую  заболеваемость   COVID – 19  на территории России, или  эти свойства присущи  всем  национальностям  на  Земле.
Однако,  мы  убеждены  в том, что  повышение активности этой системы  достоверно  помогает в лечении   различной патологии, в  том  числе    патологии  сердечно-сосудистой  системы,  патологии  органов дыхания,  улучшении течения  сахарного диабета  и других заболеваний,  в  том числе     COVID – 19, а  при эпилепсии  в  подавляющем  большинстве  случаев  оказывает  исцеляющее воздействие.

 На основании известных ныне фактов известно,  что  и шизофрения, и рак, и большинство других болезней содержатся в генотипе как спящий материал, который начинает работать в неблагоприятных условиях.
   Точно так же  на фоне депрессии, проявившейся  в  результате   страха  во время эпидемии, появляется дефицит эндорфинов и  дофамина, а это осложняет   течение  заболевания  из-за  снижения  неспецифической резистентности  организма. Психологический  шок  отнюдь не способствует  лучшему  состоянию пациентов,  но значительно    усугубляет  прямые  шоковые реакции, развивающиеся    от  действия  патогена.  Активное  состояние    системы каналов акупунктуры  дает  организму  дополнительный  запас прочности, и поэтому  люди даже и не узнают, что перенесли  такое грозное заболевание, как  COVID – 19, отделавшись легким  ОРВИ.
Благодаря  изучению  особенностей  заболевания  COVID – 19,  мы   хотим привлечь  внимание  ученых  и  врачей  к  положительному  воздействию  активации  системы  каналов  акупунктуры  человека. Кроме  того,  в  свете этого  проясняются и эффекты многих других  лечебных воздействий  и психологических  методик  лечения соматических заболеваний.
 Летальность от COVID – 19 в  мире
Летальность очень сильно отличается в разных странах. 
• США – 5,36%
• Италия – 13,22%
• Великобритания – 13,2%
• Франция – 12,8%
• Испания – 10,29%
• Китай – 5,53%
• Германия – 3,2%
• Иран – 6,3%
• Швейцария – 5,0%
• Южная Корея – 2,2%
• Нидерланды – 6,32%
• Австрия – 3,05%
• Бельгия – 3,96%
• Канада – 4,5%
• Португалия – 3,5%
• Бразилия – 6,4%
• Россия — 0,85%Украина – 2.61%
Вероятно, разница в смертности в  разных странах  больше зависит от индивидуальных  и  популяционных генетических особенностей,  чем  предполагалось, а так же зависит  от  организации  социальной  среды.
               
Литература:
          Этан Уоттерс, «Эпигенетика», журнал «Гео», №7 , 2007;
А.С.Мыльникова, «Психосоматические факторы при аллергии»,
ЗАБГГПУ, г.Чита, 2008;
 Stux Stiller Potsmann Jayasuriya,”Lehrbuch der kliniscen
          Acupunktur”, изд. Springer-Verlag , Berlin Heidelberg New York, 1981;               
 
                             https://arbalet.okis.ru/file/arbalet/referat.DOC
                                           https://ohranatruda.ru/news/898/587274/
                https://ru.wikipedia.org/wiki/

http://xn----7sbabkdpwufdsp9apq.xn--p1ai/crom
https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2007.htm
http://lifebio.wiki/
https://helix.ru/kb/item/1384
https://pneumoniae.net/rzhavaya-mokrota/
                27  апреля  2020 года
                Город Чита, Забайкальский край, Россия
СГ «Родная Земля»
                Мыльникова Марина Сергеевна