Коронавирус поражает мозг человека

Специалисты обнаружили следы коронавируса в мозге большинства пациентов, умерших от инфекции.
Известия сообщают об этом со ссылкой на статью ученых Университетской клиники Гамбург-Эппендорф, опубликованную в издании The Lancet. Известно, что врачи провели аутопсию тел 43 человек в возрасте от 51 до 94 лет, скончавшихся после подтверждения COVID-19.
Summary
Background
The COVID-19 pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is of a scale not seen since the 1918 influenza pandemic. Although the predominant clinical presentation is with respiratory disease, neurological manifestations are being recognised increasingly. On the basis of knowledge of other coronaviruses, especially those that caused the severe acute respiratory syndrome and Middle East respiratory syndrome epidemics, cases of CNS and peripheral nervous system disease caused by SARS-CoV-2 might be expected to be rare.
Recent developments
A growing number of case reports and series describe a wide array of neurological manifestations in 901 patients, but many have insufficient detail, reflecting the challenge of studying such patients. Encephalopathy has been reported for 93 patients in total, including 16 (7%) of 214 hospitalised patients with COVID-19 in Wuhan, China, and 40 (69%) of 58 patients in intensive care with COVID-19 in France. Encephalitis has been described in eight patients to date, and Guillain-Barr; syndrome in 19 patients. SARS-CoV-2 has been detected in the CSF of some patients. Anosmia and ageusia are common, and can occur in the absence of other clinical features. Unexpectedly, acute cerebrovascular disease is also emerging as an important complication, with cohort studies reporting stroke in 2–6% of patients hospitalised with COVID-19. So far, 96 patients with stroke have been described, who frequently had vascular events in the context of a pro-inflammatory hypercoagulable state with elevated C-reactive protein, D-dimer, and ferritin.
Далее я привожу перевод статьи.
Резюме
Фон
Пандемия COVID-19, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2), имеет масштабы, невиданные со времен пандемии гриппа 1918 года. Хотя преобладающая клиническая картина связана с респираторными заболеваниями, все чаще выявляются неврологические проявления. Исходя из знаний о других коронавирусах, особенно тех, которые вызвали эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома и ближневосточного респираторного синдрома, можно было бы ожидать, что случаи заболевания ЦНС и периферической нервной системы, вызванные SARS-CoV-2, будут редкими.
Последние события
Все большее число случаев и серий описывают широкий спектр неврологических проявлений у 901 пациента, но многие из них имеют недостаточную детализацию, отражающую Сложность изучения таких пациентов. Энцефалопатия была зарегистрирована в общей сложности у 93 пациентов, включая 16 (7%) из 214 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай, и 40 (69%) из 58 пациентов, находящихся в реанимации с COVID-19 во Франции. На сегодняшний день энцефалит был описан у восьми пациентов, а синдром Гийена-Барре-у 19 пациентов. SARS-CoV-2 был обнаружен в ликворе некоторых пациентов. Аносмия и агезия встречаются часто и могут возникать при отсутствии других клинических признаков. Неожиданно острая цереброваскулярная болезнь также становится важным осложнением, причем когортные исследования сообщают об инсульте у 2-6% пациентов, госпитализированных с COVID-19. До настоящего времени было описано 96 пациентов с инсультом, у которых часто наблюдались сосудистые события в контексте провоспалительного гиперкоагуляционного состояния с повышенным содержанием С-реактивного белка, Д-димера и ферритина.
Куда дальше?
Необходимы тщательные клинические, диагностические и эпидемиологические исследования, чтобы помочь определить проявления и бремя неврологических заболеваний, вызванных SARS-CoV-2. Точные определения случаев заболевания должны использоваться для того, чтобы отличать неспецифические осложнения тяжелого заболевания (например, гипоксическую энцефалопатию и невропатию в критическом состоянии) от тех, которые прямо или косвенно вызваны вирусом, включая инфекционный, параинфекционный и постинфекционный энцефалит, гиперкоагуляционные состояния, приводящие к инсульту, и острые невропатии, такие как синдром Гийена-Барре. Распознавание неврологического заболевания, связанного с SARS-CoV-2, у пациентов с легкой или бессимптомной респираторной инфекцией может оказаться сложным, особенно если первичное заболевание COVID-19 произошло неделями ранее. Доля инфекций, приводящих к неврологическим заболеваниям, вероятно, останется небольшой. Однако эти пациенты могут остаться с тяжелыми неврологическими последствиями. При таком количестве инфицированных общее число неврологических больных, а также связанное с ними бремя для здоровья и социальные и экономические издержки могут оказаться весьма значительными. Специалисты по планированию здравоохранения и политики должны быть готовы к такому развитию событий, в то время как многочисленные текущие исследования неврологических ассоциаций расширяют нашу базу знаний.
Вступление
По состоянию на 19 мая 2020 года пандемия COVID-19, вызванная новым коронавирусом тяжелый острый респираторный синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2), привела к более чем 4·8 миллионам подтвержденных случаев заболевания во всем мире и более чем 300 000 смертей.
Она является крупнейшей и самой тяжелой пандемии с момента начала пандемии гриппа 1918.
Хотя наиболее распространенным и важным проявлением является респираторное заболевание, сообщения о неврологических особенностях увеличиваются. Эти особенности, по-видимому, представляют собой сочетание неспецифических осложнений системного заболевания, последствий прямой вирусной инфекции или воспаления нервной системы и сосудистой системы, которые могут быть параинфекционными или постинфекционными. В этом кратком обзоре мы рассмотрим, какие неврологические проявления можно ожидать при COVID-19, учитывая то, что известно о родственных коронавирусах и респираторных вирусах в более широком смысле. Мы суммируем имеющиеся на сегодняшний день данные по COVID-19, исследуем предполагаемые механизмы заболевания и, наконец, предлагаем основу для изучения пациентов с подозрением на ассоциированное с COVID-19 неврологическое заболевание для поддержки клинико-эпидемиологических исследований, механизмов заболевания и лечения.
Доказательства от других вирусов
До идентификации SARS-CoV-2 было известно, что шесть коронавирусов заражают людей. Четыре из этих коронавирусов вызывают сезонные, преимущественно легкие респираторные заболевания и имеют высокую заболеваемость во всем мире, составляя 15-30% инфекций верхних дыхательных путей.
Два других коронавируса привели к крупным эпидемиям со смертями главным образом от респираторных заболеваний; тяжелый острый респираторный синдром (торс) был вызван торс-Ков в 2002-03 годах, а ближневосточный респираторный синдром (БВРС)-БВРС-КоВ в 2012 году.
Как наиболее безобидные коронавирусы, так и эти эпидемические штаммы были связаны со случайными заболеваниями ЦНС и периферической нервной системы (ПНС).
Как ЦНС, так и ПНС были зарегистрированы после ОРВИ (приложение pp 2-3). SARS-CoV был обнаружен в ликворе (спинномозгова;я жидкость — жидкость, постоянно циркулирующая в желудочках головного мозга, ликворопроводящих путях, субарахноидальном (подпаутинном) пространстве головного и спинного мозга) методом РТ-ПЦР в двух из трех случаев энцефалопатии с судорогами и был культивирован из мозговой ткани при вскрытии в третьем.
У четырех пациентов с тяжелой формой атипичной пневмонии развилось нервно-мышечное заболевание, преимущественно двигательная нейропатия, миопатия или и то, и другое вместе,9
которое могло быть специфичным для атипичной пневмонии или вторичным по отношению к критическому заболеванию.
Поражение ЦНС было описано у пяти взрослых с БВРС; у двух был острый диссеминированный энцефаломиелит, у двух-цереброваскулярное заболевание, и у одного-энцефалит ствола головного мозга бикерстаффа. Нейропатия была описана у трех пациентов. Человеческий коронавирус OC43, сезонный коронавирус, вызвал энцефалит у младенца с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и острый диссеминированный энцефаломиелит у более старшего иммунокомпетентного ребенка. Головная боль, ригидность шеи и судороги были описаны у 22 детей (средний возраст 36 месяцев; диапазон 0·8-72 месяца) с подозрением на инфекцию ЦНС и антителами IgM к коронавирусу в сыворотке крови, ликворе или в обоих случаях.
У десяти из этих детей наблюдался плейоцитоз, а у восьми-нарушения мозгового кровообращения. Все 22 человека полностью выздоровели.
Неврологические осложнения описаны также для других респираторных вирусов, в частности сезонного и пандемического гриппа.
Эти осложнения включают острую некротизирующую энцефалопатию (связанную с мутациями в гене RANBP2), острую инфантильную энцефалопатию и острую геморрагическую лейкоэнцефалопатию и миелопатию у взрослых.
Предполагаемая заболеваемость неврологическими расстройствами во время пандемии гриппа А H1N1 2009 года составила 1·2 на 100 000 человек, причем дети пострадали больше, чем взрослые.
Пандемия гриппа H1N1 1918 года была связана с летаргическим постинфекционным энцефалитом, хотя причинно-следственная связь не была доказана.
Прогнозируемая эпидемиология неврологических заболеваний, ассоциированных с COVID-19
Хотя неврологические осложнения редки при ОРВИ, БВРС и КОВИД-19, масштабы нынешней пандемии означают, что даже небольшая их часть может привести к большому числу случаев заболевания. Минимальная распространенность осложнений ЦНС колебалась от 0·04% для ОРВИ до 0·20% для БВРС, а осложнений ПНС - от 0·05% для ОРВИ до 0·16% для БВРС, из чего мы экстраполировали количество случаев с неврологическими осложнениями COVID-19. Учитывая 4·8 миллионов случаев COVID-19 во всем мире, эти показатели распространенности составляют в общей сложности 1805-9671 пациента с осложнениями ЦНС и 2407-7737 с осложнениями ПНС. Эти цифры, которые не включают все более важные синдромы инфекции COVID-19, связанной с инсультом, будут расти по мере продолжения пандемии.

Исследование неврологических заболеваний
Поскольку SARS-CoV-2 продолжает распространяться, а пациенты с неврологическими симптомами наблюдаются все чаще, крайне важно, чтобы желание быстро публиковать информацию уравновешивалось необходимостью тщательных клинических, диагностических и эпидемиологических исследований. Клиницисты должны принять методический подход к исследованию пациентов с возможным неврологическим заболеванием, ассоциированным с COVID-19, и должны систематически рассматривать доказательства вирусной инфекции и предъявляемый клинический диагноз, используя определения, которые различают подтвержденные, вероятные и возможные случаи.
Учитывая, что SARS-CoV-2 вызывает большое количество бессимптомных или слабо симптоматических инфекций, крайне важно помнить, что пациенты с неврологическими заболеваниями по другим причинам могут быть инфицированы вирусом случайно, в том числе в больнице через внутрибольничную передачу. Полное расследование, которое на сегодняшний день отсутствует во многих отчетах, необходимо для исключения других установленных причин инфекций головного мозга, прежде чем приписывать заболевание COVID-19.
Различие между инфекцией носоглотки SARS-CoV-2 и инфекцией нервной системы также является ключевым.
Для пациентов с измененным сознанием или возбуждением необходимо учитывать все причины энцефалопатии, включая гипоксию, лекарственные препараты, токсины и нарушение обмена веществ; энцефалит следует диагностировать только при наличии клинических признаков воспаления головного мозга, таких как ПЛЕЙОЦИТОЗ ликвора, изменения изображения, фокальные припадки или гистологические изменения.
Даже если вирус обнаружен в ликворе, энцефалит не следует диагностировать, если нет доказательств воспаления головного мозга. Для пациентов с возможным заболеванием периферических нервов клиницисты должны стремиться проводить исследование ликвора, ища доказательства альбуминоцитологической диссоциации (повышенный уровень белка ликвора при нормальном количестве клеток ликвора), исследования нервной проводимости и электромиографию во время выздоровления, даже если они не могут быть сделаны остро.
У пациентов с невропатией, цереброваскулярными заболеваниями или острым диссеминированным энцефаломиелитом, у которых повреждение, вероятно, вызвано реакцией хозяина на вирусную инфекцию, установление причинно-следственной связи является еще более сложной задачей, особенно если пациенты присутствуют после того, как вирус был удален из носоглотки. Будут полезны определения клинических случаев заболевания COVID-19, основанные на анамнезе и типичных результатах визуализации грудной клетки и исследований крови. Для пациентов с инсультом клиницисты должны рассмотреть церебральную ангиографию, визуализацию стенок внутричерепных сосудов и, при необходимости, биопсию головного мозга, ища васкулит. По-видимому, высокая частота цереброваскулярных заболеваний у пациентов с COVID-19, преимущественно с поражением крупных сосудов и маркерами сильно протромботического состояния, наводит на мысль о причинно-следственной связи. Однако высокая распространенность вируса во время пандемии и тот факт, что большинство пациентов с инсультом имеют другие факторы риска, означают, что трудно быть уверенным в причинно-следственной связи. Связь с SARS-CoV-2 в конечном счете должна быть доказана тщательными исследованиями случай-контроль.
При исследовании пациентов со слабостью конечностей и сенсорными изменениями крайне важно различать заболевание периферических нервов (например, синдром Гийена-Барре) и воспаление спинного мозга, которое может сопровождаться вялым параличом, если задействованы клетки переднего рога.
Исследование ликвора, нейрофизиологические исследования и визуализация спинного мозга имеют важное значение.
Для пациентов, находящихся на интенсивной терапии, определение того, являются ли невропатия, миопатия, энцефалопатия или цереброваскулярные заболевания неспецифическими проявлениями критического заболевания или специфичны для самого вируса, может быть особенно сложным; не существует надежных маркеров для неврологического заболевания, вызванного критическим заболеванием, хотя оно, как правило, возникает через несколько недель.
До 70% пациентов с сепсисом могут развиться энцефалопатия или полиневропатия.
В серии Ухань неврологические осложнения чаще встречались у пациентов с тяжелой формой заболевания, что позволяет предположить, что некоторые из неврологических проявлений были связаны с критическим заболеванием.
Заключение и будущие направления деятельности
Учитывая существующие знания о других коронавирусах и респираторных вирусах, широкий спектр ассоциаций ЦНС и ПНС с COVID-19 не вызывает удивления, и именно этому уделяется основное внимание в большинстве современных докладов. Однако неврологические заболевания также, вероятно, будут все чаще наблюдаться у пациентов, которые являются положительными по SARS-CoV-2, но имеют мало или вообще не имеют типичных признаков COVID-19, основываясь на знаниях о других эпидемических вирусных инфекциях и случаях, зарегистрированных до сих пор.
Исследования случай-контроль будут необходимы, чтобы помочь установить, является ли SARS-CoV-2 причинным или случайным у таких пациентов. Гиперкоагуляционные состояния и цереброваскулярные заболевания, которые редко наблюдались при некоторых острых вирусных инфекциях, являются важным неврологическим осложнением COVID-19.
В целом доля больных с неврологическими проявлениями невелика по сравнению с таковой при респираторных заболеваниях. Однако продолжающаяся пандемия и ожидание того, что 50-80% населения мира может быть инфицировано до того, как выработается стадный иммунитет, позволяют предположить, что общее число пациентов с неврологическими заболеваниями может стать большим. Неврологические осложнения, в частности энцефалит и инсульт, могут привести к пожизненной инвалидности, сопровождающейся длительными потребностями в уходе и потенциально большими медицинскими, социальными и экономическими издержками. Специалисты по планированию и разработке политики в области здравоохранения должны осознавать растущее бремя.
Необходимы тщательные клинические, диагностические и эпидемиологические исследования, чтобы помочь определить неврологические проявления заболевания и его тяжесть. Эта работа будет включать в себя сотрудничество целого ряда клинических и исследовательских экспертов, а также гармонизированные подходы в разных регионах; меньшие серии случаев и реестры должны быть объединены в мета-анализы, такие как нейросеть COVID-19, проводимая через Brain Infections Global, которая также предоставляет стандартизированные формы регистрации случаев и определения случаев заболевания.
Жертвователь
MAE, BDM, JS и TS разработали идею для этого быстрого обзора. Мэй, ЛБ, БС, СЛ, БДМ, РК, СД, JS и т.п. способствовали поиску литературы. Мэй, ЛБ, БС, СЛ, BDM, а ТС разработаны и составлены цифры. MAE, LB, BS, SL, BDM, RK, SD, JS и TS подготовили первоначальный проект рукописи. Все авторы внесли свой вклад, рассмотрели и одобрили окончательный проект статьи.
Декларация интересов
ТС был консультантом программы вакцинации против Эболы GlaxoSmithKline, возглавлял клинический консультативный совет Siemens Diagnostics и консультировал форум отдела здоровья мозга ВОЗ по неврологии и COVID-19; ТС также ранее подал патент на тест на бактериальный менингит на основе анализа крови (GB 1606537.7, 14 апреля 2016 г.). Все остальные авторы не декларируют никаких конкурирующих интересов.
Подтверждения
MAE, SL и TS поддерживаются программой исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020, ZikaPLAN (сеть готовности Латинской Америки; грант 734584). Кроме того, Мэй поддерживается Ассоциацией британских неврологов, хотя и имеет стипендию для обучения клиническим исследованиям. БС, СЛ, BDM, а ТС осуществляются при поддержке Национального института по исследованиям в области здравоохранения (NIHR) глобальные исследования в области здравоохранения группы на мозг инфекции (17/63/110) и NIHR охране здоровья научно-исследовательское подразделение в развивающихся и зоонозных инфекций Университета Ливерпуля в сотрудничестве с общественного здравоохранения Англии, в сотрудничестве с ливерпульской школой тропической медицины и Университета Оксфорда (NIHR200907). Высказанные мнения принадлежат авторам, но не обязательно Национальной службе здравоохранения, НИЗ, Министерству здравоохранения или общественному здравоохранению Англии. BDM получил финансирование от Совета по медицинским исследованиям, Wellcome Trust и Академии медицинских наук. Мы также благодарны за поддержку ливерпульским партнерам по здравоохранению и Центру передового опыта в области исследований инфекционных заболеваний в Ливерпуле.
Так что не все просто с этой пандемией. А то, что мы все сосредоточились на том, чем и кто отравил Навального, не делает нам чести…