1943 год - лучистые грибки на мосту в Америку

В августе 1946 г. в СССР нанёс визит 58-летний Зельман Яковлевич Ваксман (Selman Abraham Waksman). Он был звездой первой величины в медицинской науке, одним из тех учёных, за каждым словом которых следит весь мир. Ваксман тогда ещё не получил Нобелевскую премию, но никто не сомневался, что он её получит (и это случилось через 6 лет). Одной из целей его приезда было забрать из родного городка Новые Прилуки Винницкой области в Америку друзей детства и свою первую любовь. Ваксман был достаточно знаменит, чтобы надеяться, что по его просьбе их выпустят из СССР. Он был достаточно богат, чтобы помочь им потом обустроиться в Америке. Но, оказалось, вывозить некого. В годы нацистской оккупации в Новых Прилуках всех евреев согнали в гетто, выжили единицы.

Ваксман приезжал в Новые Прилуки за 16 лет до этого, в 1930-м. И в 1929-м. И в 1924-м. Он видел, как постепенно разрушается городок, как тонет он в грязи и безысходности, как опускаются люди. Каждый раз вокруг Ваксмана собирались его друзья. Их разговоры, в общем-то, сводились к одному — забери нас отсюда. Но тогда Ваксман был никем — как он мог помочь этим людям выехать из СССР? Но даже если бы его друзья как-то сумели выбраться из страны, у него в те времена не было денег, он не мог им помочь с устройством на новом месте.

Теперь мог, ведь он был «отцом антибиотиков». Увы, было слишком поздно.

Собственно, это Ваксман придумал в 1942 году само слово «антибиотик». Он основывался на описательном слове «антибиозис», которое использовал Вюийемен для описания действия ранних противомикробных препаратов.

Эрлих открыл сальварсан (1907, Нобелевка 1908). Пенициллин, как и медицинский эфир, открывали столько раз, что даже трудно сказать, кому по высшей справедливости следует отдать приоритет, но «донёс» до сознания человечества, что такое вещество должно существовать, описал его возможные свойства и указал, где именно его нужно искать, Александр Флеминг (1928, Нобелевка 1945). Домагк открыл сульфаниламид (1932, Нобелевка 1939). Всё это были единичные победы, грандиозные по сути, но не открывавшие для человечества новый мир.

Новый мир, мир, в котором для борьбы с инфекциями существуют десятки «пенициллинов», открыл именно Ваксман. И речь шла не только о множественности антибиотиков как теоретической возможности. Группа Ваксмана сама открыла 15 антибиотиков, в т.ч. актиномицин (дактиномицин), клавацин (патулин), стрептотрицин, гризеин, фрадицин, фумагицин, кандицидин, кандидин. И, конечно, стрептомицин, официально — второй после пенициллина антибиотик «в узком понимании этого слова» (1943, Нобелевка 1952). И, само собой, неомицин (1949).

Почему отцом антибиотиков стал именно Ваксман? Во-первых, потому что уехал из Российской империи. Трудно сказать, когда и в каком виде появилось бы всё наше разнообразие антибиотиков, если бы Ваксман в 1910 году поступил в Одесский университет, как и планировал. Дело не в Одесском университете как таковом, Одесский университет был, как-никак, родным для Мечникова, Хавкина и Филатова. Дело в том, что Ваксман бы застрял в Российской империи в канун всего того, что случилось дальше. За полгода до окончания одесской гимназии, однако, у Ваксмана умерла мать. Его угнетало всё, что было связано с её смертью — и то, как он без билета пробирался в ночном поезде в Винницу, и врачи, которые говорили, что ничего сделать нельзя (а потом он узнал, что сделать, в общем-то, что-то было можно), и ощущение одиночества, охватившее его после похорон. Ваксман бежал от всех этих ощущений, бежал как можно дальше. А дальше всего для новоприлучан 1910 года была Америка. В Нью-Джерси жил его двоюродный брат, который разводил цыплят. К этому родственнику Ваксман и отправился.

Во-вторых, Ваксмана сделало Ваксманом простое отсутствие денег. Будь у него деньги на университет, он бы поступил на медицинский факультет. Но денег не было, и он поступил в ничем не примечательную сельскохозяйственную школу при третьеразрядном в те времена колледже Ратгерса в Нью-Джерси (кстати, университет Ратгерс стали позже всемирно известным только и исключительно благодаря Ваксману — ни одного учёного, круче Ваксмана, этот университет не знал). Плата за учёбу в сельхоз школе была чисто символической. Там можно было бесплатно жить на ферме. Но при этом там можно было изучать микробиологию, которая в те времена уже прочно в умах ассоциировалась с медициной. Объединение микробиологии и сельскохозяйственной направленности учёбы привело к тому, что Ваксман занялся микробами почв, и это оказалось ключом к миру антибиотиков.

В-третьих, Ваксман страстно полюбил нечаянно им обретённую науку о микробах почвы. От этой увлечённости и родились его победы. Сама идея, что исцеление может таиться в почве могла прийти в голову только Ваксману, ведь со времён Пастера и Коха все, весь мир, панически боялись  загрязнения раны почвой, почва виделась как скопище болезнетворных микроорганизмов.

Благодаря этой увлечённости у Ваксмана в какой-то момент в руках оказалась самая обширная коллекция почвенных микробов и микроскопических грибков в мире – 500 видов. Такое в одночасье не создашь. Ваксман 25 лет собирал всех этих невидимых обитателей почвы, собирал повсюду, поддерживал их живыми, чтобы однажды осознать, что количество перешло в качество, что многочисленность и разнообразие собранных видов даёт множество никем не виденных, никем не опробованных, никем не изученных новых веществ, которые эти микроскопические существа продуцируют.

Увлечённость заразна, и как-то само собой так получилось, что вокруг Ваксмана собралась группа людей, которые не просто выполняли инструкции, а любили то, что они делают. Эти люди проявляли инициативу, делали больше, чем от них ожидалось, делали ночью и на выходных, делали дома и в увеселительных поездках. Поэтому практически для каждого антибиотика, созданного группой Ваксмана, рядом с именем самого Ваксмана как первооткрывателя стоит имя ещё кого-то.

Эта же увлечённость гнала Ваксмана вперёд, заставляла искать способ получить завтрашний ответ уже сегодня. Он придумал нечто, что теперь называется массовым скринингом. Тысячи веществ, полученных из сотен видов микроскопических обитателей почвы, «пробовались» на сотнях болезнетворных бактерий. Поскольку речь шла о миллионах комбинаций, Ваксман придумал полу-автоматический процесс — горизонтальное поле с рядами колоний микроорганизмов (чаще всего грам-негативных), на которые из вертикальных колонок рядами же по капле подаются испытуемые вещества. При таком дизайне за одно движение экспериментатора испытуемое вещество попадало сразу на десятки колоний. При таком дизайне легко можно было «считывать» результат — глаз мог одновременно видеть десятки рядов с десятками колоний в каждом ряду и легко заметить, если какая-то из колоний погибла. Метод Ваксмана больше не полагался на старую добрую удачу, когда учёный случайно наталкивается на какое-то явление и от этого учёного требуется заметить это явление, не пройти мимо него (именно так, как мы знаем, Флеминг заподозрил возможность существования пенициллина).

При этом Ваксман не занимался «тупым» перебором комбинаций всех случайных веществ со всеми случайными микробами. Напротив, он искал там, где существовала обоснованная возможность удачи. Он знал, например, что палочка туберкулёза, попадая в почву, гибнет. Оставалось лишь найти, какой именно микроскопический обитатель почвы её убивает. И как.

В 1943 году к группе Ваксмана в качестве аспиранта присоединился Альберт Шац. Его диссертационные исследования завершились изолированием двух новых штаммов Streptomyces griseus (т.е. созданием чистых колоний двух новых разновидностей этого микроорганизма). Из этих-то штаммов и было выделено вещество, которое Ваксман назвал стрептомицином. Оно было явным «пенициллином» (т.е. в нашей терминологии антибиотиком) — убивало кучу разных микроорганизмов, но обладало удивительной способностью убивать так называемые грам-негативные микроорганизмы, то, на что настоящий пенициллин способен не был. В частности, стрептомицин «в пробирке» убивал туберкулёзную бактерию.

В 1945 году Ваксман и Шац подали совместную патентную заявку на это новое лекарство. Ваксман по тогдашнему закону не обязан был включать Шаца в патент, поскольку Шац в момент открытия стептомицина был аспирантом, он выполнял работу, «чтобы научиться работать», но все-таки Ваксман его включил.

К моменту открытия стрептомицина у Ваксмана, университета Ратгерс и фармкомпании Мерк уже пять лет существовало соглашение об эксклюзивных правах на все созданные препараты. По этому соглашению университет должен был получать 4% от мировых продаж, а Ваксман и Шац — 1% (Ваксман гораздо больше, чем Шац).

Настало время испытаний препарата на животных. И тут выяснилось, что уже некоторое время некие Фелдман и Хиншоу (ветеринар и терапевт, оба из знаменитейшей клиники Мэйо) подпольно, по выходным, ночами, в отпуске колют морским свинкам на ферме Фелдмана самые различные вещества в надежде найти эффективное средство против туберкулёза. Их самодеятельность грозила увольнением для обоих, но Мерку для испытаний стрептомицина нужен был отработанный способ моделировать туберкулез на животных, а Фелдман и Хиншоу как раз такой и разработали! Авантюристам прислали ваксмановский стрептомицин для испытаний. И немедленно оказалось, что в руках у исследователей находится первый в истории эффективный препарат против туберкулеза. Да еще и практически безвредный.

Фелдман и Хиншоу, как и полагается настоящим авантюристам, бросились без разрешения Мерка пробовать лекарство на человеке. В начале 1944 года они спасли от туберкулезного менингита маленькую девочку. 20 ноября 1944 начались настоящие, разрешенные Мерком испытания на людях, и к апрелю 1945 года произошло первое чудо — полностью выздоровела умиравшая от легочного туберкулеза 21-летняя девушка.

Дальше случилось нечто, что Мерк и Ваксман рассказывают по-разному. В интерпретации Ваксмана: Ваксман понял, что Мерк выпустит стрептомицин на рынок по заоблачной цене и захотел пересмотреть эксклюзивный контракт так, чтобы препарат могли выпускать и другие компании — конкуренция должна сбить цены. В интерпретации Мерка: Мерк понял, что его мощностей не хватит, чтобы произвести столько препарата, сколько нужно миру, и решил отказаться от эксклюзивности, чтобы препарат могло производить сразу несколько компаний.

В любом случае, отмена эксклюзивности означала, что Мерк получит меньше прибыли, а значит, нужно было пересмотреть соглашение о платежах разработчику. Ваксман и Шац отказались от своих отчислений. Отказался от части своих прав и университет Ратгерс. Эксклюзивность была отменена, и стрептомицин стремительно распространился по той части мира, которая находилась за тем, что через несколько месяцев назовут Железным занавесом. Завозить стептомицин (как стратегическую технологию) в СССР и контролируемые им страны было запрещено.

Итак, университет сохранил права на некоторые отчисления от Мерка и стал из них выплачивать Ваксману «повышенную» зарплату. Этой повышенной «зарплаты» хватило, чтобы Ваксман стал миллионером. Для понимания цифр — в 1952 году Ваксман получил за стрептомицин Нобелевскую премию, которая в то время составляла треть миллиона сегодняшних долларов. Незадолго до этого Ваксман подарил своему университету 10 миллионов сегодняшних долларов, как считается, половину уже заработанного и того, что ещё будет заработано, для организации того, что сегодня называется Институтом Ваксмана.

Шац денег не получал и Нобелевскую премию не получил тоже (в те времена Нобелевский комитет не присуждал премию «исполнителям»). Шац пошёл в суд. Университет Ратгерс и Ваксман предпочли не судиться, а заплатить ему 1,2 млн сегодняшних долларов компенсации, а также выделить ему и остальным 26 членам группы Ваксмана долю от отчислений (Шацу из них досталась львиная доля — эквивалент 150 тыс сегодняшних долларов в год). Трудно судить людей другой эпохи, но, наверное, Шац был прав. Тем не менее, этот поход в суд научное сообщество восприняло как чёрную неблагодарность, назвало Шаца сутягой, и Шац был вынужден уехать в Латинскую Америку (в основном, он работал в Чили). В США заметных научных постов он не занимал. Кроме участия в открытии стрептомицина, Шац прославился ещё тем, что резко возражал против флюоризации питьевой воды, а также разработал теорию гибели динозавров из-за изменения состава растительности и, соответственно, состава микробов. В 1994 году, однако, когда университет Ратгерс осознал, что ничего круче стрептомицина его учёные в науке не сделали, университет позвал единственного дожившего к тому моменту участника этой истории, Шаца, и наградил его специальной медалью. Комната в лаборатории Ваксмана, где Шац работал, была превращена в музей. Из-за этой истории в США был в 1950-е принят закон, который обязал учитывать аспирантов при распределении «плюшек» от открытий.

Но до Нобелевской премии нужно было ещё дожить. На улице шёл 1946 год. Ваксман приехал в СССР и, как оказалось, он, несмотря на запрет, привёз в кармане (буквально, в кармане) 30 граммов стрептомицина. Ещё до этого в СССР успели контрабандой привезти курсовую дозу стрептомицина, так что Ваксман познакомился со спасённой от туберкулёзного менингита 9-летней Ниночкой, первым в СССР пациентом, вылеченным стрептомицином. Ниночка читала Ваксману стихи, Ваксман что-то ей отвечал, хотя Ниночка к тому моменту из-за менингита полностью потеряла слух.

Стрептомицин был самым настоящим чудом. В 1944 году смертность от туберкулёза в США составляла 42,9 на 100 тыс населения, в 1947 — 33,5, в 1950 — 22,2. В Англии упала с 50,6 в 1945 до 18,6 в 1953 (и составляет менее 1 сегодня). В индийском Дели смертность была 132 на 100 тыс населения в 1941 году и 36 в 1950.

Эра наивного оптимизма по поводу туберкулёза продлилась недолго. Уже в 1950 году туберкулёзом заразился тот самый Фелдман, и вдруг оказалось, что его болезнь стрептомицин не берет. В том же году от такого же туберкулёза, не поддающегося стрептомицину, умер Джордж Оруэлл, автор «1984». Всего 7 лет хватило, чтобы появился новый вариант палочки Коха — резистентной к стрептомицину. Дальнейшая борьба с туберкулёзом уже шла «наперегонки» — успеть создать лекарство или схему лечения, которые будут эффективны хотя бы несколько лет, до того, как возбудитель туберкулёза станет к ним резистентным. Сегодня в мире больны туберкулёзом 10 миллионов человек, из них до 500 тысяч имеют форму, которая резистентна по крайней мере к 2 противотуберкулёзным лекарствам одновременно, а из них до 19% — к 4.



____________________________________
Использованные источники: Chemical & Engineering News, Selman…, 2000; Gingsberg J. Selman…, 2005; Hotchkiss R. Selman…, 2003; Woodruff H.B. Selman…, 2014; Yaqub F. Historical Profile…, 2014; Википедия; Глязер Г. Новейшие…, 1966; ВОЗ, 2021; Кушнерова М. Зельман…, 2013; Пухлик Б. Открытие стрептомицина…, 2003; Шифрин М. 100 рассказов…, 2019