1976 год - сколько энергии потребляет мысль?

В понедельник 16 августа 1976 года из здания циклотрона Брукхейвенской национальной лаборатории (остров Лонг-Айленд, Нью-Йорк) выбежало несколько молодых учёных. Один из них нёс коробку, внутри которой находилась свинцовая колба, а в ней — пробирка с только что синтезированным в циклотроне веществом. Вещество испускало антиматерию (для знатоков — античастицы, частицы антиматерии), которая тут же, конечно, аннигилировалась, испуская гамма-радиацию. Период полураспада вещества, находившегося в пробирке, составлял 110 минут.

Учёные вскочили в машину, ожидавшую их с заведённым мотором, и та рванула к находящемуся рядом, в 7 км, крошечному аэродромчику Калабро.  Через 10 минут они погрузились в моторный самолёт, также поджидавший их в полной готовности к взлёту. Двести семьдесят километров до международного аэропорта Филадельфии они преодолели за 1 час 10 минут. Там их тоже ждала машина с заведённым мотором. Ей понадобилось 15 минут, чтобы добраться до госпиталя Университета Пенсильвании. Полностью готовый к обследованию доброволец уже лежал в лаборатории головой в томографе «Марк IV». Этот томограф сам по себе был достижением тогдашней техники — своими 32 независимыми детекторами, движущимися по кругу, он был способен улавливать гамма-излучение. Свинцовую колбу открыли, несколько миллилитров вещества из пробирки ввели добровольцу в вену. Томограф запустили.

Это случилось через 110 минут после синтеза вещества на циклотроне в Брукхейвене. Вещество к этому моменту уже наполовину распалось, но ещё испускало достаточное количество античастиц, чтобы провести эксперимент.

Конечно, времена одиночек в медицине уже давно закончились, и к происходящему имело отношение не менее трёх десятков человек — каждый со своим уникальным вкладом в этот эксперимент. Но началось всё за 23 года до описываемого дня, в 1953, когда 32-летний нейрофизиолог и отставной военный психиатр Льюис Соколофф задался вопросом, сколько энергии потребляет мысль.

Свою фамилию Соколофф произносил с ударением на первом слоге. Его отец эмигрировал в США из Елисаветграда (Кропивницкий), а мать — из маленького городка в Царстве Польском, из-под самой границы с Германией, но родители осознанно говорили только на английском (ну, иногда, когда в гости приезжали бабушка и дедушка, на идише), так что Льюис всю жизнь искренне думал, что такое произношение фамилии, на английский манер, единственно возможное и правильное.

В 1953 году Соколофф закончил исследовательский проект по потреблению энергии головным мозгом при гипертиреозе. Гипертиреоз — это заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много своих гормонов (тироксина и трийодтиронина), а те ускоряют обмен веществ, а следовательно, и выработку энергии во всех тканях и органах.

Всех, кроме головного мозга.

Во всяком случае, так показывало измерение концентрации закиси азота в крови, забираемой из внутренней яремной вены (она несёт кровь от головного мозга к сердцу).

Если сознание подавлено (кома, опухоль мозга, анестезия), выработка энергии в головном мозге падает. Однако ни одного состояния, при котором выработка энергии повышалась бы, уходила вверх от некого среднего уровня, найти не удавалось. Не повышалась она и при гипертиреозе — несмотря на то, что всё тело «горело», несмотря на то, что больные испытывали постоянное беспокойство, тревогу, не могли «перестать думать». 

Интересно, что не повышалась выработка энергии и в яичках. Значит, есть что-то общее у головного мозга и яичек? Что? Если предположить, что гормоны щитовидной железы в основном влияют на интенсивность обмена белка, а на выработку энергии — не прямо, а через обмен того же белка, то получалось, что в головном мозге и яичках для получения энергии «сжигается» что угодно, но не белок. Кроме того, дыхательный коэффициент (соотношение выработанного углекислого газа к потреблённому кислороду) для взрослого, зрелого головного мозга и для яичек близок к единице, а это указывает на «сжигание» углеводов. В головном мозге и яичках практически не используются для выработки энергии ни белки, ни жиры — только глюкоза. Так и получается, что взрослый мозг, который имеет сравнительно низкий уровень синтеза белка, слабо реагирует на повышение уровня гормонов щитовидной железы.

Влияние гормонов щитовидной железы на синтез белка Соколофф доказал в 1959 г.

Это, однако, не дало ответа на вопрос, материальна ли мысль, потребляет ли она энергию. Почему не изменяется выработка энергии в головном мозге в моменты усиления его работы — нормального, связанного с большими умственными усилиями, и ненормального (например, при психозах или под воздействием ЛСД)?

Версий, почему изменений не наблюдалось, могло быть три:

1) мысль нематериальна, лежит вне материального мира и его законов, энергию не потребляет,

2) выработка энергии на самом деле увеличивается, но только в той области мозга, которая подвергается нагрузке, в других областях мозга она при этом снижается, поэтому в целом по мозгу изменения не улавливаются; и

3) области мозга, которые подвергаются нагрузке, сравнительно малы, и потому не удаётся ничего уловить существующими методами (вроде того же определения концентрации закиси азота в яремной вене).

Нужно было поставить принципиально другой эксперимент с совсем другим способом измерения.

К 1961 году Соколофф это сделал. В клетке с подопытными котами в течение 5 минут быстро мигал свет. Затем животному в вену вводили радиоактивный йод-131 (в составе молекулы 3-флор-йодметана). Кровообращение разносило его по всему телу, и там, где крови было в данный момент больше, куда она прилила, больше было и йода.

Головной мозг извлекали, замораживали и делали тонкие последовательные срезы. В каждом срезе можно было определить участки с увеличенным содержанием йода-131. Анализируя все срезы, можно было составить (вручную!) трёхмерную модель.

Миф об инертности головного мозга к собственным нагрузкам был развенчан.

Трёхмерная модель показывала, что при стимуляции светом во всех компонентах головного мозга, ответственных за зрение, увеличивалась интенсивность кровообращения. Это было не поглощение клетками мозга кислорода, не выработка энергии, тем более это не была модель мыслей человека, но это были первые данные о том, что активность конкретных участков головного мозга напрямую зависит от того, чем в данный момент этот самый головной мозг занимается.

Теперь нужно было как-то измерить не кровоток, косвенный признак, а прямой признак, говорящий именно об энергообмене в клетках мозга. Ориентироваться здесь можно было на два вещества — поглощение клетками кислорода и поглощение глюкозы (ну, раз взрослый головной мозг питается практически только глюкозой, а не белками и жирами). Поглощение и кислорода, и глюкозы измерению не поддавалось — едва эти вещества проникали внутрь клетки, они сразу утилизировались. Оказавшись внутри, глюкоза мгновенно «сгорала» в кислороде, оказавшемся внутри одновременно с ней. Запасы глюкозы и кислорода для клеток головного мозга организм держит в крови, а не в нейронах. Это как подавать больше электричества на лампочку — растут температура спирали и яркость свечения, лампочка в какой-то момент может даже перегореть, но вот количество электричества внутри лампочки не растёт.

После многих мытарств, участия в других проектах, работы с тупиковыми идеями Соколофф в 1971 г. начал экспериментировать с дезокси-глюкозой, по всем признакам глюкозой, но без одного «хвоста» –ОН. Глюкоза — это замкнутый шестиугольник, с четырёх углов которого «свисают» «хвосты» этой самой –ОН. Одного из этих «хвостов» в дезокси-глюкозе нет (для знатоков — во второй позиции).

В результате клетки воспринимают дезокси-глюкозу как настоящую глюкозу, пожирают её, а энергию из неё получить не могут — не «горит» такая «глюкоза». Соответственно, вся поглощённая дезокси-глюкоза остаётся внутри клетки. Дезокси-глюкозу можно в клетке определить, её количество можно померить — если заменить один из атомов углерода на радиоактивный углерод-14. Такая радиоактивная [С-14]-дезокси-глюкоза и была использована.

Метод был тот же, что и 10 лет назад. Только использовались теперь крысы (потом ещё два года будет потрачено на то, чтобы адаптировать метод к обезьянам). Раздражителями в разных сериях эксперимента были мигающий свет, громкие гудки, прикосновения. И ещё одно изменение — впервые для восстановления трёхмерной картины головного мозга был применён компьютер с приданием определённых цветов определённым концентрациям дезокси-глюкозы. Результаты были настолько очевидными, показательными и просто красивыми, что произвели настоящий фурор. Любой человек, даже не специалист, мог сам увидеть, как в зависимости от вида раздражителя нейроны соответствующих структур головного мозга переходят в «турбо-режим», «взрываются» активностью, резко увеличивают энергообмен.

Теперь нужно было «оцифровать» мысль, т.е. провести сходные измерения у человека. Понятно, что задача была на порядок сложнее — предстояло перейти от исследования срезов извлечённого из тела мозга к исследованию мозга у живого человека.

Сама постановка задачи была бы невозможна, если бы за эти 10 лет не появился способ получения послойных изображений органов живых людей. Способ назвали «томография». Первым в 1969 г. был построен томограф, использующий рентгеновские лучи (компьютерная томография, КТ, Нобелевская премия 1979 г). Затем — томограф на основе магнитного резонанса ядер водорода в постоянном магнитном поле (МРТ, 1973 г., Нобелевская премия 2003 г).

Как Соколофф ни пытался придумать способ использования для своих целей КТ и МРТ, ничего не получалось. Нужен был томограф, который бы отслеживал потребление глюкозы. А как это сделать рентгеновскими лучами или магнитным резонансом?

К счастью, Соколофф наткнулся на Дэвида Кёля (David Edmund Kuhl). К 1975 году уже были реализованы идеи Кёля по построению томографа, использующего гамма-излучение. Не совсем понятно, на какое практическое применение томографа рассчитывали его конструкторы. Исследования, проводимые на нём, выглядели экзотикой даже для «глубокой» науки. В отличие от той задачи, которую пытался решить Соколофф.

Задачу Соколоффа перефразировали так: если найти какой-то атом, который испускает гамма-лучи и который можно встроить в дезокси-глюкозу, то это бы позволило получить послойные изображения потребления глюкозы головным мозгом живого человека.

Гамма-лучи испускаются, например, при аннигиляции антиматерии и обычного вещества.

Протон и нейтрон состоят из кварков двух разновидностей: «верхнего» и «нижнего».

Верхний кварк имеет заряд +2/3, а «нижний» имеет заряд -1/3.

Эти кварки «ходят» исключительно по трое.

Если 2 верхних кварка присоединяют к себе 1 нижний, то получается частица с зарядом +2/3 +2/3 -1/3 = +1, т.е. протон. Если 2 нижних кварка присоединяют 1 верхний, то получится частица с зарядом -1/3 -1/3 + 2/3 = 0, т.е. нейтрон.

Возможно так сложить ядро атома, что получится неустойчивая система, в которой хотя бы один верхний кварк рано или поздно захочет превратиться в нижний кварк, т.е. от заряда +2/3 перейти к заряду -1/3. Это можно сделать, только выбросив из ядра частицу с зарядом +1, т.е. позитрон.

Некоторые неустойчивые ядра действительно, переходя в устойчивое состояние, выбрасывают позитроны.

Позитрон – это частица антиматерии, античастица, противоположность электрону (у электрона заряд -1). При встрече позитрона с первым же попавшимся по дороге электроном они оба исчезают, их масса превращается в энергию в форме двух (и гораздо реже — трёх и более) гамма-квантов.

Другими словами, нестабильное вещество в данном случае излучает гамма-радиацию. Как раз то, что нужно.

Молекула дезокси-глюкозы содержит только атомы углерода, водорода и кислорода. У водорода нет изотопа, который бы испускал позитроны. У кислорода и углерода есть — во время разговоров в коридорах и курилках учёные их называют по-простому: соответственно кислород-15 и углерод-11. Период полураспада у кислорода-15 составляет 2 минуты, а у углерода-11 — 20 минут. За это время нужно успеть «вставить» синтезированный атом в дезокси-глюкозу, доставить вещество к больному и провести исследование. Задача невыполнимая. Нужен был более долгоживущий элемент.

Тут и возникла мысль использовать фтор-18 с периодом полураспада 110 минут. Период всё равно слишком короткий, но можно было попытаться.

Синтез фтор-дезокси-глюкозы (со стабильным фтором) уже был описан — его совершили в 1968 году учёные Карлова университета в Праге. Сотрудники Брукхейвенской национальной лаборатории на острове Лонг-Айленд обладали собственным циклотроном и брались и синтезировать фтор-18, и в считанные минуты включить его в молекулу дезокси-глюкозы.

Вот только ближайший гамма-томограф, на котором можно бы было использовать [фтор-18]-дезокси-глюкозу, находился в Филадельфии, в 270 километрах от циклотрона.

Пришлось организовывать спецоперацию с бегущими аспирантами, двумя машинами с заведёнными моторами, самолётом и добровольцем, уже лежащим головой в томограф.

Трудно себе представить, что бы было, если бы томограф в Филадельфии сломался или его вообще не построили. Во всём мире существовал ещё только один «Марк IV» — в Сент-Луисе, в Миссури. А это 1700 километров от Лонг-Айленда.

Как бы то ни было, операция прошла успешно. Источающая античастицы фтор-дезокси-глюкоза была синтезирована, доставлена в Филадельфию и введена человеку. Томограф заработал.

И всё немедленно подтвердилось.

Вся группа наблюдала на экране, как разливаются по головному мозгу зоны активности, зоны повешенного энергообмена в зависимости от того, рассматривал ли доброволец что-то, слушал чью-то речь, двигал пальцем, вычислял в уме, вспоминал выученные когда-то стихи, обдумывал логическую задачу. Мысль была материальна. И она затрачивала энергию.

Тут же ждал ещё один доброволец, на него тоже было получено разрешение FDA, и фтор-дезокси-глюкоза с остаточными, ещё не распавшимися количествами фтор-18 была введена и ему. Картинка была уже не столь чёткой, яркой и красивой, но подтверждала всё!

Головной мозг, образование, которое имеет вес около 2% веса тела человека, потребляет 20% всего поступающего в организм кислорода. На фоне столь гигантского энергообмена скачки в потреблении глюкозы в отдельных частях головного мозга не улавливались допотопным методом определения закиси азота в крови яремной вены, которым пользовался Соколофф в 1953 году. Подтвердилась третья из гипотез, которые в свой время выдвинул Соколофф, чтобы объяснить отсутствие реакции головного мозга на гипертиреоз, то парадоксальное явление, которое он наблюдал 23 года назад.

На этом история, вроде как, заканчивается. И, вроде как, полным хэппи-эндом.

Но стоила ли овчинка выделки? Столько усилий, затрат, десятки лет исследований и всё лишь для того, чтобы подтвердить и так, вроде, очевидную вещь — думание потребляет энергию.

Оставим в стороне ту бурю счастья, которая охватила тогда нейрофизиологов по всему миру. Оставим в стороне и миллионы читателей массовых журналов, которые с изумлением разглядывали фотографии, демонстрировавшие изображение(!), как головной мозг мыслит.

Было у этой истории и ещё одно последствие, не менее важное. Повышенным энергообменом, повышенным потреблением глюкозы обладают также и быстро растущие, интенсивно делящиеся клетки. Чем быстрее клетка растёт, чем чаще делится, тем больше глюкозы потребляет. Самым высоким энергообменом таким образом обладает клетка злокачественной опухоли. Применение [фтор-18]-дезокси-глюкозы с последующей томографией подозрительного участка или даже всего тела позволяет с невероятной точностью выявлять опухоль. Опухоль прямо аж светится на таких снимках.

После эксперимента в Филадельфии Кёль со товарищи переехал в Калифорнию, где на основе томографа «Марк IV» к 1983 году создал позитронно-эмиссионный томограф (ПЭТ). Работа ПЭТ и по сей день в основном базируется на [фтор-18]-дезокси-глюкозе. Её синтезируют тут же, на месте, и сразу после синтеза вводят обследуемому.

Теперь ответ на вопрос, где на нашей планете ежедневно, рутинно используются частицы антиматерии, стал таким: везде!

Повседневное использование частиц антиматерии в медицине для диагностики злокачественных опухолей стало настолько обыденным, что даже врачи, работающие на ПЭТ, часто не задумываются, насколько фундаментальны те законы мироздания, на которых базируется каждая томограмма в их руках.

_
Интересные факты:

• В одной только Германии в 2016 году работало 126 ПЭТ-центров. В 2018 году в США ПЭТ-томография была проведена 2 млн 86 тыс. пациентам

• В русскоязычной литературе в силу неправильного перевода распространился миф о том, что Соколофф в юности участвовал в уличной банде. Некоторые авторы даже для создания атмосферы ссылаются на «Банды Нью-Йорка». Это, конечно, полная чушь. Мальчишки в возрасте 11-12 лет в районе, где жил Соколофф, часто играли в «войнушку». Льюис тоже. В качестве оружия иногда использовались рогатки, снарядами служили разогнутые скрепки. Игры прекратились, когда один из участников потерял глаз.

• Соколофф отметил у себя удивительный феномен — он не мог удержать в голове более одного иностранного языка. В колледже он учил немецкий, и это немедленно удалило у него все знания идиша, будто смыло, полностью и безвозвратно. Уже в зрелом возрасте он стал изучать французский, и сразу же потерял немецкий, тоже без каких-либо остаточных знаний

• Главные катастрофы 20 века для Америки – Великая Депрессия и война – имели для Соколоффа скорее позитивный эффект. В годы Великой Депрессии отец Соколоффа потерял работу (он шил шубы), и соответственно семья потеряла дом. Они переехали в крошечный арендованный домик в трёх кварталах от прежнего жилья, так что Льюис должен был проходить мимо своего родного дома каждый день — по дороге в школу и обратно. Довольно болезненный опыт. Но при этом борьба за учительские должности в его школе стала настолько серьёзной, что в конце концов в его школе практически каждый учитель был с дипломом доктора философии, каждый был энтузиастом своего предмета, каждый имел за плечами багаж каких-то исследовательских достижений, каждый заражал учеников своей любовью к предмету. Так что Соколофф получил наилучшее возможное школьное образование. Он был первым в выпускном классе, а город Филадельфия, где он жил, как раз из-за Депрессии принял решение всем выпускникам школы с рейтингом №1 и №2 оплачивать учёбу в Пеннсильванском университете, если эти выпускники туда поступят. Соколофф поступил и соответственно учился в колледже бесплатно. В те годы Пеннсильванский университет не имел программы в пред-медицине (базовый курс для обучения медицине в США). Чтобы стать врачом, нужно было после Пенна поступать в другой университет и там платить по полной. Не стать нищему Соколоффу врачом, если бы не война. Были нужны военные врачи, и специально созданные военные медицинские школы предлагали бесплатный ускоренный курс (с продлённым рабочим днём и без каникул). Более того, ещё и доплачивали студентам 54 доллара в месяц (более 900 долларов сегодня). Соколофф закончил эту школу в конце 1945 года, так что на фронт он не попал, и его назначением (после необходимых ротаций) стала позиция нейропсихиатра (так это называлось) в военном госпитале в Вирджинии, который в то время был забит пациентами с посттравматическим синдромом.

• После демобилизации Соколофф начал карьеру учёного-нейрофизиолога, где он получал 208 долларов в месяц (2300  долларов сегодня). В 1952 его зарплату повысили до 330 долларов в месяц (3300 сегодня).

• Соколофф был рьяным противником изменения американской системы научных грантов в 1970-х. Раньше руководитель проекта (principal investigator) не мог платить себе зарплату из гранта. Он платил зарплату другим, но себе не мог. Следовательно, руководителями проектов могли себе позволить быть только учёные, которые имели постоянную, оплачиваемую должность в университете. А такие должности доставались тем, кто уже добился чего-то значительного в науке. После изменения грантовой системы у руководителей проектов появилась возможность платить себе из грантов зарплату. Более того, без ограничений по тому, насколько большая часть гранта направляется на зарплату. По мнению Соколоффа это означало, что теперь к науке стало прибиваться большое количество «грантоежек», «пожирателей грантов», главной целью которых было обеспечить себе безбедное существование, а не наука. Соколофф делал даже статистические выкладки, показывающее взрыв количества сотрудников в университетах как раз в это время. Он также демонстрировал статистику о главных темах обсуждений научных групп «до» и «после» — соответственно это была наука «до» и способы получения грантов «после».

• Сам Соколофф относился к своим нейрофизиологическим исследованиям критично. Он говорил, что дом состоит из кучи камней, но куча камней сама по себе не образует дом. Так же и наука состоит из научных фактов, но научные факты сами по себе не образуют науку. «Наука – это понимание, как природа делает то, что она делает». Результаты своих исследований он относил скорее к фактам. Просто так уж получилось, что эти факты упали в нужное место. Ну а практические приложения всего этого «вывалились» из его исследований как-то сами собой.

____________________________________
Использованные источники: Alavi A., Reivich M. The Conception of FDG-PET Imaging, 2002; Fowler J. Working Against Time: Designing and Synthesizing…, 2016; Harby K. Seymour S. Kety, Louis Sokoloff to Receive…, 1988; Sokoloff L. Autobiography, The History of Neuroscience in…, 1996; Википедия; Шифрин М. «Сто рассказов…», 2019