Иммунопатологии Th2 типа и ADE

Антителозависимое усиление инфекции (ADE) является общей проблемой при разработке вакцин и терапевтических препаратов на основе антител, поскольку антитела, необходимые для защиты от вируса, могут усилить инфицирование или вызвать опасную иммунопатологию. Потенциальные механизмы ADE вирус специфичны. При этом клинические маркеры не позволяют отличить тяжелое протекание инфекционного заболевания от гипертрофированного ответа иммунной системы [1].

Изменение антигенных детерминант S-белка вируса SARS-CoV-2 (т.е. мутаци гена, кодирующего S-белок) может являться причиной антитело зависимого усиления вирусной инфекции и цитокинового шторма. То есть, скорее всего, это будет общий случай для быстро мутирующих патогенов. С большой вероятностью синдром цитокинового шторма, осложняющий протекание заболевания COVID-19 у некоторых пациентов, является следствием антителозависимого усиления вирусной инфекции. ADE происходит из-за снижения силы связывания нейтрализующих антител с вирусом, что превращает эти антитела в субоптимальные, не нейтрализующие. Кроме того, такое снижение аффинности (способности связываться) может быть обусловлено изменением конформации вирусного S-белка [2].

Кстати говоря, относительно некоторых вакцин заявлено, что для их создания используют искусственный ген S-белка со специально созданной мутацией, благодаря которой этот ген кодирует S-белки исключительно в определенной конформации. В какой именно не указано. По мнению авторов эта высокотехнологичная разработка создана во благо человечества [3].
Однако даже беглого знакомства с проблемой антитело зависимого усиления, будет достаточно, чтобы увидеть возможные проблемы с такого рода иммунопрофилактическими препаратами. А именно, если в результате вакцинации будут вырабатываться антитела только к S-белкам в определенной конформации, то такие антитела будут иметь слабое сродство к S-белкам в другой конформации, что теоретически (на примере других штаммов коронавируса) будет приводить к образованию иммунных комплексов без последующей нейтрализации вируса.
ADE было показано на нескольких штаммах коронавирусной инфекции, вирусах Зика, Эбола, RSV (респираторно-синцитиальный вирус) и некоторых штаммах гриппа [4 - 8].

Иммунопатологические аллергические состояния (Th2-тип), характеризующиеся развитием обструкции верхних и нижних отделов дыхательного тракта, у детей, зараженных RSV, достоверно коррелируют с высоким содержанием вирус специфических антител классов IgE и IgA в сыворотках крови детей, перенесших данное вирусное заболевание, при этом для IgG4 наблюдается обратно пропорциональная зависимость [9].

За усиление адаптивного иммунного ответа отвечают Т-лимфоциты, которые также называют Т-хелперами. Среди них выделяют несколько типов.
В частности, Т-хелперы 2 типа (Th2) участвуют в формировании противопаразитарного иммунитета и аллергических реакциях, секретируют интерлейкины: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13.

Т-хелперы 1 типа (Th1), выделяют IL-2 и гамма-интерферон, способствуют развитию клеточного иммунного ответа.

Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других.

Именно тип Т-хелперов определяет форму иммунного ответа, какой иммунитет будет преобладать, клеточный или гуморальный [10].

Таким образом, постоянная стимуляция гуморального иммунитета (например, регулярная вакцинация против гриппа или COVID-19) приведет к существенному снижению клеточного ответа, и в конечном счете так или иначе спровоцирует иммунные патологии.

Два механизма ADE

Термин ADE был предложен до того, как начали изучать возможные механизмы этого эффекта. Хотя в настоящее время данное явление до конца не изучено, согласно двум предложенным механизмам точнее будет применять название ADE к первому из них, т.е. к ситуации, когда антитела способствуют инфицированию клеток за счет Fc-рецепторов. Второй механизм, ассоциированный с более тяжелыми последствиями, возникающими в результате формирования иммунных комплексов и отложений, корректнее было бы называть антитело зависимым или вакцина зависимым усилением заболевания.

Рецепторами к Fc-фрагменту иммуноглобулина Ig G обладают: эндотелиальные клетки сосудов, эпителий кишечника, клетки почек и лёгких, а также антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, B-клетки и дендритные клетки) и эндотелий центральной нервной системы.

Совместная работа гуморального и клеточного иммунитета приводит к антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). Антитела связываются с чужеродными антигенами на поверхности клеток-мишеней и привлекает клетки Т-киллеры, которые связываются с другим концом антитела и выделяют белок перфорин, индуцируя тем самым апоптоз клетки-мишени. При этом сами Т-киллеры не теряют жизнеспособность и могут поражать следующие клеточные мишени. Клетки Т-киллеры играют важную роль при реализации противоопухолевой защиты, и они же участвуют в развитии аутоиммунных заболеваний.

При использовании ДНК и РНК «вакцин» против новой коронавирусной инфекции, по славам производителей, ген S-белка в виде ДНК или РНК, соответственно, доставляется в клетки человека. Используя клеточную систему биосинтеза белка эти искусственные гены продуцируют S-белки, которые встраиваются в мембраны клеток человека. Это, конечно, позволит иммунной системе выработать антитела к S-белкам, однако вызовет атаку иммунитета против собственных клеток организма, что и является аутоиммунным патологическим процессом.

Препараты, рекомендуемые для лечения COVID-19
Одним из таких препаратов является Гидроксихлорохин, информация об этом размещена на сайте Минздрава РФ [11].

При этом Минздрав отмечает: «Учитывая, что Гидроксихлорохин, как и другие препараты для терапии COVID-19 не имеют зарегистрированных показаний по лечению коронавирусной инфекции, пациенты, которым они назначаются, дают информированное согласие на применение этих лекарственных средств».
Этот препарат является иммуносупрессором, его противовоспалительная активность основана на подавлении иммунной системы.
Другим препаратом для лечения COVID-19, рекомендованным ВОЗ, является Ивермектин [12].

«Имеющиеся на сегодняшний день фактические данные о применении Ивермектина для лечения пациентов с COVID;19 не позволяют сделать однозначного вывода. До поступления дополнительных сведений ВОЗ рекомендует применение данного препарата исключительно в рамках клинических испытаний. Данная рекомендация относится к пациентам с COVID-19 любой тяжести и включена в рекомендации ВОЗ по лечению COVID-19».

Напомню, что изначально Ивермектин разработан, как антигельмитный перпарат.
Каким образом могут помочь в лечении атипичной пневмонии или ОРЗ иммуносупрессор и глистогон?

……

Однако, если вернуться к началу статьи и вспомнить, что Т-хелперы 2 типа (Th2) участвуют в формировании противопаразитарного иммунитета и аллергических реакциях, появляется весьма определенная логика. Эти препараты нужны не для лечения пневмонии, они нужны для подавления аутоиммунных патологий Th2 типа.
Эти патологии могли быть индуцированы предварительно массовой вакцинацией против гриппа. Теперь они будут индуцироваться напрямую иммунопрофилактическими препаратами против SARS-CoV-2. Люди будут болеть, их будут лечить, кто-то погибнет, выжившим будут предлагать всё новые и новые препараты, якобы адаптированные к новым штаммам. На деле же будет происходить регулярная провокация иммунной системы, а аутоиммунные процессы будут выдаваться за инфекционное заболевание.

Примеры таких «ошибок» в истории медицины уже были. Цинга, которая по сути является авитаминозом, возникает при дефиците витамина С, изначально рассматривалась и даже лечилась, как инфекционное заболевание.
Пеллагру вызывает дефицит витамина B3 и незаменимой аминокислоты триптофана, однако поскольку это заболевание поражало сразу целые семьи и даже села, изначально его происхождение рассматривали, как инфекционное, позднее, как генетическое.
Отдельная проблема заключается в том, что клинические маркеры не позволяют отличить тяжелое протекание инфекционного заболевания от гипертрофированного ответа иммунной системы. Это значит, что пациенты как с пневмонией и ОРЗ, так и с аутоиммунными патологиями, далеко не всегда получают соответствующее лечение, что в итоге осложняет течение заболевания и тех и других.



Список литературы:

1. Arvin AM, Fink K, Schmid MA, Cathcart A, Spreafico R, Havenar-Daughton C, Lanzavecchia A, Corti D, Virgin HW. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2. Nature. 2020 Aug;584(7821):353-363. doi: 10.1038/s41586-020-2538-8. Epub 2020 Jul 13. [PMID: 32659783]
2. Yu D Nechipurenko, A A Anashkina, O V Matveeva. Change of Antigenic Determinants of SARS-CoV-2 Virus S-Protein as a Possible Cause of Antibody-Dependent Enhancement of Virus Infection and Cytokine Storm. Biophysics (Oxf). 2020;65(4):703-709. doi: 10.1134/S0006350920040119. Epub 2020 Oct 19. [PMID: 33100352]
3. Научный журналист И. Якутенко. Вопрос науки: вирусы, вакцина и новое равновесие, часть 2 с А. Семихатовым https://www.youtube.com/watch?v=53_oFNu9vSw
4. 31826992Yushun Wan, Jian Shang, Shihui Sun, Wanbo Tai, Jing Chen, Qibin Geng, Lei He, Yuehong Chen, Jianming Wu, Zhengli Shi, Yusen Zhou, Lanying Du, Fang Li. J Virol. Molecular Mechanism for Antibody-Dependent Enhancement of Coronavirus Entry. 2020 Feb 14;94(5):e02015-19. [PMID: 31826992]
5. Chien-Te Tseng , Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C Newman, Tania Garron, Robert L Atmar, Clarence J Peters, Robert B Couch. Immunization With SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge With the SARS Virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421. Epub 2012 Apr 20. [PMID: 22536382]
6. Schmidt ME, Knudson CJ, Hartwig SM, Pewe LL, Meyerholz DK, Langlois RA, Harty JT, Varga SM. Memory CD8 T cells mediate severe immunopathology following respiratory syncytial virus infection. PLoS Pathog. 2018 Jan 2;14(1):e1006810. [PMID: 29293660]
7. Jennifer R Tisoncik, Marcus J Korth, Cameron P Simmons, Jeremy Farrar, Thomas R Martin, Michael G Katze. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012 Mar;76(1):16-32. [PMID: 22390970]
8. Patrick Younan, Mathieu Iampietro, Andrew Nishida, Palaniappan Ramanathan, Rodrigo I Santos, Mukta Dutta, Ndongala Michel Lubaki, Richard A Koup, Michael G Katze, Alexander Bukreyev. Ebola Virus Binding to Tim-1 on T Lymphocytes Induces a Cytokine Storm. mBio. 2017 Sep 26;8(5):e00845-17. [PMID: 28951472]
9. КРИВИЦКАЯ В.З., СОМИНИНА А.А., СУХОВЕЦКАЯ В.Ф., МИЛЬКИНТ К.К., СВЕРЛОВА М.В. ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ TH2-ТИП ПРОТИВОВИРУСНОГО ГУМОРАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА У ДЕТЕЙ С РЕСПИРАТОРНО-СИНЦИТИАЛЬНОЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ. ЦИТОКИНЫ И ВОСПАЛЕНИЕ. Том: 3Номер: 3 Год: 2004 Страницы: 34-40. УДК: 616.2-002.1:612.017.1-053.2/.5
10. Ю.И.Будчанов, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией ТГМА. КЛЕТОЧНЫЙ ИММУНИТЕТ. ТИПЫ КЛЕТОЧНОЙ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ. РЕЦЕПТОРЫ И МАРКЕРЫ, СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ. Учебно-методическое пособие по общей иммунологии. Тверь, 2008 г.
11.
12.