Ковидные истории Часть 2

Ковидные истории
Часть вторая
Немного теории, чтобы понять, как вирус влияет на нас, а мы на него

Сейчас  уже утвердилось представление, что ковид-19 вызывается коронавирусом SARS- Cov-2 и представляет собой системное заболевание эндотелия сосудов человека – эндотелиоз. Болезнь может реализоваться в самых разных органах. Чаще всего вирус поражает легкие.  Однако независимо от легких или параллельно с ними страдают органы сердечно-сосудистой, пищеварительной, выделительной систем, центральная нервная система.

Инфекция протекает фазно. Первая фаза проявляется гриппоподобным синдромом и длится до семи суток. В это время вирус находится на слизистой оболочке носа. Человек ощущает першение в носоглотке. Кстати, в условиях пандемии, когда появляется такое першение, в первую очередь, надо думать не о банальной респираторной инфекции, которая у вас была много раз в жизни и проходившая без последствий, а о коронавирусной болезни. В настоящее время большую вероятность заражения человека ковидом-19 по сравнению, например, с гриппом подтверждает и статистика регистрации гриппа в России. В 2019 году гриппом переболело около 3 млн. россиян, а в 2020 году всего 50 – 60 тысяч!  Это означает, что надо вовремя начинать противокоронавирусное лечение, как минимум, закапывать нос назальными интерферонами, эффективными при любой вирусной инфекции. Здесь правило такое: чем раньше начнется противовирусное лечение и коррекция сопутствующих, нажитых ранее и запущенных хронических заболеваний и дефицитных состояний, приводящих к системным нарушениям в организме (если, конечно, они имеются), тем легче будет протекать инфекция. И хорошо, если ОРВИ окажется не ковидом-19.

Когда першение в носоглотке уменьшается с миграцией ощущений по направлению к бронхам или вообще заканчивается, когда появляется новая симптоматика:  повышение температуры, головная боль, боль в мышцах и суставах, тошнота, рвота, исчезновение обоняния, диарея, то это указывает, что  вирус победил местный иммунитет. В это время начинается бурное (экспоненциальное)  размножение вирусов. Но прогрессирует болезнь не у всех больных, у 80% людей инфекция на этом этапе может и заканчиваться. Обычно такое легкое течение болезни бывает у молодых, физически крепких и не болеющих хроническими заболеваниями людей.

Вторая фаза – легочная. Ей может предшествовать период мнимого благополучия, длящийся 1 -2 дня, когда интоксикация и лихорадка снижаются. Вторая фаза начинается с 8 – 10 суток от начала первых симптомов болезни и проявляется признаками дыхательной недостаточности: одышкой, сухим кашлем, снижением уровня кислородного насыщения крови (низкой сатурацией кислорода, определяемой  с помощью пульсоксиметра), непереносимостью ранее обычных физических нагрузок.  У больных формируется вирусная пневмония (правильнее говорить не о пневмонии, а о пневмоните). Легочная фаза имеет место у 20% людей.

Третья фаза – гипервоспалительная. Она может возникать параллельно со второй фазой на 8 – 12 день болезни и обусловливается чрезмерной иммунной реакцией организма в ответ на вирусную деструкцию органов и тканей. Все признаки воспалительной реакции, а также ее последствий: гипертермия, гиперкоагуляция, гипоксия, интоксикация, обезвоживание - усиливаются. Гипервоспалительную фазу  запускает цитокиновый шторм – поток медиаторов воспаления. Самым существенным нарушением, вытекающим из гипервоспалительной фазы, является расстройство в свертывании крови с локальным поражением сосудов и развитием в них микро -,  макротромбозов и тромбоэмболии. Третья фаза наблюдается у 5% больных. Как правило, пациенты с гипервоспалительной фазой нуждаются в реанимационном лечении. Большая часть из них погибает.

По данным Роспотребнадзора, смертность от ковида-19 в мире к сентябрю 2020 года по отношению к началу пандемии снизилась с 7.2% до 3.2%. На 2 января 2021 года она уменьшилась еще на 1%.

После появления первых симптомов инфекции вирус больные выделяют 10 – 20 дней. В этот период человек заразен. Эпидемиологи показали, что максимально заразен он бывает за 2 – 3 дня и в первый день заболевания. Передача вируса после пятого дня существенно снижается. Обычно у больных с тяжелой формой инфекционного процесса передача вируса прекращается после 15 суток. 

У каждого десятого больного в организме вирус может задерживаться («затяжной ковид»). У 30% больных после выздоровления в течение еще трех месяцев могут сохраняться отдельные симптомы болезни: одышка, мышечная слабость, усталость, депрессия, невозможность сосредоточиться, гипертензия, тахикардия, гипергликемия и другие проявления.  Совокупность этих симптомов обозначают постковидным синдромом. Постковидный синдром может выявляться у людей, у которых инфекция протекала даже в легкой форме.

В первой фазе клиника болезни определяется свойствами вируса, количеством вирусных частиц, попавших в организм, числом имеющихся к вирусу рецепторов АСЕ-2 и уровнем врожденного иммунитета, способного к синтезу интерферонов. Поэтому наиболее действенным способом борьбы с вирусом на начальном этапе инфекционного процесса является местное применение больным (не болевшим ранее ковидом и не привитым вакциной) назальных интерферонов.

Интерфероны вирус не убивают. Они в инфицированных клетках блокируют вирусное размножение и активируют апоптоз (вызывают запрограммированную гибель) больных клеток. Здоровые клетки благодаря интерферонам становятся защищенными от вторжения вируса. Одна молекула интерферона в инфицированной клетке вполовину снижает вирусное размножение, а здоровую клетку она защищает всю.

Таким образом, интерфероны способны предотвратить или замедлить проникновение вируса в организм.

Что же касается числа вирусных частиц и рецепторов АСЕ-2, то число вирусных частиц уменьшают меры санитарии и заблаговременная замена антигипертензивных препаратов, относящихся к группе блокаторов АПФ, гипертониками, у которых число этих рецепторов повышено. Кстати, у детей рецепторов АСЕ-2 практически нет, но с возрастом их число увеличивается. Увеличивается оно не только у больных гипертонической болезнью, но и при других болезнях сердечно-сосудистой системы, а также при сахарном диабете.

В начальной фазе инфекции кроме назальных интерферонов надо применять и другие антиковидные препараты. Но таких эффективных препаратов практически нет. Есть препараты с небольшой эффективностью, созданные российскими фармпредприятиями на основе японского противогриппозного средства фавипиравира – коронавир, авипиравир, арепливир, и есть препараты, у которых в эксперименте выявлены антикорановирусные свойства, но которые по эффективности у людей, больных ковидом,  не имеют сильной доказательной базы. Препараты из группы фавипиравира избирательно ингибируют РНК-зависимую РНК полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа  и SARS-CoV-2, и способны у больных легкой и средней тяжести ковида - 19 укорачивать период болезни на четыре дня. По другим препаратам и таких данных нет. Имеются разрозненные наблюдения, когда после приема отдельных лекарств люди выздоравливали.

Поверить в эффективность с доказанной в эксперименте, но недоказанной на большом клиническом материале лекарств – сложно, опасно, но иногда важно, чтобы спасти жизни тяжелых больных. Отдельным врачам это удается. Удача сопутствует тем, кто лучше анализирует случаи болезни, чаще других   рискует и нарабатывает собственный клинический опыт лечения ковидных больных. При положительном опыте и публикации результатов в СМИ, индуцируются более крупные исследования с последующими рекомендациями о целесообразности (или нет) включения испытанных лекарств в перечень рекомендованных препаратов для лечения коронавирусной инфекции. Вот некоторые препараты, относящиеся к разным фармакологическим группам, которые имеют изученный механизм действия, связанный с подавлением размножения коронавируса в эндотелии и эпителии in vitro, и которые апробированы при лечении ковидных больных: прообиотик, содержащий сахаромицеты буларди, фамотидин, ресвератрол, мелатонин, рибавирин, фенофибрат и широко применяемые для лечения атеросклероза отдельные статины – ловастатин, симвастатин, аторвастатин розувастатин. Установлено также противокоронавирусное действие левофлоксацина и водных экстрактов чаги (березового гриба). При назначении этих средств в качестве дополнительных противовирусных надо не забывать и о прямых их эффектах,  и о возможных побочных реакциях.

Диарейный синдром у взрослых возникает в 50% случаях инфицирования  SARS – Cov2. Кишечная дисфункция, кроме диареи, проявляется потерей аппетита, повышенным газообразованием и болью в животе. Обычно она предшествует «легочным» симптомам. Если же, наоборот, «кишечные» симптомы появляются позже «легочных», то течение болезни приобретает тяжелое течение. Эпителиальные клетки кишечника, как и бронхо-легочной системы, имеют рецепторы АСЕ2, необходимые для прикрепления вируса. Кишечные рецепторы АСЕ2 необходимы для всасывания незаменимой аминокислоты триптофана. Триптофан входит в состав образуемых энтероцитами полипептидов, участвующих в кишечных иммунологических реакциях, регуляции функции эндотелия сосудов и жизнедеятельности  полезной микрофлоры. Иммунная система и полезная микрофлора кишечника вырабатывают лизоцим, бактериоцины, интерфероны и антитела (IgM, sIgA), участвующие в борьбе с патогенными микробами и вирусами. Однако в случае с коронавирусной инфекцией такая защита оказывается недостаточной. Вирус, размножаясь в энтероцитах и эндотелии сосудов, запускает воспалительный процесс, погибает полезная микрофлора, повышается кишечная проницаемость с выходом биологически активных и токсичных веществ из кишечника в кровоток. Липополисахариды клеточной оболочки разрушенных микробов, поступая в кровоток, воспринимаются иммунной системой как целые микроорганизмы (такое состояние называется псевдосепсисом) и способствуют развитию гиперергической иммунной реакции с соответствующей гиперцитокинеемией. Вклад кишечника в общую гиперцитокинемию (состояние, которое обозначается как «цитокиновый шторм») выражается в утяжелении состояния больных и формированию у них эндотелиальной дисфункции, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и полиорганной недостаточности.   

Для снижения кишечной проницаемости, воспаления, признаков раздражения кишечника при ковиде-19 оказался востребованным препарат ребамипид (ребагит), который ранее применялся в составе антихеликобактерной терапии и при комбинировании антиагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота), вызывающих при длительном применении эрозии и язвы в желудочно-кишечном тракте. Установлено, что противовоспалительное и защитное действие препарата на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и весь организм обусловлено усилением синтеза противовоспалительных простагландинов (PgE2, PgI2) и  подавлением эффектов провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-6, ИЛ-17).  Сахаромицеты булардии в составе энтерола, через выработку интерферонов оказывают на кишечник защитное  действие и этим облегчают симптомы дисбиза при ковиде-19.

Эффективность фамотидина в отношении SARS – Cov2 обнаружена у пациентов, принимавших этот препарат в Китае. Фамотидин – это противоязвенный препарат, относящийся к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов, препарат в отношении снижения секреции соляной кислоты желудком малоэффективный, а потому для лечения большинства болезней желудочно-кишечного тракта, уступивший место другим более современным препаратам. В патогенетической терапии ковид-19 фамотидин также занял определенное место. В США установили, что препарат блокирует выработку протромбина и увеличивает производство плазминогена. Без протромбина, как известно, не возникает тромбин, а без тромбина не будет превращения фибриногена в фибрин, т.е. с блокадой образования тромбина тормозится внутрисосудистое свертывание крови. Плазминоген же после активации способствует разрушению уже образовавшихся в сосудах тромбов. Остановка тромбообразования и тромболизис являются важными мишенями эффективного патогенетического лечения ковидных больных. В крови больных при этом также снижается и уровень ИЛ-6. Курс фамотидина при ковиде-19 обычно не превышает 10 дней. Рекомендуемая доза фамотидина – по 40 мг дважды в сутки не всеми больными хорошо переносится, нередко проявляется побочное действие в виде тошноты и рвоты. Если  побочное действие выражено, то препарат отменяют и позже пробуют назначать его в меньшей дозе, или обходятся без него.

Ресвератрол относится к полифенолам вторичных метаболитов растений. Он обладает антиоксидантными и противовирусными свойствами, облегчает симптомы коронавирусной инфекции, угнетает развитие острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС). Исследователи считают, что ресвератрол усиливает эффекты интерферона-;, влияет на АСЕ-2, нарушая соединение вируса с этими рецепторами, и подавляет воспалительную реакцию. Выпускается ресвератрол в капсулах по 100 мг как пищевая добавка.

Мелатонин подавляет вирусную  активацию инфломассомы NLRP3. Это приводит к уменьшению выработки провоспалительных цитокинов и защите тканей легких и других органов. Сам же мелатонин вырабатывается шишковидной железой и управляет ходом наших биологических часов, а значит, и всей жизни. Выработка мелатонина начинает расти в сумерки, достигает максимума с полуночи до четырех утра и падает с рассветом. Ночью мелатонин восстанавливает, ремонтирует и укрепляет все наши системы и органы, является самым сильным природным иммуномодулятором и поглощает свободные радикалы, которые разрушают нашу ДНК. С возрастом и при хронической обструктивной болезни легких производство мелатонина снижается. Противовоспалительное действие гормона основано на блокаде рецепторов, находящихся на иммунных клетках. Препараты мелатонина эффективны при остром воспалении легких, остром респираторном дистресс синдроме, а также при повреждении сердца, печени, почек и нервной системы,  в фармакологическом отношении безопасны и полезны при восстановлении сна.

Фенофибрат и статины, а также противовирусные препараты, применяющиеся для лечения вирусного гепатита С (софосбувир, даклатасвир, в меньшей степени рибавирин) способны блокировать рецепторы клеточных мембран к холестерину SRB1. Именно с этими рецепторами соединяется свободная часть S – белка (шипа) коронавируса (основная часть этого белка соединяется с АСЕ -2) для проникновения вируса в клетку. При блокаде рецепторов к холестерину вирус не способен соединяться с АСЕ -2 и, соответственно, заражения не происходит (при гепатите С такой механизм соединения с рецептором SRB1 является основным при проникновении в организм вируса).

Лефофлоксацин относится к антибиотикам группы фторхинолонов. В своем действии на микробы он способен нарушать объемную структуру ДНК бактерий и блокировать их деление. Однако недавно было установлено и противовирусное действие препарата в опытах in vitro. В клетках эпителия альвеол лефофлоксацин на 90% подавлял размножение  вируса SARS – Cov2. Эффективность назначения препарата, проявлявшаяся у некоторых больных, видимо, и связана с таким механизмом  его действия.

На этих строчках наши ковидные истории не заканчиваются. Сейчас мы только попытались понять в теории, как коронавирус в начале болезни может влиять на наш организм, и как мы с помощью фармакологических средств можем воспрепятствовать его  инфицированию.

Все самое интересное еще впереди!