Ковидные истории Часть 3

Ковидные истории
Часть третья
Еще немного теории, чтобы быть в курсе лечебной тактики

Итак, легочная фаза инфекционного процесса. Она начинается, как было уже сказано, с 8-10 суток болезни. Основными ее симптомами являются: лихорадка (с  температурой 38 градусов и выше), одышка, сухой кашель и низкое - меньше 93% насыщение крови кислородом (по показаниям  пульсоксиметра).

Но ковид-19 – это не болезнь легких, это системное заболевание органов кровообращения. Поражение сосудов легких – васкулит, тромбообразование, отек легочного интерстиция (а не альвеол, как при пневмонии), связано с вирусной деструкцией эндотелия, эпителия и деятельностью тканевых макрофагов, которые выделяют биологически активные вещества. Все эти нарушения, как минимум, ведут к нарушению функции легких: к снижению  насыщения крови кислородом, удалению углекислого газа и возникновению одышки - ответной реакции организма на гипоксию.
 
Сухой кашель появляется из-за раздражения рецепторов бронхолегочной системы биологически активными соединениями воспалительного процесса (в основном это кинины, чаще других брадикинин, простагландины, цитокины).

При определенной выраженности воспалительной реакции продукты воспаления (реактанты «острой фазы») появляются в общем кровотоке, привлекая к очагам  воспалительной реакции новые форменные элементы крови, которые в дальнейшем усиливают местное воспаление и усугубляют общие нарушения, в том числе и лихорадку.

Кстати, некоторые реактанты «острой фазы» с диагностической целью применяются в клинике для оценки тяжести состояния больных ковидом. В сыворотке крови пациентов в современных биохимических лабораториях определяют  С-реактивный белок, a2-макроглобулин, a1 - гликопротеид, гаптоглобин, трансферрин, аппоферритин. Эти показатели, как и показатели свертывающей активности крови (уровень тромбоцитов, концентрация фактора фон Виллебранда, d-димера и др.), служат надежными критериями тяжести состояния больных, а также назначения, отмены или коррекции дозы различных фармакологических препаратов.

Во второй фазе инфекции вирус из организма уходит, чему в немалой степени способствует  выработка собственных интерферонов. Их выработка в этой фазе достигает максимума. Однако, если иммунная система больных ковидом будет подавлена, например, цитостатиками, которыми лечатся онкологические больные, или глюкокортикоидными гормонами и их аналогами, которые они принимают при аутоиммунных заболеваниях, или когда отдельные врачи пытаются назначать эти гормоны в начальной фазе болезни (и особенно в чрезмерных дозах), то вирус в организме будет персистировать долго.

В частности, у умерших больных итальянские патологоанатомы обнаруживали вирус и фрагменты вируса (белок и вирусную РНК) в легких, и на сороковой день болезни, и в более позднем периоде. Для сравнения, у выживших людей с инфекцией легкой степени вирус живет в организме не больше 12 дней. Вирусный материал у умерших больных находился в измененных эпителиальных клетках, которые становились многоядерными и сливались в группы, образуя синцитии. Вирусная РНК, по данным итальянских исследователей, также находилась в клетках стенок кровеносных сосудов.

Предметом спора исследователей по-прежнему является жизнеспособность вируса в этих структурах.

При длительном течении болезни функциональная ткань легких заменяется рубцовой (фиброзной), теряющей способность насыщать кровь кислородом.

Присутствие вирусного материала в  инфицированных клетках разных органов, а не только клетках легких, объясняет продолжительное - в течение нескольких недель или месяцев протекание Covid-19, а также наличие постковидного синдрома у выздоровевших больных.

В настоящее время все специалисты, лечащие ковидных больных, выработали  правило, согласно которому иммунную систему в первой фазе ковида подавлять нельзя. Во второй фазе при благоприятном течении процесса, когда собственных интерферонов уже много, из схемы лечения  следует убрать назальные интерфероны и Фамотидин, а к ее концу и противовирусные препараты  группы фавипиравира (если они были назначены).

 Основной упор в лечении больных во второй и третьей фазе болезни должен быть сделан на противовоспалительные средства и препараты антикоагулянтной терапии. О них мы поговорим позже.

Помимо противовоспалительных средств и антикоагулянтов на всех этапах болезни должен продолжаться прием растительных антиоксидантов, синтетических жирорастворимых (группы А, Е, D3 и К2) и  водорастворимых  (С и группы В) витаминов, а также макроэлементов (в форме солей калия, магния и серы) и микроэлементов (цинка, селена, хрома). Витамин А, как известно, повышает стойкость к заболеваниям слизистой оболочки дыхательных путей и кишечника, усиливает размножение эпителиальных клеток, омолаживая клеточную популяцию органов.  Он перестраивает работу жировой ткани с запасания энергии на сжигание жира. Витамин Е - оказывает существенное антиоксидантное и радиопротекторное действие, принимает участие в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он улучшает потребление тканями кислорода, оказывает ангиопротекторное действие, влияя на тонус и проницаемость сосудов, стимулируя образование новых капилляров.

Витамина D3 участвует в регуляции кальций-фосфорного обмена, усиливает всасывание кальция и фосфатов в кишечнике (за счет повышения проницаемости клеточных и митохондриальных мембран кишечного эпителия) и их реабсорбцию в почечных канальцах; способствует минерализации костей, формированию костного скелета и зубов у детей. Некоторые эксперты видят взаимосвязь между нехваткой витамина D в организме и более тяжелым течением коронавирусной инфекции.

Витамин К2 (менахинон) — это одна из форм жирорастворимого витамина K, отвечающего за свертываемость крови и очищение сосудов от осевших на их стенках кристаллов кальция, за улучшение усвояемости кальция, за синтез белков.  Этот витамин, в частности, активирует синтез сосудистым эндотелием белка S, который защищает кровеносные сосуды  от повреждения, предотвращает разрушение эластических волокон соединительной ткани и угнетает систему свертывания крови. Витамин К2 подавляет побочные эффекты статинов и варфарина. При дефиците витамина К2 имеет место более сильное и частое повреждение легких, дисфункция сосудов и тромбозы, что приводит к более тяжелому течению ковида и летальным исходам пациентов.

Жирорастворимые витамины А, Е, D3 и К2 принимают после еды в обычных дозах (витамин А до 3 мг, витамин Е до 300 мг) на весь период болезни. Витамин D3  - Детримакс, таблетки 25 мкг (1000 МЕ), Декристол таблетки 50 (2000 МЕ) и 100 мкг (4000 МЕ) принимают в дозе 50 мкг (2000 МЕ)/сутки. При гиповитаминозе доза витамина D3 может быть выше. Витамин  К2 принимают по 1 таблетке (100 мкг) в сутки.

 Витамины группы В, особенно В1, В5, В6, В12 играют большую роль в синтезе нейромедиаторов, ферментов, гемоглобина, простагландинов, влияют на аксональный транспорт и процессы миелинизации в периферических нервных волокнах, являются антиоксидантами. Эти витамины восстанавливают клеточный метаболизм, который нарушается у больных с коронавирусной инфекцией и тяжелыми сопутствующими болезнями.

Витамин B12 необходим для нормального кроветворения (способствует созреванию эритроцитов и лейкоцитов). Участвует в процессах трансметилирования, переносе водорода, образовании метионина, холина, креатина, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы. Препарат отвечает за образование и восстановление нуклеиновых кислот. Однако он активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах вызывает повышение активности тромбопластина и протромбина. Индийские ученые считают, что В12 способен подавлять размножение коронавируса через блокаду фермента nsp12, участвующего в репликации вируса.

Витамин С (аскорбиновая кислота) необходим для нормального функционирования и формирования соединительных тканей, в частности межклеточного вещества и коллагена. Аскорбиновая кислота является частью многих окислительно-восстановительных реакций, стабилизирует стенку капилляров и повышает абсорбцию железа в организме. Большие дозы витамина С способствуют камнеобразованию (оксалатный уролитеаз), завышают показатели глюкозы в крови, что может привести к увеличению вводимой дозы инсулина диабетикам и вызвать тяжелую гипогликемию.

Водорастворимые витамины В1, В5 (пантотеновая кислота), В6 и В12 принимают в обычных дозах (В1 до 5 мг, В5 до 15 мг, В6 до 6 мг, В12 до 500 мкг). Витамин С по 500 мг (1 табл.) после еды.

Цинк участвует в метаболизме и стабилизации клеточных мембран. Он входит в состав ферментов, участвует в различных биохимических реакциях, являяясь фактором, влияющим на процессы регенерации и передачу нервных импульсов. Цинк усиливает действие инсулина, способствует синтезу кортизола. Он помогает иммунным клеткам развиваться. Это важно для предотвращения множества инфекций и проблем, которые могут возникнуть из-за нарушения функции иммунной системы.

Имеются экспериментальные данные, что повышение уровня цинка в клетках, инфицированных РНК-вирусами, останавливало размножение вирусов. Клеточные исследования показывают также, что цинк может оказывать слабое блокирующее действие на рецептор ACE2, который используется коронавирусом для проникновения в клетку.

 Цинк выпускается в виде пищевых добавок – Сульфат цинка (таблетки по 124 мг), Пиколинат цинка, капсулы по 50 мг, Цинк хелат капсулы по 25 мг, Биоцинк по 15 мг, а также цинк в комбинациях с витамином С, селеном, кремнием и дрожжами). Профилактическая доза цинка 15 мг/сутки. Лечебная доза 75- 100 мг при легкой и средней тяжести, при тяжелой – до 220 мг (для сульфата цинка). В больших дозах цинк токсичен. Кверцитин стимулирует поглощение цинка клеткой. Курс цинка при ковиде десять дней.

Селен важен для нормального функционирования иммунной, антиоксидантной системы, использования тканями тиреоидных гормонов. Микроэлемент способен ингибировать главную вирусную протеазу Mpro, что снижает связь вируса с рецептором АСЕ-2. При дефиците селена возрастает риск передозировки парацетамола.

Эффективность применения указанных средств тем выше, чем ниже нормы была концентрация биоактивных веществ у больных в крови изначально до  инфекции. Но кто об этом знал до ковида?

О макроэлементах калии и магнии. Не устраненный их дефицит служит пусковым фактором гиперцитокинемии (цитокинового шторма) и аритмии.  А еще дефицит указанных микроэлементов приводит к сбоям в работе иммунной системы, чрезмерной активации воспалительной реакции, способствует гипергликемии и гиперхолестеринемии.

Параллельно дефициту минеральных веществ в организме развивается дегидратация. При недостатке воды мокрота засыхает и из легких не уходит, а почки не удаляют отходы метаболизма и интоксикация организма усиливается. Обычно потеря жидкости и солей происходит во время потения, одышки или диареи. По-возможности,  причину существенной потери воды надо устранить, адекватно назначив для этого соответствующие патогенетические средства – антипиретики, пищеварительные ферменты, Лоперамид, сорбенты, пробиотики. Зачастую выбор таких препаратов устанавливается, исходя из понимания причины, выраженности симптомов дегидратации и сопутствующих ковиду заболеваний. Для компенсации потери воды проводят регидратацию, т.е. назначают обильное питье (например, готовят питьевой раствор на основе «Регидрона») или проводят инфузионную терапию. Светлый цвет мочи и обильный диурез, не менее 1.5 – 2.0 литров мочи за сутки, указывает, что водный баланс организма не нарушен.

Иногда для предотвращения потери калия и магния прибегают к назначению Спиронолактона, сберегающего эти макроэлементы мочегонного средства. Препарат является конкурентным антагонистом альдостерона по влиянию на дистальные отделы нефрона, повышает выведение Na+, Cl- и воды и уменьшает выведение K+ и мочевины. Препарат также блокирует рецепторы половых гормонов, в частности, тестостерона, который, по данным статистики, у мужчин способствует более тяжелому течению ковидной инфекции. Спиронолактон также предотвращает развитие фиброза во всех органах, в которых развивается воспалительная реакция, что имеет немаловажное значение при ковидном поражении легких. Препарат обосновано оказался полезным в составе комбинированной фармакотерапии коронавирусной инфекции. По данным специалистов университетской клиники МГУ им. М.В. Ломоносова с применением Спиронолактона необходимость в инфузиях растворов, содержащих калий, отпала.  Благодаря комплексному применению Спиронолактона и Бромгексина (Бромгексин – это муколитическое средство с отхаркивающим действием, но как показывают исследования некоторых авторов, он также затрудняет проникновение коронавируса в клетки) летальность у пациентов, попавших на ИВЛ, была снижена до 14% (по сравнению с 70-80%-ой летальностью по городу).

Прием упомянутых витаминов, макро- и микроэлементов в патогенетическом лечении играет большую роль, которая подтверждается снижением тяжести и даже летальности ковидных больных. Например, имеются данные, полученные сингапурскими исследователями, что летальность в группе больных, получавших витамин D3 в дозе 1000 МЕ, магний в дозе 150 мг (в составе пяти таблеток Аспаркама) и витамин В12 в дозе 500 мкг (одна ампула), была в 3.5 раза ниже, чем у пациентов, которые эти средства не получали.

Реактанты острой фазы повреждают микрососуды. Это приводит к появлению в области стенки сосуда и в кровотоке главного компонента системы свертывания – фактора фон Виллебранда.  С его присутствием кровь начинает свертываться. Величина фактора фон Виллебранда коррелирует с частотой неблагоприятных исходов при ковиде. Попутно замечу, что, уровень этого фактора у стариков выше, чем у детей, у представителей негроидной расы выше, чем у белых, а у людей II(А) группы крови он выше, чем у представителей других групп (самый низкий он у людей 0 (I) группы).

Активированные тромбоциты и нейтрофилы, привлеченные в область с поврежденными сосудами, прилипают к поверхности эндотелиоцитов. Нейтрофилы образуют там внеклеточные сетки (нейтрофильные ловушки), предназначенные для ловли микроорганизмов. В эти сетки попадают и тромбоциты. Каскад реакций с факторами свертывания, имеющий защитное значение в отношении восстановления целостности эндотелия и удаления патогена, заканчивается образованием тромбина и приводит тромбозу поврежденного сосуда. Клеточную агрегацию при образовании тромба могут ингибировать глюкокортикоидные гормоны и их аналоги.

Брадикинин увеличивает свертываемость крови, проницаемость сосудов  и  выработку гиалуроновой кислоты (что способствует отеку тканей и превращению воды в гель). Это способствует отеку легких, затрудняет работу ИВЛ, нарушает гемато-энцефалический барьер и вызывает неврологические симптомы.

  Пентоксифиллин (Трентал), относящийся к антиагрегантам крови, при ковиде-19 ингибирует фосфодиэстеразу, находящуюся в клетках форменных элементов крови и сосудов. В результате в цитоплазме  этих клеток увеличивается концентрация ц-АМФ.  При этом в тромбоцитах, эритроцитах и лейкоцитах тормозится способность к агрегации и  увеличивается их эластичность. В эндотелии возрастает продукция простациклина   (PgI2). В крови также снижается концентрация провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа). Пентоксифиллин активирует фибринолиз и уменьшает высвобождение из клеток лизосомальных ферментов, которые способствуют дальнейшему разрушению тканей. Максимальные дозы препарата (1,2 – 1,6 г/сут) хорошо переносятся больными и уменьшают летальность.

Дипиридамол (Курантил) – антиагрегант, вазодилататор миотропного действия, индуктор интерферонов, иммуномодулятор. Антиагрегантное действие препарата связано с подавлением агрегации тромбоцитов (через угнетение фосфодиэстераз). В результате в тромбоцитах снижается высвобождение активаторов агрегации – тромбоксана, АДФ, серотонина. Воздействие на эндотелий приводит к увеличению синтеза простагландина PgI2, который также препятствует агрегации тромбоцитов. Дипиридамол расширяет артериолы в системе коронарного кровотока, при приеме в высоких дозах - и в других участках системы кровообращения. Однако в отличие от органических нитратов и антагонистов кальция расширение более крупных коронарных сосудов не происходит. Сосудорасширяющее действие дипиридамола обусловлено двумя различными механизмами ингибирования: подавление захвата аденозина и угнетение фосфодиэстеразы. Как производное пиримидина, Дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и гамма лейкоцитами крови in vitro. Дипиридамол при ковиде применяют по 25 мг 2 раза в день натощак в течение 4-5 недель.

Китайские врачи установили, что Дипиридамол у пациентов с коронавирусной инфекцией подавлял репликацию вируса, правда, это подавление было слабее, чем у  Хлорохина. Применение препарата при тяжелом течении коронавирусной инфекции у пациентов давало 87,5%-ю выживаемость (по сравнению с 50,0%- ой в контрольной группе).

Низкомолекулярные гепарины, обладают меньшим числом нежелательных побочных эффектов, чем нефракционированный (обычный) гепарин. В частности,  нефракционированный гепарин при тяжелом течении коронавирусной болезни вызывает   в 40% случаев острую тромбоцитарную недостаточность, заканчивающуюся смертельной кровопотерей.  Вне коронавирусной болезни прием гепарина приводит к этому осложнению лишь в 1% случаев. Низкомолекулярные гепарины лишены такого осложнения благодаря тому, что в отличие от нефракциоированного гепарина они не влияют на активность антитромбина. Все низкомолекулярные гепарины снижают высвобождение из эндотелия фактора фон Виллебранда и Ха-активность крови (антитромботическое и антикоагулянтное действие).

Чтобы не вызвать усиления кровотечения при ковиде во время приема низкомолекулярных гепаринов надо знать число циркулирующих в крови тромбоцитов – оно должно быть в пределах нормы (количество тромбоцитов снижается при некоторых аутоиммунных заболеваниях и  при сопутствующем вирусном гепатите С, который для многих больных протекает незаметно).  Способствуют кровотечению большинство препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и антиагрегантов, особенно ацетилсалициловая кислота (Аспирин). Дигидрокверцетин и Кверцетин, помимо улучшения микроциркуляции, защищают слизистые оболочки органов желудочно-кишечного тракта от агрессивного действия НПВС и антиагрегантов. Дигидрокверцетин и Кверцетин нетоксичны. Они также усиливают действие цинка на организм. Дигидрокверцитин в таблетках по 25 мг еще выпускается под названием Капилар (при ковиде - не менее 100 мг в сутки); Кверцетин может быть в таблетках или в порошках по 0,5 г (при ковиде следует принимать не менее 1,0 г).

Для снижения вероятности кровотечений (особенно почечных) при совместном назначении низкомолекулярных гепаринов  с НПВС и антиагрегантами прием НПВС и аниагрегантов надо отменить.

С недавних пор стало известно, что все гепарины связываются с белком, находящимся на рецепторе S1  SARS – Cov2. Эта связь препятствует проникновению вируса в клетку.

Низкомолекулярные гепарины первого поколения: Надропарин (Фраксипарин), Дальтепарин (Фрагмин), Эноксапарин (Клексан) и второго поколения Бемипарин натрия (Цибор) выпускаются в шприцах по 0,2 - 1,0 мл для подкожного введения. Объем препарата в шприце соответствует определенной антикоагулянтной активности. Ривароксабан (Ксарелто) выпускается для перорального потребления в таблетках по 15 и 20 мг. Низкомолекулярные гепарины назначаются для профилактики и лечения тромбоэмболии, вызванной вирусом. При благоприятном течении курс лечения 7 - 10 дней, но может быть и больше. Прием препаратов должен начинаться с ежедневно вводимой минимальной дозы, а затем доза должна подбираться, исходя из тяжести состояния и показателей свертывающей картины крови, в том числе концентрации фибриногена и d-димера. Инъекционные формы вводят в левую или правую поверхность живота подкожно. При тяжелом ковиде низкомолекулярные гепарины вводят по 0.8 мл 2 раза в день. При затяжном ковиде и постковидном синдроме возможно длительное введение антикоагулянтных препаратов. Ксарелто принимают по 15 или 20 мг - 1 таблетка на ночь.

Говоря о свертывающей активности крови, надо учесть, что статины, помимо положительного влияния на жировой обмен, снижают агрегацию тромбоцитов, вызванную АТФ, арахидоновой кислотой и норадреналином, уменьшают концентрацию  фибриногена, мочевой кислоты, С-реактивного белка и других маркеров воспаления в организме. Однако в составе комплексной фармакотерапии их нельзя сочетать с фибратами, никотиновой кислотой, антибиотиками группы макролидов, противогрибковыми и антивичевыми препаратами.

Для стимуляции дыхательного центра при лечении дыхательной недостаточности ковидных больных врачи широко применяют Сульфокамфокаин. Этот препарат также стимулирует сосудодвигательный центр. В целом он улучшает вентиляцию легких, легочный кровоток и увеличивает секрецию бронхиальных желез. Вводят Сульфокамфокаин при ковиде по 2 мл 10% -го раствора п/к или в/м 2 раза в день 7 -14 дней.

Для второй фазы инфекции также характерно развитие декомпенсации функций органов и систем организма и возрождение старых симптомов хронических болезней. При этом лабораторная диагностика выявляет критические нарушения обмена веществ (белкового, жирового, углеводного). И все это может потребовать срочной  коррекции и  искусственной оксигенации (искусственной вентиляции легких, ИВЛ, или аппаратной оксигенации крови), но обо всем этом в следующем репортаже ковидных историй.