Ковидные истории Часть 4

Ковидные истории
Часть четвертая
Снова теория, а что делать, если без нее больные не выздоравливают?



Третья фаза инфекции – гипервоспалительная. Она обусловлена чрезмерной иммунной реакцией в ответ на вирусные разрушения клеток-мишеней и образованием аутоантител к собственным белкам (в частности, к рецепторам некоторых иммунных клеток, антителам и интеферонам). В крови больных растет концентрация цитокинов. В сосудах формируются тромбы. Появляется и прогрессирует кислородная недостаточность, угнетаются функции всех органов и систем, тормозится обмен веществ организма. Цитокиновый шторм способен в течение 2-3 дней привести человека к смерти.

Третья фаза наблюдается у 5% больных. Но 5% - это статистика пациентов группы риска. Число таких больных может существенно уменьшаться или увеличиваться в зависимости от фактора эффективности терапии. Раннее противовирусное лечение и адекватное устранение последствий действия вируса на организм позволяет миновать фазу гипервоспаления без пребывания больных в реанимации или палате интенсивной терапии.

Но не всем больным  группы риска везет по части получения эффективной терапии. Те, кто для снижения температуры тела принимали в первые 5-7 дней только парацетамол или ибупрофен, имеют все шансы войти в третью фазу ковида.  Так, к примеру, в нее  вошел мой приятель по имени Григорий.

Григорий госпитализировался в отделение Республиканского травматологического центра для эндопротезирования тазобедренного сустава. Ему было 64 года. С целью обезболивания по поводу остеохондроза поясничного отдела позвоночника и остеоартроза крупных суставов он длительное время принимал разные нестероидные противовоспалительные средства. Эти средства способствовали возникновению у него язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. На момент госпитализации он гипертонической болезнью и сахарным диабетом не страдал. Пока пациента готовили к операции, кто-то в отделении заболел ковидом. Отделение закрыли на карантин, а больных выписали.  Находясь дома,   Григорий почувствовал простуду, но ей значения не придал. В прошлом мой приятель был спортсменом, ОРВИ болел крайне редко, в квартире жил один. Из вредных привычек – курение. С матерью и знакомыми он чаще всего контактировал по телефону. Об ОРВИ Григорий своим знакомым не сообщил. Несколько дней лечился самостоятельно ибупрофеном. После того, как сын в течение пяти дней не вышел на связь, мать забила тревогу. Была вызвана милиция. В доме нашли труп.

Чрезмерная воспалительная реакция при коронавирусной инфекции, как было уже сказано, проявляется высоким уровнем провоспалительных цитокинов. К ним относят интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-17, ФНО-альфа. Эти цитокины через гены-мишени контролируют дифференцировку, пролиферацию и апоптоз иммунных клеток. Наиболее важным в патогенезе воспаления является ИЛ-6. Он активирует Т- и В-лимфоциты с образованием соответствующих реактивных клонов, производящих новые цитокины и антитела, стимулирует костный мозг, продуцирующий лейкоциты, тромбоциты, эритроциты, воздействует на печень, синтезирующую острофазовые белки, активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и другие системы.

Блокировке «пусковых крючков» от чрезмерного воспаления служат противовоспалительные средства разных подгрупп. Наиболее часто назначаемыми препаратами при ковиде являются глюкокортикостероиды (метилпреднизолон, дексаметазон), а также блокаторы ИЛ-6 (Тоцилизумаб).

Не все специалисты знают, что концентрация провоспалительных цитокинов при тяжелом течении ковида, сопровождающемся острым респираторным дистресс синдромом (ОРДС), по сравнению с другими фатальными состояниями такими, как политравма, септический шок с ОРДС или без ОРДС, самая низкая. Поэтому и дозы этих средств при ковиде должны быть меньше, чем при лечении упомянутых фатальных состояний.

Метилпреднизолон является синтетическим глюкокортикостероидом. В  цитоплазме клетки он реагирует со специфическими рецепторами, образуя с ними  комплекс, который поступает в ядро клетки. В ядре этот комплекс посредством матричной РНК опосредует клеточные эффекты, в первую очередь, депрессию. Противовоспалительное действие метилпреднизолона обусловлено увеличением образования липокортинов, которые угнетают фосфолипазу А2 и замедляют высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов с дальнейшим ингибированием продукции лейкотриенов, циклических эндоперекисей, простагландинов, оксикислот, тромбоксана. Препарат действует на все фазы воспаления. Стабилизируя оболочки лизосом, он снижает выход их ферментов, угнетает продукцию гиалуронидазы, улучшает микроциркуляцию, уменьшает образование воспалительного экссудата и проницаемость капилляров, угнетает синтез лимфокинов (гамма-интерферона, интерлейкина 1 и 2) в макрофагах и лимфоцитах, замедляет переход макрофагов из крови в ткани, инфильтрацию и грануляцию, снижает образование мукополисахаридов и коллагена, подавляет либерацию эозинофилами воспалительных медиаторов, угнетает активность фибробластов. Метилпреднизолон подавляет взаимодействие Т- и B-лимфоцитов и миграцию B-клеток, замедляет продукцию иммуноглобулинов и высвобождение лимфокинов. Глюкокортикостероид угнетает антителообразование, снижает чувствительность эффекторных клеток к патогенам, изменяет иммунный ответ организма. Для лечения ковида средней тяжести с 7-8 дня используют метилпреднизолон в таблетированной форме (по 4 мг) или в форме для внутримышечного и внутривенного введения (во флаконах по 250 мг метилпреднизолона натрия сукцината).

Обычно считают, что все пациенты, которые нуждаются в кислородной терапии, нуждаются и в глюкокортикостероидной терапии, но есть и другой критерий. Глюкокортикостероиды показаны, если концентрация С-реактивного белка 200 мг/л и больше, но если она меньше 100 мг/мл, то назначение глюкокортикостероидов противопоказано (но если они вводятся, то течение болезни ухудшается, а летальность возрастает в 2 раза!).

Внутривенно («пульс-терапия») вводят 500 мг/сут метилпреднизолона сукцината в течение 2-3 дней. Применение пульс-терапии метилпреднизолоном приводит к улучшению газообмена (средние сроки восстановления SpO2 составили 3,9 ± 0,25 суток), нормализации температуры тела (в среднем в течение 2,1 ± 0,2 суток), существенному снижению уровня маркеров воспаления – С-реактивного белка, D-димера. Пульс-терапия глюкокортикостероидами характеризуется хорошей переносимостью и не приводит к развитию бактериальных осложнений.

Дексаметазон (таблетки по 0,5 мг) вводят по другой схеме: в первые 2 дня по 1,0 мг в сутки - 2 таблетки утром, потом 3 дня по 0,5 мг в сутки - 1 таблетка утром, потом 7 дней 0,25 мг в сутки - полтаблетки утром.

Британские инфекционисты провели первое широкомасштабное исследование  эффективности дексаметазона при ковиде (было задействовано в исследовании 2104 больных). Препарат пациенты получали один раз в сутки в дозе 6 мг в течение 9 дней. Установлено, что в группе больных, подключенных к ИВЛ, смертность снижалась на 35%, а в группе, получавших только кислород – на 20%.

В целом, глюкокортикостероидная терапия ковидных больных – это терапия отчаяния. Врач должен понимать, что ее целью является не полное подавление иммунной реактивности, а только чрезмерной реакции иммунной системы. К тому же введение этих препаратов должно сочетаться с антибиотиками.

И как тут не вспомнить еще один случай, когда моему приятелю Владимиру, болевшему ковидом в начале эпидемии, врачи в стационаре  на первой неделе лечения стали вводить дексаметазон внутривенно в дозе 40 мг в сутки (это 10 ампул!), а потом каждую неделю снижали дозу препарата на 8 мг. Владимиру было 72 года. Из хронических болезней у него был сахарный диабет второго типа и гипертоническая болезнь. Судьба товарища оказалась печальной. Владимир пробыл в стационаре около трех недель. Мои слова о чрезмерной дозе дексаметазона врачи не слышали, а жена не покупать дексаметазон, как это требовали специалисты для лечения, не решилась. На фоне вызванного иммунодефицита и после необоснованной отмены низкомолекулярных гепаринов (на третий день после отмены Фраксипарина) Владимир скончался от тромбоэмболии легочной артерии.

Монтелукаст (Сингуляр) относится к антагонистам лейкотриеновых рецепторов,  выпускается в таблетках по 4, 5 и 10 мг. Монтелукаст селективно ингибирует CysLT1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных бронхиальной астмой бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена LTD4. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD4. Препарат способен предотвратить развитие фиброза легких. При ковиде  применяют по 10 мг 1 раз в сутки (за 1 час до еды или через 2 часа после, или вечером).  Впервые для лечения коронавирусной инфекции монтелукаст применили итальянские медики Дени Гастальджи, Жан-Жак Эрбштейн и Оливия  Вайнсберге. В их схеме монтелукаст комбинировался с азитромицином, глюконатом цинка, а при тяжелом течении и с гепарином. Авторы утверждали, что из нескольких сотен их пациентов никто на искусственную вентиляцию легких в реанимацию не попал.  Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг 1 раз/сут, не повышает эффективность препарата.

Тоцилизумаб – иммунодепрессант, который блокирует рецепторы ИЛ-6. ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза.

Тоцилизумаб показан больным, которых переводят на ИВЛ.  Прием препарата сокращает на 10 дней время пребывания больных на ИВЛ.

Для борьбы с цитокиновым штормом кроме Тоцилизумаба применяют и другие моноклональные антитела. Их синтезируют в лабораторных условиях, и они способны связываться с клеточными рецепторами к ИЛ-1, или ИЛ-6, или ИЛ-17, тем самым блокируя эффекты соответствующих цитокинов. Для блокировки рецепторов к ИЛ-1 выпускают препарат Канакинумаб, рецепторов к ИЛ-6 – Тоцилизумаб, ИЛ-17 – Секукинумаб.  Эффективность этих препаратов при ковиде изучена недостаточно. Все моноклональные антитела высокотоксичны. Тоцилизумаб по сравнению с другими моноклональными антителами имеет меньше всего побочных эффектов.

Мелатонин вырабатывается шишковидной железой. Его выработка начинает расти в сумерки, достигает максимума с полуночи до четырех утра и падает с рассветом. О том, что он управляет ходом наших биологических часов, было известно давно. Противовоспалительное действие гормона основано на блокаде рецепторов, находящихся на иммунных клетках. Мелатонин подавляет вирусную  активацию инфломассомы NLRP3. Гормон стимулирует продукцию эндотелием NО-синтетазы. Образующаяся закись азота тормозит миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, ингибирует агрегацию тромбоцитов и секрецию активных факторов воспаления. Это приводит к защите тканей легких и других органов. Препараты мелатонина эффективны при остром воспалении легких, остром респираторном дистресс синдроме, а также при повреждении сердца, печени, почек и нервной системы,  а в фармакологическом отношении безопасны и полезны при восстановлении сна.

Ночью мелатонин восстанавливает, ремонтирует и укрепляет все наши системы и органы, является самым сильным природным иммуномодулятором и поглощает свободные радикалы, которые разрушают нашу ДНК. С возрастом и при хронической обструктивной болезни легких производство мелатонина снижается. При ковиде мелатонин в виде препаратов Вита-мелатонина или Мелаксена принимают перед сном в количестве 1-2 таблеток (3-6 мг) на всем протяжении болезни.

Описано применение в составе патогенетических средств  ковида-19 Цетрина («Зиртека»). Препарат является   конкурентным антагонистом гистамина, блокирует Н1-гистаминовые рецепторы, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления, уменьшает миграцию эозинофилов, нейтрофилов и базофилов, блокирует проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры.
Его назначают по 1 табл (10 мг) 1 раз в день - вечером - 10 дней.

В следующей части ковидных историй я поделюсь схемой лечения больных, которые обращались ко мне за консультацией или советом. Большинство  больных входили в группу риска, но все они выздоровели.

Всем добра и позитива!