Болезнь крейтцфельдта-якоба после вакцинации от co

COVID-19 A;;s; Sonras; Creutzfeldt-Jakob Hastal;;;
Анил Кувандик, Эсенур Озджан, Симай Серин, Хюлья Сунгуртекин

Поступило/Geli; Tarihi : 12.10.2021 Принято/Kabul Tarihi : 21.12.2021

Анил Кувандик, Эсенур Озджан, Симай Серин, Хюлья Сунгуртекин
Медицинский факультет Университета Памуккале, отделение анестезиологии и реанимации, Денизли, Турция

Анил Кувандик MD, (;), Медицинский факультет Университета Памуккале, отделение анестезиологии и реанимации, Денизли, Турция
Электронная почта: anilkuvandik@gmail.com
Телефон: +90 544 636 99 32
ORCID ID : orcid.org/0000-0002-7555-6076

РЕФЕРАТ
Растет число публикаций о неврологических проблемах в клинике COVID-19. Клиническая картина, описанная в этом исследовании, представляла собой сочетание неспецифических осложнений системного заболевания, воспаления цереброваскулярной системы и последствий прямой вирусной инфекции. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба, губчатая энцефалопатия, вызываемая прионами, характеризуется тяжелой неврологической деструкцией с чрезвычайно высокой смертностью. В этой публикации мы описали пациента, госпитализированного в отделении анестезиологии и интенсивной терапии Университета Памуккале, с неврологическими симптомами, развившимися после вакцины от COVID-19 (CoronaVac, Sinovac Life Sciences, Пекин, Китай). Больной умер на фоне прогрессии неврологических расстройств. В случаях наблюдения быстро прогрессирующих неврологических расстройств нужно предполагать болезнь Крейтцфельдта-Якоба и исследовать роль иммунных состояний в прогрессии заболевания.
Ключевые слова: Covid-19, вакцина, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, прион

;Z COVID-19 hastal;;;n;n klinik seyrinde geli;en n;rolojik problemlerle ilgili raporlar artmaktad;r. Bu klinik tablo, sistemik hastal;;;n spesifik olmayan komplikasyonlar;, serebrovask;ler sistem iltihab; veya do;rudan viral enfeksiyonun etkilerinin bir kombinasyonu gibi g;r;nmektedir. Prionlar;n neden oldu;u s;ngerimsi bir ensefalopati olan Creutzfeldt-Jakob hastal;;;, ;iddetli n;rolojik y;k;m ile karakterizedir ve son derece y;ksek bir ;l;m oran;na sahiptir. Bu yay;nda, Pamukkale ;niversitesi Anesteziyoloji Yo;un Bak;m ;nitelerine COVID-19 a;;s; (CoronaVac, Sinovac Life Sciences, Beijing, China) sonras; geli;en n;rolojik bulgularla ba;vuran bir hastay; sunduk. Hasta ilerleyici n;rolojik bozukluklar nedeniyle ;ld;. H;zla ilerleyen n;rolojik bozukluklar;n g;r;ld;;; durumlarda Creutzfeldt-Jakob hastal;;; d;;;n;lmeli ve ba;;;;kl;kla ilgili durumlar;n hastal;;;n ilerlemesindeki rol; ara;t;r;lmal;d;r. Anahtar Kelimeler: Covid-19, a;;, Creutzfeldt-Jakob hastal;;;, Prion proteini

Введение
Неврологические последствия заражения COVID-19 в настоящее время описаны в научных исследованиях.(1) Неврологические симптомы могут быть связаны, например, с прямым воздействием вируса на нервную систему, пара-постинфекционным иммуноопосредованным и неврологическим осложнениями системных эффектов COVID-19.(2) Невакцинированные люди подвергаются более высокому риску серьезного течения COVID-19, что может вызвать временные или долгосрочные неврологические эффекты у некоторых пациентов. Аутоиммуннные и противоположные состояния, а также метаболический синдром - хорошо известные побочные эффекты, вызванные вакцинами.(3) Заражение COVID-19 связано с вызовом аутоантител и аутоиммунного заболевания, потому более чем разумно ожидать того же от вакцины. Насколько нам известно, нет никаких доказательств того, что вакцина от COVID-19 приводит к нейродегенеративным заболеваниям. Однако в этом случае обследовади пациента, у которого диагностировали болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) после введения вакцины от Covid-19.

История Болезни
У 82-летней пациентки с установленным диагнозом гипертонии и деменции появились тремор и слабость в правой половине тела. Симптомы у пациентки появились спустя день после введения первой дозы вакцины COVID-19 CoronaVac. Она поступила в больницу с наступлением таких симптомов, как регресс сознания, неспособность узнавать окружающих ее людей, нарушения зрения, ориентации в пространстве и времени и бессмысленные крики в течение следующего месяца. Ее госпитализировали в наше неврологическое отделение с диагнозом энцефалит и субдуральная гематома. При поступлении: миоклонические спазмы и дезориентация в правых конечностях. У нее отсутствовало обследование черепных нервов. Клонус, ригидность и гиперрефлексия в правой половине тела. По шкале комы Глазго (ШКГ) неврологическое обследование поставило диагноз 10/15. Провели лабораторные исследования: проверили функцию печени и почек, электролитный состав. Взяли общий анализ крови, анализ газов в крови, провели тесты коагуляции, функций щитовидной железы, аутоиммунных маркеров, маркеров вирусного энцефалита. Образцы спинномозговой жидкости взяли и исследовали. Провели электроэнцефалографию (ЭЭГ). Делали посевы крови, мочи, выделений из дыхательных путей и спинномозговой жидкости (ЦСЖ). В анализах крови отклонений от лабораторных показателей не нашли. Данные по аутоиммунной энцефалопатии оказались негативны. На ЭЭГ заметили смешанные острые и резко медленные пароксизмы, диффузное замедление биоэлектрической активности головного мозга без латерализации и локализации. Назначили пульс-терапию стероидами и внутривенным иммуноглобулином g (IVIG) с диагнозом аутоиммунный энцефалит. Когда в неврологическом отделении GCS упал до 4, ее интубировали и госпитализировали в наше отделение интенсивной терапии. Выполнили компьютерную томографию головного мозга и грудной клетки, МРТ головного мозга. Назначили эмпирическую терапию антибиотиками и противоэпилептическую средства для профилактики менингита, пульс поправляли стероидами и внутривенным IVIG в отделении интенсивной терапии. Чреспищеводную эхокардиографию выполнили по поводу инфекционного эндокардита. Диффузионно-взвешенная МРТ выявила корковое ограничение диффузии в левой теменной, затылочной, височной и правой затылочной долях. Исследование FLAIR в тех же областях выявили гиперинтенсивность (Рис. 1). Диагноз спорадической БКЯ поставили пациенту после положительного результата теста на белок 14-3-3, результатов МРТ, физического осмотра и оценки анамнеза. В результате обследования исключили вирусный и аутоиммунный энцефалит и субдуральную гематому. Больная умерла в результате прогрессирующего течения заболевания.

Обсуждение
COVID-19 - беспрецедентная угроза, перегрузившая возможности системы здравоохранения во всем мире. Неврологическая симптоматика развивается у 17,3-36,4% больных в острой фазе заболевания, из них 25% обусловлены поражением центральной нервной системы. Поражение центральной нервной системы чаще всего проявляется вирусным менингитом или энцефалитом.

Рисунок 1. Результаты МРТ головного мозга в этого случая. A, B, C, D: диффузионно-взвешенная МРТ показывает корковое ограничение диффузии в левой теменной, затылочной, височной и правой затылочной долях. E, F, G, H: исследование FLAIR показывает гиперинтенсивность в тех же областях.

Наиболее распространенными неврологическими симптомами являются головная боль, головокружение и нарушения сознания.(4) Возможные механизмы неврологического поражения COVID-19; вирусный энцефалит, системное воспаление, дисфункция периферических органов и цереброваскулярные нарушения. Эти механизмы усиливают неврологические симптомы, усугубляя ранее уже существовавшее неврологическое расстройство или создавая новое заболевание.(5) При COVID-19 наблюдается рост уровня цитокинов и медиаторов воспаления в результате системного воспаления. Системное воспаление, с другой стороны, способствует спаду когнитивных функций и нейродегенерации.(6) Авторы(7) выявили прионоподобные последовательности в шиповидном белке COVID-19, не обнаружимые в родственных коронавирусах. Также публиковали о случае прионоза, болезни Крейтцфельдта-Якоба, первоначально развившейся у мужчины с COVID-19.(1) Вакцинация - эффективная стратегия спада бремени предотвратимых заболеваний. Однако многие клинические исследования показали, что разные вакцины могут быть связаны с разными неврологическими расстройствами и аутоиммунными патологиями. Хотя некоторые исследования показывают, что неврологические расстройства, развивающиеся после вакцинации, могут быть не связаны с вакциной, эти результаты могут быть случайными.(8) Кроме того, публикации о поствакцинальных побочных эффектах могут усилить сомнения общественности в отношении вакцинации и поддержать оппозицию вакцинации. В литературе не найдено ни одной публикации о вакцинах от Covid-19, вызывающих энцефалит. Болезнь Крейтцфельдта-Якоба — очень редкое, быстро прогрессирующее, контагиозное нейродегенеративное заболевание со 100% смертностью, вызываемое прионами. Хотя БКЯ, как правило, спорадическая, она может возникать в 10% случаев с семейным аутосомно - доминантным наследованием.(9) Потеря нейронов в сером веществе и множество вакуолей в центральной нервной системе ответственны за классическую губчатовидную форму головного мозга и появление специфических клинических симптомов БКЯ. Это заразное заболевание со смертельным исходом имеет особое значение, поскольку оно может передаваться медицинскому персоналу и другим пациентам ятрогенным путем.(10) Спорадическая БКЯ обычно начинается с неспецифических симптомов в пожилом возрасте. Нередко наблюдаются расстройства личности, депрессия, нарушения сна и похудание. Поведенческие проблемы и когнитивная дисфункция - важные симптомы. Биопсия головного мозга - золотой стандарт диагностики. Поскольку хирургическое вмешательство сопряжено с риском, а образцы нельзя постоянно брать из пораженного участка, биопсия головного мозга может выполняться при неопределенном диагнозе после выполнения всех неинвазивных методов диагностики.(11) Проверка белка 14-3-3 и тау-белка в спинномозговой жидкости имеет важное значение в диагностике спорадической БКЯ. Эти белки - маркеры разрушения нейронов, и их концентрация растет на поздних стадиях заболевания. При отсутствии клинических признаков белок 14-3-3 не имеет значения и не специфичен для БКЯ. Тест конверсии, вызванной трясением в реальном времени (RT-QuIC), представляет собой исследование, выявляющим аномальную форму приона-скрепи (PrPsc) и дает окончательный диагноз.(12) Его использует Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC) критерием диагноза БКЯ в нашем случае.(13) У нашей пациентки были неврологические симптомы и когнитивная дисфункция. Исследование СМЖ дало положительный результат на белок 14-3-3. У нас не было возможности провести тест RT-QuIC. Периодические острые волновые комплексы (PSWC) на ЭЭГ находят у 2/3 больных со спорадической БКЯ и входят в число диагностических критериев.(13) Шипы на ЭЭГ не зависят от типичных признаков миоклонических судорог и связаны со слиянием дендритных мембран нейронов. Хотя PSWC изначально латерализованы, при прогрессии заболевания они обнаружимы при двусторонней фронтальной локализации.(14) В нашем случае наблюдаемые на ЭЭГ смешанные и медленные острые волны не латерализованы. В МРТ паттерн сигнала высокой интенсивности в последовательностях T2/FLAIR совместим с астроглиозом и гиперинтенсивностью при диффузионно-взвешенной визуализации с ростом вакуолей и приона в головном мозге. МРТ-снимки коррелируют с симптомами и клиническими проявлениями, но гиперинтенсивность падает на поздних стадиях заболевания, и единственным признаком может быть кортикальная атрофия. Следовательно, в отсутствие специфических данных визуализации, если БКЯ выявляется дифференциальной диагностикой, следует обратить внимание на то, когда начинаются клинические признаки.(15) В нашем случае на МРТ выявлено корковое ограничение диффузии в левой теменной, затылочной, височной и правой затылочной долях. При исследовании FLAIR в этих же областях наблюдалась гиперинтенсивность. Появление острых неврологических симптомов после вакцинации от Covid-19 свидетельствует о возможном побочном эффекте, связанном с вакциной. Подавление иммунитета после вакцинации могло ускорить появление прионоза или начало заболевания могло быть случайным. Для того связывания диагноза БКЯ с вакциной, необходимо выявить причинно-следственную связь между ними. Поэтому необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Этика
Рецензирование: внешнее рецензирование.
 
Вклады Авторов
Хирургическая и медицинская практика: А.К., Э.О., С.К., Х.С., Концепция: А.К., Дизайн: А.К., Сбор данных и обработка: А.К., Э.О., Анализ или интерпретация: А.К., Э.О., С.К., Х.С., Поиск литературы: А.К., Э.О., Написание: А.К., Э.О.

Конфликт Интересов
Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.

Финансовая Открытость
Авторы заявили, что данное исследование не получало финансовой поддержки.

Литература
1. Young MJ, O’Hare M, Matiello M, Schmahmann JD. CreutzfeldtJakob disease in a man with COVID-19: SARS-CoV-2-accelerated neurodegeneration? Brain Behav Immun. 2020;89(January):601–3.
2. Ellul MA, Benjamin L, Singh B, Lant S, Michael BD, Easton A, et al. Neurological associations of COVID-19. Lancet Neurol [Internet]. 2020;19(9):767–83. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S14744422(20)30221-0
3. Classen JB. Review of Vaccine Induced Immune Overload and the Resulting Epidemics of Type 1 Diabetes and Metabolic Syndrome, Emphasis on Explaining the Recent Accelerations in the Risk of Prediabetes and other Immune Mediated Diseases. J Mol Genet Med. 2014;02(s1).
4. Correia AO, Feitosa PWG, Moreira JL de S, Nogueira S;R, Fonseca RB, Nobre MEP. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronaviruses: A systematic review [Internet]. Vol. 37, Neurology Psychiatry and Brain Research. Elsevier GmbH; 2020 [cited 2021 May 29]. p. 27–32. Available from: / pmc/articles/PMC7261450/
5. Heneka MT, Golenbock D, Latz E, Morgan D, Brown R. Immediate and long-term consequences of COVID19 infections for the development of neurological disease. Alzheimer’s Res Ther [Internet]. 2020 Jun 4 [cited 2021 May 29];12(1). Available from: /pmc/ articles/PMC7271826/
6.  9.  Widmann CN, Heneka MT. Long-term cerebral consequences of sepsis [Internet]. Vol. 13, The Lancet Neurology. Lancet Publishing Group; 2014 [cited 2021 May 29]. p. 630–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24849863/
7. Tetz G, Tetz V. SARS-CoV-2 prion-like domains in spike proteins enable higher affinity to ACE2. 2020 Mar 29 [cited 2021 Jun 1]; Available from: www.preprints.org
 8. Tian M, Yang J, Li L, Li J, Lei W, Shu X. Vaccine-Associated Neurological Adverse Events: A Case Report and Literature Review. Curr Pharm Des [Internet]. 2019 Nov 19 [cited 2021 Apr 28];25(43):45708. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31742492/
9. Belay ED. Transmissible spongiform encephalopathies in humans [Internet]. Vol. 53, Annual Review of Microbiology. Annu Rev Microbiol; 1999 [cited 2021 Apr 28]. p. 283–314. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10547693/
 10.  ;z Atalay F, Tolunay ;, ;zg;n G, Bekar A, Zarifo;lu M. Creutzfeldt-Jakob Hastali;i:D;rt Olgunun Sunumu ve Literat;r;n G;zden Ge;irilmesi. Turk Patoloji Derg. 2015;31(2):148–52.
11.  Manix M, Kalakoti P, Henry M, Thakur J, Menger R, Guthikonda B, et al. Creutzfeldt-Jakob disease: Updated diagnostic criteria, treatment algorithm, and the utility of brain biopsy. Neurosurg Focus. 2015;39(5):1–11.
12.  Mahale RR, Javali M, Mehta A, Sharma S, Acharya P, Srinivasa R. A study of clinical profile, radiological and electroencephalographic characteristics of suspected creutzfeldt-jakob disease in a tertiary care centre in south India. J Neurosci Rural Pract [Internet]. 2015 Jan 1 [cited 2021 Apr 28];6(1):39–50. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25552850/
13.  Diagnostic Criteria | Creutzfeldt-Jakob Disease, Classic (CJD) | Prion Disease | CDC [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. 2018 [cited 2021 May 29]. Available from: https://www.cdc.gov/prions/cjd/diagnostic-criteria.html
14.  Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease [Internet]. Vol. 117, Clinical Neurophysiology. Clin Neurophysiol; 2006 [cited 2021 Apr 28]. p. 935–51. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16442343/
15.  Na DL, Suh CK, Choi SH, Moon HS, Seo DW, Kim SE, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in probable Creutzfeldt- Jakob disease: A clinicalanatomic correlation. Arch Neurol [Internet]. 1999 Aug [cited 2021 Apr 28];56(8):951–7. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10448800