Гмо-human? методы внедрения

Какое будущее ждёт человечество и станет ли человек генно-модифицированным или живым измененным организмом? Давайте разбираться.
1. Генная терапия и профилактика коронавирусной инфекции
Вопрос угрозы геномного редактирования или любого иного вмешательства в работу человеческого генома по средствам новых иммунопрофилактических препаратов против коронавирусной инфекции поднимался уже неоднократно, поскольку платформы, используемые для создания этих препаратов, были разработаны для генной терапии.
Заместитель директора департамента Министерства здравоохранения РФ г. Москвы, Н.Д. Пакскина, отвечая на вопрос, является ли "Спутник V" препаратом для генной терапии, в своем развернутом ответе сообщила следующее:
«Принцип создания генно-инженерных вакцин заключается в том, что в геном живых аттенуированных вирусов, бактерий, дрожжей или клеток эукариотов встраивается ген, кодирующий образование протективного антигена того возбудителя, против которого будет направлена вакцина» …
Далее Пакскина поясняет, что же такое генная терапия:
«В свою очередь, генная терапия - медицинское вмешательство, основанное на модификации генетического материала живых клеток. Подразумевается внедрение генетического материала напрямую путем инфузии; при этом в организм человека вводят раствор, содержащий определенное количество нужных генов, как правило, заключенных в носители (или векторы). После этого введенные генетические конструкции достигают клеток-мишеней и, попадая в них, экспрессируются там в соответствующие белковые продукты. Аденоассоциированные вирусные векторы (AAV) являются многообещающими инструментами для переноса терапевтических генов. Они обладают основными преимуществами по сравнению с другими вирусными векторами, такими как интеграция в геном хозяина, их неспособность к репликации, низкая иммуногенность, широкий клеточный тропизм и длительная экспрессия терапевтического трансгена» …
Обращаю внимание, что генная терапия включает в себя геномное редактирование, но не ограничивается им. Генная терапия это более широкий спектр видов вмешательства в работу генома. Генная терапия может быть интегративна и не интегративная. Воздействие на эпигенетическое регулирование или на экспрессию генов это тоже генная терапия.
В своем ответе Пакскина указывает, что аденовирусные векторы осуществляют интегративное вмешательство, т.е. трансген всё-таки встраивается в геном человека? Также не маловажное сообщение о том, что экспрессия чужеродных генов, т.е. продуцирование чужеродных белков, в организме человека будет длительная.
По поводу неспособности к репликации здесь стоит уточнить, что неспособность эта достигается за счет делеций в определенных генах аденовируса, ассоциированных с репликацией. И есть данные, указывающие на то, что даже такие усеченные ГМО-аденовирусы потенциально могут размножаться в раковых клетках человека [1 - 5].
С низкой иммуногенностью тоже можно поспорить [6,7], хотя ученые активно пытались решить эту проблему. Аденовирусные векторы широко изучаются в экспериментальных и клинических моделях в качестве агентов для генной терапии. Они активируют врожденный иммунный ответ вскоре после введения in vivo. В отличие от адаптивного ответа, врожденный ответ на аденовирусные векторы не зависит от транскрипции и вызывается вирусной частицей или капсидом. Этот ответ приводит к воспалению трансдуцированных тканей и значительной потере векторных геномов в первые 24 часа. Различные цитокины, хемокины и молекулы адгезии лейкоцитов индуцируются аденовирусной частицей в широком диапазоне типов клеток, обеспечивая молекулярную основу для воспалительных свойств этих векторов [7].
В своем ответе Пакскина, на мой взгляд, немного лукавит, потому что при сравнении генно-инженерных вакцин и генной терапии в описании вакцин она рассказывает о принципе их создания, а в описании генной терапии дает принцип действия таких препаратов. Принцип создания препаратов и принцип их действия это две отдельные истории, сравнивать одно с другим всё равно, что сравнивать голову с туловищем, между собой они, конечно, связаны, но это не одно и то же. Если же мы внимательно и последовательно сравним сначала принцип создания генно-инженерных вакцин и препаратов для генной терапии, а затем принцип действия одних и других, то мы вряд ли сможем найти отличия.
В заключении Пакскина делает вывод, что:
«Всё вышесказанное доказывает, что комбинированная векторная вакцина Гам-КОВИД-Вак не является геннотерапевтическим препаратом».
Единственным объективным отличием генно-инженерных вакцин от препаратов для генной терапии, которое приводит в своем ответе Пакскина, может служить фраза:
«Препараты генной терапии несут в себе собственные человеческие белки, векторные вакцины - вирусные белки».
Однако это весьма условное деление и опять же лукавство в классификации. Несут они, во-первых, не белки, а инструкции по биосинтезу белков, но это уточнение. Во-вторых, идея генной терапии возникла в попытке решить проблемы моногенных заболеваний. Это ситуации, когда мутация в одном гене приводит к выключению гена или биосинтезу усеченного или неактивного соответствующего белка, что выражается как генетическое заболевание, тогда как восполнение недостающего или дефицитного белка оказывает терапевтический эффект на такого больного. Поэтому Пакскина и говорит о собственных человеческих белках. И в этом случае слово «терапия» оправдано. Тогда как в случае вирусных белков я бы лучше использовала слово «геноцид», но Минздрав называет такие препараты рекомбинантными или генно-инженерными вакцинами.
Подводя итоги, получаем, что и препараты для генной терапии и генно-инженерные вакцины имеют идентичный принцип создания (генно-модифицированный аденовирусный или аденоассоциированный вирусный вектор, несущий на себе трансген, т.е. ген отличный от генов генома реципиента), идентичный принцип действия (трансген экспрессирует, т.е. происходит биосинтез белков по инструкциям этого гена, в клетках человека), однако имеют разные цели.
Возвращаясь к определению антигена, не сложно предположить, что иммунная система будет просто обязана атаковать клетки собственного организма, продуцирующие антиген, а такое поведение приведет к аутоиммунным проблемам. Такой принцип действия геннотерапевтических препаратов хорошо известен и использовался для разработки терапевтических подходов для лечения онкобольных [1,3].
Так, например, в октябре 2021 г. Минздрав РФ выдал ООО «Генная хирургия» разрешение на проведение I фазы клинических исследований (КИ) препарата АнтионкоРАН-М, предназначенного для генной терапии злокачественных солидных опухолей с невирусной системой доставки. Доклинические исследования препарата начались в 2010 году. В основе АнтионкоРАН-М лежит метод доставки так называемого гена – убийцы рака и гена, который активирует противоопухолевый иммунный ответ, - сообщают Новости Сколково [8].
В целом, что такое геннотерапевтические препараты должно быть описано в документе: "ОФС.1.9.1.0001.18. Общая фармакопейная статья. Генотерапевтические лекарственные препараты" (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749) ("Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том II"), который, правда, отсутствует в свободном доступе [9].
В декабре 2021 г. Минздрав РФ зарегистрировал препарат «Золгенсма». Действующее вещество онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует каспид аденоассоциированного вируса серотипа 9 для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Предназначен препарат для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SNM1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии. Ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени [10].
Принцип создания и принцип действия этих препаратов аналогичен принципу создания и принципу действия генноинженерных вакцин, разница только в трансгене.
Для Спутника V, по крайней мере в свободном доступе, отсутствуют данные по фармакокинетике, такие как распределение и выделение.
Но такие данные описаны в инструкции к Золгенсма: «Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяцев соответственно после инфузии препарата. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, легких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе…
Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует соблюдать инструкции по правильному обращению с испражнениями пациентов».
Эти данные не дают 100% гарантии того, что со «Спутником» будет всё также, но их следует учесть, размышляя над вопросом, могут ли вакцинированные оказывать какое-либо воздействие на не вакцинированных.
Кстати говоря, зарубежные исследователи и разработчики не пытаются дурить голову на счет мРНК и векторных вакцин, смело заявляя, что использовали генную терапию для создания своих иммунопрофилактических препаратов, в том числе и CRISPR системы [11 - 14].

2. Экдизон-контролируемая экспрессия трансгенов или почему съедобные насекомые и личинки не съедобные?
Параллельно с тем, как весь мир борется с пандемией COVID-19, в различных СМИ стали всё чаще появляться заметки или рекламные ролики о съедобных насекомых.
Как это может быть связано с мРНК и ДНК вакцинами и при чем же тут съедобные насекомые?
Дело в том, что внести трансген в живой организм это одна задача, а вот заставить его экспрессировать, т.е. запустить биосинтез белков по инструкциям этого трансгена – другая. Ещё больший интерес представляет возможность включения/выключения или переключения таких трансгенов.
Подобные разработки были опубликованы более 20 лет назад (1997 – 2002 гг). С целью воздействия на экспрессию трансгенов были предложены следующие системы:
- Экдизон-индуцируемая система,
- Тетрациклин-регулируемые системы,
- Антипрогестин-регулируемый переключатель,
- Система регуляции на основе димеров [15].
Системы индуцибельной экспрессии демонстрируют большой потенциал для использования в генной терапии человека, а системы, основанные на рецепторах экдизона насекомых, являются особенно многообещающими кандидатами. Поскольку экдистероиды обычно не встречаются у млекопитающих, а стероиды млекопитающих не активируют экдизоновые рецепторы насекомых, можно использовать генные переключатели, регулируемые экдизоном, для обеспечения быстрой и обратимой экспрессии трансгенов, введенных в клетки млекопитающих. В таких системах белок млекопитающих RXR обычно используется вместо природного лиганда экдизоновых рецепторов EcR, USP. Коэкспрессия белков EcR и RXR ведет к образованию комплекса EcR/RXR, который специфически связывается с ответными элементами, присутствующими в промоторе трансгена. Связывание рецептором EcR агониста, такого как экдистероид, вызывает конформационные изменения, что по итогу активирует транскрипцию и запускает экспрессию трансгенного продукта. Такие системы были протестированы in vitro на клеточных линиях и in vivo на животных моделях.
Было показано, что системы, регулируемые экдизоном, позволяют индуцировать экспрессию введенных генов у трансгенных животных. Клеточная экспрессия белков EcR у млекопитающих, по-видимому, не вызывает токсический и иммунный ответ. Трансгенные грызуны, экспрессирующие компоненты рецептора экдизона, кажутся физиологически нормальными [16].
Экдистероиды — это стероидные гормоны членистоногих, которые в основном отвечают за линьку, развитие и, в меньшей степени, размножение; примеры экдистероидов включают экдизон, экдистерон, туркестерон и 2-дезоксиэкдизон. ;-экдизон впервые выделен в 1954 из коконов шелковичного червя. Экдизоны обнаружены также в растениях - фитоэкдистероиды [17, 18].
В целом использование различных регулирующих экспрессию систем дает три варианта воздействия на экспрессию трансгенов:
- выключение экспрессии за счет введения низкомолекулярного соединения, образующего неактивный комплекс с ДНК-связывающим активирующим доменом (тетрациклиновые системы),
- включение экспрессии за счет введения низкомолекулярного соединения, образующего активный комплекс с ДНК-связывающим активирующим доменом (экдизон-индуцируемые системы),
- переключатели на основе димеров. Димерные или двойные молекулы одним концом связываются с ДНК-связывающим доменом, а другим с активирующим доменом и таким образом включают экспрессию трансгена. Введение аналогичных мономерных молекул разрывают эту цепь и выключают экспрессию [19].
Также были опубликованы работы, демонстрирующие успешное объединение аденовирусных векторов и систем регуляции экспрессии трансгенов in vitro и in vivo.
Для определения оптимальной системы регуляции экспрессии трансгенов из аденовирусных векторов было проведено сравнение различных систем (на основе тетрациклина, экдизона, антипрогестина и димеров), индуцирующих экспрессию, в трех клеточных линиях с использованием репортерного гена люциферазы [20].
In vivo эксперименты были проведены на мышах, на аденовирусном векторе был внесен ген гормона роста человека (hGH), экспрессию определяли в гепатоцитах. В качестве индуктора использовали Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное лекарственное средство, не обладающее гестагенной активностью, которое обычно используется для прерывания нежелательной беременности, а также при неразвивающейся беременности на ранних сроках без хирургического вмешательства [21].
Таким образом, получается, что в настоящее время существует технологии, которые позволяют вводить в организм млекопитающих трансгены, в том числе используя для этого и аденовирусные векторы, а экспрессию внесенных трансгенов регулировать с помощью фармсубстанций или экдизонов, которыми богаты членистоногие, которых начинают активно рекламировать, как продукты питания для людей, предварительно навязав всему миру новые иммунопрофилактические препараты, чаще мРНК или векторные вакцины, несущие на себе инструкции по созданию S-белка вируса SARS-CoV-2.
Представленный обзор, конечно же, не является прямым доказательством теории заговора, но демонстрирует потенциальные технологические возможности, а также подобно собранному пазлу наводит на определенные соображения, выводы из которых каждый волен делать самостоятельно.
Однако экдизон-контролируемая экспрессия трансгенов это не единственная причина, вызывающая опасения, связанные с перспективой употребления членистоногих в пищу человеком.
С 1 января 2018 г. вступил в силу Регламент (ЕС) 2015/2238 Европейского парламента и Совета от 25 ноября 2015 г., вводящий понятие «новых пищевых продуктов», включая насекомых и их части. Одними из наиболее часто используемых видов насекомых являются: мучные черви (Tenebrio molitor), домашние сверчки (Acheta domesticus), тараканы (Blattodea) и перелетная саранча (Locusta migrans).
Сотрудники кафедры ветеринарной профилактики и гигиены кормов, факультета ветеринарной медицины Варминьско-Мазурского университета в Польши в своей работе «Паразитологическая оценка съедобных насекомых и их роль в передаче паразитарных болезней человеку и животным» изучили этот вопрос и пришли к следующему заключению:
«Съедобные насекомые являются недооцененным резервуаром паразитов человека и животных. Проведенные исследования указывают на важную роль этих насекомых в эпидемиологии паразитов, патогенных для позвоночных. Это паразитологическое исследование свидетельствует о том, что съедобные насекомые могут быть важнейшим переносчиком паразитов для домашних насекомоядных животных» [22].
3. Осторожно, ЭКО
Всё чаще ЭКО предлагается как панацея в случае проблем с репродуктивной функцией. Метод включает в себя генетический скрининг будущих родителей, а также преимплантационное генетическое тестирование. С помощью последнего производится выбор наиболее генетически подходящего эмбриона, остальные могут быть использованы для экспериментов, но не далее 14 дней развития, или утилизированы.
Редактирование человеческого эмбриона в процессе ЭКО — это наиболее простой и перспективный путь для создания ГМО-людей, поскольку редактирование сформированного организма, путь даже младенца приведет к мозаицизму и химеризации тканей. Официально такие эксперименты запрещены. Но кто сможет свидетельствовать или доказать что-либо, если вдруг такие работы проведут нелегально?
Ученые из Лондона в своей работе «Готовы ли мы к редактированию генома человеческих эмбрионов в клинических целях?» делают однозначный вывод о том, что это небезопасно, человечество к этому не готово, и напоминают о таком документе, как Всеобщая декларация о геноме человека и правах человека (1997), размещенном на сайте ООН [23].
Редактирование человеческого эмбриона имеет две генетические проблемы: мозаицизм и нецелевые эффекты, и ряд этических проблем. Мозаицизм возникает в случае, если редактирование осуществилось ни в каждой из клеток эмбриона, а под нецелевыми эффектами понимаются любые побочные явления, в том числе и дополнительные непредвиденные области редактирования [24].
В этой же работе осуждается эксперимент Хэ Цзянькуй, китайского биолога и биофизика, который 26 ноября 2018 года заявил, что путём редактирования гена CCR5, ассоциированного с иммунодефицитом человека, он в первые создал генно-модифицированных детей, двух девочек-близнецов, которые, как предполагается, невосприимчивы к вирусу иммунодефицита человека.
Несмотря на запреты возможные алгоритмы фетальной терапии на основе системы CRISPR/Cas9 и персонифицированная ДНК-медицина широко обсуждаются.
Если откровенное геномное редактирование и создание людей с заданными признаками официально находится под запретом, то тема митохондриального донорства, похоже получила «зеленый свет». По крайней мере такие дети уже существуют и методы получения детей от трех родителей известны и описаны, например, для предотвращения расстройств, ассоциированных с наследственными генетическими повреждениями митохондриального генома.
Одним из интенсивно разрабатываемых методов борьбы с наследственными митохондриальными дисфункциями является экстракорпоральное оплодотворение с использованием химерной яйцеклетки. Метод заключается в том, что ядро яйцеклетки женщины с митохондриальными нарушениями переносят в здоровую яйцеклетку, полученную от другой женщины, предварительно удалив ядерный геном донора. Затем процедуру проводят по стандартному способу ЭКО. Таким образом, ребенок, появившийся на свет, наследует генетическую информацию от трех человек: ядерный геном от отца и матери, а мтДНК от женщины-донора. Этические и правовые вопросы данного метода в настоящее время не урегулированы. Следует отметить, что распространенность всех митохондриальных заболеваний, вместе взятых, включая прогерию, составляет около 11,5 случаев на 100 тысяч человек, т.е. 0,0115% [25 - 27].
Немаловажно, что сторонники генетических скринингов и геномного редактирования, делают упор на моногенные заболевания. Это не случайно. Несмотря на все грандиозные успехи и Нобелевские премии борьба с моногенными расстройствами это всё, на что способны современные технологии.
От своего имени сделаю дерзкое предположение о том, что моногенные заболевая это миф. И вот почему:
- Такой не критический фенотипический признак как цвет волос кодируется, по крайней мере, 20-ю генами: IRF4 (rs12203592), SLC45A2 (rs183671), TYR (rs598952), HERC2/OCA2 (rs12913832), SLC24A5 (rs1426654), ASIP, DTNBP1, GPR143, HPS3, KITLG, MLPH, MYO5A, MYO7A, TYRP1, ERCC6, GNAS, OBSCN, SLC24A4, MC1R (rs1805007, rs1805008 и rs1805009), CXCL12 [28].
- С нарушением цикла фолиевой кислоты, что в итоге влияет на эмбриогенез связано 6 генов: MTHFR (rs1801131 и rs1801133), MTHFD1 (rs2236225), MTHFD1L (rs3832406), MTR (rs1051266), MTRR (rs1801394), RFCI (rs1051266) [29]. Если на примерах метаболических циклов и биосинтезе органических соединений абсолютно понятно, почему такие расстройства не могут быть моногенными (каждый отдельный фермент кодируется отдельным генам, нарушение в любом из этих генов, оказывает негативное влияние на весь цикл), то в случае редких синдромов не так всё прозрачно, и молекулярный каскад не всегда удается определить.
- Так, например, Синдром Хатчинсона - Гилфорда (детская прогерия) считается моногенным заболеванием и ассоциирован с геном LMNA. При этом установлена связь белка, кодируемого геном RFC1, с данным синдромом. Большая субъединица фактора репликации С расщепляется в клетках таких пациентов, в результате образуется усеченный белок RFC1 с молекулярной массой примерно 75 кДа, который используют как маркер заболевания. Это расщепление удается устранить с помощью ингибиторов фермента сериновой протеазы. Соответственно, предполагают, что этот фермент и расщепляет большую субъединицу. Белки группы RFC играют решающую роль в репликации ДНК, поэтому при расщеплении белка RFC1 в клетках пациентов происходит остановка клеточного цикла (репликативное старение). Каким образом мутации в гене LMNA ведет к расщеплению белка RFC1 не установлено [30].
- Прогерия взрослых или синдром Вернера также считается моногенным заболеванием, ассоциированным с геном WRN. Однако позже выяснилось, что нарушения в гене LMNA могут вызывать не только детскую, но и взрослую прогерию, которую назвали как атипичный синдром Вернера [31].
- Интронные мутации также способны вызывать тяжелые повреждения, например, Мутация располагается в интроне гена ERCC8 и вызывает вставку дополнительного экзона в его транскрипт за счет модификации интронных регуляторных элементов, что приводит к Синдрому Коккейна [32].
Это далеко не все примеры, но их достаточно, чтобы понять, что наш геном намного сложнее, чем того хотела бы генная терапия. Больше похоже, что моногенные расстройства это всего лишь способ классификации типов и подтипов различных заболеваний, при чем не самый удачный способ.
Учитывая всё вышеизложенное, имею убежденное мнение, что геномное редактирование — это тупиковый путь в медицине, во всяком случае, на данном этапе человеческих познаний, польза/риск в данном случае несопоставимы.
4. Фоторобот по ДНК и генетические паспорта
ДНК-фенотипирование — это предсказание внешности по ДНК. Используется для составления фоторобота преступника, когда нет подозреваемых. Для этого используя алгоритмы глубокого анализа данных и передовые алгоритмы машинного обучения в специализированном биоинформатическом конвейере. Подобные разработки крайне трудоемки и требуют значительных финансовых вложений [33].
Мне доводилось работать над одним из таких проектов, не могу сказать, где именно, поскольку давала подписку о неразглашении.
На деле же результаты ДНК-генотипирования оставляют желать лучшего, поскольку с определенной точностью установить можно лишь цвет глаз, волос, кожи, наличие веснушек, пол, возраст, склонность к полноте и географическое происхождение. Тем не менее работы в этом направлении продолжаются и ведется активный поиск генетических вариантов, ассоциированных с определенными чертами лица [34].
Очевидно, что поиск генетических ассоциаций, набор из них специфических баз данных и построение на их основе моделей, дающих адекватные предсказания, очень сложный, долги и затратный путь, не дающий в итоге желаемых результатов.
Другое дело, если будут введены генетические паспорта. Подводящими «упражнениями» в данном случае является биометрия. Возможность введения таких документов несет большую опасность. Несанкционированный доступ к таким персональным данным, действительно, грозит тем, что человека можно будет «взломать» и в прямом, и в переносном смысле.
Не стоит также забывать, что, как ни странно, чем сложнее анализ, тем легче его фальсифицировать, поскольку высокотехнологичное оборудование не доступно широкой публике, и его не так просто перепроверить.
Заключение
Во избежание дальнейших проблем и необратимых последствий необходимы следующие действия:
- Мораторий на геномное редактирование и генную терапию,
- Запрет на биометрию, чипизацию и генетические паспорта,
- Инициация комплекса расследований пандемического спектакля,
- Школы здоровья и научное всенародное просвещение,
- Перевес в сторону творческого потенциала и духовных ценностей человека.
 

Используемая литература:
1.William S M Wold, Karoly Toth. Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy. Curr Gene Ther. 2013 Dec;13(6):421-33. doi: 10.2174/1566523213666131125095046. [PMID: 24279313] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24279313/
2. Rob C Hoeben, Taco G Uil. Adenovirus DNA replication. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013 Mar 1;5(3):a013003. doi: 10.1101/cshperspect.a013003. [PMID: 23388625] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23388625/
3. William S M Wold, Karoly Toth. Adenovirus vectors for gene therapy, vaccination and cancer gene therapy. Curr Gene Ther. 2013 Dec;13(6):421-33. doi: 10.2174/1566523213666131125095046. [PMID: 24279313] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24279313/
4. https://yandex.ru/patents/doc/RU2731356C1_20200901
5. https://yandex.ru/patents/doc/RU2720614C1_20200512
6. Chang Li, Andr; Lieber. Adenovirus vectors in hematopoietic stem cell genome editing. FEBS Lett. 2019 Dec;593(24):3623-3648. doi: 10.1002/1873-3468.13668. [PMID: 31705806] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31705806/
7. Surace E. M., Domenici L., Cortese K., Cotugno G., Di Vicino U., Venturi C., Cellerino A., Marigo V., Tacchetti C., Ballabio A., Auricchio A. Amelioration of both functional and morphological abnormalities in the retina of a mouse model of ocular albinism following AAV-mediated gene transfer. Mol Ther. 2005 Oct;12(4):652-8. [PMID: 16023414] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16023414/
6. Ramon Alemany. Chapter four--Design of improved oncolytic adenoviruses. Adv Cancer Res. 2012;115:93-114. doi: 10.1016/B978-0-12-398342-8.00004-5. [PMID: 23021243] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23021243/
7. Q Liu, D A Muruve. Molecular basis of the inflammatory response to adenovirus vectors. Gene Ther. 2003 Jun;10(11):935-40. doi: 10.1038/sj.gt.3302036. [PMID: 12756413] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12756413/
8. Новости Сколково: 9. Консультант плюс: 10. Инструкция Минздрав Золгенсма: 11. Hironori Nakagami. Development of COVID-19 vaccines utilizing gene therapy technology. Int Immunol. 2021 Sep 25;33(10):521-527. doi: 10.1093/intimm/dxab013. [PMID: 33772572] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33772572/
12. Omar S Abu Abed. Gene therapy avenues and COVID-19 vaccines. Genes Immun. 2021 Jun;22(2):120-124. doi: 10.1038/s41435-021-00136-6. Epub 2021 Jun 2. [PMID: 34079091] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34079091/
13. Fatemeh Safari, Mohammad Afarid, Banafsheh Rastegari, Afshin Borhani-Haghighi, Mazyar Barekati-Mowahed, Abbas Behzad-Behbahani. CRISPR systems: Novel approaches for detection and combating COVID-19. Virus Res. 2021 Mar;294:198282. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198282. Epub 2021 Jan 8. [PMID: 33428981] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33428981/
14. Melika Lotfi, Nima Rezaei. CRISPR/Cas13: A potential therapeutic option of COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020 Nov;131:110738. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110738. [PMID: 33152914] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33152914/
15. D M Harvey, C T Caskey. Inducible control of gene expression: prospects for gene therapy. Curr Opin Chem Biol. 1998 Aug;2(4):512-8. doi: 10.1016/s1367-5931(98)80128-2. [PMID: 9736925] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9736925/
16. Lloyd D Graham. Ecdysone-controlled expression of transgenes. Expert Opin Biol Ther. 2002 Jun;2(5):525-35. doi: 10.1517/14712598.2.5.525. [PMID: 12079488] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12079488/
17. Krishnakumaran A, Schneiderman HA (December 1970). "Control of molting in mandibulate and chelicerate arthropods by ecdysones". The Biological Bulletin. 139 (3): 520–538. doi:10.2307/1540371. JSTOR 1540371. [PMID 5494238] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5494238/
18. Margam VM, Gelman DB, Palli SR (June 2006). "Ecdysteroid titers and developmental expression of ecdysteroid-regulated genes during metamorphosis of the yellow fever mosquito, Aedes aegypti (Diptera: Culicidae)". Journal of Insect Physiology. 52 (6): 558–568. doi:10.1016/j.jinsphys.2006.02.003. [PMID 16580015] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16580015/
19. T Clackson. Controlling mammalian gene expression with small molecules. Curr Opin Chem Biol. 1997 Aug;1(2):210-8. doi: 10.1016/s1367-5931(97)80012-9. [PMID: 9667854] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9667854/
20. Zhi-Li Xu, Hiroyuki Mizuguchi, Tadanori Mayumi, Takao Hayakawa. Regulated gene expression from adenovirus vectors: a systematic comparison of various inducible systems. Gene. 2003 May 8;309(2):145-51. doi: 10.1016/s0378-1119(03)00506-7. [PMID: 12758130] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12758130/
21. S Y Tsai, K Schillinger, X Ye. Adenovirus-mediated transfer of regulable gene expression. Curr Opin Mol Ther. 2000 Oct;2(5):515-23. [PMID: 11249754] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11249754/
22. Remigiusz Ga;;cki, Rajmund Sok;;. A parasitological evaluation of edible insects and their role in the transmission of parasitic diseases to humans and animals. PLoS One. 2019 Jul 8;14(7):e0219303. doi: 10.1371/journal.pone.0219303. eCollection 2019. [PMID: 31283777] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31283777/
23. 24. Joyce C Harper, Gerald Schatten. Are we ready for genome editing in human embryos for clinical purposes? Eur J Med Genet. 2019 Aug;62(8):103682. doi: 10.1016/j.ejmg.2019.103682. [PMID: 31150829] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31150829/
25. Dimond R. Social and ethical issues in mitochondrial donation. Br Med Bull. 2015 Sep;115(1):173–182. [PMID: 26351372] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26351372/
26. Appleby J.B. Should Mitochondrial Donation Be Anonymous? J Med Philos. 2018 Mar 13;43(2):261–280. [PMID: 29301011] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29301011/
27. Кириченко Е.Н. Митохондриальная прогерия: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020. – URL: https://genokarta.ru/disease/Mitohondrialnaya_progeriya
28. Кириченко Е.Н. Цвет волос: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. – URL: https://genokarta.ru/disease/Cvet_volos
29. Кириченко Е.Н. Эмбриогенез и нарушение цикла фолиевой кислоты: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. – URL: 30. Кириченко Е.Н. Ген RFC1: [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. – URL: https://genokarta.ru/gene/RFC1
31. Junko Oshima, Fuki M Hisama. Search and insights into novel genetic alterations leading to classical and atypical Werner syndrome. Gerontology. 2014;60(3):239-46. doi: 10.1159/000356030. Epub 2014 Jan 3. [PMID: 24401204] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24401204/
32. Кириченко Е.Н. Синдром Коккейна : [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2019. – URL: https://genokarta.ru/disease/Sindrom_Kokkejna_
33. https://snapshot.parabon-nanolabs.com/phenotyping
34. Stephen Richmond, Laurence J Howe, Sarah Lewis, Evie Stergiakouli, Alexei Zhurov. Facial Genetics: A Brief Overview. Front Genet. 2018 Oct 16;9:462. doi: 10.3389/fgene.2018.00462. eCollection 2018. [PMID: 30386375]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30386375/