19. на пути к науке

ЗАГАДКИ ПРИОНОВ
Наконец-то я закончил черновой вариант статьи. Зашел в кабинет к старшему научному сотруднику нашего отдела Николаю, а,  поскольку его там не было, оставил рукопись на столе. Обычно Николай дальше эту рукопись доводит до завершения: набирает текст, что-то в нем меняет, замещает некоторые таблицы  рисунками, делает перевод резюме и располагает материал в соответствии с требованиями журнала. Потом в напечатанном виде я набранный текст  читаю, нахожу в нем, если встречаются, грамматические и стилистические ошибки, исправляю, совершенствую  формулировки, а спорные моменты мы обсуждаем вместе. Находясь в кабинете Николая,  я услышал громкую речь на улице и понял, что товарищ пребывает в курилке, где идет, как часто бывает, бурное обсуждение какой-то волнующей всех темы, касающейся либо обстрелов города всушниками, либо, имеющей отношение к медицине.
В курилке присутствовали знакомые по прошлым рассказам лица.
Наталия, наш научный сотрудник, когда я подошел к группе коллег, в своих аргументах использовала выражение «мы есть то, что едим». «Интересно, - промелькнуло у меня в голове, - не законченная в прошлый раз тема о людоедстве, снова напрашивается, поскольку Наталия упомянула выражение, которое как нельзя лучше иллюстрирует любимую поговорку каннибалов».
- Думаю, Наташа, что ты права. В здоровом теле – здоровый вкус! – дополнил я ее фразу, и тем самым создал новое понимание известного выражения. Перемену его смысла  мгновенно уловил Николай, который со свойственным ему юмором добавил: «Действительно, ничто человеческое не чуждо  людоедам, которые обгладывают косточки соплеменников».
- В прошлый раз вы сказали, что расскажите о болезни, которой болел ваш знакомый из Мариуполя, - сразу вспомнила вчерашний разговор медсестра Тамара.
- У соседа могла быть прионная  болезнь, которую обычному человеку даже трудно выговорить, болезнь Крейтцфельдта – Якоба. Конечно, теперь ее наличие у умершего соседа никак нельзя доказать. Но вот про подобную прионную болезнь куру, или болезнь людоедов, приводя известные в науке факты, могу рассказать.
- А болезнь куру не связана с курением? - уточнил тему разговора наш айтишник Сергей, прикуривая новую сигарету.
- Нет. Вчера мы говорили про племя форе из Папуи, которое практиковало в ритуальных целях употребление в пищу мозгов своих умерших собратьев, - ответил я на реплику сотрудника. – О том, что в этом племени болели люди странной болезнью, проявлявшейся сначала мелкой дрожью, сменявшейся позже на судороги, захватывавшими все тело и смертью через несколько месяцев, соплеменники знали. Правда, они думали, что эту болезнь наводят на них  шаманы из  соседних враждующих племен. Слово «куру» с их языка переводится, как «порча» или «дрожь». Причину болезни позже выяснили два врача, которые приехали в племя в 1957 году. Вскрывая трупы, они обнаружили у всех болевших куру специфические повреждения мозга. Мозг у них напоминал губку. Выявив связь болезни с каннибализмом, врачи предложили людям отказаться от порочной практики употребления мозгов  соплеменников. В результате отказа от этой традиции заболеваемость куру в племени форе была ликвидирована.
- А как были установлены причина и патогенез болезни? – в углублении темы задал вопрос Николай. – Найти связь между практикой каннибализма и болезнью куру для науки ведь недостаточно?
- Конечно, - согласился я. – Один из врачей по фамилии Гайдузек продолжил работу. Он по приезде домой начал экспериментировать с шимпанзе, заражая животных материалом, выделенным из мозга больных. И во всех этих опытах он получал одинаковый результат – болезнь, которая морфологически проявлялась у животных «губчатым энцефалитом».  Гайдузек считал причиной болезни какой-то медленный вирус. В 1976 году исследователь получил за результаты своей работы Нобелевскую премию.  Со временем вирусная природа губчатого энцефалита не подтвердилась. Было установлено, что заразные частицы не содержат нуклеиновую кислоту, а значит, не являются вирусом.
- А его не лишили Нобелевской премии за то, что вирусная теория болезни куру оказалась несостоятельной? – снова задал вопрос Николай.
- Нет, ее дали не за эту гипотезу, - кратко ответил я на вопрос старшего научного сотрудника. - Слушайте дальше, - я продолжил. - Другой исследователь Стэнли Прузинер из Сан-Франциско в городе у умершей пациентки обнаружил тоже губчатый энцефалит. Болезнь не являлась куру. У нее была болезнь, о которой я уже упоминал. И, между прочим, ее врачи описали еще в 1920 году. Заболевание называлась «болезнь Крейтцфельдта – Якоба». В 1982 году у этой больной Прузинер выделил патоген, которым оказался белок. Его исследователь и назвал прионом. Прион в переводе расшифровывается как «инфекционный белок». Им является сиалогликопротеид. Его молекулярный вес около 30 кД. В 1997 году и Стэнли Прузинер за свои исследования был удостоен Нобелевской премии.    
-  А причиной болезни куру тоже являлся прион? – спросила Наталия.
- Да, прион, - подтвердил я. – Позже были открыты еще ряд болезней и синдромов, в механизме которых участвуют прионы. Этому открытию сначала способствовала эпидемия у коров в Великобритании, начавшаяся в 1986 году и продолжавшаяся более десяти лет, а потом разные генетические исследования, выявившие в одной из хромосом здоровых людей и животных наличие гена, отвечающего за синтез приона в норме. Кстати, во время эпидемии в Великобритании из-за употребления зараженного мяса умерло более 200 человек.
- Непонятно, как один прион – способен вызывать разные заболевания у людей и у животных? – задала вопрос долго молчавшая Тамара. – Уточняю свой вопрос: в химическом отношении структура приона одна или прионы – это разные белки?
- Структура молекулы приона в виде последовательности аминокислот одна, - ответил я, - но аминокислоты в виде четырех первичных цепей образуют разную конфигурацию конечной молекулы белка – и в этом отличие нормального от патологического приона. Если в организме происходит мутация прионного гена, то возникает наследственное заболевание. Специалисты считают, что 13% всех прионных заболеваний обусловлены мутацией гена. Приобретенные заболевания, как у людоедов, или людей употребивших в качестве еды мясо или мозг больных животных составляют всего 1%. Остальные заболевания приходятся на спорадические случаи, т.е. на случаи с неизвестной причиной болезни.
Мой сосед, возможно, заболел после употребления зараженных продуктов животноводства, но могли быть и другие причины.
- Уточните, шеф, почему меняется четвертичная структура белка в патологии, и как развивается болезнь дальше? –  задала вопрос Наталия.
- Болезнь, поразившая коров в Великобритании, получила название «скрепи». Ее еще называли коровьим бешенством. Она была связана с тем, что в корм травоядных животных фермеры добавляли костную муку, т.е. не свойственный травоядным животным корм хищников. И в этом корме был инфекционный прион. Инфекционный белок, попадая с пищей в желудочно-кишечный тракт коров, их ферментами не мог расщепиться до молекул аминокислот, и в неизмененном виде поступал в кровь. Дальше патогенный прион поглощался в основном нейронами и внутри клеток он уже изменял конформацию нормального белка. Неправильное сворачивание нормального  на матрице патологического белка приобретало в организме лавинообразный характер, т.е. сам процесс развивался как автокаталитическая реакция. При этом мономеры патологического белка складывались по несколько тысяч частиц в крупные структуры, получившие название фибрилл. Очень длинные фибриллы упаковывались в конгломераты. Крупные конгломераты белка потом распадались на мелкие, а те снова индуцировали образование новых патологических молекул.  Нейроны  погибали, а нитевидные крупные агрегаты белка, или амилоидные образования, во внеклеточном пространстве приобретали вид бляшек. Из-за амилоидных бляшек и пустых зон, заполненных жидкостью на месте нейронов, серое вещество головного мозга со временем становилось похожим на губку.
- Я теперь поняла, почему прионы – это молекулы-зомби! – воскликнула Наталия. – Инфекционный белок изменяет нормальную форму другого неинфекционного белка-предшественника и превращает его в подобие себя – в инфекционную форму приона. И этот процесс протекает как цепная реакция. Все как в кино про зомби! После укуса зомби нормальный человек заражается и становится таким же зомби. И число зомби множится.
- Это хорошо, что поняла, я рад, что меня здесь понимают, - сказал я. - Добавлю, что разрушение мозга прионами - процесс длительный. Скрытый период у таких болезней занимает от 5 до 30 лет. У людей заражение связано не только с употреблением в пищу мозга или органов соплеменников, или мяса зараженных животных, оно может произойти и во время переливания крови, пересадки донорских органов - роговицы, печени, а также во время стоматологических или нейрохирургических операций. Описано заражение культуристов при использовании ими соматотропного гормона, полученного из гипофиза больных животных и применяемого спортсменами для роста мышц. Вообще по поводу всех заражений людей прионами имеется соответствующая статистика.
- А как же лечат такие болезни в мире? – задала вопрос Тамара.
- Вероятно, применяют симптоматические и патогенетические средства. Впрочем, в  настоящее время прионные болезни считаются неизлечимыми и очень опасными. Опасность в том, что, если превратить кости и мясо одного зараженного животного в муку, а эту муку потом добавить в кормовые добавки, то такими зараженными продуктами питания можно уничтожить почти все население планеты. Но это теоретически…
- Так все же, как лечат больных? – не унималась Тамара.
- Я бы их лечил, как все нейродегенеративные (амилоидные) заболевания мозга - болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, - ответил я, но осознал, что надо бы на этот вопрос ответить правильнее, поскольку в лечении таких пациентов имеются отличия. – Давайте к этому вопросу вернемся позже. Что же касается прионных заболеваний, то у нас в стране, да и во многих других странах мира диагноз прионных болезней врачам ставить запрещено. В перечне болезней нашего Минздрава такие болезни не значатся. Они исследователями описаны, но в список болезней не включены, думаю, по причине небезопасности для медперсонала, особенно патологоанатомов, которые могли бы диагностировать губчатый энцефалит. 
- Мрак какой-то! В медицине есть проблема, но ее видеть нельзя?  Тогда зачем существует медицина? Ладно, это не вопрос, а моя реакция. Мой вопрос другой, – произнес Сергей, - какую пользу организм получает от нормального приона?
- Нормальный прионный белок встречается во многих тканях здоровых людей.  Больше всего его, конечно, в тканях головного мозга. Там он участвует в передаче нейронами нервных импульсов и регулирует уровень кальция в клетках. Он нужен для дифференцировки нейронов. Он также принимает участие в механизме циркадных ритмов мозга, обладает антиоксидантными свойствами и благодаря этому препятствует развитию окислительного стресса в нейронах коры и глии головного мозга, - сказав это, я задумался, вспоминая еще механизмы, в которых принимают участие нормальные прионы. -  На клеточной мембране всех тканей прионный белок способен связывать ионы меди, цинка, никеля и марганца. Этим он нейтрализует действие токсических металлов. Еще нормальный прион нужен для клеточной активации и памяти. Конкретных механизмов в формировании памяти не знаю. Недавно было установлено, что прионный белок, находясь на мембране инфицированной вирусом клетки, способен привлекать макрофаги, которые синтезируют интерфероны, уничтожающие такую клетку.
- Я могу подтвердить существование связи между нейродегенеративными и прионными заболеваниями, - неожиданно в обсуждение темы подключился старший научный сотрудник Юрий, заведующий нейрохирургическим отделением, который недавно подошел к нам, тихо поздоровался и внимательно стал прислушиваться к  разговору. – Дело в том, что при старении во всех клетках организма из-за частичной потери генетического контроля над биосинтезом разных белковых молекул и их упаковочной для хранения формы, происходит накопление белков с нарушенной структурой и функцией. Это повышает случайное переворачивание белка в ненормальную, т.е. токсическую конфигурацию. Сам процесс протекает лавинообразно. Мономеры белка полимеризуются и превращаются в фибриллы. При этом из разных белков образуются разные типы амилоида, т.е. разные для отдельных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и прионных. Прионы наиболее патогенны в форме олигомеров. После образования фибрилл токсичность их снижается.
- Я повторю вопрос Тамары, - сказал Николай. – Как мы должны лечить больных с нейродегенеративными заболеваниями головного мозга исходя из знания их патогенеза?
- Мишеней для лечебных воздействий может быть несколько, - ответил Юрий. – Во-первых, это снижение концентрации нормального белка-предшественника фибрилл. Во-вторых, ингибирование образования самой прионной формы. В-третьих, уничтожение токсичных агрегатов.
- Лучше всего с задачей такого патогенетического лечения мог бы справиться  метод экстракорпоральной детоксикации – гемодиализ на жидких динамических мембранах, который много лет назад был разработан мною, - сказал я с глубоким вздохом. – С его помощью из крови больных специальной регулировкой можно удалять большой спектр  токсических небелковых и белковых молекул. В конце процедуры очистки крови для компенсации потери белка нам даже приходилось вводить больным искусственные заменители плазмы крови. Думаю, что метод справился бы с удалением патологических белков.
- Шеф, я готов стать «подопытным кроликом», - воскликнул Сергей. – Буду кушать коровьи мозги, заболею, ты меня вылечишь, получишь Нобелевскую премию и со мной ей поделишься!
- Не смешно, - сказал я и с грустью вспомнил свой этап в жизни, когда занимался проблемой детоксикации и лечил наркоманов с помощью гемодиализа на жидких динамических мембранах. Вспомнил про трудности, с которыми я столкнулся при получении разрешения на клиническое применение этого метода в Минздраве СССР, а потом и Украины.   В конечном итоге из-за отсутствия соответствующей лицензии был поставлен жирный крест на новом и перспективном методе. Отбросив воспоминания,  я вернулся в реальность. - Вообще-то, в заключение прионной темы надо бы сказать, что прионы – это наши «предки жизни». Они могли существовать в «первичном бульоне», в котором на Земле происходила химическая эволюция и зарождалась жизнь. Они способны изменяться, выполнять определенные функции, размножаться и передавать свои свойства следующим поколениям. Мы им обязаны своей жизнью, а, возможно, и бессмертием - в будущем …
- Нет, напрашивается совершенно другой вывод, - решил подытожить концовку моего рассказа Николай. – Мы все должны стать вегетарианцами!
- И вести здоровый образ жизни - и не курить! – дополнил я последнюю фразу Николая.
- Вы все неправы! Предлагаю вам, ученым, доказать, что курение, от слова «куру» – это прионная болезнь. И на работе мы все не курим, а проводим важный научный эксперимент, – дополнил общее заключение Сергей.
- Очень смешно…