Обзорные материалы по covid-19

Союз Граждан «Родная Земля» по оказанию помощи социально   
        неблагополучным  жителям Забайкальского  края





Обзорные материалы по патогенезу 
                COVID – 19








             Выполнила Мыльникова Марина Сергеевна
               Город Чита, Забайкальский край, Россия
                21  сентября 2021  года
Содержание
Аннотация…………………………………………………………стр.3
Введение………………………………………………………….стр.3.
Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности,  влияющие на течение COVID – 19……………………………..стр.5
Кашель при COVID – 19……………………………………….стр.12
Нарушение функции почек  при лечении ИАПФ…………….стр.17
Ангионевротический отек при приеме ИАПФ……………….стр. 17
Связь COVID-19 с половыми различиями……………..……стр.18
Связь коронавирусной  болезни с расовыми признаками……стр.30
Связь  тяжести COVID – 19  с   группами крови……  стр.
Никотин  и  COVID – 19…………………………………стр.36
Уязвимость молодых,  физически крепких людей……стр.54
Некоторая  зависимость  ожирения от генотипа АПФ  и других имеющих значение в течении COVID-19 факторов …… …стр.56
Эндорфины  в  механизмах  защиты  при COVID-19……….стр.58
Влияние эндогенных опиатов на иммунитет………………….стр.57
Защитное участие Дофамина в патогенезе COVID-19……….стр.60
Алкоголь  и  COVID – 19………………………………………стр.62
Синкопальные состояния при COVID – 19……………….…..стр.63
Секс  и коронавирус……………………………………………стр. 65
Стресс  и течение COVID-19…………………………………..стр.66
Элементы «металлической лихорадки» в клинике…………..стр.69
Аутоиммунная  гаптеновая  гемолитическая анемия……….. стр.74
Описание случая синдрома Рейно при COVID-19………….  стр.75
Выводы……………………………….…………………………..стр.85
Участие Системы Комплемента в патогенезе COVID-19……….стр. 88
Литература……………………………………………………...стр.
Аннотация
Изучение доступных теоретических материалов и статей по практической работе с больными COVID-19 позволило сделать на их основе некоторые выводы о патогенезе этого заболевания.  В картине COVID-19 присутствует синдром  аутоиммунной гаптеновой гемолитической  анемии,  о котором  еще  ничего не сказано  в  доступных источниках,  а так же  синдром избытка брадикинина,  вследствие которой необходимо срочно  изъять  из лечения  заразившихся коронавирусной инфекцией  препараты из группы  Ингибиторов  АПФ  и, вероятно, Блокаторы рецепторов  Ангиотензина.
Так же следует сделать заключение о присутствии в клинике COVID-19   симптомов  «металлической лихорадки»,  развивающейся вследствие массивного  распада эритроцитов в легочной ткани и освобождения трехвалентного железа. Неоспоримо вовлечение в патогенез системы эндорфинов, вероятно, что складывается их нехватка  из-за дефицита потребления АПФ.
Введение
 Вспышка впервые была зафиксирована в Ухане, Китай, в декабре 2019 года[4][5]. 30 января 2020 года Всемирная организация здравоохранения объявила эту вспышку чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта — пандемией[6][7]. По состоянию на 30 ноября 2020 года, в ходе пандемии было зарегистрировано свыше 63,4 млн случаев заболевания по всему миру; более 1,471 млн человек скончалось и более 43,8 млн выздоровело[8]. [1.]
Данная работа предназначена как для практических врачей, защищающих  на переднем крае борьбы  жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств  против  COVID – 19.
 
Ангиотензинпревращающий  фермент и его генетические особенности
 Ангиотензинпревращающий фермент (ACE). Выявление мутации Alu Ins/Del (регуляторная область гена)
Название гена – ACE
OMIM +106180
Локализация гена на хромосоме – 17q23.3
Функция гена
Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.
Генетический маркер Alu Ins / Del
В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.
Возможные генотипы
I/I
I/D
D/D
Ассоциация маркера с заболеваниями
Инфаркт миокарда,
ишемическая болезнь сердца,
ишемический инсульт,
болезнь Альцгеймера,
хроническая почечная недостаточность,
остеопороз,
возрастная макулярная дегенерация,
атеросклероз.
Общая информация об исследовании
В регуляции артериального давления у человека участвует ренин-ангиотензиновая система (РАС).
Работа РАС тесно связана с электролитами, они поддерживают гомеостаз, что необходимо для регуляции сердечной функции, баланса жидкости и многих других процессов. Один из компонентов РАС-системы – гормон ангиотензин II, который вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления и является основным регулятором синтеза альдостерона, образующегося в клубочковой зоне коры надпочечников, единственного поступающего в кровь минералокортикоида человека. Конечным результатом такого действия является увеличение объема циркулирующей крови и повышение системного артериального давления.
Превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем удаления 2 аминокислот-His-Leu) контролирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза). Вторая важная функция АПФ – деактивация брадикинина.
Кроме регуляции кровяного давления, АПФ участвует в различных процессах, происходящих в организме. Его синтезируют клетки многих тканей, таких как васкулярные эндотелиальные клетки, почечные эпителиальные клетки, тестикулярные клетки Лейдига и т. д.
В норме у разных людей уровень АПФ в плазме крови может различаться до 5 раз. У конкретного же человека уровень АПФ достаточно стабилен. Такие колебания уровня АПФ между людьми вызваны полиморфизмом гена АСЕ. В 16-м интроне гена выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов.Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE и увеличению концентрации АПФ в крови, лимфе и тканях, что является фактором, повышающим риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда, гипертрофии левого желудочка, ишемической болезни сердца), болезни почек, атеросклероза, болезни Альцгеймера.
У лиц, гомозиготных по аллелю D (генотип D/D), уровень АПФ повышен в 2 раза по сравнению с I/I генотипом. Ассоциация D/D-генотипа с гипертрофией левого желудочка сильнее у мужчин, чем у женщин, таким образом, инсерционно-делеционный полиморфизм может выступать как маркер риска развития гипертрофии левого желудочка у мужчин среднего возраста.
Выявлена ассоциация полиморфизма с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) – основной причиной потери зрения в пожилом возрасте. Генотип I/I встречается в 4,5 раза чаще у здоровых людей, чем у пациентов, страдающих ВМД, и, по-видимому, защищает от ВМД.
Ассоциации полиморфизма АСЕ с уровнем систолического и диастолического кровяного давления не выявлено, кроме случаев злокачественной формы гипертонической болезни (быстро прогрессирующая и тяжело протекающая, со значительным повреждением сосудов почек и сетчатки), при которой генотип D/D встречается чаще.
Также D-аллель связан с риском развития нефропатии у больных сахарным диабетом.
Аллель I ассоциирован с повышенной устойчивостью организма к физическим нагрузкам. Низкая минеральная плотность костной ткани и мышечная слабость являются основными факторами риска переломов костей у женщин при остеопорозе в постменопаузе. Выявлено, что наличие в генотипе женщины аллеля I положительно влияет на эффективность тренировки мышц (у пациенток с генотипом I/I она оказалась в 2 раза выше, чем у женщин с генотипом D/D) в ответ на физические нагрузки, на фоне гормональной терапии. [2.]
Исследования также показывают, что у высококлассных спортсменов-стайеров увеличена частота аллеля I, ассоциированная с выносливостью.
Норма ангиотензинпревращающего фермента.   Анализ должен показать результаты, отображаемые в единицах ед/л. Нормы фермента у пациентов разных возрастных категорий отличаются. Значение для детей младше 12 лет составляет от 9,4 до 37ед/л. Подростки 13-16 лет имеют уже чуть меньше активного АПФ в крови. Для них норма от 9,0 до 33,4 ед/л. Для взрослых людей хорошими показателями считаются значения от 6,1 до 26,6 ед/л.  [3.]   
 Вот  нормативы из другого источника:    Нормальное количество вещества зависит от возраста: у детей до 6 лет – 18–90 U/I 7–14 лет – 25–121 U/I от 15 до 18 лет – 18–101 U/I После 18 лет уровень АФП стабилизируется, и находиться в пределах 9–67 U/I. [4.]
 Повышение АПФ2 наблюдается при следующих заболеваниях:
Гистоплазмоз
Грибковое поражение органов дыхательной системы, чаще всего легких. Развивается у людей с пониженным иммунитетом и ВИЧ-инфицированных.
Бронхит (острый, хронический Воспалительный процесс в бронхах, вызванный вирусами и бактериями.
Ревматоидный артрит Заболевание, поражающее соединительные ткани и суставы. Может развиться ревматоидное поражение легких, почек, васкулит.
Лепра В древности известна как проказа. Хроническое образование гранулем на коже, вызванное микробактериями. Диагностировать лепру по внешним симптомам достаточно сложно из-за схожести с другими заболеваниями (дерматомиозит, узловатая эритема).
Легочный фиброз Это образование рубцовой ткани вследствие воспалительных процессов в легких (туберкулез, альвеолит, саркоидоз, пневмония). Для точного диагноза необходимо проводить комплексное обследование (рентген, МРТ, биопсия).
Шейный лимфаденит Воспалительный процесс в лимфатических узлах, вызванный перенесенными вирусными и инфекционными заболеваниями. [4.]

 Что общего между этими заболеваниями?  Все  они протекают в соединительной ткани и на фоне измененного иммунитета. Повышение АПФ2   не может быть пустяком в течении этих заболеваний, организм не любит напрасных трат. АПФ2   здесь может быть только компенсаторной, приспособительной реакцией на какие-то  изменения. Какие? В патогенезе этих заболеваний имеют значение  сужение микроциркуляторного русла, дисплазия соединительной ткани,  гипер- или гипо-  реактивность  иммунной системы  либо  смена  гиперреактивности   на  гипореактивность, а так же нарушение баланса брадикинина. Эти  же  особенности  патогенеза  мы видим и при   COVID-19.      
Отчетливо  проявляется связь  между  возрастным  содержанием АПФ2  и  тяжестью  заболевания. Мы уже убедились, что легче всего болеют дети от 7 лет и молодые  люди, люди  старшего  возраста, которые получали Ингибиторы АПФ по различным показаниям, болеют наиболее тяжело. То есть существует прямая связь между содержанием АПФ2 и тяжестью течения  COVID-19.    
Процитирую исследование, так же несколько отставшее:

 on January 29, 2021
COVID-19 и аутоиммунная агрессия

Международная группа исследователей, изучающих COVID-19, сделала поразительное и важное открытие: SARS-CoV-2 вынуждает организм атаковать собственные ткани.
Данное утверждение может приблизить к решению ряда клинических загадок COVID-19. Они включают набор симптомов, которые могут возникнуть при инфекции; сохранение симптомов у некоторых людей в течение нескольких месяцев после элиминации вируса, явление, получившее название пролонгированного COVID-19; и почему у некоторых детей и взрослых после перенесенной инфекций возникает тяжелый воспалительный синдром.
«Полученные сведения позволяют предположить, что вирус может непосредственно активировать аутоиммунные процессы, что весьма интересно», – сообщает ведущий автор исследования P. Utz, MD, изучающий иммунологию и аутоиммунные процессы в Стэнфордском университете, Калифорния.
Исследование также поднимает вопрос о том, могут ли другие вирусы схожим образом нарушать толерантность организма к собственным тканям, провоцируя аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и системная красная волчанка в дальнейшей жизни.
Авторы сообщают, что намерены изучить пациентов с гриппом, с целью выяснить, может ли этот вирус вызывать описанное явление.
«Я предполагаю, что это не будет специфичным только для SARS-CoV-2. Готов поспорить, что мы обнаружим это и с другими респираторными вирусами», – заявляет P. Utz.
Данное исследование последовало за несколькими более мелкими подробными исследованиями, которые пришли к аналогичным выводам.
В исследование были включены данные о более 300 пациентов из четырех больниц: двух в Калифорнии, одной в Пенсильвании и еще одной в Германии.
Исследователи использовали анализы крови, для изучения иммунных реакций по мере прогрессирования инфекции. Авторы искали аутоантитела, которые атакуют собственные ткани организма. Они сравнили эти аутоантитела с теми, которые обнаруживаются у людей, не инфицированных вирусом, вызывающим COVID-19.
Как показали предыдущие исследования, данный вид аутоантител были более распространены после перенесенного COVID-19: 50% людей, госпитализированных с инфекциями, имели аутоантитела, по сравнению с менее 15% среди здоровых и неинфицированных.
У некоторых обследуемых людей с антителами по мере прогрессирования инфекции, не произошло значимых изменений. Это говорит о том, что антитела вырабатывались с самого начала заболевания, что позволило быстро избавиться от инфекции.
«Их организм настроен на заражение COVID-19, и это, вероятно, вызвано аутоантителами», – сообщает доктор P. Utz.
 
Однако примерно у 20% людей, у которых были зарегистрированы аутоантитела, отмечалось прогрессирование инфекции, что позволяет предположить, что они были напрямую связаны с вирусной инфекцией, а не являлись ранее существовавшим заболеванием.
Как отмечают исследователи, ряд антител атаковали ключевые компоненты защиты иммунной системы против вируса, такие как интерферон. Интерфероны – это белки, которые мешают вирусу размножаться. Устранение интерферонов – мощная тактика уклонения, и предыдущие исследования показали, что люди, рожденные с генами, которые обуславливают более низкую функцию интерферона, или которые вырабатывают аутоантитела против этих белков, по-видимому, подвергаются более высокому риску тяжелого течения COVID-19.

 В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [37]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю D. Так, в исследовании [38] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов II, ID и DD существенно различается и составляет соответственно 299, 393 и 494 мкг/л. Аналогичные данные получены в работе [2]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом
II/ID.[5.]   
 Ген АПФ картирован в хромосоме 17q23. В качестве маркера полиморфизма гена АПФ используется присутствие или отсутствие (делеция/вставка; D/I) 287bp фрагмента в 16 интроне гена. Полиморфизм этот не является структурным, но видимо влияет на степень экспрессии данного гена. Это подтверждается рядом исследований в которых было показано, что у здоровых лиц с DD генотипом определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень АПФ крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень фермента крови промежуточный (Rigat B.1990). [6.]
В исследовании ELSA при обследовании 320 больных артериальной гипертонии у больных с DD генотипом была выявлена достоверно большая толщина ИМ сонных артерий и большая распространенность атеросклероза сонных артерий, по сравнению с больными, имеющими II и ID генотип. Интересна также работа Amant и соавт., проанализировавших риск развития рестеноза после стентирования у 146 больных ИБС в зависимости от генотипа. По данным полугодового наблюдения у больных с DD генотипом наблюдалась наибольшая степень уменьшения просвета коронарных сосудов по данным количественной коронарографии. [6]
Уровень ангиотензин-превращающего фермента в крови, лимфе и тканях коррелирует с наличием D аллеля. Концентрация ACE в сыворотке у здоровых людей, гомозиготных по D аллелю,  почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных - ID генотип. Полиморфизм ACE считают фактором риска возникновения инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, а также высоким риском развития атеросклероза, эссенциальной гипертонии и ишемической болезни сердца.[7.]
  По данным же литературы, связь D аллеля ACE с повышением диастолического давления была установлена в Фрименгамском исследовании достаточно большой популяции, однако, присутствовала только у мужчин. У женщин же такой закономерности не наблюдалось. Отмечалось сопряжение полиморфизмов ACE с наличием абдоминального ожирения (табл. 2) определяемого по ;2 Пирсона (p = 0,030), отношению правдоподобия (p = 0,024). Связь была линейной (p = 0,010), симметричной, средней силы (; = 0,53; p = 0,004). Здесь, также как и при гипертонии, присутствовала тенденция снижения аллеля дикого типа I и увеличения аллеля D при наличии абдоминального ожирения (АО)  [7.]
. Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение. [5.]
Однако возможно,  что  тот   факт, что люди  с гипертензией чаще болеют  тяжелыми и осложненными формами COVID – 19,  обусловлен не  собственно гипертензией,  а  тем, что  чаще всего  при гипертензиях в  настоящее  время  назначают  Ингибиторы АПФ. Обнаружено в исследованиях, проведенных ранее, обнаружено, что АГ обусловлена   генотипом DD чаще у молодых людей.
Еще  в одном  проведенном исследовании по терапии  артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом отмечено следующее. В группах больных, для которых терапия ингибиторами АПФ была эффективной, преобладали генотипы I/D и D/D, тогда как в группе больных, для которых терапия препаратами этой группы оказывалась неэффективной, было выражено преобладание генотипа I/I. Это может быть объяснено тем, что для генотипа I/I гена АСЕ, характерна относительно низкая активность АПФ в плазме крови, в то время как для генотипа D/D напротив характерна высокая активность фермента в тканях и крови. Можно предположить, что развитие артериальной гипертензии больных носителей генотипа I/I определяется, по-видимому, другими факторами патогенеза, что делает их не чувствительными к терапии ингибиторами АПФ. [8.]
Снижение показателя протромбинового индекса свидетельствует об ускорении образования сгустка у пациентов с DD генотипом. (Возможно, в случае развития COVID – 19 у этой группы будет раньше развиваться  нарушение свертывания.) Подтверждением является увеличение ФМК, свидетельствующее о возрастании в плазме комплексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибриногена. Это свидетельствует об активации свертывания крови, что согласуется с литературными данными о повышенном уровне фибриногена в крови больных гипертонией и АО, в том числе и об активации гемостатических функций в целом. В этом случае повышенный уровень ангиотензина II, обусловленный реализацией мутантного гомозиготного генотипа в виде увеличения концентрации АПФ в крови, должен индуцировать продукцию и секрецию адгезивных молекул, стимулировать образование свободных радикалов, что ведет к активации функции тромбоцитов, в том числе вследствие подавления активности оксида азота. [7.]
Итак, мы можем по степени  воздействия    Ингибиторов АПФ  судить о том, преимущественно какой генетический тип преобладает в  какой-либо группе людей.
Существует много исследований   частоты  и выраженности побочных эффектов ИАПФ. Предполагая, что коронавирусная инфекция в осложненных  случаях  вызывает дефицит АПФ2, мы провели сравнительный анализ побочных эффектов ИАПФ и наиболее часто встречающихся осложнений при коронавирусной инфекции.
 Кашель при COVID – 19
Применение  Ингибиторов АПФ по происхождению иногда   вызывает   недостаточность  АПФ2.   У людей, имеющих генетическую или приобретенную недостаточность АПФ2,  развиваются  при  этом симптомы, очень похожие, практически  идентичные  симптомам передозировки  Ингибиторов АПФ.  Например,  появление сухого кашля.  Причины этого кашля тесно связаны  с генетическим  полиморфизмом АПФ2.  Без симптомов  многие  болеют потому,  что  у значительной части населения  генотипы   II     или   ID   АПФ2.   [5.]
Японские ученые изучали влияние ингибиторов АПФ на развитие кашля в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ [43]. Исследование включало 20 здоровых лиц с генотипами II и DD (по 10 участников в каждой группе), которые принимали ингибитор АПФ цилазиприл в течение 4 нед. Частота развития кашля в этих группах существенно различалась. Исследовали также кожную реакцию на внутрикожное введение брадикинина, которая у носителей генотипа II значительно усилилась после применения ингибитора АПФ, а у лиц с генотипом DD практически не изменилась. Таким образом, носители генотипа II более предрасположены к развитию кашля при применении ингибитора АПФ, и это связано с изменением тканевого уровня брадикинина.  [5.]
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство исследователей, изучавших связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием АГ, считают аллель D ассоциированным с этой патологией.  Некоторые авторы связывают с АГ аллель I , другие считают, что только комбинация полиморфизмов различных генов имеет диагностическое значение в ряде работ не обнаружена ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с АГ. По-видимому, различия в      результатах этих работ можно объяснить тем, что на генетическую предрасположенность к заболеванию могут влиять расовые различия. Частота выявления аллеля D гена АПФ в разных популяциях может существенно варьировать, факторы среды, в условиях высокогорья, связанных с гипоксией, аллель I может давать преимущества в физической выносливости); половая принадлежность также влияет на связь I/D полиморфизма гена АПФ с АД, возможно влияние возрастного фактора на частоту встречаемости генотипа DD у больных с АГ [5].
 Так  как  для  расовой принадлежности могут быть характерны те или иные аллели,  были  проведены   исследования   ALLHAT  изучающие  зависимость частоты отека Квинке у европеодидов, монголоидов, и негроидов  после применения  различных гипотензивных средств.  Отек Квинке наблюдался у 8 из 15 255 (0,1%), 3 из 9048 (< 0.1%) и 38 из 9054 (0,4%) больных из групп хлорталидона, амлоди¬пина и лизиноприла соответственно /39/. Значительная разница выявлялась при сравнении препаратов лизиноприла и хлорталидона: у чернокожих паци¬ентов (2 из 5369 [< 0,1%] для хлорталидона, 23 из 3210 [0,7%] для лизиноприла; В < 0,001) и у европеоидов и монголоидов (6 из 9886 [0,1%] для хлорталидона и 15 из 5844 для лизиноприла [0,3%]; р В 0,002). ' Единственная смерть от отека Квинке зарегистрирована в группе лизиноприла. Прием ингибиторов АПФ здоровыми лицами не должен вызывать смерть, а пациенты с легкими формами гипертонической болезни пра¬ктически являются здоровыми и не имеют патологических симптомов. Большинству больных с отеком Квинке в результате применения ингибиторов АПФ требуется лечение в условиях реанимационного отделения. Отек Квинке чаще возникает у чернокожих больных, поэтому при назначении таким пациентам ингибиторов АПФ требуется соблю¬дать осторожность. Предпочтительнее применять блокатор АТ. [9.]

 Так, частота развития кашля при приеме ИАПФ у лиц разной расовой принадлежности выявил более частое появление кашля  у лиц черной расы.  Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. (Так же в настоящее время  принадлежность к черной и желтой расе  является фактором  риска  при COVID – 19.) Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.
Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса.  Однако  мы можем достоверно указать на то, что  у больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии.  Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта. (Мы же предполагаем, что кашель является маркером возникшего дефицита АПФ2.)  Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина.  Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе. [10.]
 (Ниже мы рассмотрим данные о том, что вследствие нарушения иннервации появляется  синдром дискинезии  трахеи и бронхов.)
Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие.  Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ/   [10.]

(Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю, имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обусловливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля  приCOVID-19  вследствие  дефицита потребления АПФ2 . Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки.  При коронавирусной инфекции наблюдается именно такой кашель  в начале заболевания. Это так же доказывает, что коронавирус может вызвать дефицит потребления АПФ2,  особенно  у тех людей,  у которых  есть фактор снижения АПФ2 – прием Ингибиторов АПФ,  а так же наследственные особенности генотипа.)
Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие  больного продолжать лечение ИАПФ.  [10.]
Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал. 
 (Косвенно это может позволить предположить в данной категории дефицит эндогенных опиатов.)
Патогенетическим средством лечения такого кашля будет  Кромогликат натрия.  Он  тормозит как раннюю, так и позднюю стадии аллергической реакции, препятствуя дегрануляции тучных клеток и выделению из них медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина, медленнореагирующей субстанции, лейкотриенов, простагландинов). Благодаря этим свойствам Интал предупреждает бронхоспазм, вызванный контактом с аллергеном или другим провоцирующим фактором (холодный воздух, физическое напряжение, стресс). Кроме того, он позволяет уменьшить прием других антиастматических средств (бронхолитиков, глюкокортикостероидов).[10.]
 
Нарушение функции почек  при лечении ИАПФ
 Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимптомным и обратимым. Нарушение функции почек, вызванное ИАПФ, во многих случаях не прогрессирует, несмотря на продолжение терапии ИАПФ.
Длительно существующая застойная сердечная недостаточность сама по себе часто сопровождается значительным ухудшением функции почек, поэтому не всегда легко отличить негативное влияние ИАПФ на функцию почек от почечной дисфункции, вызванной основным заболеванием. И все-таки, в некоторых случаях последствия ухудшения функции почек, вызванного терапией ИАПФ, могут быть серьезными и даже угрожающими жизни.
Ухудшение функции почек (повышение уровня креатинина плазмы более чем на 0,5 мг/дл) произошло у 16% больных в группе эналаприла и у 12% пациентов группы плацебо, то есть, больные, получавшие эналаприл, имели на 4% большую вероятность развития нарушения функции почек. При мультивариационном анализе более пожилой возраст, терапия диуретиками и сахарный диабет оказались факторами, способствующими снижению функции почек на фоне лечения ИАПФ, в то время как терапия ;-блокаторами и более высокая ФИ ЛЖ выступали как ренопротективные факторы.   [10.]

Ангионевротический отек при приеме ИАПФ
Здесь очень уместно привести к  сведению эффекты брадикинина.
 а) Схема функций гистамина и брадикинина
Гистамин образуется в тканевых тучных клетках и базофилах. Его секреция стимулируется комплексами антиген — антитело (IgЕ) (аллергическая реакция I типа), активированным комплементом (СЗа, С5), при ожогах, воспалении и некоторыми лекарственными средствами. В редких случаях повышенная секреция гистамина обусловлена тучноклеточной опухолью (мастоцитомой). Высвобождение гистамина подавляется через цАМФ адреналином, PGE2 и самим гистамином через Н2-рецепторы. Гистамин вызывает высвобождение NO в эндотелии, который через Н2-рецепторы расширяет артерии и вены и повышает в клетках эндотелия внутриклеточную концентрацию Са2+. Через Н2-рецепторы гистамин вызывает расширение мелких сосудов, состояние которых не зависит от продукции NO. Расширение периферических сосудов приводит к резкому падению АД, несмотря на гистамин-опосредованную стимуляцию сердечной сократимости (Н2-рецепторы), ЧСС (Н2-рецепторы), секрецию катехоламинов (Н1-рецепторы) и сокращение больших сосудов (Н1-рецепторы). Гистамин повышает проницаемость капилляров для белка. В результате белки плазмы выходят из сосудистого русла, градиент онкотического давления по обе стороны от стенки капилляра падает, развиваются отеки. Это обусловливает гиповолемию и падение АД. Отек голосовых складок приводит к сужению голосовой щели и может стать причиной асфиксии. Гистамин, кроме того, способствует сокращению гладких мышц кишечника, матки и бронхов, что увеличивает сопротивление дыхательных путей (бронхоспазм) и вызывает колики в животе. За счет стимуляции периферических нервных окончаний возможен зуд кожи. Через Н2-рецепторы гистамин стимулирует секрецию HCl в желудке. При лечении язвы желудка эффективны антагонисты Н2-рецепторов. Симптомы аллергии I типа (падение АД, отек кожи/крапивница, ринит и конъюнктивит) в основном обусловлены гистамином.
б) Брадикинин. Для синтеза брадикинина необходим калликреин. Последний образуется из калликреиногена при воспалениях, ожогах, повреждении тканей (особенно при панкреатите), активации свертывания крови (фактор ХIIа), а также под действием пептидаз и некоторых токсинов. Калликреин способен активироваться по механизму аутоактивации посредством стимуляции фактора XIIа. В крови калликреин очень быстро разрушается (менее чем за 1 мин) при участии киназ.
в) Эффекты брадикинина близки к таковым у гистамина: расширение кровеносных сосудов, повышение сосудистой проницаемости, падение АД, тахикардия, повышение сократительной способности сердечной мышцы, увеличение секреции катехоламинов и стимуляция сократимости бронхов, кишечника и матки. В отличие от гистамина брадикинин вызывает боль в области нервных окончаний. Он активирует кишечную секрецию и секрецию желез, обладает мочегонным свойством. Брадикинин участвует в процессах воспаления (часто при панкреатите), развитии отеков (особенно при отеке Квинке), служит медиатором боли. –[30.] 
 Из  этих свойств брадикинина и гистамина складывается большая часть симптомов COVID-19.
Ангионевротический отек   как   побочный  эффект Ингибиторов АПФ  встречается с частотой 0,1-0,3 % и является потенциально угрожающим жизни побочным эффектом.
Данное осложнение обычно проявляется локальным отеком губ, языка, слизистой ротовой полости, гортани, носа и других частей лица.
Механизм развития этого побочного эффекта ИАПФ связывают с действием брадикинина или одного из его метаболитов. Ангионевротический отек может быть обусловлен продукцией простагландинов, которые вызывают высвобождение гистамина.
Таким образом, данное побочное действие является проявлением фармакологического действия ИАПФ, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью.
Все ИАПФ могут вызывать это осложнение. Чаще оно развивается в начале терапии ИАПФ, но может появляться и при длительном лечении. При анализе 163 сообщений о развитии ангионевротического отека на фоне терапии ИАПФ у 21% больных он развивался в течение 24 ч. от начала лечения, а у 20% – через 6 мес. и более. В среднем же, развитие ангионевротического отека отмечалось через 3 нед. от начала терапии.
Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных  больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36].  (И это так же соответствует данным о большей частоте осложнений при COVID – 19 у лиц черной расы.)
Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ.
Однако в редких случаях ангионевротический отек может проявляться такими выраженными симптомами, как респираторный дистресс синдром, вызванный ларингоспазмом, отеком гортани и обструкцией воздухоносных путей и приводить к летальному исходу. Причем, даже при развитии выраженного ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, требующего лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в большинстве случаев взаимосвязь отека с терапией ИАПФ не распознается, особенно, когда ангионевротический отек развивается в отдаленный период от начала терапии ИАПФ. Некоторые авторы указывают на то, что истинная частота ангионевротического отека, обусловленного терапией ИАПФ, выше, чем это принято считать. Так, при анализе 4970 случаев обращения к аллергологу ангионевротический отек был диагностирован в 122 случаях и в 10 из них он был обусловлен терапией ИАПФ, то есть, в 8,2% случаев ангионевротического отека его причиной оказалась терапия ИАПФ.
К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.
Chase M.P. et al.  описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.
Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. до первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.
Больные, у которых на фоне терапии ИАПФ отмечались проявления ангионевротического отека любой выраженности (включая и легкие симптомы), не должны в дальнейшем получать терапию ИАПФ.
Больные с указанием на идиопатический ангионевротический отек в анамнезе могут иметь повышенный риск развития этого осложнения при приеме ИАПФ. [10.]
 Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых. Однако сам по себе риск ангионевротического отека остается невелик, поэтому прием этих препаратов (при более внимательном врачебном контроле и без дополнительных источников риска) представляется возможным.
Проявления ангионевротического отека  соответствуют клинике  большинства  осложнений коронавирусной инфекции. Проведем  аналогию побочных эффектов  ингибиторов АПФ, которые многие пациенты из группы риска получают, и клинической картины осложнений COVID - 19. Что есть общее?
1) Кашель возникает при коронавирусе и приеме ингибиторов АПФ. Этот кашель значительно чаще (44 -46%) встречается у людей желтой и черной рас, и эти же расы чаще подвергаются осложнениям и смерти.
2) Кожная сыпь возникает и там, и там, причем сходная по внешнему виду. Высокая частота развития кожной сыпи была выявлена в начальных исследованиях каптоприла. При этом считалось, что она связана с наличием сульфгидрильной группы в составе молекулы каптоприла. Однако оказалось, что высокая частота сыпи в этих исследованиях была, скорее всего, обусловлена большой дозой каптоприла (600-1200 мг/сут). Последующие исследования, в которых применялись меньшие дозы (<150 мг/сут), выявляли меньшую частоту сыпи.  (Факт выявления сыпи при получении слишком большой дозы косвенно говорит о дефиците АПФ2  при COVID – 19.)
Сыпь появляется у 1-5% больных, получающих ИАПФ по поводу артериальной гипертонии. Кожная сыпь, обусловленная терапией ИАПФ, в большинстве случаев представляет собой зудящую макулопапуллезную сыпь, локализующуюся на руках и верхней части туловища. Сыпь обычно развивается в течение первых 4-х нед. от начала терапии (наиболее часто – в течение первых нескольких дней). Сыпь чаще бывает преходящей, сохраняющейся только несколько часов или дней, поэтому ее появление не всегда требует отмены ИАПФ.
3) Респираторный дистресс синдром может быть как при коронавирусе, так и при приеме ИАПФ . Ангионевротический отек был отмечен также и на фоне лечения ИАПФ с наиболее безопасным профилем – периндоприлом. Хотя частота его выявления при анализе данных 47 351 больного с артериальной гипертонией, участвовавших в постмаркетинговом исследовании, была невысокой и составляла всего 0,006%, при лечении 320 пациентов с ХСН она достигала 0,3%. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ангионевротического отека, что согласуется с данными о существовании расовых различий и в частоте возникновения других побочных эффектов ИАПФ [36]. (Так же это согласуется с данными  об относительно высокой смертности среди людей черной расы  при COVID – 19.)
Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, которая проходит в течение нескольких дней после прекращения терапии ИАПФ, хотя в редких случаях может приводить к смерти.
 4) Боли в животе, рвота и диарея - тоже могут быть в обоих случаях. К редкой локализации ангионевротического отека относят тонкий кишечник. Ангионевротический отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного висцерального ангионевротического отека.
Chase M.P. et al. [38] описывают два эпизода этого осложнения у 72-летней женщины, которые проявлялись жалобами на боли в животе, рвоту и диарею.
Компьютерная томография во время обоих эпизодов выявляла отек стенки тонкого кишечника. Анализ анамнестических данных показал, что за 1 мес. До первого эпизода больная начала лечение лизиноприлом, доза которого увеличивалась за 24 ч. до каждого эпизода ангионевротического отека. После отмены ИАПФ эпизоды ангионевротического отека не повторялись в течение 1 года наблюдения.
5) Падение давления и шоковые реакции могут быть так и вследствие приема ИАПФ, и при заболевании COVID - 19. Все ИАПФ способны вызывать артериальную гипотонию. Снижение АД, наблюдаемое в течение нескольких часов после приема первой дозы ИАПФ, происходит в результате ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Быстрое снижение АД более вероятно у больных, имеющих исходно высокий уровень ренина и ангиотензина II плазмы, например, у больных, получающих высокие дозы диуретиков . 
Хотя развитие гипотонии при лечении ИАПФ обычно связывают с приемом первой дозы, она может появиться и на более поздних этапах терапии. Снижение АД после приема первой дозы обычно небольшое и бессимптомное, не приводящее к нарушению перфузии жизненно важных органов [5, 6]. Однако у небольшой части больных может отмечаться выраженная гипотония, сопровождающаяся симптомами гипоперфузии сердца, головного мозга и почек .
6) Нарушения вкуса и обоняния характерны и для коронавируса, и для ИАПФ.  Ингибиторы АПФ иногда вызывают нарушения вкусовой чувствительности (дисгевзию). Этот эффект по-разному описывается больными как потеря вкуса, появление металлического привкуса, появление сладкого привкуса или извращение вкуса. Частота развития нарушений вкусовой чувствительности при приеме каптоприла в дозах меньше 150 мг/сут составляет от 0,1% до 3%, а при дозах больше 150 мг/сут увеличивается до 7,3%. Ранее дисгевзия чаще описывалась при лечении каптоприлом по сравнению с другими ИАПФ. Хотя нарушения вкусовой чувствительности связывают с наличием сульфгидрильной группы, содержащейся в молекуле каптоприла, эти нарушения встречаются на фоне терапии эналаприлом и лизиноприлом, которые не содержат этой группы.
Это позволяет предположить, что данное побочное действие может быть общим для всех ИАПФ.
7) Неврологические  нарушения.
8) Першение и чувство царапания в области задней стенки глотки так же характерно и для приема ИАПФ, и для коронавируса.
9) Особенно сходство проявляется в том, что ангионевротический отек, одним из следствий которого и является респираторный дистресс синдром, наиболее часто встречается у людей черной и желтой рас, а мы знаем, что эти расы и склонны к осложнениям и смерти при коронавирусной болезни. Риск отека Квинке при приеме ингибиторов АПФ у темнокожих пациентов в 4,5 раза выше, чем у белых.  .Причем все эти симптомы встречаются при приеме Ингибиторов АПФ в лечебных, то есть небольших дозах. А если учесть, что коронавирус стремительно размножается и потребляет этот очень важный фермент, то становится понятным, почему люди впадают в такие страшные состояния, опасные для жизни.
10)   Гематологические  эффекты
Ингибиторы АПФ обычно вызывают небольшое снижение уровня гемоглобина и гематокрита, которое для большинства больных не имеет клинического значения. Описаны случаи развития апластической анемии на фоне терапии каптоприлом. Сообщалось также о развитии апластической анемии у двух больных при лечении лизиноприлом в дозе 5 мг в сутки; причем в обоих случаях больные были пожилого и старческого возраста (64 и 79 лет). Развитие апластической анемии в одном случае отмечено через 6 мес. от начала лечения лизиноприлом, а в другом – через 15 дней. После трансплантации почек анемия, обусловленная приемом ИАПФ, вероятнее всего, развивается вследствие снижения уровня эритропоэтина.      Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ .  [10.]
(Мы  видим, что аутоиммунное  поражение  характерно  как   при   коронавирусной  инфекции,  так  и при дефиците АПФ2, вызванном  приемом  ИАПФ.  Поэтому, вероятно, весьма ошибочно принимать все   аутоиммуные    эффекты, развивающиеся при COVID – 19,  только  непосредственным  действием  вирусов,  это так же   является результатом  дефицита  АПФ2.)]
Статистически значимой связи между полиморфизмом I / D АПФ и хронической обычной крапивницей не обнаружено. Дальнейший анализ пациентов с хронической обычной крапивницей показал, что полиморфизм I / D АПФ не был связан со статусом кожных тестов аутологичной сыворотки пациентов. Однако частоты генотипа II и аллеля I были статистически значимо выше у пациентов с хронической обычной крапивницей с сопутствующим отеком Квинке по сравнению с пациентами с отрицательным ангионевротическим отеком (генотип II: 24% против 9%, P = 0,0002; аллель I. : 58% против 27%, P = 0,0001) и контрольной группы (II генотип: 24% против 19%, P = 0,01; I аллель: 58% против 41%, P = 0,03).    Результаты этого исследования не предполагают никаких доказательств связи между полиморфизмом I / D АПФ и риском развития хронической обыкновенной крапивницы.Однако это может быть фактором, способствующим предрасположенности к ангионевротическому отеку при хронической обычной крапивнице.    [11.]
 Исследователи Массачусетского технологического института обнаружили, что лишь очень небольшой процент клеток дыхательной системы (менее 10%) имеют рецепторы ACE2. Но самым необычном оказалось то, что ген ACE2, который кодирует рецептор, используемый SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека, стимулируется интерфероном — одной из основных защитных сил организма при обнаружении вируса. Интерферон фактически включает рецептор ACE2 на более высоких уровнях, предоставляя вирусу новые «порталы» для проникновения.
Таким образом, использование интерферона на стадии, когда вирус активно проникает в клетки человека, может ещё более усугубить его состояние, заключают учёные.    Исследователи предполагают, что найденный механизм также даёт объяснение возникновению «цитокинового шторма» — чрезмерной воспалительной реакции, от которой часто погибают люди, больные COVID-19. [12.]
Здесь приведу отставшее от авторского на 5 месяцев  исследование
https://valkiriarf.livejournal.com/2001348.html
Это хороший  перевод статьи 

Коронавирус и брадикинин
ГИПОТЕЗА БРАДИКИНИНА


Суперкомпьютер проанализировал Covid-19 - и появилась интересная новая теория
Более пристальный взгляд на гипотезу Брадикинина

Ранее этим летом суперкомпьютер Summit в Национальной лаборатории Ок-Ридж в Теннесси приступил к обработке данных о более чем 40 000 генов из 17 000 генетических образцов, чтобы лучше понять Covid-19 . Summit - второй по скорости компьютер в мире, но процесс, который включал анализ 2,5 миллиардов генетических комбинаций, все равно занял больше недели.
Когда на высшем уровне было сделано, исследователи анализироватьd результаты. По словам доктора Дэниела Джейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по вычислительной системной биологии в Ок-Ридже, это был « момент эврики ». Компьютер выявил новую теорию о том, как Covid-19 влияет на организм: гипотезу брадикинина . Гипотеза представляет собой модель, объясняющую многие аспекты Covid-19, включая некоторые из его самых странных симптомов . Он также предлагает более 10 возможных методов лечения, многие из которых уже одобрены FDA. Группа Якобсона опубликовала свои результаты в статье в журнале eLife в начале июля.
Согласно выводам команды, инфекция Covid-19 обычно начинается, когда вирус проникает в организм через рецепторы ACE2 в носу (рецепторов, на которые, как известно , нацелен вирус , там много). Затем вирус распространяется по телу. , проникая в клетки в других местах, где также присутствует ACE2: в кишечнике, почках и сердце. Вероятно, это объясняет, по крайней мере, некоторые симптомы болезни со стороны сердца и желудочно-кишечного тракта.
Но как только Covid-19 утвердился в организме, все становится по-настоящему интересным. Согласно группе Якобсона, проанализированные Summit данные показывают, что Covid-19 не ограничивается простым заражением клеток, которые уже экспрессируют множество рецепторов ACE2. Вместо этого он активно захватывает собственные системы организма, заставляя его активировать рецепторы ACE2 в тех местах, где они обычно экспрессируются на низком или среднем уровне , включая легкие.
В этом смысле, Covid-19 похож на грабителя, который проскользнул в ваше незапертое окно на втором этаже и начал обыскивать ваш дом. Однако, оказавшись внутри, они не просто забирают ваши вещи - они также распахивают все ваши двери и окна, чтобы их сообщники могли ворваться внутрь и помочь грабить более эффективно.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) контролирует многие аспекты кровеносной системы, в том числе уровень в организме химического вещества, называемого брадикинином, которое обычно помогает регулировать кровяное давление. Согласно анализу команды, когда вирус настраивает РАС, он заставляет механизмы тела, регулирующие брадикинин, выходить из строя. Рецепторы брадикинина повторно сенсибилизируются, и организм также перестает эффективно расщеплять брадикинин. (ACE обычно расщепляет брадикинин, но когда вирус подавляет его, он не может делать это так же эффективно.)
Конечным результатом, по словам исследователей, является выброс брадикининовой бури - массовое, безудержное накопление брадикинина в организме. Согласно гипотезе брадикинина, именно этот шторм в конечном итоге ответственен за многие смертельные эффекты Covid-19. Команда Якобсона говорит в своей статье, что «патология Covid-19, скорее всего, является результатом брадикининовых бурь, а не цитокиновых бурь», которые ранее были выявлены у пациентов с Covid-19, но что «эти два явления могут быть неразрывно связаны». Другие статьи ранее идентифицировали брадикининовые штормы как возможную причину патологий Covid-19.
По мере того, как брадикинин накапливается в организме, он резко увеличивает проницаемость сосудов. Короче говоря, это делает ваши кровеносные сосуды неплотными. Это согласуется с недавними клиническими данными, которые все чаще рассматривают Covid-19 в первую очередь как сосудистое заболевание , а не респираторное. Но Covid-19 по-прежнему оказывает сильное влияние на легкие. Исследователи говорят, что когда кровеносные сосуды начинают протекать из-за брадикининового шторма, легкие могут заполняться жидкостью. Команда Якобсона обнаружила, что иммунные клетки также проникают в легкие, вызывая воспаление.
А у Covid-19 есть еще один особенно коварный трюк. Данные команды показывают, что через другой путь он увеличивает выработку гиалуроновой кислоты (HLA) в легких. HLA часто используется в мыле и лосьонах из- за его способности поглощать жидкость, превышающую свой вес в 1000 раз. Когда он сочетается с утечкой жидкости в легкие, результаты плачевны: он образует гидрогель, который может заполнять легкие у некоторых пациентов . По словам Джейкобсона, когда это происходит, «это все равно, что пытаться дышать через желе ».
Это может объяснить, почему аппараты ИВЛ оказались менее эффективными в лечении распространенного Covid-19, чем первоначально ожидали врачи, основываясь на опыте с другими вирусами. «Это достигает точки, когда независимо от того, сколько кислорода вы накачиваете, это не имеет значения, потому что альвеолы в легких заполнены этим гидрогелем», - говорит Якобсон. «Легкие становятся похожи на воздушный шар с водой». Пациенты могут задохнуться даже при полной поддержке дыхания.
Гипотеза брадикинина также распространяется на многие эффекты Covid-19 на сердце. Примерно каждый пятый госпитализированный пациент с Covid-19 имеет повреждение сердца, даже если раньше у него никогда не было проблем с сердцем. Отчасти это, вероятно, связано с тем, что вирус заражает сердце напрямую через его рецепторы ACE2. Но РАС также контролирует аспекты сердечных сокращений и артериального давления. По словам исследователей, брадикининовые бури могут вызывать аритмию и пониженное кровяное давление, которые часто наблюдаются у пациентов с Covid-19.
Гипотеза брадикинина также объясняет неврологические эффекты Covid-19 , которые являются одними из самых неожиданных и вызывающих беспокойство элементов болезни. Эти симптомы (включая головокружение, судороги, делирий и инсульт) присутствуют почти у половины госпитализированных пациентов с Covid-19. По словам Якобсона и его команды, исследования МРТ во Франции показали, что у многих пациентов с Covid-19 есть признаки протекающих кровеносных сосудов в мозгу.
Брадикинин - особенно в высоких дозах - также может привести к нарушению гематоэнцефалического барьера . В нормальных условиях этот барьер действует как фильтр между вашим мозгом и остальной системой кровообращения. Он пропускает питательные вещества и небольшие молекулы, необходимые мозгу для функционирования, при этом не допуская токсинов и патогенов и жестко регулируя внутреннюю среду мозга.
Если брадикининовые бури вызывают разрушение гематоэнцефалического барьера, это может привести к проникновению вредных клеток и соединений в мозг, что приведет к воспалению, потенциальному повреждению мозга и многим неврологическим симптомам, которые испытывают пациенты с Covid-19. Якобсон сказал мне: «Это разумная гипотеза, что многие неврологические симптомы Covid-19 могут быть вызваны избытком брадикинина. Сообщалось, что брадикинин действительно может увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера. Кроме того, аналогичные неврологические симптомы наблюдались при других заболеваниях, вызванных избытком брадикинина ».
Повышенный уровень брадикинина также может быть причиной других распространенных симптомов Covid-19. Ингибиторы АПФ - класс препаратов, используемых для лечения высокого кровяного давления - оказывают на систему РАС такое же действие, как и Covid-19, повышая уровень брадикинина . Фактически, Якобсон и его команда отмечают в своей статье, что «вирус… действует фармакологически как ингибитор АПФ» - почти прямо копируя действие этих препаратов.
Действуя как естественный ингибитор АПФ, Covid-19 может вызывать те же эффекты, которые иногда возникают у пациентов с гипертонией, когда они принимают препараты, снижающие артериальное давление. Известно, что ингибиторы АПФ вызывают сухой кашель и утомляемость, два симптома COVID-19 из учебников. И они могут потенциально повышать уровень калия в крови, что также наблюдалось у пациентов с Covid-19 . Исследователи говорят, что сходство между побочными эффектами ингибитора АПФ и симптомами Covid-19 усиливает гипотезу о брадикинине.
Известно также, что ингибиторы АПФ вызывают потерю вкуса и запаха . Однако Якобсон подчеркивает, что этот симптом скорее связан с вирусом, «воздействующим на клетки, окружающие клетки обонятельного нерва», чем с прямым действием брадикинина.
Гипотеза брадикинина все еще является новой теорией, но она объясняет несколько других, казалось бы, странных симптомов Covid-19. Якобсон и его команда предполагают, что протекающая сосудистая сеть, вызванная брадикининовыми штормами, может быть причиной « Covid toes » - состояния, связанного с опухшими, ушибленными пальцами ног, которое испытывают некоторые пациенты с Covid-19. Брадикинин также может воздействовать на щитовидную железу, что может вызывать симптомы щитовидной железы, недавно наблюдаемые у некоторых пациентов.
Гипотеза брадикинина может также объяснить некоторые из более широких демографических моделей распространения болезни. Исследователи отмечают, что некоторые аспекты системы RAS связаны с полом, при этом белки для нескольких рецепторов (например, TMSB4X) расположены на X-хромосоме. Это означает, что «женщины ... будут иметь в два раза больше этого белка, чем мужчины», - результат подтверждается данными исследователей. В своей статье команда Джейкобсона заключает, что это «может объяснить более низкую заболеваемость женщин, вызванных Covid-19». Генетическая причуда РАС может дать женщинам дополнительную защиту от болезни .
Гипотеза брадикинина предоставляет модель, которая «способствует лучшему пониманию Covid-19» и «добавляет новизны существующей литературе», по словам ученых Фрэнка ван де Вирдонка, Йоса В. М. ван дер Меера и Роджера Литтла, которые рецензировали документ команды . Он предсказывает почти все симптомы болезни, даже те (например, синяки на пальцах ног), которые сначала появляются случайным образом, и предлагает новые методы лечения болезни.
Как отмечают Якобсон и его команда, некоторые лекарства нацелены на РАС и уже одобрены FDA для лечения других состояний. Возможно, они могут быть применены и для лечения Covid-19. Некоторые из них, такие как даназол, станозолол и экалантид, снижают выработку брадикинина и потенциально могут остановить смертельный шторм брадикининов. Другие, такие как икатибант, уменьшают передачу сигналов брадикинина и могут притупить его эффекты, когда он уже попадает в организм.
Интересно, что команда Якобсона также предлагает витамин D в качестве потенциально полезного препарата против Covid-19. Витамин участвует в системе RAS и может оказаться полезным за счет снижения уровня другого соединения, известного как REN. Опять же, это может остановить формирование потенциально смертоносных брадикининских штормов. Исследователи отмечают, что витамин D уже помогает людям с Covid-19 . Витамин легко доступен без рецепта, и около 20% населения испытывают его дефицит . Если витамин действительно окажется эффективным в снижении тяжести брадикининовых бурь, это может быть простым и относительно безопасным способом снизить серьезность вируса.
Другие соединения могут лечить симптомы, связанные с брадикининовыми бурями. Гимекромон, например, может снизить уровень гиалуроновой кислоты, потенциально предотвращая образование смертоносных гидрогелей в легких. А тимбетазин может имитировать механизм, который, по мнению исследователей, защищает женщин от более серьезных инфекций Covid-19. Все эти потенциальные методы лечения, конечно, являются спекулятивными и должны быть изучены в строго контролируемой среде, прежде чем можно будет определить их эффективность и их можно будет использовать более широко.
Covid-19 выделяется как масштабом своего глобального воздействия, так и очевидной случайностью множества его симптомов . Врачи изо всех сил пытались понять эту болезнь и придумать единую теорию того, как она работает. Хотя гипотеза брадикинина пока еще не доказана, такая теория существует. И, как и все хорошие гипотезы, он также дает конкретные, проверяемые прогнозы - в данном случае - реальные лекарства, которые могут принести облегчение реальным пациентам.
Исследователи сразу же отмечают, что «тестирование любого из этих фармацевтических вмешательств должно проводиться в хорошо спланированных клинических испытаниях». Что касается следующего шага в этом процессе, Якобсон ясно дал понять: «Мы должны донести это послание». Находка его команды не вылечит Covid-19. Но если методы лечения, которые он указывает, окажутся успешными в клинике, вмешательства, основанные на гипотезе брадикинина, могут значительно уменьшить страдания пациентов и потенциально спасти жизни.


Связь коронавирусной инфекции с половыми различиями
Существует генетическая разница, опять же связанная с генотипом АПФ2.
 Цитата
« Распространенность гипертрофии правого желудочка у пациентов с ХОБЛ увеличивается не только с тяжестью обструкции дыхательных путей, но и с рядом других факторов, таких как возраст, гипоксемия, задержка CO 2 и полицитемия, мы проанализировали влияние этих возможных смешивающих переменных на ассоциации между генотипами АПФ и электрокардиографическими доказательствами гипертрофии правого желудочка. Средние значения Pa CO 2 , Pa O 2 , FEV 1 (% от пред.), Sa O 2 и возраст существенно не отличались у пациентов с генотипом DD и у пациентов с генотипом без DD. Однако среднее значение Ht было значительно выше как в группе пациентов в целом, так и в мужской подгруппе с генотипом DD по сравнению с пациентами без генотипа DD (в среднем 44,7 и 42,7%; в среднем 45,1 и 42,9% соответственно). . Более высокий гематокрит, зарегистрированный для всей группы пациентов с генотипом DD по сравнению с пациентами с генотипом не-DD, может быть объяснен более высоким гематокритом в мужской подгруппе. Хотя эти средние значения Ht находятся в пределах нормы, а средние различия невелики, повышенное Ht может потенциально способствовать повышению давления в легочной артерии у пациентов с ХОБЛ с генотипом DD. Однако повышение Ht будет связано с повышенной гипертрофией правого желудочка. Поскольку мы обнаружили отрицательную связь между генотипом ACE DD и гипертрофией правого желудочка, нормализация данных для Ht приведет к еще более сильной отрицательной связи между генотипом ACE DD и гипертрофией правого желудочка. Генотип ACE DD был отрицательно связан с гипертофией правого желудочка, но только у пациентов мужского пола. Интересно, что генотип ACE DD недавно был обнаружен как ген-кандидат, специфичный для пола, для системной гипертензии , хотя в этом исследовании генотип ACE DD был положительно связан с системной гипертензией.[27.]
У пациентов женского пола не было обнаружено связи между генотипом DD и электрокардиографическими признаками гипертрофии правого желудочка. Хорошо известно, что женский пол является кардиозащитным фактором, и появляется все больше доказательств того, что эстрогены модулируют развитие сердечной гипертрофии. Эстрадиол защищает от ремоделирования легочных сосудов и гипертрофии правого желудочка у самцов крыс, получавших монокроталин .Наконец, было показано, что лечение эстрадиолом ослабляет вызванную гипоксией вазоконстрикцию в легких ягненка . Поэтому мы считаем, что, хотя большинство пациенток в этом исследовании находились в постменопаузе, эстрогены могут маскировать или замедлять потенциальную связь между генотипом АПФ и гипертрофией правого желудочка у пациенток с ХОБЛ.[27.]
   Еще одной функцией этого  фермента, АПФ2  является  способность  гидролизовать  апелин-13 и динорфин-13[8] .  Апелин   обладает положительным инотропным воздействием на сократимость  миокардиальной ткани; преимущественно действие апелина выражено при воздействии на повреждённую ткань. In vivo апелин локализован в эндокарде правого предсердия. [32.] Вероятно,  вследствие того, что апелин располагается в правом предсердии,  при генотипе  DD  будет высокая сократительная способность миокарда правого предсердия  и выявляется отрицательная связь между содержанием АПФ2 и развитием   гипертрофии миокарда  правого желудочка.
Пациенты, несущие аллель D (DD и ID), были значительно моложе и имели значительно более высокий ОФВ 1 (% pred), чем пациенты с генотипом II. Более молодой возраст и более высокий ОФВ 1 (% пред.) Теоретически могут означать меньшую гипертрофию правого желудочка по сравнению с пациентами старшего возраста и пациентами с более низким ОФВ 1 (пред.%). Однако в настоящем исследовании не было выявлено связи между наличием аллеля D (генотип DD и ID) и наличием или отсутствием электрокардиографических свидетельств гипертрофии правого желудочка.» [27.]
Какие выводы можно сделать относительно COVID-19 из этих данных?
Первое: мужчины имеют большую предрасположенность к тяжелому течению COVID—19 потому, что только у мужчин существует прямая зависимость между наличием аллеля DD  и  развитием сердечно-сосудистой   патологии.  Второе:  у них более высокий гемоглобин, гематокрит, то  есть изначально больше  содержание железа в эритроцитах. Третье:  повышение  давления ведет при ковиде усиление диапедеза эритроцитов, повышение вероятности  ангионевротического  отека  легких. 
 Авторы Сайгитов Р.Т.,  Глезер М.Г., Семенцов Д.П. и Малыгина Н.А.,  изучив и сравнив  ассоциацию ID полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента(АПФ) с развитием и течением острого коронарного синдрома. Материал и методы. В проспективном исследовании анализировались госпитальные и постгоспитальные (в течение 1 года) исходы у больных (n=376) инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией (НС) и их связь с ID полиморфизмом гена АПФ. Результаты. Риск развития ИМ с зубцом Q у больных с DD генотипом гена АПФ превыщал аналогичный у носителей ID и II генотипов в 2,1 и 2,5 раза соответственно. Напротив, эпизоды НС у таких больных регистрировались значительно реже 24,8%, 45,8% и 52,3% больных с DD, ID и II генотипами (df=2; р  [!3.]
 Связь  коронавирусной  болезни с  расовыми признаками
Процент афроамериканцев среди заразившихся коронавирусом и умерших от Covid-19 непропорционально выше, чем их доля среди населения США в целом, следует из данных в нескольких американских штатах.  Их уровень смертности почти в 2,5 раза выше, чем у белых, и в 2 раза выше, чем у латиноамериканцев и азиатов. Несмотря на то, что они составляют лишь 13% от населения страны, на них приходится 25% смертей от Covid-19. Администрация Дональда Трампа возлагает большую часть ответственности за эту диспропорцию на самих чернокожих. Чиновники рассуждают о вредных привычках погибших и намекают на их нездоровое питание и образ жизни. Однако никто не размышляет относительно «основ американской расовой кастовой системы, которая прочно укоренилась в стране», считает Джабали.  В Вашингтоне, округ Колумбия, чернокожие составляют 44% населения, но на них приходится 80% смертей от коронавируса. Афроамериканцы в Мичигане и Миссури составляют 14% и 11% населения, но при этом среди жертв коронавируса их 42% и 39% соответственно. [14.]
  Однако, например, из статистики штата Иллинойс и тамошнего мегаполиса Чикаго явствует, что от нового коронавируса чернокожие страдают заметно сильнее. Среди жителей Чикаго чернокожие составляют 30%. Однако среди инфицированных коронавирусом их половина, а доля среди умерших (по состоянию на утро среды 118 человек) составляет около 70%. В Иллинойсе в целом чернокожие составляют 15% населения, но на них приходится 28% подтвержденных случаев и 43% смертей.      Аналогичная картина наблюдается в штатах Висконсин, Мичиган, Луизиана, Северная и Южная Каролина, пишет New York Times.      Как отметила в интервью Washington Post комиссар по здравоохранению Чикаго Эллисон Арвади, продолжительность жизни темнокожих жителей города в среднем почти на девять лет меньше, чем у белых чикагцев.     Многочисленные исследования показывают, что заболеваемость диабетом среди чернокожих жителей Чикаго в два раза выше, чем у белого населения, а смертность от заболеваний легких выше почти на 20%  У каждого пятого афроамериканца повышенное кровяное давление, что на четверть выше, чем среди белых жителей Чикаго. Выше  мы привели цитаты результатов исследований, которые подтверждают различия  генотипических особенностей гена АПФ2   и  расовых различий в формировании кашля при приеме ИАПФ,  расовые различия  в  формировании АГ, ИБС,  сахарного диабета  в  связи с особенностями генотипа АПФ2.
Все это - факторы риска, статистически коррелирующие с тяжелым течением болезни Covid-19.     [16.]
 На  основании  этого  необходимо сделать вывод, что повышенная смертность среди  афроамериканцев  связана  отнюдь не  с плохими условиями  жизни.  Более важное значение имеет   предрасположенность вследствие генетических особенностей  АПФ2, преобладающей  среди лиц черной расы. Об этом прямо свидетельствуют и исследования частоты проявления побочных эффектов ИАПФ у этой группы.  Кроме того, следует отметить, что социальная дисциплина черного населения, в целом, ниже, и в результате этого повышаются риски заражения.
Связь тяжелого течения COVID – 19  с  некоторыми  группами крови
Такая зависимость существует не только для COVID – 19, она есть и при других заболеваниях.  Так,  В ряде случаев была выявлена взаимосвязь между группой крови и риском развития некоторых заболеваний (предрасположенность).
Согласно результатам исследований, опубликованным в 2012 году группой американских учёных под руководством проф. Лу Ки (Lu Qi) из Института здравоохранения Гарвардского университета (Harvard School of Public Health), лица с группой крови A (II), B (III) и AB (IV) имеют бо;льшую предрасположенность к сердечным заболеваниям, чем лица с группой крови О (I): на 23% для лиц с группой крови AB (IV), на 11% для лиц с группой крови В (III) и на 5% для лиц с группой крови A (II).
Согласно другим исследованиям, у лиц с группой крови В (III) в несколько раз ниже заболеваемость чумой. Имеются данные о взаимосвязи между группами крови и частотой других инфекционных заболеваний (туберкулез, грипп и др.).[16.]
У лиц, гомозиготных по антигенам (первой) группы крови 0 (I), в 3 раза чаще встречается язвенная болезнь желудка.
У обладателей крови группы B (III) выше, чем у первой или второй группы, риск тяжелого заболевания нервной системы — болезни Паркинсона. 
Первыми заинтересовались свертываемостью разных групп крови британские ученые из Оксфордского Регионального центра переливания крови. В 1964 году они изучили образцы крови 232 мужчин и 178 женщин, предварительно разделив их на две категории: I группа и все остальные (не-I). Исследования in vitro показали, что в не-I группах крови концентрация VIII фактора свёртывания на 8% выше, чем в I. Исходя из полученных данных, учёные предположили, что у представителей всех групп крови, кроме I, имеется повышенный риск развития ишемической болезни сердца.[16.]
 Гипотеза британцев не осталась незамеченной, и в 1975 году итальянские исследователи решили соотнести разные сердечно-сосудистые заболевания с группами крови больных. Они проанализировали данные 746 пациентов с артериальной гипертензией (АГ), 3.258 пациентов с врождёнными пороками сердца и 1.047 пациентов с приобретёнными. Группы крови классифицировали по системе АВО. Результаты получились неоднозначными:
артериальная гипертензия чаще возникает у мужчин со II группой крови, реже с III (что любопытно, эта закономерность прослеживалась только у мужчин!);
инфаркт миокарда значительно чаще развивается у пациентов со II группой крови, а реже с I (независимо от полаК середине 1980-х годов сомнений в том, что II группа крови как-то связана с ИБС, уже не было. Однако остался вопрос: не является ли эта связь косвенной? Ответ на него 1985 году получили немецкие учёные из Института геронтологии города Нюрнберга. В исследование было включено 3100 пациентов с ИБС, за время наблюдения у 450 из них развился инфаркт миокарда. Чтобы выяснить, не влияют ли на связь между II группой крови и ИБС другие факторы риска (гипертония, сахарный диабет, курение, гиперлипидемия и пр.), учёные поочерёдно исключали из исследования пациентов с каждым из этих факторов – и проверяли распределение групп крови среди оставшихся. Каждый раз II группа крови оставалась доминирующей! После исключения последнего фактора риска преобладание пациентов со II группой стало даже более выраженным, чем изначально. [16.]
  В 1990 году учёные из Королевского Лазарета Эдинбурга вернулись к теории и продемонстрировали, каким образом группа крови может стать фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. предположили, что между расположенными в эндотелии «удлиненными» олигосахаридными антигенами и холестерином плазмы. Дело в том, что поверхностные эритроцитарные антигены, определяющие группу крови, являются олигосахаридами, а эритроциты не-I группы крови имеют дополнительную углеводную субъединицу. Эти антигены встречаются во всех тканях организма, в том числе и в эндотелии сосудов. Учёные обнаружили, что, кроме повышенной концентрации VIII фактора свёртывания, в крови пациентов с не-I группой повышен уровень холестерина. Они есть взаимное влияние, которое и объясняет большую частоту развития сосудистых патологий у пациентов с не-I группой. Таким образом, круг «подозреваемых» групп крови снова расширился: II, III, IV. [16.]
 В 1994 году британские учёные из госпиталя Святого Варфоломея (Лондон) опубликовали работу с результатами 16-летнего наблюдения за 1393 мужчинами 40-64 лет. За это время было зафиксировано 178 случаев ИБС. Оценка отдалённых результатов показала, что IV группа крови представляет собой наибольший риск развития ИБС по сравнению с другими группами, особенно в отношении смертельного исхода.  В том же же году польские учёные провели еще одно «чисто мужское» исследование, в котором участвовали 200 мужчин, перенёсших аортокоронарное шунтирование. Результат – случаи наиболее распространённого атеросклероза наблюдаются у пациентов с IV группой крови. Похоже, риск сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин все-таки связан с IV группой крови.[16.]
 2001 год: пакистанские исследователи опять доказывают, что у больных (по половому признаку их не делили) с ИБС и инфарктом миокарда II группа крови встречается чаще других (а I – реже других). [16.]
 «Чисто женское» исследование в 2002 году провели литовские исследователи. Они наблюдали 441 женщину, страдающую атеросклерозом. Учёным удалось обнаружить, что чаще всего болеют женщины с III группой крови, а I, наоборот, связана с наименьшим риском атеросклероза. Никаких данных, подтверждающих связь II и IV групп крови с атеросклерозом у женщин, обнаружено не было. [16.]
 . 
Над этой проблемой врачи бились давно, практически с момента открытия групп крови.  Безусловно, интересна зависимость группы крови и предрасположенности к ССЗ. Многочисленные исследования из стран Европы, Америки и Азии, проводимые со второй половины прошлого века, сумели установить такую связь.
Доказана связь группы крови и риска развития ССЗ.
Связь достаточно полно отражена в литературном обзоре российских коллег, выстроенном в хронологическом порядке, где более поздние исследования подтверждают ранние.
I (0) группа:
Практически все исследователи считают ее самой безопасной группой крови в отношении ССЗ.
II (А) группа:
Ее обладатели чаще страдают артериальной гипертензией, стенокардией и инфарктом миокарда (исследования: Италия, 1975; Норвегия, 1980; Германия 1980; Пакистан, 2001; Тайвань, 2012; США 2012).  (И выявлено, что люди со второй группой крови чаще получают проблемы при COVID -19.)
III (В) группа:
В ней заложена предрасположенность к развитию стенокардии (СССР, 1978; Англия, 1990; Палестина, 2009).
IV (АВ) группа:
Повышенный риск развития артериальной гипертензии (по данным И.И. Сапожникова – на 46 %; СССР, 1977), ишемической болезни сердца (Англия, 1994; США, 2012).
У пациентов группы не-0 отмечается повышенный уровень факторов свертывания крови (фактора Виллебранда и VIII фактора).
Превышение уровня, по данным разных исследователей, составляет 8-25 % от уровня группы 0. Это ведет к гиперкоагуляции (повышенной свертываемости), тромбообразованию, а значит, к инфаркту и инсульту. Кроме того, люди с II (А) группой характеризуются более высоким уровнем «плохой» фракции холестерина. А при IV (АВ) группе повышена склонность к развитию воспалительного процесса в стенке сосудов.   [16.]
 На основании этого  можно предположить, что повышенный риск  заболевания COVID – 19  у лиц со второй  группой крови  может быть связан с особенностями свертывающей системы крови, вследствие чего наблюдается более частое и выраженное  формирование пневмоний и ДВС  синдрома. Так же  доказано,  что у них   чаще встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы, которые делают течение COVID-19 значительно тяжелее, с осложнениями и более частыми летальными исходами.


Никотин и  COVID – 19
У курильщиков развивается физическое привыкание к поступлению никотина  в организм, вследствие чего, во-первых, снижен синтез собственного ацетилхолина, во-вторых, снижено количество Н-холинорецепторов, так как избыток поступления в организм никотина подвергается компенсаторной регуляции.
Табакокурение играет не последнюю роль в деле становления патогенного симптома. (ржавой мокроты) В большинстве случаев имеет место разрыв мелких кровеносных сосудов, капилляров и выход небольшого количества крови. Поскольку объем ее не велик, при отсутствии большого количества слизи в бронхах, гематологическая жидкость успевает полностью окислиться, превратившись в оксид железа (собственно, ржавчину).
Другая причина может заключаться в повышении проницаемости капилляров у курильщиков. Подобное встречается повсеместно и тем чаще, чем больше стаж курения у того или иного пациента.  Почему же тогда из Китая, Франции и от других исследователей приходят сообщения  о том, что заболеваемость среди курильщиков и смертность едва  ли не на  порядок ниже?
 Исходной точкой данной темы стало информационное сообщение Европейского журнала аллергии и клинической иммунологии, в котором говорилось об обследованиях китайских пациентов, заразившихся коронавирусом еще на заре эпидемии и выводах по поводу ничтожно малого процента курильщиков, среди заболевших.
Известно, что люди имеющие проблемы с дыхательной системой (астма, аллергии, ХОБЛ) наиболее подвержены ряду вирусных заболеваний, которые как раз и «бьют» по их слабому месту. Поэтому в случае с коронавирусом полученные результаты удивили исследователей. Никто из заболевших COVID-19 не страдал астмой и аллергией, а на ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких) пришлось всего 1,4%.
Позже  во  Франции подтвердились эмпирические данные Китайских ученых  о том, что курение снижает риск заражения и развития  тяжелых форм
 Проводившееся исследование в одной из крупных больниц Парижа исходило из предположения, что некое вещество, входящее в состав табака, скорей всего это никотин, защищает курильщиков от коронавирусной инфекции.Группа исследователей провела опрос 480 пациентов больнице Piti;-Salp;tri;re, у которых подтвердилась коронавирусная инфекция. 350 из них было госпитализировано, остальные с легкой формой заболевания лечились дома. Оказалось, что из этих пациентов, получавших лечение в больнице, средний возраст которых 65 лет, было только 4,4% курящих. А среди тех, кого отпустили домой на лечение (средний возраст 44 года), было лишь 5,3% курящих.Установлено, с учетом возраста и пола, что количество курящих среди больных Covid-19 было значительно меньше, чем в общей популяции. Так, по оценкам французского органа здравоохранения Sant; Publique France, курят во Франции около 40% людей в возрасте 44-53 лет, и 8,8-11,3% людей в возрасте 65-75 лет. Результаты подтверждают китайское исследование, опубликованное в конце марта в Медицинском журнале Новой Англии, которое показало, что только 12,6% из 1000 человек, инфицированных этим вирусом, были курильщиками, в то время как количество курильщиков в Китае составляет около 28%.  [18.]
Во Франции данные из парижских больниц показали, что из 11000 пациентов, поступивших в больницу с Covid-19, 8,5% были курильщиками.Общее количество курильщиков во Франции оценивается примерно в 25,4%.  [18.]
Проанализировав это соотношение, ученые выдвинули две теории. Первая - никотин может предотвратить заражение организма коронавирусом. Вторая - никотин может защищать иммунную систему от чрезмерно острой реакции на вирус. В обоих случаях, никотин может оказывать благоприятное воздействие на организм при заражении COVID-2019.  [18.]
Механизм возникновения такой зависимости был подробно изучен учеными из США, которые установили, что в головном мозге человека находится как минимум 5 видов никотиновых  ацетилхолиновых  рецепторов и на каждый из них никотин оказывает влияние разной степени выраженности. Самая высокая чувствительность к никотину выявлена у дофаминовых рецепторов, которые обеспечивают «чувство удовольствия» в мозгу человека и именно они «виновны» в развитии никотиновой зависимости. Н-холинорецепторы активизируют и другие реакции, в результате чего никотин стимулирует выброс дофамина, глутамина (главного возбуждающего вещества в головном мозге), серотонина (гормона «радости»), катехоламинов (адреналина и норадреналина – гормонов «стресса»). Это приводит к временному повышению настроения, улучшению когнитивных функций у курящего, вызывает мнимый прилив сил и энергии. [18.]

Давайте попробуем ответить на эти вопросы.
Сначала  мы процитируем две  отличные статьи по исследованию действительных особенностей никотина, о которых мы редко вспоминаем, присоединив это вообще-то обладающее фармакологической активностью вещество к запретным плодам,  а затем   привлечем  все  оставшиеся  возможные ответы на этот вопрос. 
   Что касается  курения, то так же  его сдерживающий эффект,  вероятнее всего,  связан не только  с  содержанием  одновалентных  металлов  в  сигаретах, таких как  Калий  и  Натрий,  но  и  с   тем, что никотин,  как  -холиномиметик,  вызывает  холиномиметические эффекты  во внутренних органах,  в  том числе  прямую  фармакологическую  эрекцию  пениса  и  клитора,  а  мы    вполне убеждены  в  положительном эффекте  связанных  с сексом  действий   как  помогающих  выделению  эндогенных опиатов   и  дофамина.   

Фармакологическое  действие никотина  - н-холиномиметическое.
Взаимодействует с периферическими (в т.ч. расположенными в синокаротидной зоне, вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников и нейромышечных пластинках) и центральными н-холинорецепторами. В низкой концентрации возбуждает их, в высокой — блокирует. В ганглиях первая фаза (возбуждение) связана с деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) — с конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. В ЦНС влияет на содержание и модулирует высвобождение ацетилхолина, норадреналина, серотонина и других медиаторов в окончаниях нейронов. Уменьшает секрецию СТГ и гонадотропинов, повышает — катехоламинов и АДГ. Способствует высвобождению эндорфинов. Действие на ЦНС (возбуждение или угнетение) зависит от доз, интервалов между ними и психологического состояния человека. Небольшие дозы возбуждают ЦНС, в т.ч. рвотный центр. Никотин может вызвать тремор и судороги. Стимулирует дыхательный центр (рефлекторно с хеморецепторов синокаротидной зоны и непосредственно).
Действие на сердечно-сосудистую систему обусловлено активацией симпатических влияний: тахикардия (возможна желудочковая экстрасистолия), повышение АД, нарушение кровоснабжения органов и тканей (сужение сосудов), гипернорадреналинемия, повышение гликогенолиза и др. Никотин увеличивает сердечный выброс, усиливает работу сердца и повышает потребление кислорода миокардом. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению секреции (бронхиальных желез и кислого желудочного сока) и тонуса гладких мышц бронхов и ЖКТ. Облегчает нервно-мышечную передачу. Повышает содержание в крови жирных кислот и адгезивную способность тромбоцитов.
Влияние на внутренние органы небольших доз никотина, поступающих в организм при курении, обусловлено в основном рефлекторным действием (стимуляция хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты). К никотину постепенно развивается привыкание. [18.]
Кроме  этого, у курильщиков  почти всегда  присутствует  спазм  бронхиол, ведь  это   является   одним из  эффектов  действия никотина.  Возможно, поэтому  коронавирус  проникает  в  альвеолы  легких  с  трудом  у  курильщиков и  больных  астмой, аллергическим ринитом и атопическим дерматитом, а так же с ХОБЛ, ведь  у таких пациентов есть признаки бронхиальной обструкции,  которая  в данном   случае  оказывается  физическим  препятствием  к  проникновению   коронавируса  в нижние дыхательные пути.      Однако, при развитии пневмонии и осложнений состояние сразу будет резко ухудшаться, так как легочная ткань у курильщиков  поражена  типичными процессами. [18.]
Еще один потенциальный механизм воздействия курения – попадание сажи в дыхательные пути. Гиалуроновая кислота, обильно пропотевающая  в  альвеолы  при отеке легких,  вспенивается  дыханием,  и пена эта забивает дыхательные пути. Сажа обладает свойством нарушать поверхностное натяжение,  мельчайшие частички сажи,  попадая  в  состав мокроты и слизь в бронхах, нарушают пенообразование.  [18.]
Так же есть мнение, что у курильщиков вследствие того, что альвеолярный аппарат обычно страдает, альвеолы раздуты,  часто  встречается  фиброз, бронхоэктазы,  говорить о сохранной функции синтеза АПФ2 в столь  измененных органах и тканях трудно.
Обезболивание
Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионин-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое воздействие, в том числе дает обезболивающий (антиноцицептивный) эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН оси). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована ;4;2 и ;7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована ;4;2, но не ;7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы ;7, а не ;4;2. Антагонист опиоидных рецепторов — налоксон (NLX) — вызывает вывод никотина после его повторного введения. NLX-индуцированный вывод никотина ингибируется введением антагониста ;7, но не антагониста ;4;2. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы через ;7 nAchRs [19.]
Оксидативный стресс и апоптоз
Конечно, эти процессы относятся к курению вообще, сам же никотин в этом не виноват. Однако раз уж речь о них зашла, давайте разберемся. Да,окислительный стресс есть: в сигаретном дыме содержатся монооксиды азота и углерода, а также масса других веществ (вот среди них как раз есть «персонажи» из реестра канцерогенов) — вплоть до смол, которые просто не дают нормально осуществлять газообмен в легких. Конкретно же апоптоз происходит вследствие активации каспазы-3 активными формами кислорода. Кстати, этот каскад успешно блокируется аскорбиновой кислотой. Сам же никотин не состоит в списке канцерогенных веществ и апоптоз мало того, что не вызывает — он его даже предотвращает. Он вообще оказывает больше цитопротекторное действие, особенно на нейроны. Курение само по себе является этаким иммуносупрессивным фактором, и, угнетая иммунный ответ, повышает вероятность развития различных опухолей . Никотин же ему в этом... помогает (рис. 9). Оказывая цитопротекторный эффект, он защищает раковые клетки от гибели, а если опухоль уже образовалась — даже потенцирует ангиогенез. Протекторный эффект никотин оказывает на всех клеточных и субклеточный уровнях: к примеру, один из механизмов предотвращения апоптоза — проникновение никотина внутрь клетки, связывание с мембраной митохондрий и блокировка образования в ней пор, которые могли бы запустить апоптоз . [19.]
И еще про иммунитет
Большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет, помимо влияния на синтез глюкокортикоидов. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Отделим зерна от плевел: никотин снижает системный иммунитет, с локальным же всё сложнее. Например, никотин оказывает защитный (то есть противовоспалительный) эффект в отношении толстой, но не подвздошной (!), кишки при язвенном колите и болезни Крона, а также при колите, вызванном токсином А Clostridium difficile, снижая уровеньсубстанции Р и других провоспалительных пептидов . При ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в избытке (имеются в виду контрольные группы с ожогами не менее 30% поверхности тела — тогда воспалительная реакция носит системный характер) . В развитии сепсиса важнейшую роль играют Toll-подобные рецепторы. Путем интраперитонеального введения никотина (400 мкг/кг) было выяснено, что он ингибирует эти рецепторы посредством взаимодействия с ;7 nAchR и активации фосфоинозитид-3-киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения, вопрос спорный .
Посредством тех же ;7 nAchR, как ни удивительно, никотин облегчает течение ожирения. Как ни парадоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но... ожирение характеризуется хроническим воспалением в подкожной жировой клетчатке, которое никотин тоже подавляет. К тому же у курящих диабетиков и курящих людей с избыточной массой тела реже встречается язвенный колит, тоже связанный с локальным воспалением . Тем же противовоспалительным путем, через ;7 nAchR, он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами . Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.  [19.]


Экспрессия гена АПФ2 никотином – защитный фактор при COVID-19?

  Взаимосвязь между курением и инвазивностью SARS-CoV-2 в действительности сложная и противоречивая. Ранее считалось, что курение может снизить содержание ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2)- рецептора SARS-CoV-2, снижая тем самым риск заболевания; однако более поздние исследования показали, что курение сигарет повышает уровень АПФ2, и тем самым, вроде бы повышает риск развития заболевания.
В исследовании Leung JM и соавторов, опубликованное в ERJ впервые продемонстрировано повышение  экспрессии АПФ-2 в дыхательных путях у курильщиков и пациентов ХОБЛ, что согласуется с результатами других исследований. Хотя повышенная регуляция АПФ-2 может быть полезна для защиты от острого повреждения легких, хронически это может предрасполагать людей к повышенному риску коронавирусной инфекции, которая использует этот рецептор для проникновения в эпителиальные клетки. Это может частично объяснить повышенный риск вирусной инфекции дыхательных путей у активных курильщиков и связанных с вирусом обострений у людей с ХОБЛ.
Авторы статьи, опубликованной в журнале Toxicology Reports  утверждают, что нет доказательств того, что повышенная регуляция АПФ2 связана с повышенной восприимчивостью или тяжестью COVID-19. Фактически активация АПФ2, по-видимому, защищает от повреждения тканей, вызванного SARS-CoV-2». [20.]
 
Влияние никотина на организм опосредовано через Н-холинорецепторы. Так же в  формировании  влечения  к употреблению никотина обусловлено его участием в процессе высвобождения эндогенных опиатов. И в патогенезе COVID – 19 именно это обстоятельство играет важную роль, как и высвобождение допамина. Ниже об этом пойдет речь.
Вследствие многогранности действия фермента АПФ2, участвующего в обмене эндорфинов, вследствие стрессового  воздействия на психику факта заболевания опасной инфекцией,  из-за  гипериммунного ответа и других патологических воздействий COVID – 19  возникает состояние  значительного дефицита  эндогенных опиатов, которое частично разрешается никотином.
Фармакокинетика никотина
Попадая в легкие на капельках смолы никотин откладывается в мелких дыхательных путях и альвеолах. Быстрая абсорбция в кровеносное русло позволяет достигать ЦНС за 8 секунд. Его концентрация в мозге уменьшается через 20-30 минут после прекращения курения в результате распределения по другим тканям организма. В норме 80-90% никотина метаболизируется печенью, легкими и почками, а период полувыведения составляет около 2:00. Никотин и его метаболиты, исключая котинину, быстро экскретируются почками.[21.]
Механизм действия никотина
Действие никотина на холинергические и никотиновые рецепторы в ЦНС, нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях обусловливает развитие зависимости от него и физикальные симптомы этого явления. Стимуляция и нейроадаптация дофаминергических нейронов мезолимбической системы обусловливает развитие толерантности и проявления абстинентного синдрома. Трудности связаны с отказом от курения, потребностью в никотинизации и непрерывном употреблении табака является результатом нейроадаптации вышеуказанных отделов мозга.  [21.]
  «Дофамин жизненно важен для скоординированных движений и ассоциативного обучения, связанного с поведенческим подкреплением.Здесь мы показываем, что точное перекрытие дофаминергических и холинергических волокон полосатого тела лежит в основе мощного контроля высвобождения дофамина с помощью постоянной активности никотиновых рецепторов. В срезах полосатого тела мышей никотиновые антагонисты или истощение эндогенного ацетилхолина снижали вызванное высвобождение дофамина на 90%. Никотин в концентрации, которую испытывают курильщики, также регулирует высвобождение дофамина. У мутантных мышей, лишенных никотиновой субъединицы ;2, вызванное высвобождение дофамина было резко подавлено, и у этих мышей не было обнаружено холинергической регуляции высвобождения дофамина.Результаты открывают новые перспективы при рассмотрении никотиновой зависимости и высокой распространенности курения среди шизофреников.» [22.]

Итак, теперь еще  об одном основном механизме положительного  действия никотина при COVID-19
Вот очень добросовестная статья о взаимосвязи ХОБЛ и курения:
 «Хотя курение табака является основным фактором риска хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), только у части курильщиков развивается это заболевание. Мы исследовали взаимосвязь между полиморфизмом вставки (I) - делеции (D) в гене ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и риском развития ХОБЛ у курильщиков путем определения распределения генотипов АПФ (DD, ID и II) у 151 человека. курильщики мужского пола на протяжении всей жизни. У 74 курильщиков развилась ХОБЛ (62 ± 2 года; эталонный ОФВ 1 44 ± 6%), тогда как у остальных сохранилась нормальная функция легких (56 ± 2 года; эталонный ОФВ 1 95 ± 3%). Кроме того, мы генотипировали 159 мужчин, выбранных случайным образом из общей популяции. Распространенность генотипа DD была самой высокой ( p = 0,01) у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, и его наличие было связано с 2-кратным увеличением риска развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% от 1,1 до 5,5). Удивительно, но 151 человек в популяции курящих не продемонстрировал равновесия Харди-Вайнберга, в отличие от 159, набранных из общей популяции. Наши результаты показывают, что полиморфизм АПФ связан как с курением человека, так и с риском развития ХОБЛ.»[23.]
«Распределение генотипов АПФ у курильщиков, у которых развилась ХОБЛ, значительно отличалось ( p = 0,023) от пациентов с нормальной функцией легких  Как  и предполагалось, генотип DD оказался более распространенным у пациентов с ХОБЛ (36,5% против 16,9%, p = 0,01), а наличие генотипа DD у курильщика было рассчитано для увеличения риска в 2 раза. развития ХОБЛ (OR 2,2; IC95% 1,1–5,5).»[23.]
«Наблюдение   предполагает, что курение может быть связано с генотипом ACE. Фактически, избыток гетерозиготы (ID) был обнаружен у курильщиков ( p = 0,05) независимо от того, заболела ли у них ХОБЛ» [23.]
«Это исследование показывает, что генотип DD ACE связан с повышенным риском развития ХОБЛ у курильщиков и, что неожиданно, гетерозигота ACE более распространена у курящих людей.»
«Можно предположить несколько возможностей для объяснения более высокого риска ХОБЛ среди курильщиков, несущих генотип DD. Как обсуждалось ранее, наличие аллеля D увеличивает активность АПФ ( Rigat et al 1990 ; Busjahn et al 1998 ; Chagani et al 1999 ; Montgomery et al 1999 ) и, в свою очередь, вызывает более высокие уровни ангиотензина II (AII). Повышенные уровни AII будут способствовать воспалительной реакции, характеризующей ХОБЛ ( Barnes, 1999 , 2000 ), посредством (1) усиления экспрессии молекул адгезии эндотелия ICAM-1 и VCAM-1 ( Guba et al, 2000 ) и облегчения удержания нейтрофилов в легкие ( Селби и др., 1991 ; Китингс и Барнс, 1997 ), (2) активация респираторного выброса нейтрофилов и вклад в окислительный стресс ( Зафари и др., 1998 ), (3) усиление гиперчувствительности дыхательных путей ( Миу и др., 2000 ), (4 ) регулируют рост и миграцию гладкомышечных клеток сосудов ( Hatakeyama et al 1994 ), которые могут способствовать легочной гипертензии при ХОБЛ и (5) модулируют восстановление тканей и фиброз»
«Мы обнаружили, что наша курящая популяция находилась в состоянии неравновесия Харди-Вайнберга, и уверены, что это не было результатом ошибок генотипирования или стратификации населения по причинам, указанным ранее.
Существует ряд предположений, необходимых для оценки того, соответствует ли распределение генотипов в популяции требованиям равновесия Харди-Вайнберга, а именно, что ген расположен в соматической хромосоме, у организма есть дискретные поколения, есть случайное спаривание в пределах одной популяции. и бесконечный размер популяции (или достаточно большой, чтобы свести к минимуму влияние генетического дрейфа). Наконец, не должно быть опыта отсутствия отбора, мутации и миграции (потока генов). Мы считаем, что все применимо к исследуемым здесь популяциям; тем не менее, репликация разными исследователями в разных популяциях будет приветствоваться для выявления причинной связи между геном ACE и ХОБЛ. Отклонение от равновесия Харди-Вайнберга также происходит, когда критерии отбора основаны на генотипах восприимчивости к заболеванию, а не на независимо выбранных аллелях. Фактически, ассоциация маркер-заболевание может быть обнаружена путем тестирования неравновесия Харди-Вайнберга в маркерном локусе ( Nielsen et al 1998 ). Следовательно, для объяснения наблюдаемого у курильщиков избыточного генотипа ID   мы предполагаем существование неравновесия по сцеплению между признаком того, что вы курите всю жизнь, и локусом ACE. Эта интерпретация подтверждается недавним исследованием, показывающим, что полиморфизм ACE ID влияет на количество выкуриваемых сигарет в неделю ( Hubacek et al 2001 ).[23.]
Молекулярный гетерозис возникает, когда гетерозиготные субъекты по данному полиморфизму демонстрируют значительно больший или меньший эффект по признаку, чем у гомозиготных субъектов по любому из аллелей. Мы обнаружили молекулярный гетерозис у курильщиков, у которых значительная часть индивидов несла генотип ID   Здесь стоит отметить, что молекулярный гетерозис (и неравновесие Харди-Вайнберга) также был обнаружен в исследованиях гена рецептора дофамина D2 (DRD 2 ) у курящих мужчин ( Lee et al 2002 ; Lee 2003 )  Биологические основы никотиновой зависимости до конца не изучены, но хорошо известно, что никотин стимулирует центральный путь дофаминового вознаграждения ( Pontieri et al 1996 ; Pontieri et al 1998 ; Alcantara et al 2003 ). Подобно никотину ( Zhou et al 2001 ), ангиотензин II также модулирует высвобождение дофамина в полосатом теле ( Jenkins et al 1997 ; Zhou et al 2001 ), и вполне вероятно, что ген АПФ участвует в регуляции пути дофаминового вознаграждения. Это обеспечивает механистическую основу для интерпретации нашего наблюдения неравновесия Харди-Вайнберга и молекулярного гетерозиса у курильщиков.»
«Исследование показывает, во-первых, что наличие генотипа DD ACE увеличивает риск развития ХОБЛ у курильщиков, и, во-вторых, курение связано с неравновесием Харди-Вайнберга в аллельном распределении гена ACE, согласующимся с этим. роль в курении.»[23.]
Еще   цитата:
«Никотиновая зависимость (НЗ) - это гетерогенный фенотип со сложными генетическими факторами, которые могут варьироваться в зависимости от этнической принадлежности. Использование промежуточных фенотипов может прояснить генетические влияния и выявить специфические этиологические пути. Предыдущая работа с европейскими американцами показала, что четыре подшкалы первичных мотивов зависимости (PDM) (автоматичность, тяга, потеря контроля и толерантность) Висконсинского реестра мотивов курения представляют основные характеристики никотиновой зависимости и являются многообещающими промежуточными фенотипами для понимания генетических пути к ND. Однако ни одно исследование не рассматривало PDM как промежуточный фенотип у курильщиков афроамериканского происхождения, этнической популяции, которая демонстрирует уникальные паттерны курения и генетические вариации. В текущем исследовании 268 афроамериканцев, ежедневно курящих, прошли фенотипическую оценку и предоставили образец ДНК. Были изучены ассоциации между гаплотипами в кластере генов NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2, области гена, связанной с дофамином, ассоциированной с ND, промежуточными фенотипами PDM и ND.Связанные с допамином генетические вариации в генах DBH и COMT также рассматривались на исследовательской основе. Медиативный анализ был использован для проверки косвенного пути от генетической изменчивости к мотивам курения и к никотиновой зависимости. Вариация области NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 была в значительной степени связана с подшкалой автоматизма и, кроме того, автоматизм значительно опосредовал ассоциации между вариантами кластера NCAM1-TTC12-ANKK1-DRD2 и ND. DBH также был в значительной степени связан с автоматизмом, тягой и терпимостью; Автоматичность и толерантность также служили посредниками в отношениях DBH-ND. Эти результаты предполагают, что PDM, в частности автоматизм, может быть жизнеспособным промежуточным фенотипом для понимания связанных с допамином генетических влияний на ND у афроамериканских курильщиков. Полученные данные подтверждают модель, в которой предположительно дофаминергические варианты оказывают влияние на ND через влияние на модели автоматического рутинного курения.» [24.]   
Еще одна очень интересная цитата:
«Оказалось, что различий по генотипу и риску развития гипертонии между курящими и некурящими нет. В то же время среди курильщиков САД было выше у носителей аллелей DD, по сравнению с носителями аллелей II: 139.6 мм рт. ст. против 136.0 мм рт. ст. (р=0.04). Генотип АПФ на уровень ДАД не влиял. Риск гипертонии заметно повышался у курильщиков-носителей аллели D - как у гетерозигот (отношение шансов, ОШ, 1.4, р=0.05), так и у гомозигот (ОШ=1.5, р=0.02). У отказавшихся от сигарет носителей аллели D риск гипертонии становился таким же, что и у никогда не куривших.

"По-видимому, курение и носительство аллели D оказывают непосредственное влияние на развитие гипертонии", полагают ученые. "Вероятно, как курение, так и носительство аллели D способствуют распаду NO и продукции свободных радикалов, вызывая повреждение эндотелия и нарушение вазодилатации… Также курение может увеличивать активность АПФ в эндотелии за счет усиления экспрессии гена АПФ". В редакторской статье д-р Edward Johns (Университет Корка, Ирландия) пишет: "Schut и соавторы продемонстрировали, как внешний фактор, в данном случае курение, взаимодействует с генетическим полиморфизмом и вызывает развитие патологические состояния". [25.]   
На основании изложенных научных фактов мы можем почти  достоверно сообщить, что если у пациента отсутствуют тяжелые хронические изменения в легких,  то курение оказывает положительный эффект при заражении COVID-19.  Более того, так как  даже выявленных заражений наблюдается значительно меньше у курящих, то следует предположить, что у курящих, возможно,  CОVID-19  часто протекает без симптомов.  И механизмов этого  несколько. Мы привыкли считать, что  повышенный уровень АПФ2 будет риском,  но, как оказалось, при его изначально низком уровне  гораздо быстрее появляется риск развития ангионевротического отека вследствие повышения брадикинина. Так как курение способствует повышению АПФ2, то это снижает и риск. Образующийся Ангиотензин помогает выделению дофамина и сам служит гарантом сохранения тонуса сосудов, что препятствует развитию шока. Никотин высвобождает эндорфины  и поддерживает позитивные эмоции,  а  давно известно, что негативный стресс  поражает систему РААС,  развивается гипертензия, отеки,  а эти факторы так же являются негативными при COVID-19.
Но есть еще одна особенность никотина, которая еще нигде, даже в моих работах всерьез не прозвучала,  и она представляется тоже  действующей против коронавирусной болезни.
Действие никотина на другие отделы нервной системы состоит из двух фаз: начальной стимуляции и последующего подавления. Вегетативные ганглии являются первичными мишенями. В небольших дозах он их стимулирует, а при увеличении дозировки после короткой фазы стимуляции отмечается ганглионарная блокада. В нервно-мышечных синапсах стимулирующий компонент является минимальным по сравнению с дофаминергической системой. Большинству поджигателей для полного удовлетворения нужно не менее 10 сигарет или 10-40 мг никотина в сутки. [21.]
Поэтому никотин при коронавирусной болезни играет роль ганглиоблокатора легкого действия. Мы знаем, что  ганглиоблокатры  могут  быть средствами выбора при  Отеке легких и мозга на фоне повышенного артериального давления. Ганглиоблокаторы  расширяют периферические сосуды (и артериолы, и венулы), кровь депонируется на периферии, снижается ее приток к "правому" сердцу и разгружается малый круг кровообращения, уменьшается гидростатическое давление в сосудах легких и мозга. Расширение венул способствует уменьшению венозного возврата крови к сердцу, что улучшает условия его работы.  [28.]   Как  раз поэтому  кашель,  появляющийся при курении вследствие  перерыва в курении,  сначала  усиливается  при  закуривании,  а  потом  после «полного перекура»  исчезает.
Функция сердца, гладкой мускулатуры, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, секреция желез в основном поддерживаются парасимпатической системой. Блокада интрамуральных парасимпатических ганглиев тормозит стимулирующее влияние блуждающего нерва и снижает сокращения гладкой мускулатуры внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, бронхи и др.), то есть дает выраженный спазмолитический эффект. По этой же причине снижается секреция желез (слюнных, желудочно-кишечного тракта), учащаются сердечные сокращения, развивается паралич аккомодации. [28.] Как  раз спазмолитический эффект тоже полезен при COVID-19,  ведь из-за ангионевротического отека  сосуды сужаются,  и парадоксально, что  снижение тонуса  гладкой мускулатуры помогает  снять боль,  к тому же  значительная часть болевых  импульсов  проходит в головной мозг через рефлекторную дугу ганглиев,  а  никотин их блокирует.  Этим объясняется и психологическая защита никотина,  так как стресс из-за болезни им снимается.
 Уязвимость  молодых,  физически крепких людей
Мы видим, что иногда  от  коронавирусной болезни погибают молодые  спортсмены. И они так же  могут быть носителями генотипа II. Исследования показали, что различные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут оказывать различное влияние на спортивные результаты. Полиморфизм ACE I / D состоит из вставки (I) или отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интроне 16 гена. 6) Люди, несущие I-аллель, обычно имеют более низкие уровни АПФ, в то время как люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ. Люди, несущие D-аллель, имеют более высокие уровни АПФ, которые вызывают более высокие уровни ангиотензина II. Поэтому во время физических упражнений кровяное давление носителей D-аллеля будет повышаться быстрее, чем у носителей I-аллеля. Это приводит к снижению максимальной частоты сердечных сокращений и снижению максимального потребления кислорода (VO2max). Следовательно, носители D-аллеля имеют на 10% повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, D-аллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем.  С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низких уровней АПФ, более высокого максимального поглощения кислорода и, следовательно, повышенную выносливость. Аллель I чаще встречается у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на коротких дистанциях обнаруживают более высокую распространенность носителей D-аллелей в своей конкретной дисциплине, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости.  [26.]
Почему при COVID - 19  могут умереть молодые люди?  Как раз генетически  обусловленное  снижение  АПФ2  даже у тренированных людей может вызвать ухудшение, ведь  как  раз  мобильное  расходование АПФ2, наработанное  в условиях повышенных  требований  к организму,   служит  причиной ухудшения их  состояния.  Стресс во время болезни высвобождает большое количество АПФ2,  и  следственно, помогает коронавирусу, коронавирус его расходует и возникает дефицит АПФ2.  Организм, ожидая привычного эффекта  АПФ2, вместо этого получает его дефицит,  и происходит  срыв  в  ангионевротический отек.
«Аллель D полиморфизма I / D ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) связан с повышенными уровнями сывороточного и тканевого АПФ, повышением продукции вазопрессора ангиотензина II и сокращением периода полувыведения вазодилататора брадикинина . Некоторые сердечные и почечные заболевания, по-видимому, имеют худший прогноз у субъектов, гомозиготных по аллелю D, тогда как аллель I был связан с повышенной выносливостью  у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и альпинистов. Природа взаимодействия генов и окружающей среды между полиморфизмами ACE I / D и физической подготовкой, обзор последних результатов и обсуждение возможных лежащих в основе механизмов являются предметом этого обзора. [29.]

Какой-либо отдельной связи между физическими качествами и риском осложнений, здесь, скорее всего, нет. Мы будем видеть тот же механизм, то есть наличие аллелей DD,   II  или  ID,  так же будет действовать  большие риски у мужчин из-за  более высокого гемоглобина  и половых  особенностей  свертывающей системы крови,  большей частоты  гипертензий и сердечно-сосудистой   патологии.  Но возможно,  у спортсменов  с  генетической аллелью  II  будут   риски   по развитию  истощения  АПФ2.
 Некоторая  зависимость  ожирения от генотипа АПФ  и других имеющих значение в течении COVID-19 факторов
  Был  идентифицирован полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) человека, в котором инсерционный ( I ), а не делеционный ( D ) аллель связан с более низкой активностью АПФ в тканях тела и повышенной реакцией на некоторые аспекты физической подготовки. Мы изучали связь междуполиморфизмом вставки или делеции гена АПФ и изменениями в составе тела, связанными с интенсивной программой упражнений, чтобы исследовать метаболические эффекты местных ренин-ангиотензиновых систем человека. [31.]
Участники с генотипом II имели больший анаболический ответ, чем участники с одним или несколькими аллелями D, в отношении жировой массы (0,55 против -0,20 кг, p = 0,04 по биоимпедансу) и обезжиренной массы (1,31против -0 • 15 кг, p = 0,01 по биоимпедансу). Изменения морфологии тела при тренировках, измеренные другими методами, также зависели от генотипа.  [31]
 
Поддержание нормального уровня отрицательного заряда мембран эритроцитов является необходимым условием для сохранения физиологического агрегатного состояния крови, что обеспечивает адекватный кровоток на микроциркуляторном уровне и достаточное снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Снижение электрического потенциала эритроцитов приводит к ухудшению реологических свойств крови, затрудняет микроциркуляцию, способствует повреждению эндотелия сосудов, адгезии форменных элементов к сосудистой стенке и формированию микротромбов, что снижает активность обменных процессов в организме. Все это способствует прогрессированию атеросклероза и клинических проявлений ишемической болезни сердца, хронической болезни почек и цереброваскулярной болезни. Кроме того, в условиях нарушенного микроциркуляторного кровотока снижается биодоступность лекарственных препаратов, вследствие чего существенно снижается эффективность лечения больных [13].
нашем исследовании, оценивавшем ЭЗЭ при МС, выявлено статистически значимое снижение заряда эритроцитов, особенно, у пациентов с высокими степенями ожирения (II-III степени) и нарушениями липидного обмена. Подобные изменения функционального состояния эритроцитов могут быть обусловлены активацией процессов перекисного окисления липидов и пероксидацией липидов мемRational Pharmacotherapy in Cardiology 2018;14(3) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(3) 347 Figure 2. The level of electric charge of erythrocytes in patients with metabolic syndrome, depending on the degree of obesity Рисунок 2. Уровень ЭЗЭ у больных МС в зависимости от степени ожирения Figure 3. Correlation of the electric charge of erythrocytes with the total cholesterol level Рисунок 3. Корреляция ЭЗЭ с концентрацией ОХ r=-0.51; p
Складывается впечатление, что снижение ЭЗЭ у пациентов с МС можно рассматривать в качестве универсального маркера реологических нарушений, сопутствующих разнообразным метаболическим сдвигам, свойственным этому заболеванию. Электрический заряд эритроцитов, являющихся самыми многочисленными клетками крови в организме, связан с функциональным состоянием их мембраны и определяет агрегатную функцию крови. Этот показатель, по видимому, является важным патогенетическим фактором, участвующим в формировании осложнений при метаболических нарушениях, наиболее ярким представителем которых является МС. В связи с этим высказывается предположение о том, что ряд гемореологических параметров и, в том числе, поверхностный заряд эритроцитов могут рассматриваться в качестве сердечно-сосудистых факторов риска [21], что, однако, требует дополнительных исследований.
Таким образом, у пациентов с МС статистически значимо более низкий уровень электрического заряда эритроцитов выявляется при продолжительности заболевания более 5 лет. У этих пациентов статистически значимо более низкий уровень электрического заряда эритроцитов имел место при ожирении II-III степени. По сравнению со здоровыми добровольцами пациенты с МС и дислипидемией имели статистически значимо более низкий уровень электрического заряда эритроцитов. Выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между величиной электрического заряда эритроцитов и концентрациями общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Кроме того, у пациентов с МС и гиперфибриногенемией имелся статистически значимо более низкий уровень электрического заряда эритроцитов по сравнению со здоровыми добровольцами
 

Эндорфины  в  механизмах  защиты  при COVID-19
Итак, одно  из самых важных  звеньев патогенеза  является  огромный дефицит эндогенных опиатов,  точнее,  эндорфинов.  Этим фактором, возможно,  обусловлено появление болей в груди, связанных и не связанных с  нагрузкой,  развитие отека легких,  кардиалгий  и выраженного депрессивного синдрома.
Откуда эти явления  при   COVID – 19?
 Вернемся  к  основному пути проникновения  в  клетку  нового коронавируса,  через адгезию  к  АПФ2.  Еще одной функцией этого  фермента АПФ2  является  способность  гидролизовать  апелин-13 и динорфин-13[8] .  Апелин   обладает положительным инотропным воздействием на сократимость  миокардиальной ткани; преимущественно действие апелина выражено при воздействии на повреждённую ткань. In vivo апелин локализован в эндокарде правого предсердия.
Возможно, непосредственное участие АПФ2  в обмене  эндорфинов  и апелина,  а  так же   сопутствующее   развитие  тяжелой  психогенной   депрессии  приводит  к  обострению сердечно-сосудистой патологии, что становится непосредственной причиной смерти при  коронавирусной  инфекции.
При изучении влияния различных факторов  воздействия на патогенез  COVID – 19 мы рекомендуем  наблюдение  за   интенсивностью  сухого кашля  как маркера  эффективности  того или иного  средства.  Возникновение сухого кашля  при COVID – 19  связано  преимущественно  с  тем, что блокируется  АПФ2  связывающимися  с  его молекулой  коронавирусами.  Рост  активности  коронавируса  является  весьма  лабильным  процессом,   четко  коррелирующим  с  усилением сухого кашля. Как только  снижается  уровень АПФ2, возникают  процессы, связанные  с  его дефицитом, то есть развиваются шокоподобные и шоковые  реакции  вследствие недостатка Ангиотензина 2. Ухудшению предшествует сухой кашель.  Эти  наблюдения  могут   позволить  сделать предположение  о том, что и человек  способен  в течение какого-то времени   уживаться  с коронавирусом  без выраженного  синдрома  клеточного повреждения  альвеол  и  тяжелых  пневмоний,  если  уровень  АПФ2  будет низким, но не критически отсуствующим,  а его дефицит  и  угрозы  шоковых  реакций, отек легкого и др.  будут  компенсироваться  за счет   активации  других   механизмов  контроля  витальных функций   и  артериального  давления.
То есть, COVID-19  cопровождается   депрессивным синдромом различной степени выраженности, причина которого  в  нарушении нормальной  последовательности   синтеза  эндорфинов.
Уже доказано, что стресс и депрессии вызывают  нарушения в системе гемостаза  и  изменяют состояние эритрона.
Стресс - гемоконцентрация при депрессии


Опубликовано сб, 04/01/2020 - 12:33
   Связанные со стрессом изменения в симпатически опосредованных гемореологических факторах, связанных с вязкостью крови и гемоконцентрацией, такие как гематокрит и общий белок плазмы, могут обусловливать связь между стрессом и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная вязкость крови связана с ишемией сердца, инфарктом миокарда и некрозом, а также с инсультом.  Гемоконцентрация увеличивает риск ишемии и тромбоза. Повышенные уровни гематокрита и гемоглобина определены как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователями был показано, что эмоциональный стресс и хроническая тревога вызывают изменения в гемореологических показателях, возможно, из-за увеличения катехоламинов и повышения артериального давления. Эти изменения по-разному называются: стресс-гемоконцентрацией, стресс-полицитемией, относительной полицитемией, псевдополикитемией или ложной полицитемией и характеризуются повышенным отношением массы эритроцитов к плазме в результате уменьшения объема плазмы в присутствии нормальное количество эритроцитов. Показано, что инфузия катехоламинов приводит к снижению объема плазмы с параллельным повышением гематокрита, возможно, из-за увеличения системное давление и капиллярного гидростатического давления, которое отражает пассивное движение жидкости из капилляров.
  Стресс-гемоконцентрация, возможно, вызванная снижением объема плазмы во время психологического стресса, присутствует у пациентогв  с легкой и средней тяжестью большого депрессивного расстройства  После лечения антидепрессантами гемореологические показатели стресс-гемоконцентрации улучшаются и коррелируют с улучшением симптомов депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами может оказать положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания путем улучшения повышенной вязкости крови. Врачи должны знать о потенциальном влиянии мер гемоконцентрации и учитывать последствия сердечно-сосудистого риска у пациентов с депрессией.
  В литературе можно встретить исследования , в которых общий сывороточный белок , альбумин, а также эритроциты, гемоглобин (HGB) и гематокрит (HCT) свидетельствовали о депрессии. Не было выявлено никакой значительной корреляции между изменением показателя аппетита и изменением показателей гемоконцентрации.
https://vrach-aspirant.ru/articles/hematology/16155/

   В частности, показано, что при стрессе и различных патологиях в эритроцитарной мембране изменяется фосфолипидный состав: уменьшается содержание фосфатидилхолина, фософатидилэтаноламина, увеличивается доля лизоформ, при этом повышается уровень холестерина и изменяется их трансмембранная асимметрия, мембрана эритроцита теряет эластичность [10, 11].
Липидные молекулы, являясь важными структурными и функциональными компонентами мембран эритроцитов, регулируют подвижность и активность липидзависимых ферментов и внутримембранных белков, тем самым обеспечивая в клетке селективную проницаемость и нормальное функционирование мембранассоциированных ферментов, а также рецепторного аппарата [12].
В частности, изменяется активность Na,К-АТФазы, ингибируются ферменты, участвующие в метаболизме клеток, что нарушает процесс обмена веществ [11, 13].
Угнетение активности Na-K-АТФазы приводит к увеличению концентрации внутриклеточного Са2+ [14, 15]. Поступление избыточного количества Са2+ сопровождается изменением функций клетки и их формы [16].
Увеличение внутриклеточного кальция вызывает образование эхиноцитов, анактоцитов, стоматоцитов [17]. Изменение формы приводит к модификации поверхностного заряда.
При этом следует полагать, что перечисленные изменения носят обратимый характер. В частности показано, что изменения формы обратимы и связаны с уменьшением концентрации Са2+. При этом защита эритроцита от Са2+перегрузки определяется активацией Са-АТФазой [18].
Таким образом, эритроциты не ограничиваются функцией переноса кислорода и углекислого газа, а посредством чрезвычайно активной мембраны принимают участие в сохранении гомеостаза [19]. В свою очередь, ЭФПЭ, являясь функцией клеточных мембран и отражая состояние их метаболизма, может рассматриваться как маркерная характеристика состояния гомеостаза организма.
Подтверждением сказанному являются полученные ранее нами данные о типовых изменениях ЭФПЭ реализующихся через повышение содержания в крови стресс-реализующих гормонов [7, 13, 20].
Значения параметров количества лейкоцитов, СОЭ и ЭФПЭ варьирует согласованно. При этом целесообразно проводить комплексный анализ СОЭ и общего количества лейкоцитов, тогда как изменение ЭФПЭ может быть интегральным показателем развития патологического процесса и эффективности проводимой терапии.

Влияние  эндогенных опиатов на организм 
Иммуномодулирующая роль динорфинов определяется экспрессией к-рецепторов на клетках иммунной системы, аналогичных таковым в ЦНС [3]. Динорфины модулируют пролиферацию, продукцию антител, поглотительную и секреторную активность клеток естественного иммунитета, проявляя как про-, так и противовоспалительную активность [4]. Противоречивость и разнонаправленность эффектов, реализуемых через к-рецепторы (как, впрочем, и через другие типы опиатных рецепторов), обусловлены, главным образом, сложностью опиоидной системы и рецепторного аппарата, различной выраженностью экспрессии и распределения опиатных рецепторов.[33.]

  Наиболее полно действие p-эндорфина, как гормона, изучено на клетках иммунной системы: на Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и В-лимфоцитах. Показано, что на поверхности иммуноцитов экспрессируются три типа опио-идных рецепторов: 8 и к [9—13]. Р-Эндорфин оказывает двоякое действие на клетки иммунной системы: описан супрессирующий эффект P-эндорфина на фагоцитоз макрофагов, осуществляемый через опиоидные рецепторы [14]; согласно другим исследованиям, гормон оказывал ингибирующее действие на пролиферацию Т-лимфоцитов донора [15]; также было показано, что p-эндорфин снижал пролиферацию Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro, активированных фемагглютинином [16]. Это действие характерно для многих эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов) и морфина, алкалоидного опиоида, который оказывает ингибирующее действие на клетки иммунной системы [17]. В этом обзоре [17] приведены веские доказательства того, что морфин ингибирует функции натуральных киллеров, В-клеток, Т-клеток и фагоцитирующих клеток при введении in vivo. Прямое подавляющее действие наркотика показано и in vitro на фагоцитирующих клетках. Действие морфина исчезает в присутствии опиоидных блокаторов, это значит, что ингибирующее влияние осуществляется через классические опиоидные рецепторы. Действие опиоидов может быть прямым, непосредственно на иммуноциты, либо непрямым, осуществляющимся через нейрональные сигналы или через другие нейромедиаторы. Результаты выше приведенных работ позволяют предположить, что опиоиды, в том числе и р-эндорфин, оказывают ингибирующее действие на иммуноциты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами.  [34.]

На современном этапе развития сравнительно нового научного направления психонейроиммунологии большое значение придается высокоспецифичному опиоидному контролю иммунной функции. В этом отношении заслуживает внимания ц-опиоидергическая система, значимость которой показана в развитии опийной   и алкогольной зависимости, депрессии, тревожности   и других форм патологий ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера), сопровождающихся глубоким нарушением иммунного гомеостаза . Выявлены определенные закономерности, свидетельствующие о сопряженности иммунного реагирования и состояния ц-ОР, изменяющих свою функциональную активность при воздействии как эндогенных, так и более селективных синтетических лигандов. Несомненно, что первым шагом в раскрытии конкретных процессов, лежащих в основе формирования иммунного ответа под влиянием ц-опиоидов, были исследования, проведенные в системе ин витро. Не вдаваясь в детальный анализ многочисленных данных, отметим, что в этих условиях установлено далеко неоднозначное действие на различные иммунные показатели широко используемых селективных ц-агонистов пептидной (;-эндорфин, DAGO) и непептидной (морфин) природы. Так, их дозозависимые эффекты распространяются на продукцию lgM- и /gG-анти-тел (/gM-, /gG-АТ) к корпускулярным и растворимым антигенам, митоген-инду-цированную пролиферацию и соотношение регу-ляторных Г-лимфоцитов (Г-хедперы 1-го (Th1) и 2-го типов (Th2), активность естественных киллеров (ЕК), количество, функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов, жизнеспособность лимфоцитов.[35.]
Установлена выраженность дозозависимых эффектов морфина на активность В-клеток в процессе антителообразования у человека и разных видов и линий животных. Например, у мышей максимальное угнетение продукции AT отмечается после хронического применения опиои-да в диапазоне доз от 0.5 до 2 мг/кг в день. Интересно, что у крыс морфин-индуцированная иммуносупрессия зависит не только от дозы, но и от линии животных. В частности, для линии Спрег-Доули характерно наиболее значительное подавление антителогенеза при системном введении морфина в дозах 3 и 10 мг/кг, в то время как другие дозы (1.5, 5 и 15 мг/кг) не оказывали влияния. У другой линии животных Фишер 344 снижение количества IgG-AT происходило в дозе 5 мг/кг, а дозы 10 и 15 мг/кг были неэффективны [98]. Позднее авторы установили, что введение морфина (10 мг/кг) после иммунизации крыс вызывает угнетение продукции только IgG2a-AT, в образовании которых ключевую роль играют Th1. В то же время для обеспечения развития IgM-реак-ции необходимо усиление Th2 активности.[35.]
Супрессирующее влияние морфина независимо от способа и режима его введения людям и животным обнаружено на реакции ГЗТ и "трансплантат против хозяина" , цитотоксиче-скую активность, митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов периферической крови и селезенки, функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов.   [35.]

Защитное  участие  дофамина  в  патогенезе  COVID – 19
Однако, в организме, кроме РАС, ренин-ангитензин-альдостероной системы,  существуют   дублеры, контролирующие  жизненно  важные процессы  поддержания сосудистого тонуса  и  функции сердца. Прежде всего  это  дофамин.  Этот  биологически  активный  амин, действие которого  в организме мы можем  очень хорошо увидеть по эффектам допамина, его фармакологического аналога. Это  кардиотоническое и гипертензивное средство. Агонист допаминовых рецепторов, является их эндогенным лигандом.
В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных, мезентериальных, коронарных и мозговых сосудов. Вследствие специфического влияния на периферические допаминовые рецепторы уменьшает сопротивление почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентериальных сосудов (этим действие допамина на почечные и мезентериальные сосуды отличается от действия других катехоламинов).
В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин) стимулирует постсинаптические ;1-адренорецепторы, что вызывает положительный инотропный эффект и увеличение минутного объема крови. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. ОПСС обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление миокардом кислорода, как правило, увеличиваются.
В высоких дозах (10 мкг/кг/мин или более) преобладает стимуляция ;1-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС, ЧСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС возрастает как  систолическое, так и диастолическое АД.
Начало терапевтического эффекта - в течение 5 мин на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 мин.  Показанием  для назначения служат шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/), Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.
Эта группа  БАВ, биологически активных веществ, самым тесным образом связана  с  функционированием  системы эндорфинов;  синтез и выделение дофамина  происходит в процессах, идущих  совместно с   синтезом и выделением эндорфинов.

Алкоголь  и  COVID - 19
На выделение эндорфинов так же  влияет алкоголь,  который   увеличивает энергетический потенциал,  участвует в процессе синтеза эндорфинов,  повышает адаптационные возможности,  активизирует обменные процессы,  участвует в передаче нервных импульсов.
В организме синтезируется эндогенный алкоголь, который в норме  вполне  удовлетворяет  потребности  в  нем.  Но  в  некоторых случаях  возникает его острый дефицит, а именно  в  ситуациях, под влиянием которых количество эндогенного алкоголя в крови, наоборот, снижается.
К таким факторам относят:  шок,  интенсивную резкую  боль,  чрезмерную физическую  нагрузку,  стрессы,  переохлаждение.  В  случае  с  COVID – 19 практически все эти условия  есть,  даже  элементы  переохлаждения, потому что изнуряющее потоотделение  в результате приводит к  снижению температуры тела. Физическая нагрузка же становится чрезмерной потому, что  ее переносимость  значительно снижается  при болезни.
Итак, из средств  и способов, которые повышают эндогенный  синтез   эндорфинов и дофамина,  дача  виноградного вина   немедленно уменьшала интенсивность сухого кашля  как  маркера  повышения  агрессии коронавируса. 
Ниже приведена цитата из работы
 
КОРРЕКЦИЯ ЭТАНОЛОМ И ЖИРОРАСТВОРИМЫМИ ВИТАМИНАМИ ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ОСТРОМ ХОЛОДОВОМ СТРЕССЕ © Лосенок С.А., Бровкина И.Л., Прокопенко Л.Г. Кафедра спортивной медицины и медицинской реабилитации, кафедра военной и экстремальной медицины, кафедра биологической химии Курского государственного медицинского университета, Курск E-mail: main@kgmu.kursknet.ru Установлено, что охлаждение снижает функционально-метаболическую активность нейтрофилов, иммунологическую реактивность организма, угнетает антиоксидантный статус клеток и вызывает иммуносупрессирующие свойства у легких эритроцитов. Сочетанное введение этанола с жирорастворимыми витаминами, особенно с менадионом, приводило к повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов и гуморального иммунного ответа. Строма эритроцитов, включавшая менадион, индуцирует выделение хелперных цитокинов прилипающими к стеклу при температуре 32-37;С, а строма эритроцитов, включавшая менадион и обработанная этанолом, влияла на выделение хелперных цитокинов как прилипающими, так и не прилипающими клетками селезенки охлажденных животных. Более выраженный иммуномодулирующий эффект вызывает строма эритроцитов, включавшая менадион и обработанная этанолом.
В результате проведенных исследований установлено, что введение при охлаждении этанола или менадиона по отдельности не влияло на иммунологическую реактивность животных. Ретинол ацетат и токоферол ацетат повышали активность нейтрофилов и развитие ГИО. Сочетанное введение этанола с жирорастворимыми витаминами приводило к повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов и гуморального им- Экспериментальная биология и медицина 20 мунного ответа, выраженность которого значительнее, чем раздельное введение препаратов. Строма эритроцитов, включившая менадион (СЭВМ), индуцирует выделение хелперных цитокинов прилипающими к стеклу при температуре 32-37;С, а строма эритроцитов, включившая менадион и обработанная этанолом (СЭВМОЭ), влияла на выделение хелперных цитокинов как прилипающими, так и неприлипающими клетками селезенки охлажденных животных. Более выраженный иммуномодулирующий эффект вызывает СЭВМОЭ. Имеющиеся в доступной литературе данные свидетельствуют, что природные витамины К и их аналоги обладают антиоксидантыми свойствами и энергезирующей активностью [1, 17, 29]. Нафтохиноны усиливают развитие иммунного ответа при различных поражениях печени, физических нагрузках [22], холодовом стрессе [3], токсических формах анемии [11]. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение малых доз этанола и менадиона с целью адекватной коррекции иммунометаболических нарушений при охлаждении.

Конец цитаты
Поэтому  употребление в пищу сала и небольших доз виноградного вина  вполне  оправдано  наукой, и положительный эффект  винотерапии  при  коронавирусной  инфекции  нужно принять во внимание. 


  Синкопальные состояния при COVID - 19
Иногда  болеющие  Covid – 19  падают в обморок, теряют сознание.  Возможно, эти случаи связаны с тем,  что они  происходит  вследствие кашле-обморочны состояний.
Трахеобронхиальная дискинезия (экспираторный стеноз или ретракция трахеи и бронхов, трахеобронхиальный коллапс) наблюдается у 1-21% пациентов, обращающихся в учреждения здравоохранения по поводу заболеваний органов дыхания. Страдают преимущественно лица в возрасте 30-55 лет, патология одинаково часто обнаруживается у мужчин и женщин. Приблизительно в 90-92% случаев выявляются 1-2 стадии болезни. Кашле-обморочные синдромы встречаются редко. Трахеобронхиальная дискинезия является причиной бронхообструкции у 80-85% пациентов, страдающих недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Большинство из них имеют 5 и более внешних признаков дизэмбриогенеза.
 [36.]
Механизм развития патологического процесса до конца не изучен. Предположительно, врождённые аномалии строения трахеобронхиального дерева приводят к расслаблению мембранозной части органов и пролабированию их стенок во время выдоха в просвет трахеобронхиальной трубки. Такое же воздействие на воздухоносные пути оказывают экзотоксины вирусов, эндотоксины некоторых видов грибов и другой микрофлоры.
Из-за возникающих на фоне экспираторного пролапса и под действием токсинов приступов кашля повышается внутригрудное и снижается интратрахеальное давление. В результате сужения просвета дистальных отделов респираторного тракта ослабляется кашлевой толчок, нарушается мукоцилиарный клиренс. Мокрота застаивается в бронхах, присоединяется вторичная микрофлора, которая продуцирует экзо- и эндотоксины, повреждающие стенку бронхов, трахеи. Формируется порочный круг. Из-за перепадов давления в респираторных путях развивается рефлекторное торможение дыхательного центра головного мозга, приводящее к возникновению  синкопальных состояний.[36.]
 
 Соединительнотканная дисплазия – понятие, объединяющее различные заболевания, обусловленные наследственной генерализованной коллагенопатией и проявляющиеся снижением прочности соединительной ткани всех систем организма. Популяционная частота соединительнотканной дисплазии составляет 7-8%, однако предполагается, что отдельные ее признаки и малые недифференцированные формы могут встречаться у 60-70% населения. Соединительнотканная дисплазия попадает в поле зрения клиницистов, работающих в разных медицинских областях – педиатрии,травматологии и ортопедии, ревматологии, кардиологии, офтальмологии, гастроэнтерологии, иммунологии, пульмонологии, урологии  [36.]
Приведем еще раз цитату, которую приводили выше: «Нейтропения и агранулоцитоз являются относительно редкими побочными эффектами терапии ИАПФ. При использовании высоких доз каптоприла (150 мг в день или более) и у тяжелых больных частота развития нейтропении возрастает. Так, у больных с нормальным уровнем креатинина плазмы и отсутствием диффузных заболеваний соединительной ткани частота развития нейтропении на фоне терапии каптоприлом составляла 0,02%, а у больных с системной красной волчанкой или склеродермией при повышении уровня креатинина >177 мкмоль/л она увеличивалась до 7,2%. Другие аутоиммунные заболевания также повышают риск развития нейтропении, обусловленной ИАПФ. Вероятно, это связано с возможностью ИАПФ индуцировать образование антинуклеарных антител. Нейтропения, имеющая вероятный аутоиммунный генез, развивается примерно у 7% больных аутоиммунными заболеваниями, получающих каптоприл. Кроме того, риск нейтропении возрастает при одновременном назначении цитостатиков и каптоприла. Отмечено также, что значительное увеличение риска развития гранулоцитопении возникает при одновременном назначении интерферона и ИАПФ»
Уже сегодня мы можем увидеть, что  прием  Ингибиторов АПФ повышает риск развития осложнений при коронавирусной инфекции многократно. Однако, смертельная угроза для пациентов, особенно пожилых, столкнулась с тем, что сегодня все рекомендации по  лечению  сердечно-сосудистой патологии и некоторых других заболеваний зациклены на  их применении.  Хотя их не совсем легко заменить, но это   буквально  вопрос жизни  и смерти для  огромного числа  пожилых людей, нуждающихся в гипотензивной терапии. Вот группы риска, получающие  эти лекарства: больные АГ, больные ХСН,  больные СД  и лица  с заболеваниями почек. Вот этим  группам прежде  всего необходимо поменять препараты из группы Ингибиторов АПФ и, возможно, еще и сартаны.      
  Таким образом, доказательная база тождества побочных  эффектов   ИАПФ  и действия коронавируса практически  подтверждена, как теорема  по геометрии.
Кроме того, уже существуют появившиеся позже  этой статьи данные, совершенно идентичные этим.
Секс  и коронавирус

Так же способствовало  уменьшению  сухого  кашля  обычное  занятие сексом или связанные  с ним  действия  и  даже  сексуальные  воспоминания.  Но  значительнее  всего  был  выражен  положительный эффект   от непосредственной    активации   каналов  акупунктуры,  ведь  и  секс, и позитивные  ощущения  конечной  целью  имеют  именно  активацию каналов  акупунктуры.  Эффект  активации  каналов  акупунктуры  сразу  снимал  субъективное  ощущение  боли  в области  сердца, устранял  сухой  кашель и    улучшал  общее  самочувствие.  Воздействие  на  точки   каналов акупунктуры вызывает выделение эндогенных опиатов,  эффект которых мы рассмотрели выше, при изучении  эффектов никотина.
 Стресс  и течение COVID-19
Любое  состояние  стресса,  даже  небольшое  раздражение, вызывает скачок  равновесия  в  сторону  атаки  коронавируса, так   как  дает усиление сухого кашля.  Почему?  Нормальный  ответ  организма  на  стресс  в  виде  повышения  потребности  в  АПФ2,  но  при  COVID – 19  как  только  происходит  повышение  АПФ2,  фермент   немедленно потребляется  коронавирусом  и  появляется  его дефицит. Кашель  есть  результат  ингибирующего  действия   коронавируса   на АПФ2  в результате потребления.  Снятие   стресса, например, приемом  красного  виноградного  вина или      применением техники активации  каналов  акупунктуры,  или повышением сексуального ощущения,  дает  стихание кашля,  вероятно  за счет  повышения  синтеза  дофамина и эндорфинов. Таков  механизм  этого  интересного  симптома,  назовем  его «симптом  снятия  сухого кашля».  Считаю, что  приняв  за  маркер  наличие  и (или)  выраженность  сухого  кашля,  мы  сможем  судить  о  степени клеточной  агрессии   коронавируса   в  настоящий  момент,     а  значит, об успешности  воздействия  на  процесс  проникновения  коронавируса  через АПФ2,  так как  при   дефиците    АПФ2  возникает  сухой  кашель.   Сухой кашель в  самом  начале  коронавирусной инфекции является рефлекторным, он возникает вследствие раздражения кашлевого центра.

Опубликовано сб, 04/01/2020 - 12:33
   Связанные со стрессом изменения в симпатически опосредованных гемореологических факторах, связанных с вязкостью крови и гемоконцентрацией, такие как гематокрит и общий белок плазмы, могут обусловливать связь между стрессом и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенная вязкость крови связана с ишемией сердца, инфарктом миокарда и некрозом, а также с инсультом.  Гемоконцентрация увеличивает риск ишемии и тромбоза. Повышенные уровни гематокрита и гемоглобина определены как независимые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователями был показано, что эмоциональный стресс и хроническая тревога вызывают изменения в гемореологических показателях, возможно, из-за увеличения катехоламинов и повышения артериального давления. Эти изменения по-разному называются: стресс-гемоконцентрацией, стресс-полицитемией, относительной полицитемией, псевдополикитемией или ложной полицитемией и характеризуются повышенным отношением массы эритроцитов к плазме в результате уменьшения объема плазмы в присутствии нормальное количество эритроцитов. Показано, что инфузия катехоламинов приводит к снижению объема плазмы с параллельным повышением гематокрита, возможно, из-за увеличения системное давление и капиллярного гидростатического давления, которое отражает пассивное движение жидкости из капилляров.
  Стресс-гемоконцентрация, возможно, вызванная снижением объема плазмы во время психологического стресса, присутствует у пациентогв  с легкой и средней тяжестью большого депрессивного расстройства  После лечения антидепрессантами гемореологические показатели стресс-гемоконцентрации улучшаются и коррелируют с улучшением симптомов депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами может оказать положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания путем улучшения повышенной вязкости крови. Врачи должны знать о потенциальном влиянии мер гемоконцентрации и учитывать последствия сердечно-сосудистого риска у пациентов с депрессией.
  В литературе можно встретить исследования , в которых общий сывороточный белок , альбумин, а также эритроциты, гемоглобин (HGB) и гематокрит (HCT) свидетельствовали о депрессии. Не было выявлено никакой значительной корреляции между изменением показателя аппетита и изменением показателей гемоконцентрации.
https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=33973
Проблема стресса в последние годы становится одной из самых актуальных тем. В настоящее время, с одной стороны, накоплено значительное количество многоплановых исследований различных видов стресса – стресс жизни, посттравматический, профессиональный стресс и т.п., с другой – многие авторы отмечают сложность и во многом противоречивость, недостаточность концептуальной и методологической разработки данного феномена
В многочисленных исследованиях показано, что экзаменационный стресс – одна из возможных причин ухудшения нервно-психического здоровья детей и подростков в образовательных учреждениях. Однако, эта проблема не получила должного внимания со стороны физиологов. Известно,что наиболее подвержены стрессу студенты с ослабленным здоровьем, а особенно страдающие хроническими заболеваниями либо имеющие отклонения от нормы в нервном и психическом плане. Имеют значение также и тип темперамента учащегося, и степень его социальной адаптации.Многолетние исследования экзаменационного стресса показывают, что пагубное влияние этого явления на организм человека и психику учащихся явно недооценивают. Проведенные в последние годы исследования показали, что страх перед экзаменами затрагивает все системы организма человека: нервную, сердечно-сосудистую, иммунную, систему крови и др.
Известно, что наиболее информативным интегральным показателем происходящих в организме изменений при действии стрессовых факторов, является система крови.
В связи с этим для исследования специфики ответной реакции организма на стресс, вызванный экзаменами, нами была изучена кислотная устойчивость эритроцитов при интенсивной учебной нагрузке.
В исследованиях приняли участие 20 студентов, в крови которых в учебный период и во время сессии определяли количественные (содержание эритроцитов, гемоглобин, цветовой показатель, СОЭ) и качественные (кислотная устойчивость) показатели крови. Результаты подвергли статистической обработке методом малой выборки и сравнительному анализу по отношению к контрольной группе.
 Из представленных данных видно, что содержание гемоглобина в крови студентов во время сдачи экзаменов имеет схожие значения и находится в пределах нормы (120-140 г/л). Отличия обнаруживаются при исследовании содержания эритроцитов, содержание которых повышено по сравнению с нормой на 13,3 %. Изменения соотношения гемоглобина и эритроцитов в крови студентов привели к повышению цветового показателя (ЦП), отражающего относительное содержание гемоглобина в эритроците.
 Важным физиологическим показателем состояния организма является СОЭ. Все полученные показатели СОЭ укладываются в пределы физиологической нормы, однако, отмечено некоторое ее снижение относительно физиологической нормы во всех исследуемых группах. Так, у студентов при стрессе она составляет 7,3±1,7.
Качественные изменения эритроцитарных мембран изучали по динамике устойчивости эритроцитов к действию гемолитика. При этом учитывались следующие показатели: время продолжительности гемолиза эритроцитов, ширина интервала доминирующей группы эритроцитов в эритроцитарной популяции, время гемолиза максимального количества эритроцитов.
 
Продолжительность кислотной эритрограммы студентов во время учебного процесса составила 8 мин. Эритрограмма имеет одну вершину, что указывает на относительную однородность эритроцитарной популяции, соответствующей нормобластическому типу кроветворения. Размах основания пика эритрограммы составляет 4 мин. Вершина эритрограммы приходится на 3 мин. В этой точке гемолизу подвергается около 19,1% эритроцитов. В интервале 3 – 6 мин гемолизируются 40% эритроцитов. Правое крыло эритрограммы растянуто и указывает на присутствие в эритроцитарной популяции молодых эритроцитов с высокой кислотной стойкостью. Доля эритроцитов с минимальной стойкостью в интервале 2 – 3 мин составляет 24,1%, эритроциты со средней стойкостью в интервале 3,5 – 4,5 мин составляют 48,0% и максимальной стойкостью в интервале от 5,0 до 7,5 мин – 11,3%.
Продолжительность кислотной эритрограммы студентов в состоянии стресса составляет 8 мин. Эритрограмма имеет одну вершину, что указывает на относительную однородность эритроцитарной популяции, соответствующей нормобластическому типу кроветворения. Размах основания пика эритрограммы составляет 1 мин. Вершина эритрограммы у городских студентов приходится на 2,5 мин. В этой точке гемолизу подвергается около 34,6% эритроцитов. Доля эритроцитов с минимальной стойкостью в интервале 2 – 3 мин составляет у студентов 43,0%, эритроциты со средней стойкостью в интервале 3,5 – 4,5 мин составляют 8,1% и максимальной стойкостью в интервале от 5,0 до 7,5 мин – 24,1%.
Отмеченные изменения связывают со структурной перестройкой мембраны эритроцитов, вследствие нарушения клеточного метаболизма и снижением устойчивости клеток эритроцитарного ряда к гемолизу [5].
Одной из важных причин снижения кислотной устойчивости эритроцитов, при действии стрессовых факторов следует считать активацию свободно-радикальных процессов. Известно, что сбалансированность процессов окислительно-антиоксидантной системы является непременным атрибутом здорового организма
Из всего сказанного следует, что состояние эритроцитов, представляет чувствительный индикатор изменений нормального хода физиологических, биохимических и биофизических процессов в организме, обусловленных воздействием факторов внешней среды, в том числе и антропогенных. Измерение кислотной и осмотической хрупкости эритроцитов является важным методом исследования в науке и диагностики в медицине и используется для изучения механизма патологических процессов и действия некоторых лекарств и биологически активных соединений

Активация  каналов  акупунктуры  при   COVID – 19  и  ее другие возможности

Техника  активации  всей  системы  каналов  акупунктуры  разработана нашей  группой еще  в  2003-2004 году, а  теоретическая  работа,  имеющая  целью попытку объяснить, как это действует,  опубликовали   в  Интернете  еще  в 2010 году, 
  однако   отсутствие  ее  востребованности   за   это  время  оставляло  желать  лучшего.
  Из-за  недостаточной   изученности  этих  функций у человека  мы  не можем сказать, являются  ли  они  более выраженными  у населения России, что  могло  бы   косвенно объяснить  относительно   низкую  заболеваемость   COVID – 19  на территории России, или  эти свойства присущи  всем  национальностям  на  Земле.
Однако,  мы  убеждены  в том, что  повышение активности этой системы  достоверно  помогает в лечении   различной патологии, в  том  числе    патологии  сердечно-сосудистой  системы,  патологии  органов дыхания,  улучшении течения  сахарного диабета  и других заболеваний,  в  том числе     COVID – 19, а  при эпилепсии  в  подавляющем  большинстве  случаев  оказывает  исцеляющее воздействие.

 На основании известных ныне фактов известно,  что  и шизофрения, и рак, и большинство других болезней содержатся в генотипе как спящий материал, который начинает работать в неблагоприятных условиях.
   Точно так же  на фоне депрессии, проявившейся  в  результате   страха  во время эпидемии, появляется дефицит эндорфинов и  дофамина, а это осложняет   течение  заболевания  из-за  снижения  неспецифической резистентности  организма. Психологический  шок  отнюдь не способствует  лучшему  состоянию пациентов,  но значительно    усугубляет  прямые  шоковые реакции, развивающиеся    от  действия  патогена.  Активное  состояние    системы каналов акупунктуры  дает  организму  дополнительный  запас прочности, и поэтому  люди даже и не узнают, что перенесли  такое грозное заболевание, как  COVID – 19, отделавшись легким  ОРВИ.
Благодаря  изучению  особенностей  заболевания  COVID – 19,  мы   хотим привлечь  внимание  ученых  и  врачей  к  положительному  воздействию  активации  системы  каналов  акупунктуры  человека. Кроме  того,  в  свете этого  проясняются и эффекты многих других  лечебных воздействий  и психологических  методик  лечения соматических заболеваний.
Тяжелое течение COVID -19  при онкологических процессах и белок CD147
   Как стало известно из исследований китайских ученых, коронавирус проникает в клетку с помощью двух ферментов, которые являются цинкзависимыми  металлопротеиназами, АПФ2  и CD147.
   Если фермент АПФ2 имеет большое значение для многих жизненно  важных процессов  в организме,  и его блокирование или дефицит потребления при коронавирусной инфекции  приводит к тяжелым последствиям,   то  есть к ангионевротическому практически  отеку во всех органах,  к  развитию сердечной и  (или)  почечной недостаточности, к шоковым реакциям,  то  белок CD147 открывает ворота коронавирусу  для  другой беды:  тяжелого химического поражения легких  и активации  Синдрома Диссеминированного   Внутрисосудистого свертывания. 
    Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что базигин играет важную роль в ряде систем органов, включая систему групп крови, сердечно сосудистую систему, нервную систему, иммунную систему. Белок CD147 экспрессируется на эпителиальны клетках, эндотелиальных клетках, фибробластах, мононуклеарных клетках периферической крови, эритроцитах, тромбоцитах, клетках  цитотрофобласта, базальном слое эпителия, содержащем стволовые клетки, в гиппокампе, миндалине, сердце, плаценте, в коже при системной красной волчанке, в синовиальной суставной ткани при ревматоидном артрите, в плазме пациентов с  волчаночным нефритом, в моноцитах периферической крови и Т-лимфоцитах  пациентов  с  анкилозирующим спондилоартритом. [39.]
   CD147 участвует  в  миграции  клеток, опосредованной  матриксной металлопротеиназой через базальную мембрану в  паренхиму центральной нервной системы, у пациентов  с острым коронарным синдромом экспрессия CD147 увеличивается на макрофагах и гладкомышечных клетках.
   При циррозе печени CD147 индуцирует секрецию коллагена I, развитию фиброза легочной ткани.  С повышенной экспрессией CD 147 коррелирует экспрессия некоторых цитокинов и белков.     Окисленные липопротеиды низкой плотности усиливают экспрессию CD 147 в  тромбоцитах человека и в гладкомышечных клетках коронарных сосудов,  а липопротеиды высокой плотности уменьшают. При подавлении экспрессии CD147 мыши теряют зрение, так как прекращается –перенос питательных веществ. 
    Интересно  для изучаемого вопроса, что повреждение гена  CD147 у мышей и дрозофил приводит  к  нечувствительности  к раздражающим запахам. Имеются убедительные доказательства того,  что  экспрессия CD 147 модулирует уровень бета амилоида,  нейротоксического пептида, падение CD147 приводит  к заметному увеличению продукции бета-амилоидных пептидов, а выключение  гена CD147 у мышей приводит  к  потере памяти и дезориентации,  что характерно для болезни Альцгеймера. Делеция гена CD 147 у  мышей  приводила   к  различным  неврологическим нарушениям, включая  серьезные дефекты  развития нервной системы, выраженные дефициты  пространственного обучения,  дефицит рабочей памяти. [39.]
 https://i.moscow/patents/RU2669342C1_20181010
Система комплемента, являющаяся важнейшим регулятором адаптивного иммунитета, играет существенную роль в патогенезе многих заболеваний, а также механизмах иммунологической толерантности. Характеризуется тремя основными эффектами: фиксацией на мембране мембраноатакующего комплекса, ведущего к образованию в ней каналов и приводящего к гибели клеток (цитотоксический эффект); опсонизацией или фиксацией на чужеродных биологических поверхностях, повышающей фагоцитируемость макрофагами; генерацией медиаторов острой фазы воспаления. Ключевой реакцией классического пути активации комплемента является присоединение к комплексу антиген-антитело субкомпонента первого фактора комплемента - Clq.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка достоверного, технически простого в выполнении способа оценки влияния какого-либо препарата на Clq - субкомпонент первого компонента классического пути комплемента по степени гемолиза сенсибилизированных эритроцитов барана.
Технический результат при использовании изобретения - одновременная сравнительная количественная оценка степени влияния тестируемых препаратов на классический путь активации комплемента, сокращение продолжительности и повышение наглядности исследования.
С помощью данного исследования смогли оценить гемолизирующие свойства сыворотки онкологического больного.
. Задача данного исследования - оценить влияние глюконатов и сульфатов 3d-металлов на активацию комплемента в сыворотке крови онкологического больного. Для ее решения используется такая же схема опыта как в примере 1, лишь на 2 этапе вносится сыворотка онкобольного.
Рассчитаем также С % для глюконата и сульфата кобальта.
Величины их экстинкций таковы: ECoGl=2,2; ECoSO4=1,84; Ек=0,54. По формуле С=75,4% и С=70,6%.
Из полученных результатов следует, что гемолиз эритроцитов под действием комплемента сыворотки крови онкологического больного возрастает на 75,4% в присутствии глюконата кобальта и сульфата - на 70,6%.
Таким образом, можно сделать вывод об иммуностимулирующем действии кобальта по механизму активации классического пути комплемента более значительном в сыворотке крови онкобольного.

 
Элементы металлической лихорадки  при  коронавирусной инфекции
Здесь хочу сделать отступление и описать симптомы металлической лихорадки.
Металлическая лихорадка рассматривается как проявление неспецифического действия металла (для развития лихорадки имеет значение не химическая природа металла, а его физические свойства). Его пары, остывая и окисляясь в воздухе, образуют высокодисперсный аэрозоль (величина пылевых частиц - 0,4-0,6 мкм), вызывающий при соприкосновении с эпителием бронхов и альвеол денатурацию клеточного белка. Следствием попадания в кровь продуктов денатурации и является протеиновая «асептическая» лихорадка (реакция на чужеродный белок).[41.]
Металлическая лихорадка чаще всего возникает при плавке цинка, так как его температура плавления относительно низкая - 419 °С, однако аналогичную реакцию вызывают и пары других металлов: меди, железа, ртути, свинца, никеля, кобальта, сурьмы, электросварочный аэрозоль и др. Это заболевание часто встречается у электросварщиков и газорезчиков, особенно при работе в замкнутых плохо вентилируемых помещениях (в судостроении). Металлическая лихорадка протекает в виде острых приступов, напоминающих приступ малярии. [41.]
Через несколько часов после вдыхания паров наступает продромальный период - ощущается сладковатый вкус во рту, затем общее недомогание, головная боль, слабость, тошнота, рвота, сонливость. Из первых симптомов следует отметить сухой пароксизмальный кашель, боли за грудиной, затруднение дыхания. Определяются гиперемия конъюнктив, зева, эмфизема легких, бронхит, нередко астма-подобное состояние. Указанный период длится 4-5 ч. [41.]
Второй период заболевания - «истинная лихорадка»: резкий подъем температуры тела до 39-40°С, потрясающий озноб, критическое падение температуры через несколько часов (обычно 5-8) с проливным потом.  В крови - нейтрофильный лейкоцитоз, сдвиг формулы влево, последующий лимфоцитоз. В моче - следы белка, лейкоциты.. Наблюдаются аллергические явления (высыпание, крапивница). Обычно приступ проходит легко. Чувство разбитости, общее недомогание может держаться 2-3 дня. [41.]
В период лихорадки возможно преобладание симптомов поражения нервной системы (головная боль, сонливость, бред, бессознательное состояние), вегетативных расстройств (озноб, покраснение кожи лица), нарушений функции желудочно-кишечного тракта и печени. Следует особо выделить синдром нарушения внешнего дыхания. В продромальном периоде - легочная недостаточность рефлекторного характера, бронхоспазм. Уже в первые часы интоксикации на рентгенограмме наблюдаются острое вздутие легких, размытость легочного рисунка. Во второй фазе (период «истинной лихорадки») возможно развитие односторонней или двусторонней очаговой пневмонии, которая может протекать без температуры. На рентгенограмме - мелкоочаговые двусторонние диффузные тени.  [41.]
К чему это описание?
Коронавирусная болезнь характеризуется массивным поражением эритроцитов  вследствие адгезии к ним  вируса. Это поражение столь  массивно,  что развивается  гемолитическая  анемия  вследствие аутоиммунного поражения  эритроцитов,  и они начинают подвергаться атаке  собственного иммунитета. Когда  распад эритроцитов не очень велик,  железо  «подбирается» белками сыворотки крови,  с образованием ферритина.  Но здесь  при большой дозе  коронавирусов, полученных при заражении,  вследствие ограничения доступа  в легкие из-за  сужения сосудистого русла,  железо выпадает из гибнущих эритроцитов непосредственно в ткань легких.  И это дает эффект пневмонита! То есть,  кроме поражения альвеолоцитов  коронавирусами, происходит еще и поражение интерстиция и клеток  железом.  И  тот вариант,  который характеризуется бурным началом, головными болями и т.д.,  вероятнее всего, как раз и связан с этой необычной  формой  «железной лихорадки». И рентгенологическая  картина  при этом так же размыта, как при COVID-19.    
 Так как Базигин  экспрессируется на  мононуклеарных клетках периферической крови, эритроцитах, тромбоцитах,  он открывает ворота для поражения эритроцитов  коронавирусом.  Здесь весьма вероятен следующий гипотетический механизм: как  только происходит сцепление коронавируса с  базигином, эритроциты  и другие клетки  становятся уязвимыми  для иммунной системы организма. Однако, гибель  эритроцитов  играет ведущую  роль в развитии пневмонита,  поэтому  необходимо прежде всего учитывать  этот   факт.  В начале заболевания  еще отсутствует дефицит  АПФ2,  и  коронавирус находится  в  верхних дыхательных путях. Размножаясь,  он приводит к дефициту  АПФ2, и начинают появляться и расти признаки  ангионевротического отека  интерстициальной ткани легких. В это же время растет  число пораженных эритроцитов,  распознаваемых иммунной системой как «чужие».  Когда  отек  интерстиция становится значимым,  эритроциты  начинают  во множестве оседать  в  капиллярах легких,  и легкие становятся кладбищем эритроцитов.  Туда собираются  клетки крови, несущие защитные функции,  чтобы очистить ткани от погибших  клеток.
Ничего нового  в этом  процессе,  в общем-то, нет. В настоящее время очень редко, благодаря  антибиотикам, встречается крупозная пневмония.  А ведь стадия красного опеченения при крупозной пневмонии  как две капли воды похожа   на  тяжелую  пневмонию при коронавирусной инфекции. Вот описание этой стадии:
«Происходит усиление диапедеза эритроцитов и обогащение экссудата белками с выпадением фибрина - развивается вторая стадия - стадия красного опеченения, которая длится также 1 - 3 дня. Легкое уплотняется за счет фибринозного выпота, богатого эритроцитами и нейтрофильными лейкоцитами. Капилляры сдавливаются, резко нарушается питание легочной ткани. Альвеолы заполнены густой массой фибрина, проникающего и в межальвеолярные перегородки. Фибрин обнаруживается в бронхиолах и в мелких бронхах, а также на плевре. Легкое при этом становится безвоздушным, плотным, как печень. На разрезе - коричневого цвета, выражена зернистость.» [44.]
Так что новое – это хорошо забытое старое.

Ранним симптомом тяжелой формы коронавирусной инфекции ученые из Медицинской школы имени Гроссмана при Нью-Йоркском университете назвали повышение с-реактивного белка, пишет портале MedRxiv.
 Благодаря анализу клинической картины выяснилось, что заболевание с высокой вероятностью перейдет в тяжелую форму, если у инфицированного на раннем этапе госпитализации обнаружено повышение показателей с-реактивного белка, д-димера и ферритина.
По мнению медиков, еще один важный симптом потенциальных осложнений — это низкий показатель насыщаемости крови кислородом.
Кроме того, по данным ученых, чаще болезнь переходила в критическое состояние у пациентов с ожирением. У этой категории больных риск заболеть тяжелой формой COVID-19 намного выше, чем у людей с болезнями сердца или легких, подчеркивают авторы исследования. [38.]


Очевидно, что эти симптомы  связаны с  экспрессией  базигина.  По различным данным  исследований,  экспрессия базигина обнаруживается   в коже при системной красной волчанке, в синовиальной суставной ткани при ревматоидном артрите, в плазме пациентов с  волчаночным нефритом, в моноцитах периферической крови и Т-лимфоцитах  пациентов  с  анкилозирующим спондилоартритом.
Все эти заболевания дают нам повышение С-реактивного белка и другие ревмопробы.
То есть,  в  клинике  COVID – 19 если фермент АПФ2, используемый  как  входные ворота в часть клеточных систем организма  показывает нам  свой дефицит,  то базигин, наоборот,   дает клинику своей экспрессии, то есть проявления. Мы воочию видим симптомы воспаления соединительной ткани и маркеры  этого воспаления.
Эритроциты  выпадают в легочной ткани,  при гибели из них освобождается в большом количестве  трехвалентное железо, и наряду  с  ангионевротическим отеком, идут еще и процессы свертывания крови, инициированные экспрессией  базигина на тромбоцитах, эритроцитах и активации тканевых факторов свертывания. Эритроциты блокируют мелкие капилляры легких, из них освобождается трехвалентное железо, являющееся  химически активным раздражителем,  оно вызывает дополнительное повреждение ткани легких,  что и служит первопричиной пневмонита. Уже далее активируются факторы противосвертывающей системы,  чтобы  растворить выпавший фибрин;  к месту кладбища эритроцитов  двигается ферритин,  чтобы обезвредить трехвалентное железо, прикрыв его белковой оболочкой,  плюс  туда  же собираются  лимфоциты и макрофаги.  И все эти факторы запускают тот опасный для жизни процесс, который иногда приводит к смерти.
 
 
Аутоиммунная гаптеновая гемолитическая анемии 
коронавирусной этиологии

Иммунные гемолитические анемии  – группа заболеваний, характеризующихся повреждением и преждевременной гибелью эритроцитов или эритрокариоцитов в связи с развитием иммунной реакции с участием IgG и IgM или иммунных лимфоцитов. Основные факторы, вызывающие разрушение эритроцитов – аутоиммунный процесс, гемотрансфузионные осложнения, эритробластоз плода и гемолиз, обусловленный действием некоторых лекарственных средств.
Гемолиз может происходить в самом кровеносном русле или вне сосудов: в печени, селезенке, костном мозге. В результате массовой гибели красных кровяных телец развиваются анемический и желтушный синдромы, свидетельствующие о нарушении функции печени, почек, дыхательной системы, системы кровообращения, других органов и систем организма. По данным статистики, распространенность иммунных гемолитических анемий составляет примерно 1 случай на 70-80 тысяч населения. [42.]

Иммунная гемолитическая анемия может возникать при фиксации на мембране эритроцита фрагмента, имеющего лекарственное, вирусное или бактериальное происхождение (гетероиммунная форма). Образовавшиеся гаптены превращают красные кровяные тельца в чужеродные клетки-мишени для иммунной системы, что в итоге приводит к гемолизу. Чаще всего такую реакцию вызывают антибиотики из группы пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов, противотуберкулезные препараты, анальгетики и антиаритмические средства.[42.]

В некоторых  случаях  иммунной гемолитической анемии  нарушается периферическое кровообращение с развитием синдрома Рейно, посинением и отечностью кожных покровов кистей рук, лица, ушных раковин. В некоторых случаях нарушение кровоснабжения тканей конечностей может привести к развитию гангрены пальцев стоп  [42.]
В  случае коронавирусной инфекции синдром Рейно имеет двойную причину,  ведь еще  развивается  ангионевротический отек  и сужение микроциркуляторного русла  изза отека тканей!

Существует еще один механизм развития гемолиза эритроцитов при COVID-19,  это  дыхательная недостаточность и гипоксия. Эти факторы могут вызвать самостоятельно гемолиз эритроцитов,  но здесь  «работает»  сразу несколько факторов.

Эритроциты человека в цельной крови образуют линейные агрегаты, называемые ролексами или «монетными» столбиками. Ролексы разрушаются под воздействием внешней силы и вновь восстанавливаются после прекращения ее действия, т. е. являются обратимыми. Образование «монетных» столбиков существенно влияет на реологическое поведение крови в потоке (Фирсов H.H., Вышлова М.А., 2003).
Установлено, что эритроциты способны адгезироваться к эндотелию, что зависит от состояния адгезивных молекул, формы, а возможно и особенностей обменных процессов, протекающих в эритроцитах. В частности, показано, что при активации эндотелия гистамином адгезия серповиднокле-точных эритроцитов возрастает через 30 мин приблизительно в 2,6 раза. Этот эффект обусловлен одновременной активацией рецепторов гистамина Н2 и Н4 на поверхности сосудов (Wagner М.С. et al., 2006).
Особенно интенсивно адгезия эритроцитов осуществляется в случае повреждения эндотелиальных клеток и обнажения клеточного матрикса. Если пропускать эритроциты здоровых людей или больных анемиями через камеру, содержащую материал, покрытый тромбоспондином, то происходит адгезия красных клеток крови. При увеличении степени гидратации эритроцитов их присоединение к тромбоспондину снижается. Анионные полисахариды, сульфаты хондроитина и высокомолекулярного декстрана в большей мере ослабляют адгезию больных людей. В условиях прижизненной микроскопии кровеносных капилляров почки мыши также удалось наблюдать усиленную адгезию эритроцитов, дегидратированных в изотоническом растворе с нистатин-сахарозным буфером (Wandersee N.J. et al., 2005).
Имеются данные о том, что эритроциты человека экспрессируют относительно большое количество адгезионных рецепторов, несмотря на общепринятую точку зрения об их неспособности адгезироваться к эндотелию в условиях нормы. В последнее время установлено, что на эритроцитах имеются адгезивные молекулы LW, CD36, CD58 и CD 147, опосредующие межклеточные взаимодействия, и рецепторы CD44, VLA-4, B-CAM/LU, обеспечивающие адгезию к компонентам внеклеточного матрикса. Причем, рецепторы CD-36 и VLA-4 экспрессируются только незрелыми эритроидны-ми клетками, ряд других присутствует и в зрелых эритроцитах. Роль такого многообразия адгезивных молекул важна как в процессе эритропоэза, так и при различных формах патологии (например, при серповидноклеточной анемии) (Telen M.J., 2000).
Конец цитаты
Это объясняет, почему избирательно остаются в кровотоке молодые и незрелые формы эритроцитов:  белок СD147 экспрессируется на зрелых эритроцитах, и они выбираются коронавирусами, происходит опсонизация эритроцитов, их агрегация и гемолиз.
 
(ЭЦ — эритроциты, КУЭ — кислотоустойчивость эритроцитов, ОКН — острая коронарная недостаточность, НС — нестабильная стенокардия, ИМ — инфаркт миокарда, ГСЭ — гемолитическая стойкость эритроцитов.)
При стрессе в крови растёт уровень неэстерифицированных жирных кислот, но снижается содержание магния [32], что является ярким показателем активации стресс-реализующей системы и угнетения стресс-лимитирующей. Однако вслед за активацией симпатоадреналовой системы и увеличением концентрации катехоламинов при стрессе в крови растёт уровень глюкокортикоидов (как следствие активации гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной оси), а в ЭЦ — активность антиоксидантных факторов. Это в целом способствует повышению общей гемолитической стойкости ЭЦ. Кроме того, стресс сопровождается ростом концентрации не только мембранотоксичных лизофосфатидилхолинов, но и трудноокисляемых сфингомиелинов и холинофосфатидов [14]. Помимо всего, при стрессе изменяется режим эритропоэза: включается так называемый стресс-эритропоэз [33]. Это характеризуется образованием ЭЦ, обладающих меньшими размерами, но большей жёсткостью и аномально высокой резистентностью, не встречающейся в норме, а также укороченным сроком жизни. Всё это приводит к росту КУЭ, что согласуется с результатами, полученными в работе [11], где обнаружено повышение ГСЭ при экспериментальном ожоговом кератите, которое имело место в течение первой недели, причём была отмечена однотипность изменений у кроликов и собак. Н.В. Рязанцевой и В.В. Новицким описаны [21] типовые механизмы изменений молекулярной организации мембран ЭЦ, общие для очень разной патологии (опухоли и сосудистые поражения, воспалительные процессы и гипоксия, дисметаболии и болезни дизрегуляции, инфекции и интоксикации, ожоговая травма и послеоперационный период). Поскольку ранее [17] нами была описана подобная динамика КУЭ при различных видах экспериментального стресса у разных видов экспериментальных животных, у больных негематологическими заболеваниями и в послеоперационном периоде, то вполне закономерно возникает предположение о том, что описанный фазовый характер этой динамики, её половая, видовая и нозологическая неспецифичность являются отражением типовой реакции системы эритрона на неспецифическое повреждение в организме, которая существует в рамках реакции стресса. Такое утверждение согласуется и с мнением П.Д. Горизонтова [7] о наличии стандартного ответа системы крови на стрессирующие воздействия, и с мнением Н.В. Рязанцевой и В.В. Новицкого [21] о существовании типовой реакции циркулирующей эритроцитарной популяции на различные воздействия, не имеющей специфической нозологической и этиологической характеристики.
Любопытно и то, что по мере утяжеления повреждения и степени выраженности коронарогенного стресса и постагрессивной реакции в целом отмечено увеличение доли сильных связей и уменьшение доли слабых связей, соответственно, с ростом обобщённого коэффициента корреляции. Из этого следует, что реакция организма на повреждение лишь в первые минуты и часы характеризуется острым десинхронозом, который рассматривается сегодня хронопатофизиологами как типовой патологический процесс [26]. И происходит это во время формирования стадии тревоги (по Г. Селье). Вслед за десинхронозом происходит увеличение степени синхронизации (гиперсинхроноз) в работе различных систем организма, а также образование новых колебательных взаимодействий (неосинхронозы), что определяется по мультипараметрической динамике, когда колебавшиеся независимо друг от друга функции начинают изменяться синхронно при возникновении в организме повреждения и развитии реакции на него.
   Положительная корреляция КУЭ отмечена преимущественно для показателей стресс-реализующей системы, отрицательная — преимущественно для показателей стресс-лимитирующей системы.

 
У больных со злокачественными опухолями (рак легкого, опухоль головы и шеи, рак желудка, толстой и прямой кишки) были обнаружены выраженные нарушения белкового состава (снижение содержания высомолекулярных полипептидов при одновременном увеличении доли низкомолекулярных белков) и липидного спектра (повышение относительного содержания холестериновой фракции и фракции лизофосфатидилхолина при одновременном снижении количества общих липидов и относительного содержания арахидоновой кислоты во фракциях фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина) мембраны эритроцитов, увеличение вязкости липидного бислоя мембраны, а также изменение параметров функционирования катион-транспортных систем. Отчетливые нарушения структурно-метаболических свойств мембраны эритроцитов были также установлены при обследовании пациентов, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом. При этом выявились изменения липидной фазы мембраны клеток, увеличение микровязкости глубоких и модификация наружных слоев мембраны, нарушение белок-липидных взаимодействий. Отмечено также уменьшение содержания спектрина при увеличении доли белков полос 7 и 8 в эритроцитарной мембране, модификация поверхностной ультраструктуры эритроцитов. Подобные изменения структурно-метаболических свойств мембраны эритроцитов были также установлены у пациентов с острой пневмонией, острым сальпингитом, хроническим бронхитом, язвенным колитом, болезнью Крона, атеросклерозом, ИБС, приобретенными пороками сердца, вирусным гепатитом, цитомегаловирусной инфекцией, заболеваниями щитовидной железы, а также с термическими ожогами кожи

Описание случая  Синдрома Рейно  ковидной этиологии
Было описано множество кожных проявлений, связанных с инфекцией SARS-CoV Как связаны с COVID-19 очаги по типу обморожений -2, в том числе, очаги по типу обморожений. Очаги по типу обморожений оказались довольно частым явлением у людей в течение этой пандемии. Проводились исследования, чтобы выявить их природу: связана ли она с вирусом, или этиология другая. Дискуссии на тему возможных причин появления очагов по типу обморожений на пальцах у людей во время пандемии COVID-19 и патофизиологии этих явлений ведутся давно.25 ноября в журнале JAMA Dermatology была опубликована интересная статья французских исследователей, посвященная этой теме.Авторы решили изучить клинические, гистологические и лабораторные характеристики пациентов с очагами по типу обморожений. [45.]
Это было проспективное исследование серии случаев последовательно обращавшихся пациентов в Университетской клинике в Ницце. В начале апреля в ковидном отделении Университетской клиники в Ницце начали консультировать пациентов по поводу кожных высыпаний, подозрительных на проявления COVID-19. Всех амбулаторных и госпитализированных пациентов с подозрением на COVID-19, направленных на консультацию, оценивали на предмет наличия у них очагов по типу обморожений.Пациентам с этими очагами проводили тщательное клиническое, сосудистое и лабораторное обследование. Для анализа на SARS-CoV-2 делали ПЦР мазка, образцов стула и анализ на антитела. Кожную биопсию выполняли на усмотрение врача.Менее, чем за две недели, в клинике было проконсультировано 40 пациентов с очагами по типу обморожений. Это нехарактерное явление для данного региона и связано с распространением COVID-19, считают авторы. [45.]
Большинство пациентов были подростками и молодыми взрослыми без каких-либо сопутствующих заболеваний, медиана возраста 22 года (от 12 до 67 лет), мужчин и женщин примерно поровну, 19 и 21, соответственно. Очаги были преимущественно на пальцах ног.Госпитализированных среди проконсультированных с такими очагами не было. Клиническая картина была высоко воспроизводимой описывают авторы: «сначала зуд и боль в пальцах ног, редко в пятках и пальцах рук, затем от розового до красного цвета папулы или бляшки, которые превращались в фиолетово-пурпурные очаги часто с буллезной и некротической эволюцией». [45.]
У 19 пациентов отмечался акроцианоз или похолодание пальцев ног. Буллезная и некротическая эволюция отмечалась у 11 пациентов. Ни у кого из пациентов не было клинических признаков заболеваний артерий, тромбоза глубоких вен или легочной эмболии.У 24 пациентов был возможный контакт с COVID-19. 11 человек удовлетворяли критериям возможного ковида в течение 6 недель, предшествующих появлению очагов по типу обморожений. Среднее время между подозрительными на ковид симптомами и началом очагов было 18,5 дней. Интересно, что авторы обнаружили 2 семейных кластера с очагами по типу обморожений: двое братьев и отец с дочерью. Очаги у них появлялись в один и тот же период.[45.]
14 пациентам ПЦР на SARS-CoV-2 не делали в связи с отсутствием или слишком большим перерывом между предыдущими симптомами и началом высыпаний. У всех протестированных результаты ПЦР были отрицательные. Серологическое обследование провели всем, у 12 был положительный результат (IgM у одного пациента, IgA у восьми, IgG – у пяти). [45.]
Наиболее частыми лабораторными отклонениями было повышение D-димера – у 24 пациентов, причем более 500 мкг/мл у 5 человек и более 2000 мкг/мл у двоих. Антинуклеарные антитела были обнаружены у 9 пациентов (только у двоих с титром 1/320) и АФ-антитела у 4 с низким титром. [45.]
Кожную биопсию выполнили в 19 случаях. Гистопатологический анализ показал схожие паттерны с двумя главными чертами: лимфоцитарное воспаление и сосудистое повреждение напоминающие волчанко-подобные очаги по типу обморожений/интерферонопатии. Важно, что пограничный дерматит интраэпидерамальной порции акросирингиума, обычно редко встречающийся при волчаночных очагах, обнаруживался у 15 пациентов (83%) Кроме того, отмечалось утолщение стенок венул и гиперплазия адвентициальных клеток. Наблюдалось значительное повышение продукции интерферона альфа после индукции in vitro в популяции пациентов с очагами по типу обморожения, по сравнению с пациентами с ПЦР-положительным острым COVID-19 разной степени тяжести (умеренной-тяжелой). Не было разницы в интерфероновом ответе у пациентов с очагами и антителами и без антител.  [45.]
Течение заболевания было благоприятным во всех случаях, с полным разрешением очагов, однако у 14 пациентов было похолодание пальцев ног или акроцианоз при последующем наблюдении (18-68 дней)[45.]
Исследователи пишут о том, что на основании этих результатов не было продемонстрировано исчерпывающих доказательств причинно-следственной взаимосвязи очагов по типу обморожений и COVID-19. Однако важно подчеркнуть, что были сообщения о сниженной чувствительности тестов у пациентов с бессимптомным течением новой коронавирусной инфекции, и кроме того какой-то другой инфекционной или иммунологической причины в данном исследовании выявлено не было, подчеркивают они.
Важной находкой этого исследования было то, что клинические, биологические и гистологические находки позволяют предположить вирус-индуцированную интерферонопатию 1 типа, подчеркивают исследователи. «И действительно, – отмечают авторы, – очаги по типу обморожений являются отличительным признаком клинических проявлений генетических интерферонопатий I типа». Важно отметить, добавляют они, что «очаги при интерферонопатиях 1 типа иногда более тяжелые с буллезными очагами и некрозом, как и в некоторых случаях в данном исследовании».[45.]
Интерфероны I типа играют ключевую роль в ответе на вирусные инфекции, хотя нарушенный ответ может привести к иммунным патологиям. Авторы наблюдали значимо повышенный ответ при индукции интерферона-альфа in vitro у пациентов с очагами по типу обморожений, по сравнению с пациентами со средним и тяжелым COVID-19. Продукция интерферона-альфа выше в детстве и молодости, а затем с возрастом снижается. По мнению авторов, тяжелые случаи COVID-19, часто наблюдаемые у пожилых людей, а также тяжелые случаи у молодых связаны с нарушением интерферонового ответа. Это согласуется с тем фактом, пишут исследователи, что насколько им известно, не было сообщений об очагах по типу обморожений при умеренных и тяжелых формах COVID-19. Чрезмерный ответ, опосредованный интерфероном-альфа, может также объяснить, по мнению авторов, относительно низкую частоту сероположительности у пациентов с очагами, поскольку эти пациенты могли «победить» инфекцию до привлечения гуморального иммунитета. [45.]
У работы, тем не менее, есть ряд ограничений. Во-первых, исследование одноцентровое. Во-вторых, до появления очагов, на вирус пациентов не тестировали. Кроме того, не было контрольной группы для анализа на интерферон-альфа. Однако сохранение различий между группами при подборе по возрасту свидетельствует в пользу объективного повышения ответа интерферона-альфа в популяции пациентов с кожными очагами, считают исследователи. [45.]
Таким образом, пишут авторы, эти результаты показывают, что очаги по типу обморожений, наблюдаемые во время пандемии COVID-19, имеют характеристики вирус-индуцированной интерферонопатии I типа. «И хотя причинно-следственную связь с вирусом еще предстоит подтвердить, эти результаты предполагают, что ключевым фактором объясняющим разницу клинических проявлений при COVID-19-инфекции является тип иммунного ответа», заключают исследователи.[45.]
В комментариях к статье прозвучали контрагумент от одного из  клиницистов, что «ковидные пальцы» описаны у тяжелых пациентов тоже, на что авторы статьи возразили, что понятие «ковидные пальцы» является очень собирательным, включающим не только очаги по типу обморожений, но ишемические изменения пальцев, связанные с микротромбозами. В данном же исследовании речь шла именно об очагах по типу обморожений.  [45.]
Конец цитаты
 
Что мы можем противопоставить  всему этому  до получения эффективной этиотропной терапии? 
Мы можем содействовать переходу  трехвалентного железа  в двухвалентное, не вызывающее повреждения тканей.
Гипотетически повреждение  эритроцитов и  высвобождение  железа происходит за счет того, что происходит  реакция  вытеснения  железа  из эритроцита   цинком  цинкзависимой  металлопротеиназы  базигина,  так  как   в  соединении с коронавирусом  на эритроцитах и других клетках  происходит экспрессия  базигина.
   Вероятно, для уменьшения эффектов «цитокинового шторма» нам помогут  не только антитела к  коронавирусу,  которые еще  где-то в будущем, но  мы  можем  защитить  от экспрессии  базигин. 
Так же нужно использовать более активные  в  ряду металлов  щелочные металлы, например,   К,  Na,  для вытеснения     Zn  из металлопротеиназы.  Вероятно, это снижает вероятность соединения  коронавируса  с  базигином.
Кашель  при коронавирусной инфекции  может стимулироваться не только эффектом  дефицита  АПФ2,  но и поражением   соединительной ткани  за счет экспрессии  базигина. (В первой части  обзорных материалов патогенеза  COVID-19  мы  обращали внимание на то, что  в  формировании кашля присутствует эффект трахеобронхиальной дискинезии,  и  эта дискинезия сохраняется  в той или иной мере  после  окончания  собственно  инфекционного  заболевания.)
Так же  мы  можем увеличить  количество йода  в организме,  с которым  трехвалентное железо  может перейти в двухвалентное. Двухвалентное железо растворимо, оно безопасно для тканей легких. 
Существует народное средство, которое заключается  в том, что на грудной клетке рисуют йодную сетку,  и это дает эффект, так  как  в  развитии   всех  пневмоний, особенно обширных,  играет роль  выпадение  трехвалентного железа,  а оно обладает повреждающими свойствами.
То есть,  мы вполне можем ограничить   экспрессию  базигина  с помощью  одновалентных металлов,  и  так же  можем  принять меры против выпадения трехвалентного железа  в легких.
   Фактом того, что  коронавирус использует еще один ключ для проникновения в клетку, а именно Белок CD147 (кластер дифференцировки 147), также известный как базигин (BSG) или индуктор внеклеточной матрицы металлопротеиназы (EMMPRIN), относится к суперсемейству иммуноглобулинов, присутствующих в крови человека, очень легко объясняются многие, казалось бы, странные особенности статистики заболевания COVID – 19.
То, что  в  группе  курящих людей достоверно меньше заболевших и достоверно меньше смертность, объясняется  отчасти  и тем, что в составе табачного дыма    содержится  очень  много калия и натрия, щелочноземельных металлов.
В состав твердой фазы входят также металлические компоненты.
Их количество может достигать в одной сигарете (в мкг):
Калий - 70
Натрий - 1,3
Цинк - 0,36
Свинец - 0,24
Алюминий - 0,22
Медь - 0,19
Кадмий - 0,121
Сурьма - 0,052
Мышьяк - 0,012
Хром - 0,0014
Золото - 0,00002
   Калий  и натрий  являются  одновалентными  металлами, которые  легко вступают в химические реакции замещения.  У курильщиков  эти металлы,  попадая в легкие, могут замещать их временно,  так как  в ряду активности металлов они находятся слева от цинка. Вероятно,  цинк замещается  в  металлопротеиназах   CD147  и АПФ2,  и это блокирует  их  экспрессию, которая   приводит  к   коронавирусной  инвазии  в клетки легких  и  активации  аутоиммунных процессов. 
   И такое замещение вызывает блокирование    от дверей  в клетки легких    для COVID – 19.
Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному  сдвигу  внутриклеточная среда  так же вынуждена  сдвигаться в щелочную сторону, а ведь  репликация коронавируса лучше  происходит в кислой среде. Таким образом, мы  еще и тормозим репликацию коронавируса.

 Кроме того,   значительное повышение смертности онкобольных при COVID-19 так же  связано, вероятнее всего, с повышенной экспрессией  CD147  при многих  онкологических процессах.
 Трансмембранный гликопротеин CD147  вовлечен в целый ряд процессов, включая  ангиогенез, воспалительные заболевания и прогрессирование опухоли. При различных типах опухолей наблюдается значительная гетерогенность экспрессии CD147. CD147 способствует инвазии  и метастазированию опухолей, стимулируя в  них  синтез  гиалурононана. При некоторых видах рака экспрессия   CD147  настолько повышена, что этот показатель используется в качестве прогностического биомаркера для диагностики ранней стадии заболевания и эффективной  терапевтической мишени для некоторых видов рака.   [40.]
     Так же эти металлы щелочные, и при склонности Ph к щелочному  сдвигу  внутриклеточная среда  так же вынуждена  сдвигаться в щелочную сторону, а репликация коронавируса лучше  происходит в кислой среде. 
Исходя из этого,  мы можем очень легко и красиво добавить к лечению старинное лекарственное средство для отхаркивания, а  именно,  Раствор Калия йодида 3%. Раньше оно широко применялось, но в связи с усложнением фармацевтики,  Калия йодид  давно отошел  в  прошлое.  А, видимо, зря.  Еще  в  1960 годы прошлого столетия  очень много пневмоний  было  вирусной природы,  не исключено, что были среди них и   те коронавирусы,  к которым мы  давно   вполне привыкли. А ведь и старые коронавирусы, вызывая пневмонию, часто дают   практически  те  же  симптомы,  что  и    COVID-19.

Среди этих  симптомов есть один, вероятно встречающийся  сегодня у больных  новой коронавирусной инфекцией.     Он выражается в том, что  поражение  сердца  при  коронавирусной  инфекции  глотание вызывает  сердечную  боль    во  время прохождения  пищевого  комка  твердой пищи   над  областью  сердца. Между прочим, в случае этого грозного и агрессивного  заболевания  такая боль  может  стать причиной рефлекторной остановки сердца. Этот симптом очень быстро, буквально за 5-10 минут  снимается приемом   виноградного вина  в виде горячего глинтвейна. 
Действие виноградного вина, возможно, связано с тем, что преобладающий  в нем изомер  виноградного сахара  имеет  угол поляризации своего раствора, отличающийся от поляризации  жидкости  составом сахаров  в  крови и тканях  человека. Так как  репликация  РНК   связана  с  электромагнитными полем, не исключено, что  поляризованная   внутриклеточная жидкость  нарушает ее.  Но вот это чистой воды гипотеза, в отличии от других  выводов  в этой работе.
 Кроме того, что назначение Раствора  Калия  йодида 3%   будет патогенетически обоснованным  как  средство,  блокирующее Белок CD147,  а  Раствора  Люголя в глицерине как  средства выбора для обработки зева,  из дезинтоксикационных  растворов будут хороши те, которые содержат  щелочные металлы.  Вероятно, сода  Натрия гидрокарбонат  4%  точно так же будет  иметь  эффект  как для  отхаркивания, так и для подщелачивания среды
Далее, в информации о средствах, которые помогают в лечении, указано, что иногда помогает кофе.  Механизм эффективности приема  кофе  при коронавирусной инфекции связан с тем, что один из основных путей проникновения в клетку вируса - это путь способом  присоединения к ферменту АПФ2. Когда уровень АПФ2 высок в организме, т.е. когда требуется поднять давление, ведь АПФ2 - это Ангиотензин превращающий фермент, переводит неактивный Ангиотензин в активный, вирус соединяется с АПФ2 и кочует в клетку. И   перед этим вызывает снижение давления.   Когда люди пьют кофе, у них давление несколько повышено, поэтому АПФ2 меньше вырабатывается в организме. Ничего хитрого в том, что кофе снижает проникновение коронавируса в клетку. Патоген,  вызывая шокоподобную реакцию, способствует резкому повышению АПФ2, а этот  фермент, как известно, первый ключ  к проникновению вируса в клетку.
Если бы в организме поддерживался такой уровень Ангиoтензина 2, при котором не было бы чрезмерного повышения артериального давления, но Ангитензина 2 было бы достаточно, этим бы блокировалась выработка АПФ2, как  обычно  все химические реакции блокируются  своими продуктами.  Естественно, тогда  человек бы не заболевал тяжелой "внутриклеточной" формой болезни COVID-19.
По тому же механизму будет помогать густой чай.
Почему?  Потому, что большинство регуляторных реакций в организме работают по принципу обратной связи. Чай и кофе повышают давление, таким образом, организм посылает сигнал, что требуется меньше Ангитензина2, и, значит, меньше АПФ2. А если меньше в организме АПФ2, то одна дверь для проникновения в клетку заперта.
У маленьких детей АПФ2 требуется в малых количествах, и уровень его у них низок. Поэтому маленькие дети до 7 лет могут болеть тяжело. Затем, с возраста 7 лет, АПФ повышается,  и дети болеют гораздо легче. В старшем возрасте  АПФ снова  немного   снижается,  в зависимости от  генотипа.  Количество и потребности  АПФ2  есть   генетически обусловленный  признак. У большинства же взрослых,  особенно у пожилых людей, АПФ2 много, и поэтому у них и развивается внутриклеточная форма болезни,  что так же связано  с экспрессией АПФ2, возрастающей  с возрастом.   Но однако, это не так опасно, если пациент не получает Ингибиторы АПФ, которые  резко повышают  риски   тяжелых  осложнений.
Участие Системы Комплемента в патогенезе  COVID-19
   В начале заболевания COVID-19  автором были замечены следующие особенности  течения у детей:  очень быстро, в течение одного часа ухудшались  аускультативная  картина  в легких и параллельно  ей  объективное  состояние и самочувствие.  Повышалась температура,  снижалась физическая активность,  появлялись цианоз или бледность кожных покровов.  Факторами, провоцирующими  такие  быстрые ухудшения,  были  повышение температуры,  охлаждение  и стресс. Развитие  инфекционного  процесса  обычно  идет  гораздо   медленнее,  для  того, чтобы  возникли  отчетливые  симптомы, требуется  6-8  часов.  Здесь же  картина по скорости изменений  гораздо  более  соответствовала  проявлению  биохимических  нарушений. 
    Существует  комплекс  типичных  Системы Комплемента,  (далее  СК), происходящих  при аутоиммунных  гемолитических анемиях,  которые  приводят  к эритроцитарному тромбозу,  в  том числе  молниеносному.  Активация  СК  может идти по классическому, лектиновому  и  альтернативному  путям. 
Даю длинную цитату  из  книги  Воробьева А.П.  «Анемический синдром в клинической практике:
«Из аутоиммунных гемолитических анемий выделяют связанные с тепловыми антителами, холодовыми агглютининами, сенсибилизацией к комплементу. Наличие антител определяют с помощью прямой пробы Кумбса (наличие антител на поверхности эритроцитов приводит к связыванию добавляемых антител и преципитации) или непрямой пробы Кумбса, когда выявляются антитела, находящиеся в крови больного, и преципитирующие эритроциты сенсибилизированного барана. Выраженность прямой пробы Кумбса коррелирует с количеством антител, фиксированных на поверхности эритроцитов, меньше - со степенью гемолиза. Непрямая проба Кумбса, выявляющая антитела к эритроцитам в крови, не всегда свидетельствует об иммунном гемолизе: это могут быть аллоантитела, образующиеся при беременности, при гемотрансфузиях. Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия или гемолитическая анемия с тепловыми антителами встречает¬ся чаще у женщин, являясь самой частой гемолитической анемией. Заболевание начинается остро, манифестируется гемолитическим кризом, нередко тяжелым, иногда быстро приводит к смерти. Уровень гемоглобина снижается за считанные часы до 20-30 г/л. Часто заболевание развивается после перенесенной инфекции, но может наблюдаться и среди полного здоровья. Преобладающий в клинической картине лихорадочный синдром, желтуха заставляют подозревать развитие гепатита. Не помогают верному диагнозу и увеличение печени и селезенки. В крови - сфероцитоз, полихроматофилия, высокий ретикулоцитоз, повышение билирубина преимущественно за счет непрямой фракции. Трансаминазная активность практически отсутствует, что помогает исключить гепатит. Диагноз подтверждается постановкой прямой пробы Кумбса, выполняемой при 37 С. В пунктате костного мозга наблюдаются раздражение красного ростка, иногда - мегалобластоидное кроветворение (не путать с мегалобластным кроветворением при В12-дефицитной анемии). Стернальная пункция диагностического значения не имеет. Течение заболевания может быть острым или хроническим. Тепловые антитела появляются вследствие системной красной волчанки, при хроническом лимфолейкозе, лимфомах и после приема некоторых лекарственных средств (а-метилдопа, L-дофа). Нередко причиной их появления становятся гаптены, в частности пенициллины, цефалоспорины, в этих случаях антитела направлены против комплекса антибиотик-мембрана эритроцита и исчезают вскоре после отмены препаратов. Выделяют 3 варианта антительных реакций: • положительные анти-lgG и отрицательные к С3 компоненту комплемента (идиопатическая гемолитическая анемия, лекарственные формы); • положительные обе реакции (системная красная волчанка, возможен при идиопатической гемолитической анемии, но не наблюдается при лекарственных формах); • отрицательные реакции к IgG и положительные к С3 фрагменту комплемента (идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия, иногда при лекарственных формах). Гемолиз реализуется в селезенке, поэтому не отмечаются гемоглобинурия и гемосидеринурия, зато существенно повышен уровень непрямого билирубина, трансаминаз. 132 П.А. Воробьев Лечение лекарственных форм гемолитической анемии начинают с отмены лекарственного препарата, вызвавшего гемолиз. При наличии гаптена проводят плазмаферез для быстрейшего удаления его из кровотока. Время циркуляции в крови большей части гаптенов составляет всего несколько часов, поэтому проведение плазмафереза целесообразно лишь в первые часы заболевания. При применении а-метилдопы ее просто отменят. Эффективность глюкортикостероидов при данной форме анемии не подтверждена. Для лечения аутоиммунной гемолитической анемии назначают большие дозы стероидов (100 мг преднизолона в сутки), что в 30% случаев позволяет достичь стойкой ремиссии заболевания. В случае рецидива заболевания или невозможности быстрого (несколько недель) прекращения стероидной терапии показана спленэктомия, которая эффективна еще у 30% больных. В случае неэффективности описанных методов лечения назначают длительную стероидную терапию, иногда прибегают к применению циклоспорина, цитостатиков. В определенном проценте случаев эффективен плазмаферез, его следует проводить всегда, когда имеются картина острого тяжелого гемолиза и неэффективность описанной выше терапии. Следует воздерживаться от гемотрансфузий, которые, увеличивая на короткое время кислородотранспортную функцию крови, усиливают, вместе с тем, гемолиз и связанные с ним осложнения. Болезнь холодовых антител - это гемолитическая анемия, вызванная антителами (холодовые агглютинины), вступающими в реакцию при температуре ниже 37°, и даже - ниже 30° С. Клинически проявляется острой формой (нередко связанной с инфекцией - микоплазменной, инфекционным мононуклеозом) или хронической (при идиопатическом варианте, при хроническом лимфолейкозе и других лимфопролиферативных заболеваниях). В клинической картине, наряду с признаками гемолитической анемии (обычно умеренной), нередко выявляется криоглобулинемия: акроцианоз и боли в кончиках пальцев при снижении температуры окружающей среды (синдром Рейно). В крови могут обнаруживаться агрегаты эритроцитов, отмечаются все биохимические признаки гемолиза. Спленэктомия практически не влияет на гемолиз, глюкокортикостероиды мало эффективны. Необходимо воздерживаться от их передозировки  и    охлаждения. Некоторым эффектом обладает плазмаферез, иногда - иммуносупрессивная терапия. Специфической формой холодового варианта гемолитической анемии является пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (синдром Доната ; Ландштейнера). При этом заболевании гемолиз развивается спустя минуты или часы после небольшого, даже локального охлаждения (например литья холодной воды). Аутогемолизины фиксируются на мембране эритроцитов в условиях пониженной температуры, а внутрисосудистый гемолиз развивается при нормальной температуре тела. Часто заболевание обусловлено инфекциями: сифилисом, неспецифическими вирусными заболеваниями. Клиническая картина характерна для острого гемолитического внутрисосудистого криза с болями в пояснице, животе, ногах, появлением мочи цвета «мясных помоев» или темно-коричневой, рвотой, поносом, головной болью. В моче - гемоглобинурия и гемосидеринурия. В крови - ретикулоцитоз, признаки ДВС-синдрома, иногда - картина острой почечной недостаточности. Лечение сводится к исключению холодовых воздействий. Спленэктомия не эффективна, так как гемолиз носит внутрисосудистый характер. В остром периоде показано проведение плазмафереза, антикоагулянтной терапии. Иммуносупрессивная терапия дает определенный эффект, но ее применение должно быть ограничено случаями тяжелых рецидивирующих гемолитических кризов. Для пароксизмальной ночной гемоглобинурии (синдрома Маркиафавы - Микели) характерны гемолитические кризы и эпизоды гемоглобинурии. Причина заболевания, вероятно, связана с приобретенным дефектом строения эритроцитарной мембраны с повышенной чувствительностью к нормальному комплементу.»
Конец цитаты.
   Возникает ощущение, что при COVID-19  задействованы все пути  эритроцитарного тромбоза:  и  связанные с тепловыми антителами, и с холодовыми агглютининами, и сенсибилизацией к комплементу.  Склеивание эритроцитов  может быть результатом  их  электрической   нестабильности,  которое  наблюдается  довольно  часто    как  при инфекционном процессе, так  и вследствие генетических  особенностей,  так и при воздействии  множества других факторов.
   Приведу еще  цитаты  из  разных источников,  показывающих  зависимость  стабильности эритроцитов  от разных причин.
Начало цитаты  из  работы   https://i.moscow/patents/RU2669342C1_20181010
 «СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВЛИЯНИЯ ПРЕПАРАТОВ НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КОМПЛЕМЕНТА С КОМПЛЕКСОМ АНТИГЕН-АНТИТЕЛО»:
«Пример 2. Задача данного исследования - оценить влияние глюконатов и сульфатов 3d-металлов на активацию комплемента в сыворотке крови онкологического больного. Для ее решения используется такая же схема опыта как в примере 1, лишь на 2 этапе вносится сыворотка онкобольного. Результаты представлены на фиг. 2.
Рассчитаем также С % для глюконата и сульфата кобальта.
Величины их экстинкций таковы: ECoGl=2,2; ECoSO4=1,84; Ек=0,54. По формуле С=75,4% и С=70,6%.
Из полученных результатов следует, что гемолиз эритроцитов под действием комплемента сыворотки крови онкологического больного возрастает на 75,4% в присутствии глюконата кобальта и сульфата - на 70,6%.
Таким образом, можно сделать вывод об иммуностимулирующем действии кобальта по механизму активации классического пути комплемента более значительном в сыворотке крови онкобольного.»
Конец цитаты.
То есть, сыворотка  онкобольных  обладает  повышенной  способностью  к  активации  СК.  Факт более тяжелого течения  COVID-19  у онкобольных , вероятнее  всего, обусловлен  не только  повышенной  склонностью  к  активации классического пути СК и нарушениями со стороны иммунного ответа,  но  так же связан  с  повышенной  экспрессией  на эритроцитах  белка  CD147  у онкобольных,  вследствие чего  возрастает вероятность эритроцитарного   тромбоза   и  ДВС.
 

Начало цитаты 
из  работы  «Определение чувствительности эритроцитов человека к лизису при активации системы комплемента по тромбиновому пути»  https://i.moscow/patents/RU2696981C1_20190808
«Изобретение относится к клинической иммунологии и гемостазиологии и касается определения чувствительности эритроцитов человека к лизису при активации системы комплемента по тромбиновому пути. Для определения чувствительности эритроцитов человека к лизису при активации системы комплемента по тромбиновому пути используют цитратную плазму с высокой активностью тромбина, связанного с фибрином. Для ингибирования активации комплемента по одному из известных трех путей (классическому, альтернативному или лектиновому) используют цитрат натрия в качестве хелатора для связывания Са2+ и Mg2+. В присутствии высокой активности тромбина, связанного с фибрином, активируется компонент С5 и формируется мембрано-атакующий комплекс, который определяют по лизису эритроцитов человека. Степень лизиса ЭЧ определяют по калибровочному графику, где 100% лизис представляет собой полный лизис эритроцитов человека при добавлении воды, а контроль эритроцитов на спонтанный лизис - 0% лизиса. Параллельно определяют стандартным методом группы крови ЭЧ. Наиболее чувствительными к лизису оказались эритроциты человека с группой крови А, на втором месте ЭЧ с группой крови АВ, на третьем месте ЭЧ с группой крови В. Наиболее устойчивыми оказались эритроциты человека с 0 группой крови.» 
Конец  цитаты.
  Далее,  цитата  из

«Установлено, что общая частота групп крови среди лиц, инфицированных COVID-19, составила 36,22% (1 группа, 0), 24,99% (2 группа, А), 29,67% (3 группа, В) и 9,29% (4 группа, АВ). Частота групп крови среди умерших от инфекции COVID-19 составила 40%, 23%, 29% и 8% соответственно. Обнаружено, что 2 группа крови может быть одним из факторов риска для инфекции COVID-19 (ОШ = 1,16 (1,02-1,33)). Напротив, у людей с 1 группой крови риск заражения был наименьшим (ОШ = 0,73 (0,60-0,88)). Помимо ангионтензин-превращающего фермента 2 (АПФ2) вирус может связываться с углеводами на поверхности эритроцитов, определяющими группу крови. Недостаток этих антигенов у 1 группы приводит к меньшему молекулярному контакту вирусных частиц с клетками хозяина, что снижает риск заражения. В отношении 3 и 4 групп крови достоверной взаимосвязи с COVID-19 выявлено не было. Взаимосвязи между группой крови и смертностью от COVID-19 также не обнаружено».
Доказано, что на процессы свертывания крови, за счет вариабельности агрегации форменных элементов, могут влиять электрические свойства клеток и тканей. Электрический заряд эритроцитов формируется за счет расположенных на его поверхности молекул сиаловой кислоты. Наличие отрицательного электрического заряда у эритроцитов обеспечивает несоприкасаемость клеток в кровотоке. Удаление сиаловых кислот с поверхности эритроцита приводило к самопроизвольной или легко индуцируемой крупномолекулярными белками агрегации (Чижевский А.Л., 1989; Durocher J. R. еt al., 1975; Seaman G.V. F. еt al., 1977). Было установлено, что электрический заряд эритроцитов не является стабильной величиной. Достаточно значимое снижение электрического заряда происходит при старении эритроцита, осаждении на его поверхности различных веществ, а также при ряде заболеваний (Marikovsky Y. еt al., 1969; Danon D., et al., 1971; Levine S. еt al., 1983).
Еще  цитата:
 
«Переохлаждение организма индуцирует развитие адренергических реакций, одним из составных звеньев которых является разобщение процессов окислительного фосфорилирования. Это приводит к увеличению утечки электронов их дыхательной цепи, ускорению генераций активных форм кислорода, повышению интенсивности перекисного окисления липидов клеточных мембран, снижению функциональной активности различных типов клеток, в том числе и иммуноцитов [9, 26]. Поступление в организм небольших доз этанола приводит к повышению иммунологической реактивности [2]. После охлаждения существенно повышается потребность в витаминах, обладающих антиоксидантными свойствами [19]. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о выраженном усилении иммуномодулирующего эффекта при совместном применении мембранотропных соединений и жирорастворимых витаминов [20]. Можно было предположить, что введение этанола с препаратами этих витаминов окажет более выраженное корригирующее влияние на вызванные охлаждением иммунометаболические нарушения, чем раздельное их применение.»
«Имеющиеся в доступной литературе данные свидетельствуют, что природные витамины К и их аналоги обладают антиоксидантыми свойствами и энергезирующей активностью [1, 17, 29]. Нафтохиноны усиливают развитие иммунного ответа при различных поражениях печени, физических нагрузках [22], холодовом стрессе [3], токсических формах анемии [11]. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение малых доз этанола и менадиона с целью адекватной коррекции иммунометаболических нарушений при охлаждении.»
Далее, приведу еще одну длинную, но важную цитату из  работы 
(Связь нарушений электрической активности эритроцитов с дислипидемией при метаболическом синдроме Валерий Иванович Подзолков, Татьяна Вениаминовна Королева, Анна Евгеньевна Брагина*, Мария Георгиевна Кудрявцева, Галина Ивановна Брагина, Михаил Владимирович Писарев Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2)
«Нарушения микроциркуляции играют важнейшую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний – от стадии факторов риска до неблагоприятных исходов [7]. Наличие существенных нарушений функции эндотелия и плазменных прокоагулянтных взаимоотношений при МС не вызывает сомнений и хорошо изучено в широком спектре исследований. Значение изменений функционального состояния тромбоцитов при МС также описано в литературе, вследствие чего в рекомендации по ведению больных МС (2013) включено назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты [8]. Значение морфофункциональных изменений эритроцитов при МС менее изучено, на сегодняшний день в мировой литературе нами не найдено исследований, оценивающих состояние ЭЗЭ при МС. В единичных работах показано снижение электрического потенциала эритроцитов у больных с АГ, сахарным диабетом и дислипидемией [9-12]. Поддержание нормального уровня отрицательного заряда мембран эритроцитов является необходимым условием для сохранения физиологического агрегантного состояния крови, что обеспечивает адекватный кровоток на микроциркуляторном уровне и достаточное снабжение тканей кислородом и питательными веществами. Снижение электрического потенциала эритроцитов приводит к ухудшению реологических свойств крови, затрудняет микроциркуляцию, способствует повреждению эндотелия сосудов, адгезии форменных элементов к сосудистой стенке и формированию микротромбов, что снижает активность обменных процессов в организме. Все это способствует прогрессированию атеросклероза и клинических проявлений ишемической болезни сердца, хронической болезни почек и цереброваскулярной болезни. Кроме того, в условиях нарушенного микроциркуляторного кровотока снижается биодоступность лекарственных препаратов, вследствие чего существенно снижается эффективность лечения больных [13]. В нашем исследовании, оценивавшем ЭЗЭ при МС, выявлено статистически значимое снижение заряда эритроцитов, особенно, у пациентов с высокими степенями ожирения (II-III степени) и нарушениями липидного обмена. Подобные изменения функционального состояния эритроцитов могут быть обусловлены активацией процессов перекисного окисления липидов и пероксидацией липидов мемRational Pharmacotherapy in Cardiology 2018;14(3) / Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2018;14(3) 347 Figure 2. The level of electric charge of erythrocytes in patients with metabolic syndrome, depending on the degree of obesity Рисунок 2. Уровень ЭЗЭ у больных МС в зависимости от степени ожирения Figure 3. Correlation of the electric charge of erythrocytes with the total cholesterol level Рисунок 3. Корреляция ЭЗЭ с концентрацией ОХ r=-0.51; p»
Еще цитата  из  работы «Роль электрических свойств эритроцитов у лиц с различной групповой принадлежностью крови в патогенезе ишемического инсульта»   тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидата наук Голубков, Вадим Валерьевич


«К числу генетически обусловленных факторов риска ишемического инсульта можно отнести и групповую принадлежность крови. Наименьший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, тромбофлебита и облитерирующего атеросклероза был отмечен для людей с О (I) группой крови, в сравнении с прочими. Исследователи связывают подобную закономерность с различной активностью факторов свертывания крови. Например, уровень активности факторов VIII, XIII и Виллебранда у людей с О (I) группой крови меньше, чем у других групп крови. (Williams F.M et al., 2014; Zhang H. еt al., 2012, He M. еt al.,2012). Показано, что процент лиц с А (II) группой крови среди пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и артериальной гипертензией,  достоверно выше в сравнении со здоровыми индивидуумами. Некоторые исследователи связывали этот факт с повышенным содержанием холестерина в крови у лиц со второй группой крови (Дранник Г.Н., Дизик Г.М., 1990; Мешалкин Е.Н. и др., 1981).
Еще цитата  из  https://www.iimmun.ru/iimm/article/view/667/359   
НОВЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА СЕПСИСА И СЕПТИЧЕСКОГО ШОКА У ДЕТЕЙ. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА КАК МИШЕНЬ ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ
А. П. Продеус, М. В. Устинова, А. А. Корсунский, А. Г. Гончаров
 «Существует эндогенный ингибитор классического и лектинового пути комплемента — ингибитор С1-эстеразы. По своей природе он относится к классу сериновых протеаз, наряду с альфа-1-антитрипсином, антитромбином. Вырабатывается фибробластами, моноцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и амниотическими эндотелиальными клетками. Особенно важен его синтез в очаге воспаления для регуляции иммунного ответа комплемента. При сепсисе его синтез резко снижается, что было определено у пациентов и достоверно коррелировало с уровнем выживаемости. Помимо блокады комплемента, ингибитор С1 эстеразы блокирует факторы XII, XIa, плазмин и каликренин, что останавливает тробообразование и препятствует развитию ДВС-синдрома. В многочисленных доклинических моделях сепсиса у собак, мышей, крыс, кроликов и бабуинов, терапия высокими дозами препарата С1-INH (Berinert, CSL Behring), доказала свою эффективность [3, 13]. Введение С1-INH септическим животным уменьшало лейкоцитарную инфильтрацию, сосудистую проницаемость и последствия реперфузионной травмы [18].
Бесспорно, система комплемента занимает одну из главных мест в развитии воспаления любого генеза и участвует в регуляции иммунологического гомеостаза, который значительно нарушен при сепсисе и септическом шоке. Применение C1-INН при сепсисе и септическом шоке может стать новым эффективным способом борьбы с развившимся ДВС-синдромом, исходя из патофизиологических механизмов и точек приложения препарата. Положительный результат от терапии C1-INH у септичес ких больных дает основание полагать, что использование его у детей с сепсисом и ДВС-синдромом сможет не только снизить смертность, но и сократить срок пребывания детей в отделении реанимации и интенсивной терапии. В свою очередь остается открытым вопрос об использовании C1-INH при других патологиях, которые опосредованы комплементом.»
Существует так же  факт снижения агрегации эритроцитов под влиянием мочевины: однако  при этом in vitro возникает адгезия эритроцитов к эндотелиоцитам.
Выводы:
Уважаемые друзья и коллеги,  прошу  извинить,   строгий научный труд, но иногда  врачу  в борьбе против смерти  стоит сначала  сделать все самое главное,   что требуется  для больного, а уже затем  сделать  записи  в  документации. 
https://raaci.ru/dat/pdf/.02.19.pdf
Рекомендуемые схемы неотложной фармакотерапии НАО. Показание Препарат Режим применения Отёки любой локализации, кроме головы, шеи и брюшной полости (без отмены препаратов базисной терапии или увеличение дозы препаратов базисной терапии) Аминокапроновая кислота Старше 12 лет: в/в 150–200 мл 5% р-ра Дети: 100мг/кг в первый час, затем 33мг/кг/час. Максимальная суточная доза 18г/м2 Икатибант (ограничено применение у детей до 18 лет и беременных) П/к 30 мг, при неэффективности повторить инъекцию через 6 ч Отёки в области головы и шеи, абдоминальный синдром Икатибант (ограничено применение у детей до 18 лет и беременных) П/к 30 мг, при неэффективности повторить инъекцию через 6 ч концентрат ингибитора С1 –эстеразы 20 МЕ/кг веса больного, при недостаточном эффекте через 1 час повторить свежезамороженная плазма Старше 12 лет: в/в 250 мл (до 500 мл) Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса Подготовка к экстренному концентрат ингибитора 1000 МЕ (для лиц, старше 18 20 оперативному вмешательству (в день проведения оперативного вмешательства за 1-6 ч до процедуры, повозможности, максимально близко к манипуляции) С1 –эстеразы лет) 15-30 МЕ/кг (у детей) свежезамороженная плазма (при отсутствии концентрата ингибитора С1 –эстеразы) Старше 12 лет: в/в 250–300 мл - однократно Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса - однократно Подготовка к плановому оперативному вмешательству Аттенуированные андрогены (даназол) За 5-7 сут до операции назначить профилактическую дозу или, если больные получают планово препараты, дозу увеличить в 2 раза, но не превышая максимально допустимую концентрат ингибитора С1 –эстеразы Старше 12 лет: 1000 МЕ для взрослого, Дети: 15-30 МЕ/кг перед операцией свежезамороженная плазма Старше 12 лет: в/в 250 мл Дети: 5,0-10,0 мл/кг веса перед операцией
Вторичная профилактика • Запрещено использование ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл и др.) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан и др.). • Запрещено использование препаратов, содержащих эстрогенные гормоны. • Проведение премедикации перед планирующимися оперативными вмешательствами и стоматологическими манипуляциями. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1) • С осторожностью назначать активаторы плазминогена (стрептокиназа, алтеплаза, актилизе и др.). • Необходимо избегать необоснованных оперативных вмешательств и других травм, простудных заболеваний, стрессовых ситуаций, воздействия холодового фактора, интенсивной физической нагрузки [3,8,12]. Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)
  Стресс-гемоконцентрация, возможно, вызванная снижением объема плазмы во время психологического стресса, присутствует у пациентогв  с легкой и средней тяжестью большого депрессивного расстройства  После лечения антидепрессантами гемореологические показатели стресс-гемоконцентрации улучшаются и коррелируют с улучшением симптомов депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение антидепрессантами может оказать положительное влияние на сердечно-сосудистые заболевания путем улучшения повышенной вязкости крови. Врачи должны знать о потенциальном влиянии мер гемоконцентрации и учитывать последствия сердечно-сосудистого риска у пациентов с депрессией.
  В литературе можно встретить исследования , в которых общий сывороточный белок , альбумин, а также эритроциты, гемоглобин (HGB) и гематокрит (HCT) свидетельствовали о депрессии. Не было выявлено никакой значительной корреляции между изменением показателя аппетита и изменением показателей гемоконцентрации.

Литература:
     Википедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/-19 . – Дата доступа: 11.12.2020.

Helix Лабораторная служба [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://helix.ru/kb/item/1384 . – Дата доступа: 11.12.2020.
FB [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
DiagnozLab.com Лаборатория диагностики [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 10.12.2020.
UKRCARDIO Ukrainian Journal of Cardiology [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
Русский Медицинский Сервер - Новости кардиологии [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm . – Дата доступа: 04.12.2020.
US National Library of Medicine  National Institutes of Health [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/ . – Дата доступа: 04.12.2020.
Cyberleninka [Электронный ресурс]. – Режим доступа:  . – Дата доступа: 04.12.2020
Все о медицине Скорая помощь [Электронный ресурс]. – Режим доступа:  . – Дата доступа: 10.12.2020.
Medi.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://medi.ru/info/11659/ . – Дата доступа: 04.121.2020.
PubMed сайт на русском [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://rupubmed.com/hobl/54516. – Дата доступа: 10.12.2020.
Regnum.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://regnum.ru/news/innovatio/2929115.html . – Дата доступа: 10.12.2020.
cyberleninka [Электронный ресурс]. – Режим доступа:  . – Дата доступа: 10.12.2020.
EurAsia Daily [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
Postimees [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
Студенческая библиотека онлайн [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
The  Guardian [Электронный ресурс]. – Режим доступа: – Дата доступа: 11.12.2020.
Не курим.ру [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
ЯндексЗдоровье [Электронный ресурс]. – Режим доступа:  . – Дата доступа: 11.12.2020.
Невролог Юртаев Алексадр Иванович [Электронный ресурс]. – Режим доступа:  . – Дата доступа: 10.12.2020.
Центр практической наркологии [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
Nature neurosciense [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nature.com/articles/nn769 . – Дата доступа: 11.12.2020.
US National Library of Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/ . – Дата доступа: 11.12.2020.
National  Library of Medicine [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26410615/ . – Дата доступа: 10.12.2020.
MEDCENTRE Медицинский портал [Электронный ресурс]. – Режим доступа: – Дата доступа: 10.12.2020.
LifeBio.wki [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://lifebio.wiki/ . – Дата доступа: 11.12.2020.
ATSJournals Американский журнал респираторной медицины и реанимации [Электронный ресурс]. – Режим доступа: – Дата доступа: 10.12.2020.
Реестр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.rlsnet.ru/books_book_id_4_page_34.htm . – Дата доступа: 11.12.2020.
Sciencedirect [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 10.12.2020.
Medicalplanet [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://medicalplanet.su/Patfiz/gistamin_i_bradikinin.html . – Дата доступа: 04.12.2020.
Sciencedirect  The Lancet [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 10.12.2020.
Википедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/ . – Дата доступа: 11.12.2020.
Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://naukarus.com/neopioidnoe-deystvie-endorfina-obzor . – Дата доступа: 04.12.2020.
Naukarus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
Красота и  медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020
Prikashel.ru [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://prikashel.ru/vidy/reflektornyj-kashel.html . – Дата доступа: 04.12.2020.
Medrxiv [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 04.12.2020.
PUBMED Сайт на русском [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://rupubmed.com/rak/rak-kishechnika/74167 . – Дата доступа: 11.12.2020.
Экспериментальная и клиническая фармакология [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/2290/2135 . – Дата доступа: 11.12.2020.
Фармакология Медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.f-med.ru/toksikologia/Metal_lixoradka.php . – Дата доступа: 11.12.2020.
Красота и медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
Студопедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://studopedia.ru/11_65716_gemoliticheskaya-anemiya.html . – Дата доступа: 11.12.2020.
Все заболевания [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
Мир врача [Электронный ресурс]. – Режим доступа: . – Дата доступа: 11.12.2020.
https://www.iimmun.ru/iimm/article/view/667/359   




                21-22 сентября   2021  года
                Забайкальский край, Россия, город Чита
                Мыльникова Марина Сергеевна