Nigella sativa и тимохинон

Ветхий Завет: "... он сеет чернуху, или рассыпает тмин, или разбрасывает пшеницу рядами, и ячмень в определённом месте, и полбу рядом с ним.
И такому порядку учит его Бог его; Он наставляет его.
Ибо не молотят чернухи катком зубчатым, и колёс молотильных не катают по тмину; но палкою выколачивают чернуху, и тмин — палкою".

Коран: «В чёрном тмине исцеление от всех болезней, кроме смерти» (Бухари; Муслим).

Черну;шка посевна;я, калинджи, сейдана, седана, чёрный тмин, ри;мский кориа;ндр (лат. Nig;lla sat;va), — однолетнее травянистое растение семейства Лютиковые (Ranunculaceae). Культивируется по всему миру.
Химический состав изучен недостаточно, имеются указания на присутствие в нём соединения терпенового ряда — мелантола.
Терпены – это ключевые соединения из группы углеводородов. Мелантол - спирт терпеновой природы.
Черный тмин ценился еще в Древнем Египте. об этом свидетельствует сосуд с тминным маслом обнаруженным при раскопках гробницы фараона Тутанхамона. Отправляясь в последнее путешествие в царство Осириса, и цари, и бедняки брали с собой только самое ценное, что проверенно приносило пользу еще при жизни. В Египте до сих пор это масло называют «золотом фараонов». В переводе с арабского языка название тмина на русский язык переводится как «семена благословения небес».
На западе свойства тмина, семян и масла из них, ученые стали подробно изучать относительно недавно. Поэтому об их составе и полезных качествах объективных данных пока известно известно относительно мало. Достоверно известно, что черный тмин очень популярен в мусульманских восточных странах. Это и засвидетельствовано в записанных в Коране словах Пророка ;.
Масло черного тмина, как правило, имеется и используется в терапевтических целях в любом доме правоверных. О еще более древних, доисламских, корнях этой практики свидетельствует и упоминание черного тмина в Ветхом Завете.
Согласно известным, доказанным научным данным, лечебные свойства тмина связаны, в частности, со свойствами активного фотохимического соединения - тимохинона, обладающего доказанными терапевтическими свойствами и оказывающего положительное воздействие на большинство тканей человеческого организма. Это вещество уменьшает воспаление, снимает боль, усиливает выработку желчи, повышает тонус и работоспособность организма.
Впервые тимохинон выделили в 60-х годах 20 века.
Тимохинон испытывали на животных с онкологическими заболеваниями. При этом в 67% случаев снижался уровень воспалительных молекул, цитокинов, что повышало эффективность лечения. Благодаря этому опухоль значительно уменьшалась в размерах.
Другое исследование подтвердило, что тимохинон способствует подавлению роста злокачественных клеток, а также вызывает гибель раковых тканей.
Согласно еще одному исследованию, при действии тимохинона наблюдаются снижение митохондриального потенциала и высвобождение цитохрома с из митохондрий, что свидетельствует об активации программируемой гибели опухолевых клеток по митохондриально-опосредованному пути (см.: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33937934/).
Тимохинон также оказывает действие, подобное нейропротекторам. Ученые проводили экспериментальное моделирование некоторых тяжелых патологий, например, болезней Паркинсона, Альцгеймера, ишемию головного мозга, черепно-мозговую травму.
Выяснилось, что препарат защищает нервные клетки от повреждений, а также стимулирует деятельность нервной системы. Антиоксиданты, которые были созданы на этой основе, накапливались в митохондриях и защищали клетки нервной системы.
Митохондриальная терапия в настоящее время является наиболее перспективным и многообещающим направлением наиболее инновационных медицинских, в том числе геронтологических, исследований.
В другом исследовании отмечается, что тимохинон как активный компонент Nigella sativa обладает фармакологическими эффектами, такими как антиоксидантное действие, поглощение активных форм кислорода (АФК) и ингибирующее действие на ферменты CYPs. Результаты исследования результаты показывают, что тимохинон предотвращает и обращает вспять митохондриальные повреждения
(см.: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33937934/).
Пpедполагаетcя,  что пpоокcидантные cвойcтва тимоxинона опpеделяют его цитотокcичноcть в отношении pяда типов клеток. Пpи этом пpотектоpные cвойcтва тимоxинона обнаpужены пpи изучении дейcтвия pяда токcичеcкиx  вещеcтв,  меxанизм дейcтвия котоpыx pеализуетcя чеpез активацию окиcлительного cтpеccа. При этом в меxанизме дейcтвия тимоxинона ключевую pоль игpают митоxондpиальные АФК.
(см.:
Митоxондpиальные АФК (Активные Формы Кислорода) вырабатываются митохондриями и их генерация в основном происходит в цепи переноса электронов, расположенной на внутренней мембране митохондрий, в процессе окислительного фосфорилирования.
При участии АФК регулируются защитные реакции врождённого иммунитета, включающие генерацию активных форм кислорода. Исследования последних лет показали, что АФК, образующиеся в митохондриях иммунных клеток (мтАФК), могут
участвовать как в активации NADPH-оксидазы, так и непосредственно в антибактериальных иммунных ответах. В частности, от мтАФК во многом зависит активация основных клеток, обеспечивающих антимикробный
иммунитет, нейтрофилов и макрофагов, а также продукция
провоспалительных цитокинов. Кроме того, мтАФК играют
важную роль в развитии антивирусного иммунного ответа,
стимулируя образование интерферонов I типа. Реакции
адаптивного иммунитета и, в частности, передача сигнала
от Т-клеточного и В-клеточного рецепторов также
протекают при участии мтАФК. В то же время избыточная
продукция мтАФК может служить одной из причин развития воспалительных и аутоиммунных патологий. Важнейшим источником мтАФК является комплекс I, наиболее сложный комплекс электрон-транспортной цепи, который состоит из 14 основных, коровых, и 31 вспомогательной
субъединицы. Образование АФК (в данном случае, как
супероксида, так и перекиси водорода) в комплексе I может
происходить как при окислении NADH и восстановлении
убихинона, так и при обратной реакции (так называемый обратный перенос электронов) восстановления NAD+, идущей с потреблением энергии и требующей высокого трансмембранного электрического потенциала. Образование
АФК в комплексе I, по-видимому, происходит при участии
флавинового кофермента FMN, который непосредственно катализирует окисление NADH. В комплексах II  и III супероксид генерируется при участии убихинона (коэнзима
Q), который образует активный радикал семихинона.
Комплексы дыхательной цепи, по-видимому, организованы так, чтобы минимизировать «утечку» электронов с образованием АФК. Однако при различных воздействиях структура этих ферментов может нарушаться, что приводит к усилению продукции АФК. Так, точечные мутации в некоторых субъединицах комплекса I могут приводить к значительному повышению мтАФК, а это, в свою очередь, вносит вклад в
развитие многих «митохондриальных болезней», таких как синдром Лебера, болезнь Ли и некоторые миопатии. Предполагается, что некоторые модификации комплекса I, в
частности фосфорилирование и S-нитрозилирование, также усиливают продукцию мтАФК [23]. В случае комплекса II к резкому усилению образования АФК приводит специфическая разборка комплекса, вызванная закислением цитоплазмы
и накоплением ионов Са2+ в митохондриях. В комплексе III слабым местом, возможно, является кластер прочно связанных молекул кардиолипина, которые имеют повышенную
чувствительность к окислению. Окисление этого фосфолипида может приводить к нарушению работы фермента и повышению продукции АФК. Возможность подобного сценария подтверждается известным фактом резкого усиления продукции АФК под действием специфического ингибитора комплекса III, антимицина А, который стабилизирует семихинон коэнзима Q в активном центре фермента. Сразу после образования фагосомы/фаголизосомы митохондрии направляются
к фаголизосоме и уже в течение первого часа после её образования приходят с ней в соприкосновение. Было показано, что до 80 % фаголизосом, образованных в культуре
U937-производных макрофагов, связаны с одной или несколькими митохондриями.
Вероятно, биологический смысл движения митохондрий к фаголизосомам и взаимодействие этих органелл в одном функциональном комплексе заключается в суммации бактерицидных эффектов АФК, образованных NADPH-оксидазой в фаголизосоме и в митохондриях. Движение митохондрий к фаголизосомам осуществляется
с помощью актинового цитоскелета, реорганизация которого происходит при активации малой ГТФазы, Rac2. Активация Rac2 киназами Mst1/2, по-видимому, является
триггером, запускающим движение митохондрий. Сборка комплекса TRAF6-ECSIT также стимулирует движение митохондрий, так что, возможно, мтАФК участвуют в регуляции этого процесса.
У мышей, нокаутных по Mst1 и Mst2, движение митохондрий к фаголизосомам не происходит и образование АФК в фаголизосоме понижено. Следствием этого является нарушение механизма уничтожения бактерий, ослабление антимикробной защиты и существенное повышение смертности таких мышей от инфекций.
Важную роль в распознавании патоген-ассоциированных молекулярных паттернов наряду с TLR играют NODподобные рецепторы (NLR). В частности, NOD2-рецептор в макрофагах человека во многом определяет воспалительный ответ и подавляет внутриклеточный рост Mycobacterium tuberculosis. Показано, что классический активатор NOD2-рецептора, мурамил дипептид, активирует образование мтАФК в клетках скелетных мышц, так что, возможно, и в макрофагах NOD2-зависимый сигналинг связан с
образованием мтАФК.
Участие мтАФК в активации нейтрофилов
Помимо собственного бактерицидного эффекта мтАФК в клетках ВИ обладают важными регуляторными функциями. Установлено, что мтАФК способствуют активации  NADPH оксидазы, которая производит АФК как в фагосомах, так и во внеклеточной среде, во многом определяя антимикробную защиту. АФК, продуцируемые NADPH-оксидазой, попадая в цитоплазму, способны стимулировать продукцию АФК в митохондриях. Таким образом, между NADPH-оксидазой и митохондриями идёт постоянное взаимодействие (crosstalk), играющее существенную роль в жизнедеятельности клетки.
Возможности применения стимуляторов мтАФК в клинической практике
Очевидно, что применение стимуляторов мтАФК целесообразно во всех случаях повышенной инфекционной заболеваемости, связанной с недостаточностью NADPH-оксидазы. Эта недостаточность может быть первичной и вторичной.
Первичными являются дефекты, связанные с мутациями в генах, кодирующих компоненты NADPH-оксидазы (gp91phox, p22phox, p47phox, p67phox, Rac2), в результате которых практически не образуются АФК. Наличие таких мутаций ведёт к развитию хронической гранулематозной болезни. Дети, больные ХГБ, с первых дней жизни страдают от рекуррентных бактериальных и грибковых инфекций. Помимо повышенной инфекционной заболеваемости такие дети имеют склонность к аутовоспалительным и аутоиммунным
процессам. Генетический анализ нейтрофилов больных ХГБ выявил наличие конститутивно повышенной экспрессии генов, кодирующих медиаторы воспаления и рецепторы врождённого иммунитета. С помощью антимикробных средств больные могут достичь зрелого возраста, но они продолжают страдать от образования гранулём в коже и урогенитальном тракте, болезни Крона и других хронических
воспалительных процессов.
Вторичные дефекты образования АФК не связанны с мутациями NADPH-оксидазы, а обусловлены нарушениями метаболических путей. Дефекты фермента IRAK4, ранней
ключевой киназы TLR/IL-1R/IL-18R сигнального пути, белка IkB, ингибитора транскрипционного фактора NF-kB, и белка NEMO, модулятора активности фактора NF-kB, вызывают снижение активности NADPH-оксидазы. Результатом этого является снижение образования АФК и повышение инфекционной заболеваемости с развитием ХГБ-подобного синдрома и склонности к аутовоспалительным процессам.
Серьёзные нарушения в работе NADPH-оксидазы и образовании АФК наблюдаются в результате дефекта глюкозо-6-фосфат дегирогеназы, ключевого регуляторного фермента пентозофосфатного пути. У больных с этим дефектом развиваются рецидивирующие инфекции, напоминающие ХГБ. Мы считаем, что во многих случаях повышенной инфекционной заболеваемости, связанной как с первичными, так и вторичными дефектами NADPH-оксидазы, целесообразным является применение препаратов, стимулирующих образование мтАФК. Нам представляется, что наиболее
перспективными являются тиазолидиндионовые препараты (thiazolidinediones), являющиеся агонистами транскрипционного фактора PPAR; (Peroxisome-Proliferator Activated Receptor ;). Этот фактор является членом суперсемейства
ядерных гормональных рецепторов, которые регулируют репродукцию, метаболизм, развитие и иммунный ответ. Рецептор PPAR; выявляется во всех клетках иммунной системы, включая нейтрофилы и моноциты/макрофаги.
Естественными агонистами рецептора PPAR; являются простагландины (в частности, 15-дезокси-дельта 12, 14 простагландин J2). Синтетические агонисты PPAR;, тиазолидиндионы (циглитазон, росиглитазон, троглитазон, пиоглитазон)
разрешены к медицинскому применению как антидиабетические препараты вследствие их способности повышать чувствительность клеток и тканей к инсулину.
В то же время использование в терапевтических целях активаторов мтАФК имеет определённые ограничения, связанные с их токсическим действием на клетки иммунной системы и окружающие ткани. В связи с этим одним из направлений в лечебном использовании активаторов продукции мтАФК является разработка методов, направленных на ограничение их токсического действия на клетки хозяина с сохранением бактерицидного эффекта. Этот подход может существенно расширить возможности лечения ряда хронических инфекционно-воспалительных процессов.
(см.: В данной связи представляется чрезвычайно интересным и перспективным направлением использование в данной функции получаемого из черного тмина тимохинона.
Как уже отмечалось ранее, тимохинон как активный компонент Nigella sativa обладает фармакологическими эффектами, такими как антиоксидантное действие, поглощение активных форм кислорода (АФК) и ингибирующее действие на ферменты CYPs. Результаты исследования результаты показывают, что тимохинон предотвращает и обращает вспять митохондриальные повреждения.
(см.: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33937934/).
Все мы дышим и едим. Оба этих неотъемлемых атрибута нашей жизнедеятельности обусловлены наличием в наших клетках микроскопических органелл — митохондрий . Потребляя белки, жиры и углеводы, мы снабжаем наши митохондрии необходимыми субстратами для производства молекул АТФ — универсальной энергетической валюты всех живых клеток. За счет энергии АТФ в клетках нашего организма происходят практически все биохимические процессы, необходимые для жизнедеятельности, движения и мышления. Кислород является обязательным условием для работы митохондрий, без него уже в течение нескольких минут клетки начинают погибать.
Разумеется, если нарушена энергетическая функция митохондрий, то последствия катастрофические. Нарушение работы митохондрий приводит к огромному количеству заболеваний. В первую очередь, сердечной, почечной недостаточности и неврологическим нарушениям, потому что именно мозг, сердце и почки тратят больше всего энергии. Могут возникать и многие другие проблемы. Чтобы понять причины развития тех или иных патологий и подобрать правильное лечение нужно учитывать много аспектов функционирования митохондрий.
Так как нарушение функционирования митохондрий приводит к огромному числу заболеваний, не остается сомнений в важности разработки лекарств, которые бы устраняли проблемы непосредственно в митохондриях. Но как лекарства могут попасть в митохондрию? На помощь приходят свойства самих митохондрий, в первую очередь мембранный потенциал (;;). Важно, что на внутренней мембране митохондрий со стороны матрикса (то есть внутреннего пространства митохондрий) заряд оказывается отрицательным. В норме разность потенциалов используется ферментом АТФ-синтазой для синтеза АТФ, но этим его применение не ограничивается. Разность потенциалов на мембране — это очень важный энергетический ресурс, который используется другими ферментами и каналами для транспорта веществ из цитоплазмы в митохондрию и из митохондрии в цитоплазму. Мембранный потенциал также можно использовать и для доставки лекарств в митохондрии . Одним из первых об этом задумался наш соотечественник Владимир Петрович Скулачев. Он разработал первое проникающее в митохондрию вещество — трифенилфосфоний (ТФФ).
(см.: E. A. LIBERMAN, V. P. TOPALY, L. M. TSOFINA, A. A. JASAITIS, V. P. SKULACHEV. (1969). Mechanism of Coupling of Oxidative Phosphorylation and the Membrane Potential of Mitochondria. Nature. 222, 1076-1078
https://www.nature.com/articles/2221076a0)
Сейчас уже есть целая группа похожих соединений.
(см.: Balaraman Kalyanaraman, Gang Cheng, Micael Hardy, Olivier Ouari, Marcos Lopez, et. al.. (2018). A review of the basics of mitochondrial bioenergetics, metabolism, and related signaling pathways in cancer cells: Therapeutic targeting of tumor mitochondria with lipophilic cationic compounds. Redox Biology. 14, 316-327;
Xuechen Li, Yuping Zhao, Junling Yin, Weiying Lin. (2020). Organic fluorescent probes for detecting mitochondrial membrane potential. Coordination Chemistry Reviews. 420, 213419)
В результате работы ЭТЦ в матриксе митохондрий образуется отрицательный заряд, а значит, положительно заряженным молекулам проникнуть туда будет проще. Но матрикс митохондрий отгорожен от цитоплазмы 2 липидными мембранами. Это значит, чтобы проникнуть внутрь митохондрии, молекулы-кандидаты должны уметь перемещаться внутри липидного слоя, то есть быть липофильными (жирорастворимыми). ТФФ как раз является такой подходящей молекулой. Благодаря этим свойствам ТФФ и его аналоги получили название «липофильные катионы» (то есть жирорастворимые молекулы с положительным зарядом). В настоящее время разрабатывается ряд препаратов на основе липофильных катионов. Огромный плюс таких молекул (помимо плюс-заряда) — избирательное проникновение только в митохондрии, но не в другие органеллы клетки.
Подробнее о митохондриях см. также https://biomolecula.ru/articles/tainaia-zhizn-mitokhondrii