Глава 44. Лекарство

Глава 44. Лекарство.

Лекарство - это волшебное слово. От каждой болезни есть своё лекарство. Так устроено человеческое бытие. Каждый человек знает, что если он заболеет, он будет принимать лекарство и выздоровеет. И это знание поддерживает его жизнь.

Человечество нашло лекарство от нового коронавируса практически сразу после того как китайские учёные секвенировали его геном в январе 2020 года. В данном случае сработала элементарная человеческая логика: если Sars-CoV-2 принадлежит к тому же семейству коронавирусов, что и Sars-CoV, то и лекарство, которое эффективно при Sars-CoV должно быть также эффекттивно при Sars-CoV-2.
 
Так оно и оказалось. В случае болезни ТОРС(тяжёлый острый респираторный синдром), вызываемой возбудителем Sars-CoV и в случае болезни COVID-19, вызываемой возбудителем Sars-CoV-2 оказалось эффективным одно и тоже лекарство. Этим лекарством был хлорохин, а также его аналог гидроксихлорохин, который оказался даже более эффективным, чем хлорохин. В случае назначения гидроксихлорохина на ранней стадии заболевания COVID-19 репликацию вируса удавалось подавить, что не давало болезни перейти в более тяжёлую фазу с госпитализацией и подключением к ИВЛ.

Как работал гидроксихлорохин?

Гидроксихлорохин — это препарат против малярии, на основе синтетического аналога хинина (хлорохина). Он был взят на вооружение медиками ещё в 1955 году. Его действующее вещество проникает в мембранные пузырьки — эндосомы, которые образуются внутри клеток, и изменяет их водородный показатель (pH). Предположительно, вирус SARS-CoV-2 также попадает внутрь клетки, будучи заключенным в мембранный пузырёк.

При определенных показателях кислотности среды внутри эндосомы, мембранные белки вируса могут начать перекачивать протоны, понижая pH уже внутри вирусной частицы и вызывая ее распад, что и приводит к высвобождению РНК вируса внутрь клетки. Поэтому неблагоприятный водородный показатель в мембранных пузырьках надежно «отключает» вирусную активность.

В 2003 и 2006 г. в журнале Lancet были опубликованы два крупных обзора, посвященных противовирусному эффекту хлорохина гидроксихлорохина  .
В этих исследованиях были перечислены несколько механизмов противовирусного эффекта гидроксихлорохина:

1) ингибирование биосинтеза сиаловых кислот, которые используются вирусами в качестве рецепторов;

2) способность препятствовать гликозилированию ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2);

3) возможность повышать pH в клеточных эндосомах,предотвращая тем самым слияние мембран и образование аутофагосом, — этот процесс известен как «ловушка для лизосом» (lysosomal trapping);

4) препятствие активации киназы клеточного митогенактивированного белка (МАР), что может привести к ингибированию репликации вируса.

Кроме того, гидроксихлорохин обладает иммуномодулирующим действием, препятствуя высвобождение провоспалительных цитокинов.

Уже 4 февраля 2020 года была опубликована статья M. Wang и соавт., в которой были приведены данные о противовирусном эффекте хлорохина против SARS-CoV-2 in vitro при EC90=6,90 ;M, что достижимо в ткани легкого при дозировке препарата 500 мг.

J. Gao и соавт.  19 февраля опубликовали письмо о результатах набора в клинические исследования более 100 пациентов с COVID-19, получавших хлорохина фосфат.

Лечение этим препаратом снижало продолжительность болезни, ускоряло вирусологический клиренс и разрешение пневмонии по данным компьютерной томографии легких. Авторы на основании результатов исследования рекомендовали препарат для включения в следующую версию Национального руководства по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 Китайской Народной Республики.

В начале марта были опубликованы результаты еще двух независимых исследовательских групп, изучающих перспективные препараты для лечения COVID-19 in vitro.

X. Yao и соавт.  сравнивали противовирусный эффект гидроксихлорохина и хлорохина против SARS-CoV-2 in vitro. Авторы обнаружили, что гидроксихлорохин более эффективен в подавлении вируса,чем хлорохин. В своей статье X. Yao и соавт. рекомендовали применение гидроксихлорохина для лечения COVID-19 в дозировке 400 мг 2 раза в день в 1-е сутки, затем — 200 мг 2 раза в день в течениепоследующих 4 сут.

Аналогичные результаты были получены J. Liu и соавт.  из вирусологического института города Ухань(Китай). Гидроксихлорохин  по результатам исследования показал высокую эффективность в контроле SARS-CoV-2 in vitro. По мнению авторов, дозировка в 6—6,5 мг/кг в сутки может создавать необходимую концентрацию в плазме крови в 1,4—1,5 ;M. Дополнительным положительным эффектом гидроксихлорохина   может являться его противовоспалительный эффект.

Таким образом, планирование и проведение дальнейших исследований по применению гидроксихлорохина и других аналогов производных 4-аминохинолина основывалось на применении этих препаратов во время эпидемии SARS и MERS, результатах нескольких исследований in vitro и применения хлорохина   в рамках исследования с участием 100 пациентов, результаты которого так и не были полностью опубликованы в научных рецензируемых журналах.

Уже в марте 2020 года в борьбу за утверждение стандартного метода лечения COVID-19, использующего ГИДРОКСИХЛОРОХИН И АЗИТРОМИЦИН, вступил божественный француз Дидье Рауль(Didier Raoult), светило французской медицины(фото вверху).

В работе Дидье Рауля, опубликованной 20 марта 2020 года,  приняли участие 42 пациентов, у которых методом ПЦР было подтверждено наличие коронавирусной инфекции. В течение десяти дней 26 из них получали по три дозы гидроксихлорохина сульфата (200 мг/доза). Шестеро участников исследования также, в дополнение, получали антибиотик азитромицин для профилактики бактериальной суперинфекции (дозировка 500 мг в первый день курса и по 250 мг в оставшиеся четыре дня). 16 пациентов составили контрольную группу.

На шестой день терапии 70% пациентов, получавших гидроксихлорохин, по результатам вирусологических исследований были полностью здоровы. При этом от вируса избавились все испытуемые, дополнительно к гидроксихлорохину получавшие антибиотик. В контрольной группе доля излечившихся за это же время составила 12,5%. Стоит отметить, что препарат показал более высокую эффективность у пациентов с явными симптомами инфекции в дыхательных путях, нежели у тех, чья болезнь протекала бессимптомно.

Выводы французских ученых также подтвердили специалисты FDA, о чем 19 марта на своей пресс-конференции упомянул президент США Дональд Трамп. «Гидроксихлорохин и азитромицин, принятые вместе, могут изменить историю медицины. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) сдвинуло горы. Спасибо вам! Надеюсь, оба препарата начнут использовать незамедлительно!», — позже написал Трамп на своей странице в Twitter.

HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, taken together, have a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine. The FDA has moved mountains – Thank You! Hopefully they will BOTH (H works better with A, International Journal of Antimicrobial Agents)…..

— Donald J. Trump (@realDonaldTrump) March 21, 2020

Вслед за первым исследованием команда Дидье Рауля провела второе. В нём уже приняло участие 80 пациентов с COVID-19, таким образом выборка была увеличена в четыре раза. На этот раз все пациенты получали комбинированное лечение гидроксихлорохином и азитромицином, а 77 из них проходили госпитализацию прямо в Средиземноморском институте инфекционных заболеваний в Марселе (Франция).
Во введении доктор Рауль приводит данные из китайских исследований, в которых отмечается, что выделение вирусов у зараженных людей в среднем продолжается 20 дней. Минимальный срок — 8 суток, а максимальный может достигать 37 дней, то есть даже после того, как пациент был избавлен от выраженных симптомов.

Всё это создает опасность дальнейшего распространения коронавируса и увеличения масштабов пандемии. Поэтому наиболее действенным способом преодолеть такую ситуацию могут стать средства, радикально подавляющие выделение вируса, а значит и снижающие заразность его носителей.

Исходя из этого, в новой работе французские вирусологи оценивали три показателя:

1) Клинические результаты;
2) Заразность пациентов (согласно данным ПЦР-теста пробы из носоглотки);
3) Продолжительность пребывания в стационаре.

На этот раз участников эксперимента разбили на две группы: одна с поражением верхних дыхательных путей (ринитом и фарингитом), а вторая — нижних (бронхитом и пневмонией).

Прислушавшись к критике предыдущего исследования, команда Рауля тщательно задокументировала время между наступлением симптомов и поступлением в стационар, а также до начала лечения. Были учтены и все факторы риска у каждого пациента: пожилой возраст, рак, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, диабет, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение и любое иммуносупрессивное лечение. Всем участникам эксперимента регулярно проводили КТ легких и брали мазки из носоглотки для ПЦР-тестирования.

Схема лечения включала пероральный приём 600 мг гидроксихлорохина (три раза в день по 200 мг) в течение 10 дней, азитромицина (500 мг в первый день и по 250 мг в последующие), а для пациентов с выраженной пневмонией добавлялся ещё антибиотик цефтриаксон. Терапия начиналась со дня поступления больного в стационар или сразу на следующие сутки.

Такой подход позволил добиться отрицательных ПЦР-тестов на содержание коронавируса в пробах из носоглотки у 83% пациентов на седьмой день, и у 93% на восьмой. А на 12 день (два дня после курса лечения) не осталось ни одного потенциально заразного пациента. Доктор Рауль настаивает, что это маркер быстрого снижения вирусной нагрузки и свидетельство эффективности предложенной терапии.

65 пациентов (81,3%) провели в инфекционном отделении от начала лечения до выписки всего пять дней, для 15% пациентов всё равно в ходе лечения потребовался кислород, трое человек были переведены в палату интенсивной терапии, где один из них — 74 лет от роду — находился и на момент публикации исследования, а ещё один 86-летний пациент не был вовремя подключен к аппарату ИВЛ и скончался.

Дидье Рауль отмечает, что у всех, кто поступил в больницу института на ранней стадии заболевания, его группе удалось предотвратить развитие тяжелой пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), за исключением погибшего пациента, который уже прибыл в тяжелом состоянии.

9 апреля 2020 года команда доктора Рауля опубликовала свое резюме “когортного исследования” с участием 1061 пациента, в котором было обнаружено, что раннее лечение COVID-19 HCQ и азитромицином привело к “хорошему клиническому результату и вирусологическому излечению ... у 973 пациентов в течение 10 дней (91,7%)”. В аннотации также указано, что “сердечной токсичности отмечено не было”, и сделан следующий вывод:

Комбинация HCQ-AZ, начатая сразу после постановки диагноза, является безопасным и эффективным методом лечения COVID-19 со смертностью 0,5% у пожилых пациентов. В большинстве случаев это позволяет избежать обострения и устраняет персистенцию вируса и контагиозность.

27 мая 2020 года команда Рауля опубликовала статью “Ранняя диагностика и ведение пациентов с COVID-19: реальное когортное исследование 3737 пациентов, Марсель, Франция”. Это исследование также показало, что раннее использование комбинации HCQ и азитромицина привело к подавляюще положительным результатам у пациентов. Исследователи пришли к следующему выводу:

Лечение HCQ-AZ было связано со снижением риска перевода в отделение интенсивной терапии или смерти (ОР 0,19 0,12-0,29), снижением риска госпитализации ;10 дней (отношение шансов 95% ДИ 0,37 0,26-0,51) и сокращением продолжительности выделения вируса (время до отрицательной ПЦР: ОР 1,27 1,16-1,39). Удлинение QTc [сердечная аритмия] (>60 мс) наблюдалось у 25 пациентов (0,67%), что привело к прекращению лечения в 3 случаях. Не наблюдалось случаев torsade de pointe [нарушения сердечного ритма] или внезапной смерти.... Ранняя диагностика, ранняя изоляция и раннее лечение с использованием HCQ-AZ не менее 3 дней приводят к значительно лучшему клиническому исходу и контагиозности у пациентов с COVID-19 по сравнению с другими методами лечения.
 
Аналогичным образом, 27 мая 2020 г. Американский журнал эпидемиологии опубликовал “Раннее амбулаторное лечение пациентов с симптомами Covid-19 высокого риска, которое следует немедленно усилить, как ключ к пандемическому кризису” доктора Харви А. Риша из Йельской школы общественного здравоохранения. Здесь, в соответствующей части, приводится аннотация:

, а результаты амбулаторных испытаний ожидаются не раньше сентября. Раннее амбулаторное заболевание сильно отличается от позднего госпитализированного флоридного заболевания, и методы лечения различаются. Данные об использовании только гидроксихлорохина или гидроксихлорохина + азитромицина у стационарных пациентов не имеют отношения к эффективности пары на ранних стадиях амбулаторных заболеваний с высоким риском. Пять исследований, включая два контролируемых клинических испытания, продемонстрировали значительную эффективность амбулаторного лечения. Гидроксихлорохин + азитромицин использовались в качестве стандарта медицинской помощи более чем 300 000 пожилых людей с множественными заболеваниями, при этом, по оценкам, у 47 из 100 000 употребляющих эти препараты диагностированы нарушения сердечного ритма, из которых предполагаемая смертность составляет <20%, 9 из 100 000 употребляющих, по сравнению с 10 000 американцев, умирающих сейчас каждую неделю. Эти лекарства должны быть широко доступны и немедленно рекламироваться, чтобы врачи могли их назначать. Гидроксихлорохин + азитромицин широко искажались как в клинических отчетах, так и в средствах массовой информации.




Итак, уже в марте-апреле 2020 года была найдена классическая стандартная схема лечения COVID-19 : гидроксихлорохин + азитромицин. Применение этой формулы лечения на ранней стадии течения болезни приводило к полному выздоровдению, блокируя переход болезни в более тяжёлую стадию. Эти два компонента формулы взаимно усиливали терапевтическое действие друг друга, создавая синергический эффект.

Азитромицин — антибиотик широкого спектра против большинства бактерий, включая возбудителей пневмонии у человека. Его основная роль в лечении — подавление сопутствующих инфекций, с которыми уже не справляется занятый борьбой с коронавирусом иммунитет. Помимо того, он вероятно может значительно усиливать антивирусную активность гидроксихлорохина.

27 марта 2020 года в 4 версии Временных методических рекомендаций гидроксихлорохин рекомендован как терапия COVID-19, а 8 апреля он рекомендован в качестве постконтактной профилактики в 5 версии Временных методических рекомендаций по профилактике и лечению COVID-19.
 
28 марта 2020 года FDA одобрил применение гидроксихлорохина для лечения пациентов с COVID-19.

16 апреля 2020 года появились результаты рандомизированного клинического исследования из Китая по лечению COVID-19: применение гидроксихлорохина значительно снижало время до клиническкого выздоровления и ускоряло разрешение пневмонии.
 
7 мая 2020 года в NEJM опубликовано обсервационное исследование по 1446 пациентам с COVID-19: применение гидроксихлорохина не было связано с повышением риска летального исхода.
 
Таким образом уже в мае 2020 года спустя всего 2 месяца после объявления пандемии(объявления совершенно необоснованного, следует заметить) мир стоял на пороге победы над COVID-19.

Достаточно было обеспечить каждое государство мира необходимыми запасами копеечного гидроксихлорохина и азитромицина и дать рекомендации лечащим врачам по их правильному назначению,  и о псевдопандемии можно было забыть. Самое главное: лечение нужно было начинать на ранней стадии.

Вот и всё.

Однако то, что произошло дальше не поддаётся рациональному объяснению и могло бы составить сюжет фильма ужасов, если бы это не произошло на самом деле.

Но об этом уже в следующей главе.