Механизм старения мужчин - сенсация 1

                Старение является ясным, изящным и
                универсальным феноменом Природы
                С.Г. Гелецян      
           (в настоящем изложении представлен первый из 6-и молекулярно-
       генетических механизмов старения, которые мне удалось открыть (2016г) [1])
Яндекс картинки: коллаж

               4-1  СОХРАНЕНИЕ ВИДА ПРИ ОБЯЗАТЕЛЬНОЙ
                СМЕРТНОСТИ КАЖДОГО ИНДИВИДА
   Мои собственные наработки:
а) оригинальная теория гаметогенеза с участием тестостерона и эстрадиола [2];
б) анализ причин инвалюции тимуса, других иммунных желез;
в) выявление единых инструментов онтогенеза в периоды развития и старения;
г) создание Теории регуляции ДНК стероидными гормонами (половой диморфизм)[3]:
вкупе с известными экспериментальными данными других авторов привели меня к закономерному выводу о том, что:
«наиболее эффективным, плодотворным и эволюционно оправданным способом существования и развития видов является сохранение популяции при
обязательном рождении новых и смерти каждого индивида – члена популяции»:
Данный способ существования обеспечивает необходимые изменчивость и приспособление.

Предметом интереса, как мудрецов древности, так и ученых современности служит некий «фактор старения», осуществляющий вышеназванное. Возникает вопрос:
 – если  «Фактор старения» существует, то по идее он должен проявить себя и начать функционировать после периодов развития, созревания, пубертата. Но подобный фактор не обнаружен. А что тогда?
Интересными являются два обстоятельства:
1) искомый «фактор старения» известен более 30 лет, его описание присутствует в сети, но не в области старения, а в смежной области (мужского климакса);
2) тот же искомый фактор был известен еще раньше в качестве регулятора развития, начиная с внутриутробного периода. И лишь впервые мне удалось показать, что тот же регулятор развития является регулятором старения и стимулятором смерти, делающим смерть неизбежностью.
Ничего нового и тайного. Куда смотрят ученые и любители науки, сэр?…

Представленное ниже изложение посвящено описанию Первой в истории «человека разумного» адекватной Теории Старения. Оказалось, что открытый механизм описывает старение только мужчин. Позже автором было доказано, что Механизм Старения женщин на порядок сложнее.
От издания книги [1] в 2017 году минуло семь лет. Один экземпляр был направлен в РАН.

               4-2   ТРЕБОВАНИЯ К ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ И ПРЕДПОСЫЛКИ К НЕЙ
 
а) Любая научная теория обязана объяснить известные факты и предложить новые решения, адекватные экспериментам.
Теория Старения может быть признана состоявшейся, если она обосновывает следующие факты и положения:
1) смертность согласно закону Gompertz-Makehem;
2) ингибирование онтогенеза эндогенными факторами вплоть до смерти индивида: каковы их природа и динамика?;
2) метилирование ДНК: каким фактором? каким образом?;
3) снижение уровня метилирования со временем (снижение продукции белков со временем);
4) отличия разницы в ПЖ у мужчин и женщин, а также в способах старения (теория должна предсказать и объяснить половой диморфизм старения, а также демонстрировать его особенности);
5) долгожительство и снижение вероятности смертности у сверхдолгожителей.
           Предложенная Теория удовлетворяет данным требованиям.

           4-3  ТЕСТОСТЕРОН (Т) И РЕГУЛЯЦИЯ, А ТАКЖЕ Т-СВЯЗЫВАЮЩИЕ (Т-Св),

Основные характеристики Т-Св:
1) Термин «Т-Св» (англ. T-binder = вещество, связывающее (Св) тестостерон Т). Предложил и впервые его использую в настоящей работе вместо неправомерного термина «глобулины, связывающие половые гормоны» ГСПГ (англ. SHBG).
Мой вклад заключается в том, что постулировал его участие в биологических процессах только в паре с тестостероном, без участия эстрадиола и прочих гормонов.
Из названия «ГСПГ» следует, будто ГСПГ связывают обе половые гормоны. Я доказываю связывание только тестостерона. При этом снижение уровня эстрадиола не происходит.
ЭТО ОДИН ИЗ КЛЮЧЕВЫХ АСПЕКТОВ ДАННОЙ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ.

Т-Св (ГСПГ) являются гликопротеинами, синтезируются в печени при ее стимуляции ИФР1 с участием тестостерона.
Гликопротеины – не однородные белки. Это белки, содержащие гетероолигосахаридный компонент, ковалентно связанный с полипептидной основой.

4-4    ОСНОВНОЕ ЗАБЛУЖДЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ГСПГ
Ключевая роль Т-Св в онтогенезе (в периоде роста, а также в периоде старения) обусловлена свойством связывания тестостерона, то есть, специфичностью к тестостерону.
Основное заблуждение ученых заключается в вере, что ГСПГ связывают также и эстрадиол. Нет, эстрадиола они не связывают, что приводит к важнейшим биологическим последствиям.

 В крови тестостерон циркулирует не в свободном виде, а связанный альбумином и Т-Св. Между последними имеются принципиальные отличия:
1) альбумин доставляет молекулы тестостерона Т до рецепторов клеток-мишеней (альбандина) и освобождает их. Образуя гормон-рецепторный комплекс, внутриклеточные транспортные субъединицы доставляют молекулы Т в ядро. В ядре трансферазы переносят на ДНК «актив» тестостерона (по две группы CH3 и по одной ОН группе).
2) полагаю, что возможны две версии действия Т-Св:
а) Т-Св транспортируют молекулы тестостерона и передают их гепатоцитам, но не соматическим клеткам  потому что тестостерон необходим для синтеза самых же Т-Св;
б) не ингибируют, а используют Т для синтеза новых молекул Св.
Период жизни Т составляет 3 дня, а Т-Св –7 дней. Поэтому не использованный Т деградирует и позже может выводиться вместе с продуктами распада.
В результате действия по любой из версий а) или б):
- количество связанного тестостерона прямо пропорционально концентрации Т-Св в крови;
- связанный тестостерон выводится из метаболизма;
ВЫВЕДЕНИЕ ЧАСТИ ТЕСТОСТЕРОНА ИЗ МЕТАБОЛИЗМА ЯВЛЯЕТСЯ
КЛЮЧЕВЫМ СТИМУЛОМ СТАРЕНИЯ.
Концентрация Т-Св в крови не является постоянной.
У детей и подростков (примерно до 18-21 года) она динамично меняется для регуляции уровня тестостерона в крови. После 21 года концентрация Т-Св неуклонно растет, что имеет аналогию с законом Гомпертца.
На рис. 4-1 представлен упрощенный график роста с годами концентрации Т-Св в крови (см. также рис. 4-4): По возможности рисунки будут представлены отдельно.

Рисунок 4-1. График роста концентрации Т-Св с годами (теория).
График демонстрирует невысокий уровень Т-Св в первые два десятка лет жизни, но далее уровень стремительно растет до максимального (плато).

Рис. 4-1 доктора Вермелюена не является описанием Механизма климакса либо старения, а лишь отражает результат действия данного механизма. Сам механизм Вермелюеном открыт не был. Тем не менее, работа является ключевой. Его графики являются информативными и ценными в плане понимания не только явления мужского климакса, но и иных возраст-зависимых процессов.

РОСТ УРОВНЯ ГЛОБУЛИНА Т-СВ ОБУСЛОВЛЕН:
а) высвобождением транскрипционного фактора ИФР1 (стимулятора синтеза Т-Св) после завершения линейного роста организма;
б) наличием свободного тестостерона (повышением уровня тестостерона в крови) по той же причине.
Связывание тестостерона глобулинами Т-Св равносильно ингибированию развития всего организма из-за снижения уровня свободного тестостерона, необходимого для метаболизма (синтеза белков; см. далее).
- Ингибирование обусловлено генетически и физиологически;
- ингибирование неуклонно принуждает организм к старению и смерти.

2)   КОРЕННОЙ АСПЕКТ ПРОЦЕССА СТАРЕНИЯ: РОСТ КОНЦЕНТРАЦИИ Т-СВ.
Условием начала ускорения роста концентрации Т-Св является завершение линейного роста.
Завершение пубертата является, так сказать, «реперной точкой». После него происходит переход к периоду зрелости. Переход плавный, так как:
а) осуществляется постепенно;
б) созревание организма также требует «строительного материала».
 
По мере созревания (возмужания) постепенно высокие уровни свободного тестостерона = донора ДНК, становятся не востребованными. Поэтому ГГУ стимулирует синтез Т-Св, функция которых заключается в снижении уровня Т в крови путем связывания части Т.
  Собственно, это процесс нормальной регуляции уровня Т в крови с участием гипофиза.
Регуляция данного типа имеет место от начального периода жизни до завершения пубертата (возможно, начиная с функционирования сердца  плода). Регуляция в этом периоде характеризуется колебаниями вблизи растущего с возрастом среднестатистического уровня Т (для пропорционального развития тела).
Далее, после пубертата, не появляется ничего нового в смысле регуляции уровня тестостерона в крови. Тем не менее,
результат регуляции существенно меняется, что знаменует старт процесса старения.
       МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ СТАНОВИТСЯ МЕХАНИЗМОМ СТАРЕНИЯ!

3)   СТАРТ СТАРЕНИЯ
На рис. 4-2 представлена схема Старта Старения, точнее, старта захвата и связывания тестостерона глобулинами Т-Св. Вверху: начало старта;   внизу: развитие процесса.

Основными факторами в синтезе Т-Св являются транскрипционный фактор ИФР1 и эпигенетический фактор тестостерон – донор метильных и ОН групп для ДНК и РНК.
Высвободившийся свободный тестостерон TF расходуется  на синтез Т-Св, которые затем связывают часть тестостерона и снижают до нормы уровень TF в крови.
 Здесь 2 ключевых момента:
1) уровень тестостерона в итоге снижается вдвойне по причине:
а) расхода на синтез Т-Св в гепатоцитах;
б) присоединении тестостерона Т-Св.
               Однако ГГУ не дает команды на рост TF, так как связывание
                Т происходит в крови и не затрагивает надпочечников.
2) снижения уровня ИФР1 не происходит, так как:
а) Т-Св не связывают ИФР1;
б) наоборот, ГГУ дает команду на пополнение ИФР1 для компенсации затрат на метаболизм и продукцию Т-Св.

Последовательность событий можно описать следующим образом. После завершения периода интенсивного линейного роста у подростков и закрытия зон роста снижается потребность в тестостероне Т и ИФР1. Излишний уровень Т служит сигналом для ГГУ на рост синтеза регулятора уровня тестостерона – Т-Св, на что расходуется часть Т и ИФР1. Вновь синтезированные Т-Св осуществляют связывание части молекул Т (верхняя схема). Снижение уровня ИФР1 вызывает рост продукции ИФР1. Синтезируется новая партия Т-Св, которая связывает Т. При этом пополнения тестостерона в крови не происходит! Цикл повторяется многократно.
Рисунок 4-2.  Схема старта процесса старения (повторяется циклически).

                Ключевое отличие между ИФР1 и Т заключается в том, что:
                в метаболизме участвует весь ИФР1, но не весь (тотальный) TT,
                а только свободный TF в крови, НО СИГНАЛ В ГГУ ПОСТУПАЕТ
                О ТОТАЛЬНОМ TT, СИНТЕЗИРУЕМОМ НАДПОЧЕЧНИКАМИ.   
4)  Стимуляция старения
Тестостерон в качестве эпигенетического фактора стимулирует пролиферацию клеток, развитие организма, а также онтогенез, в целом [3].
В результате нарастающего влияния Т-Св после периода роста и развития происходит ингибирование тех процессов, которые имеют место при взаимодействии тестостерона с ДНК (например, ингибирование синтеза белка).
Уменьшение количества тестостерона в крови приводит к спаду количества:
- актов метилирования цитозина (снижению количества рабочих генов);
- поддерживающего метилирования;
- актов транскрипции и синтеза РНК;
- синтезируемых аминокислот и, как следствие,
- ухудшение качества синтезируемых из аминокислот белков по причине недостатка, а также ставшими неполноценными, аминокислот.

Торможение транскрипции приводит к дефициту аминокислот, следовательно, мутациям пептидов и синтезируемых белков (в том числе, ферментов, например, ДНКаз, теломеразы и т.д.), уменьшению количества продуктов генов. Таким образом:
                СТАРЕНИЕ РЕАЛИЗИУЕТСЯ КАК ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС
         СВЯЗЫВАНИЯ В КРОВИ МОЛЕКУЛ ТЕСТОСТЕРОНА МОЛЕКУЛАМИ Т-СВ.
СНИЖАЮЩИЙСЯ УРОВЕНЬ ТЕСТОСТЕРОНА ВЛЕЧЕТ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ, А ИМЕННО, НЕПОЛНОЦЕННОСТЬ СИНТЕЗИРУЕМЫХ БЕЛКОВ

Связывание тестостерона непосредственно влияет на генные и эпигенные процессы (ДНК-программирование), а также на транскриптомный уровень (синтез белков не может состояться без донора тестостерона, несмотря на наличие ИФР и других факторов).
Начинается процесс деградации организма (сенесценция, мутагенез).

                4-4     НЕДОСТАЮЩЕЕ ЗВЕНО:
                ПОДАВЛЕНИЕ ТОТАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

а) чтобы влияние ингибирующего фактора (Т-Св) было тотальным и отражалось на каждой соматической клетке, не обязательно, чтобы Т-Св проникали в каждую клетку.
ДОСТАТОЧНО ВСЕГО ЛИШЬ ОБЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРА
НА ТЕСТОСТЕРОН В КРОВИ.
Это ключевой аспект;
б) регуляция в системе тестостерон + ось соматотропина (T+S) охватывает каждую соматическую клетку. Деградация организма из-за снижения уровня тестостерона также является тотальным, но не равномерным, а в соответствии со спецификой каждого органа.
Например, в случае воспаления растет приток крови к месту воспаления, что локально увеличивает метилирование;
в) снижение концентраций половых гормонов и последующее снижение уровня метилирования ДНК в норме ассоциированы с возрастом. Они не зависят от календарного возраста.
Они могли бы зависеть от возраста только в том случае, если бы от возраста зависел ингибирующий фактор. Однако Т-Св не зависят от возраста индивида, а лишь от факторов и скорости их синтеза и уровня тестостерона.
- уровень Т-Св зависит от экспрессии собственных генов, длительности синтеза и эпигенных параметров. При низком уровне тестостерона синтез Т-Св замедляется и может прекратиться.
 
Ингибирование метаболизма происходит на фоне возраста (как любой процесс, оно разворачивается во времени). Если изменится скорость внутренних процессов, то в соответствии изменится возрастная панорама. Это подтверждается долгожительством[1].

Тотальное снижение метилирования ДНК с возрастом достоверно обосновано опытными данными разных исследователей [4, 5; 6; 8].
Повторяю: в цепи построения Теории Старения мне не доставало двух звеньев, которые позже удалось дополнить:
1) ингибитор, рост и действие которого напрямую не ассоциировано со временем (им оказался Тв);   
2) донор, метилирующий ДНК и регулирующий онтогенез, зависимый от ингибитора Тв (им оказался тестостерон).
  Примечание: «эпигенетические часы Хорвата» известны с 2013-го года. В последнее время появились сообщения о взаимосвязи уровня тестостерона и возраста. Несмотря на это, ученым до сих пор (2024) не удалось доказать, чем обусловлены показания «часов». О представленном здесь механизме речи не было вообще, хотя моя книжка вышла в 2017 году.

                4-5   ПОИСКИ ИНЫХ ФАКТОРОВ-ИНГИБИТОРОВ ОНТОГЕНЕЗА

Немного о крови. Омолаживающий эффект молодой крови известен очень давно и исследуется теперь. Работы по трансфузии крови от молодых животных старым показали улучшение состояния старых животных. Подобные эксперименты подтвердили эффект и нацелили ученых на поиски факторов старения в составе крови. Ученые ведут интенсивные поиски во многих странах: Европе, Азии, в США, наприимер, Гарольд Катчер и др. Но пока этот важный фактор не установлен [9].

Поскольку интенсивный рост организма до 18-21 года стимулируется гормоном роста ГР посредством инсулиноподобных факторов роста ИФР, то ученые рассматривают, например, синтезирующие их органы и клетки: гепатоциты; клетки тимуса и мышц. Причина в том, что:
эпигенная функция ИФР1 заключается в стимуляции транскрипции
                и начала репликации в S-фазе деления клетки.

Внимание многих ученых сосредоточено на поиске ингибиторов развития. По сути, это
является ключевой проблемой. Уже известно о достаточно большом наборе исследований.

A priori ингибиторами онтогенеза могут быть самые разные факторы, например:
а) факторы, влияющие на синтез метилтрансфераз;
б) факторы, влияющие на SAM (автору удалось показать, что SAM практически не является донором ДНК);
в) дефекты мембран, рецепторов;
г) иммунные факторы, поскольку они присутствуют в крови, и их наличие регулируется сигнальным путем;
Самостоятельно, мутагенез могут вызвать различные нарушения, связанные с донорами метильных групп, гистонов, прочего.

4-6   ТРАНСКРИПЦИЯ (СУЩЕСТВУЕТ ЛИ СТИМУЛИРУЮЩИЙ
СТАРЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИОННЫЙ ФАКТОР?)

Учеными обнаружено 2600 белков с ДНК-связывающими доменами, большинство из которых является транскрипционными факторами (ТФ). Другие ключевые белки регуляции экспрессии генов (киназы, метилазы, гистонацетилазы, коактиваторы) лишены таких доменов. Следовательно, около 10%  генов генома человека кодируют ТФ.

Из данного множества следовало выделить основной ТФ (возможно, и кофакторы), стимулирующий старение. Этого требует авторская концепция «ТФ+Г+ДНК;мРНК»).
Картина с донорами-гормонами и ДНК относительно ясна. Следовательно, проблема в идентификации ТФ, который участвует в процессах тотального роста организма.
Задача упрощается тем, что предполагаемый ТФ должен участвовать в транскрипции Т-Св, то есть, регуляторов уровня тестостерона. Подходящим кандидатом в стимуляторы старения является ИФР1 благодаря роли участника синтеза Т-Св в печени.
Таким образом, выявлены все компоненты, названные в концепции «ТФ+Г+ДНК; мРНК». Список таков:
1. ИФР1;
2. половые гормоны;
3. ДНК гена глобулина Т-Св (по старому – ГСПГ).
Названная тройка стимулирует синтез Т-Св.
  Примечание: уровень синтеза мРНК посредством п.п. 1 и 2 определяется самым низким из уровней этих факторов, каждый из которых в состоянии влиять на этот уровень. Падение уровня любого из них приведет к падению синтеза мРНК, следовательно, падению последующего синтеза белков.
Это открывает путь к регуляции количества Т-Св.

            4-7.    ТРИ КЛЮЧА, СПОСОБСТВОВАВШИЕ ОТКРЫТИЮ МЕХАНИЗМОВ
                СТАРЕНИЯ И ФОРМУЛИРОВКЕ ПОСТУЛАТОВ СТАРЕНИЯ
Ключ №1:
Первым ключом является моя фундаментальная теория «Гормональная регуляция ДНК стероидными гормонами» (в первую очередь, тестостероном и эстрадиолом) [2].
Она доработана до концепции «Комплекс ТФ-Г-Д-мРНК» = механизм регуляции ДНК с участием тестостерона (и других стероидов, см. рис. 4-3 данной главы).
Теория позволила объяснить факт уменьшения уровня метилирования ДНК с возрастом. Уменьшение уровня метилирования ДНК у горбуши было обнаружено в СССР в 1967г. (Бердышев, Ванюшин). Аналогичное явление имеет место также в большинстве органов стареющих коров и крыс» (Vanyushin et al., 1973). Позже эффект обнаружили в США и Японии (Cooney, 1999).
 
Цитата (Vanyushin): «По нашему мнению, обусловленный метилированием ДНК-эпимутагенез служит механизмом запрограммированного старения и феноптоза [10].
Обратите внимание на слово «эпимутагенез». Ключом является не сам факт уменьшения уровня метилирования ДНК. Согласно моей теории,
КЛЮЧОМ № 1 СЛУЖИТ ЯВЛЕНИЕ ПРИНУДИТЕЛЬНОГО СНИЖЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК РЕАЛЬНЫМ ФАКТОРОМ Т-СВ
(конкретно и ясно, без какого-либо «эпимутагенеза» ). Разница существенная.
Мутагенез есть процесс самотечный, А принудительное снижение означает возможность контроля и регуляции! То есть, мой подход указывает на Механизм старения, коим можно будет управлять!
Тезис Гормональной регуляции мною был предложен до 2010 года, но осознания ключей не было.
Примечание: на практике паттерны метилирования ДНК используют в качестве биомаркера старения (эпигенных «часов») [3, 6].

КЛЮЧОМ № 2 «ОТ ЭКСПЕРИМЕНТА» ПОСЛУЖИЛО ИССЛЕДОВАНИЕ
ПО МУЖСКОМУ КЛИМАКСУ АВСТРАЛИЙСКОГО ВРАЧА АЛЕКСА ВЕРМЕЮЛЕНА.
Доктор описал возрастные зависимости мужского климакса. Он указал на динамику концентраций свободного и общего тестостерона при его связывании глобулинами (Vermeulen A. The male climacterium, 1993) [12].
Графики, отражающие экспериментальные результаты динамики процесса во времени (рис. 4-4) присутствуют в свободном доступе в сети более 20 лет. Их могли смотреть и изучать тысячи ученых, но ни один не осознал, что именно они есть то, в безуспешные поиски которых вложены $миллионы.
Вместо ГСПГ (глобулины, связывающие половые гормоны) я предложил понятие «Т-Св» (тестостерон связывающий глобулин), а также 3 новые концепции:
1) тестостерон-зависимого метаболизма (Т-метаболизма);
2) специфичности Т-Св (=ГСПГ) только к тестостерону Т;
3) толерантности Т-Св к другим гормонам (Постулаты в гл. 1 книги [1]).
 
КЛЮЧ №3 БАЗИРУЕТСЯ: 1) на моем обосновании зависимости старения от:
а) оси  гормона роста ГР (ИФР1); б) уровня тестостерона Т в крови; в) собственной концепции о прямой зависимости связывания тестостерона посредством Т-Св;
2) на впервые применённой мной здесь принципе «лиганд (эпиген)-субстрат (ген)», где лиганд «ТФ+Г+ДНК(ген)»;Т-Св;
3) на моей Теории гаметогенеза (формирования половых клеток; 2014) под контролем половых гормонов (аналогов названной теории гаметогенеза нет даже спустя 10 лет).

              4-8   ДИНАМИКА РЕГУЛЯЦИИ УРОВНЕЙ ТЕСТОСТЕРОНА И Т-СВ

К концу пубертата организм становится готовым к полноценному функционированию. Прекращение линейного роста снижает потребление Т и ИФР1. Однако синтез Т и ИФР1 не прекращается, потому что онтогенез продолжается, и они необходимы.
ГГУ для снижения избыточного уровня Т стимулирует синтез Т-Св гепатоцитами, на что расходуется определенная доля Т из крови. Образовавшийся Т-Св связывают часть Т также в крови. Уровень TF в крови снижается! Процесс происходит многократно до финала жизни.

При старте старения (после пубертата) рост ингибитора мал. Однако со временем его рост ускоряется. Причина в следующем:
- нужное количество тестостерона для синтеза Т-Св забирается, естественно, из крови.
- Т-Св связывают часть Т; уровень свободного Tf (free) равен разнице уровней тотального Т (Тт) и связанного тестостерона: Tf =Тт минус связанный Т (1).
За первым актом отбора тестостерона на нужды синтеза Т-Св и связывания Т следуют второй, третий и все последующие акты, что ведет к последовательному и закономерному снижению уровня Тf. При этом метаболизм не останавливается, а тоже потребляет Тf. Таким образом, имеются 3 фактора снижения Тf.
Падение уровня ТF имеет серьезные последствия. Снижается:
- уровень синтеза аминокислот из-за снижения количества актов метилирования ДНК и РНК;
- количество и качество белков (в том числе, ферментов), нуклеиновых кислот, нервных клеток. Оно приводит к возрастающему ухудшению качества вновь синтезируемых клеток, образованию неполноценных (сенесцентных) клеток.
ЭТОТ МУТАГЕНЕЗ ПРОГРЕССИРУЕТ С КАЖДЫМ АКТОМ ПРОЛИФЕРАЦИИ.
СОБСТВЕННО, ЭТО И ЕСТЬ СТАРЕНИЕ!
С другой стороны, синтез Т-Св растет пропорционально высвобождению соматотропина и его производных (ИФР1).
В результате этого прогрессирования:
               ПОСЛЕ ЗАВЕРШЕНИИ ПУБЕРТАТА, МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ЮНОШЕСКОГО
               ОРГАНИЗМА T+S ПРЕВРАЩАЕТСЯ В МЕХАНИЗМ СТАРЕНИЯ: «МС T+S».
Суть феномена заключается именно в этом.

               4-9   ПАРАДОКС МЕХАНИЗМА СТАРЕНИЯ (Т+ГСПГ)

Парадокс 1.    «Уровень Т-Св растет, тогда как организм тотально деградирует». Почему?
Независимость на генном уровне продукции тотального тестостерона (TT) надпочечниками от Т-Св является важным обстоятельством. Обратное также является важным – синтез Т-Св зависит от тестостерона, который служит эпигенетическим донором метильных групп.
Сопоставление фактов указывает на следующий ПАРАДОКС:
             ТЕСТОСТЕРОН, УРОВЕНЬ КОТОРОГО НЕУКЛОННО ПАДАЕТ,               
                СТИМУЛИРУЕТ РАСТУЩУЮ ПРОДУКЦИЮ Т-СВ!
1) почему растет уровень «связующих Т» (Т-Св) в течение десятков лет, примерно с 20 по 70 лет (цифры приблизительные), тогда как весь организм стареет?
2) почему потом рост уровня Т-Св останавливается и образуется «плато»?
3) согласно демографическим данным и формуле статистика Гомпертца, смертность возрастает по экспоненте. Почему? Подтверждается ли экспонента данной теорией?

              РАЗГАДКА ПАРАДОКСА (ключевые акты МС T+S)
            (парадокс и разгадка представляются впервые)

- уровень Т-Св растет за счет того, что для продукции Т-Св клетками печени используются:
а) часть свободного ИФР1 (транскрипционного фактора);
б) часть свободного тестостерона (эпигенетического донора).
Уровень TF снижается в результате двух процессов:
1) связывания (ингибирования) посредством Т-Св;
2) расхода TF на синтез Т-Св (вдобавок к ингибированию TF). График ; явным образом демонстрирует ускоренное падение уровня  тестостерона от уровня TТ до уровня TF.
Это ключевые акты старения.
Пояснение: на синтез Т-Св используются излишки ИФР1, образующиеся после затрат на метаболизм. В результате уровень ИФР1 падает, поэтому гипофиз сигнализируется не о необходимости снижать продукцию ГР и ИФР1, а наоборот, о необходимости ее повысить.
Кроме того, есть еще 2 участника, о них пока речи не было:
1) существует второй источник гормонов роста: гиппокамп;
2) гормон роста связывается со своими рецепторами в печени и других тканях, стимулируя синтез и секрецию ИФР-1;
3) существующий источник производства ИФР1 – тимус, производит его от внутриутробного периода до инвалюции тимуса, имеющего место примерно в 37-40 лет (до КСВ -кризиса среднего возраста).  То есть, тимус в старении не участвует.

КЛЮЧЕВЫЕ РОЛИ в старении играют следующие факторы:
Т-Св, синтез которых стимулируют:
1) ИФР1; продукт S оси (органы: печень, гиппокамп и тимус). Эти органы непосредственно не связаны друг с другом. Они обеспечивают разное количество ИФР1, но важно суммарное количество этого транскрипционного фактора;
2) тестостерон: продукт оси холестерола (вырабатывающий орган – корковый слой надпочечников).
По идее, снижение уровня тестостерона должно стать стимулом для роста его уровня, аналогично тому, как это происходит в детско-юношеском периоде. Однако этого не наблюдается.
Повторяю, что причина заключается в том, что:
гипофиз не получает сигнала из крови о падении уровня тестостерона в крови;
тестостерон не является нейромедиатором;
сигнальный путь тестостерона замкнут через надпочечники.
Поскольку ИФР1 используется для образования Т-Св, то гипофиз не получает сигнала о высоком уровне ИФР1. Фактически образуется не избыток, а недостаток ИФР1, о чем и сигнализируется ГГУ и недостаток восполняется.
1) Т-Св СЛУЖИТ В КАЧЕСТВЕ ВЕДУЩЕГО ФАКТОРА СТАРЕНИЯ;
2) ГЕН Т-Св СЛУЖИТ В КАЧЕСТВЕ ГЛАВНОГО ГЕНА СТАРЕНИЯ.

          4-10  ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ ЗАВИСЯТ ОТ ТЕМПОВ ПОДАВЛЕНИЯ
                РАЗВИТИЯ, НО НЕ КАЛЕНДАРНОГО ВОЗРАСТА

Графики на рис. 4-4 отражают функционирование основных компонентов фундаментального механизма старения мужчин. Они представлены как зависимые от возраста процессы.
Использование графиков 4-4 источника [4] для описания
механизма старения является оправданным, потому
что климакс является закономерной частью старения.
На фоне сказанного выше, не являются корректными выражения «возраст-зависимые процессы» или «возраст-зависимые заболевания» ВЗЗ, которые в реальности обусловлены биологически.
Каждый процесс в организме имеет собственную скорость, зависимую от различных факторов, но не от календарного возраста, хотя разворачивается во времени и ассоциируется с возрастом.
Изменение какого-либо фактора может изменить эту скорость. Например, снижение уровня Т-Св (низкая экспрессия генов) обусловит иную скорость падения концентрации тестостерона и долгую продолжительность жизни. Графически я продемонстрировал это в теории Долголетия [1].
Воздействие хронического стресса, наоборот, в состоянии сократить продолжительность жизни.

Не календарный возраст (астрономический параметр) регулирует уровень Т и старение, а рост уровня Т-биндеров, для продукции которых вместе используются Т и ИФР – биологические субстанции. Каждый генный и клеточный акт имеет собственную длительность, а протяженность всего процесса определяется величиной суммы всех актов. Статистика и наш личный опыт фиксируют соответствие старения (появление седины, морщин и тп) и календарного возраста. Отсюда и путаница в причине и следствии.
Омоложение и продление жизни людей не приведут к сходу Земли с орбиты или изменениям дня, ночи, года.

       4-11 НАЧАЛОМ СТАРЕНИЯ ЯВЛЯЕТСЯ ТОРМОЖЕНИЕ ЭПИФИЗАРНЫХ ЗОН РОСТА

1) «Спусковым крючком старения в МС T+S служит прекращение линейного роста костей и органов:
старт старения обуславливают белки, блокирующие рецепторы на участках линейного роста. Следовательно: началом старения является иной сигнальный путь: торможение линейного роста (эпифизарных зон рост
 2) далее старение зависит от экспрессии гена Т-Св:
а) нарастание уровня Т-Св в крови стимулируется очередными торможениями метаболизма ими же. В результате торможения метаболизма высвобождается часть ИФР1, который используется для синтеза Т-Св;   б) использования части  тестостерона для синтеза Т-Св.

           4-12  ОСНОВНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ И ФАКТОРЫ СИСТЕМЫ СТАРЕНИЯ

На рис. 4-5 представлены основные элементы системы старения. Их можно разделить на два функциональных блока. Деление не будет строгим, потому что у блоков есть общие элементы, но есть также отличительные признаки.

Рисунок 4-5. Основные элементы системы старения «T+S»:
1- гиппокамп, 2- гипофиз, 3- гипоталамус, 4- печень с ИФР, 5- печень с Т-Св, 6- клеточные мембраны, 7- надпочечники,   8- кровеносная система, 9- простата с 5-редуктазой, 10- ДНК.

Левый блок в основном относится к S-оси. В составе блока присутствуют:
железы головного мозга – гиппокамп и общие для обеих осей гипофиз и гипоталамус (1, 2, 3);
печень, которая синтезирует ИФР1 (4) и Т-Св(5); биомембраны (6).
Блок справа относится к T-оси. Он содержит надпочечники (синтез половых гормонов и кортизола) (7); кровеносные сосуды (8), которые также являются общими для обоих блоков (для удобства они показаны не отдельно, а на изображении почек); простата, синтезирующая 5-альфа редуктазу (9); ДНК (10).   
         Указанные 10 элементов являются первичными в системе
                регуляции старения МС «T+Св).

     4-13   НАЧАЛОМ СТАРЕНИЯ ЯВЛЯЕТСЯ ЗАКРЫТИЕ ЭПИФИЗАРНЫХ ЗОН РОСТА

1) «Спусковым крючком старения в МС № 1 служит прекращение линейного роста костей и органов. Старт старения обуславливают факторы, блокирующие рецепторы на участках линейного роста. В результате меняется "поведение" Т и Т-Св. Следовательно, началом старения служит торможение линейного роста (эпифизарных зон роста);
2) далее старение зависит от экспрессии гена Т-Св:
а) нарастание уровня Т-Св в крови стимулирует снижение уровня свободного Т, следовательно, снижает качество синтезируемых белков (состояние организма).

Версия профессора из США Вадима Гладыщева: "старение начинается в эмбриональном периоде". Версия ничем не обоснована, мягко говоря, чушь.

Цитата другого автора для сравнения:
  «Движущей силой старения является потеря функционирования элементов (в основном специализированных клеток) с возрастом. При этом потеря может происходить случайным образом. Это приводит к увеличению интенсивности отказов с возрастом».
Итак,
        НАЧАЛОМ СТАРЕНИЯ СЛУЖИТ ТОРМОЖЕНИЕ ЭПИФИЗАРНЫХ ЗОН РОСТА

                4-14   ЗАКЛЮЧЕНИЕ
       СТАРЕНИЕ МУЖЧИН ЯВЛЯЕТСЯ ПРОСТЫМ И ПОНЯТНЫМ
            ЯВЛЕНИЕМ, ИЗЯЩНЫМ В СВОЕЙ ПРОСТОТЕ

Представляет заметный интерес отношение академиков РАН. Пожалуйста, вот цитата из письма мне от академика Береговых:
«…желая максимально продвинуть (Ваши) новые идеи в научное сообщество, а так же получение грантов, премий, включая Нобелевскую, предлагаем Вам опубликовать статью в любом научном журнале 1-2 квартиля или оформить в установленном порядке патент на изобретение по данной Теории».
Щедра душа академика! (прим.: 1-2 квартиля означает наиболее известные, дорогие и авторитетные издания). Не я, а он получает "Путинскую стипендию" по 100 т.р. и субсидии из бюджета. И на своё удовольствие дает советы.
Обратите внимание на: «получение грантов, премий, включая Нобелевскую…».
Это ли не издевательство должностного лица, кто сам обязан, но не может?


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гелецян С.Г. Основы естественного старения. Долголетие. Серия Интел-генетика, том 3. Монография. ; М.; Изд-во «Альтекс», 2017. ; 40 с. ISBN 078-5-93121-431-3
2. Гелецян С.Г. Кто открыл ДНК и кто – его регуляторы. Проза .ру 2024,
3. Гелецян С.Г. Программирование ДНК. Серия: Интел-генетика, том 1. Монография. – М.: изд. МГОУ, 2010. – 227с.: илл. ISBN 978-5-7017-1532-3;
4.
5.
6.
8.
9. Гарольд Катчер, США
10.  Ванюшин Б.Ф. Эпигенетика сегодня и завтра. Вавиловский журнал генетики и селекции, 2013, том 17, № 4/2 с.805-832 (с.813);
11. Джагаров Дм. Метилирование ДНК и некоторые другие эпигенетические механизмы, регулирующие старение. Обзор https://rlegroup.net/2016/08/04/metilirovanie/;
12. Vermeulen A. The male climacterium. Annals of medicine 1993, 25(6): 531-14;
13. Стив Хорват. Эпигенетические часы. Wikipedia
14. Brown-Borg Holly. Hormonal control of aging in rodents: the somatotropic axis. Mol cell endocrinol (2009)
15. Brown-Borg Holly. Hormonal regulation of longevity in mammals. Ageing Res Rev (2007)
16. Комов В.П., Шведова В.Н. Биохимия : уч. для вузов /. ; М. : Дрофа, 2004. ;638, [2] с. : ил. ISBN 5-7197-5613-Xс 77
17. Andrzej Bortke, Edward J. List. Johan J Kopchick. The somatotropic axis and aging: benefits of endocrine defects. Crowth hormone and IGF Research (2016). Volume: 27, Publisher: Churchill Livingstone, Pages: 41-45 ISBN 15322238 DOI: 10.1016/1 CHIR.2016.02.002. PubMed: 26925766
18. Reversing age dual species measurement of epigenetic age with a single clock.

 27/11/2024    ред. 07/12/2024          samgeletz@yandex.ru