000 Т. Хондзё 1942

В последние несколько лет внимание онкологов всего мира приковано к новому направлению в лекарственной терапии злокачественных опухолей. Речь идет о том, чтобы стимулировать иммунную систему самого организма на борьбу с раком. Для этого, как выяснилось, необходимо блокировать те молекулярные механизмы, которые опухоль использует, чтобы защититься от атаки иммунных клеток. Углубленное понимание этих сложнейших механизмов (которые сейчас интенсивно изучаются) уже привело к разработке таких лекарств, как «Ервой», «Опдиво», «Китруда», «Тецентрик» и другие. Благодаря им уже сейчас удалось спасти целый ряд пациентов с меланомой, лимфомами и некоторыми другими онкозаболеваниями, но, по общему мнению, потенциал этих новейших лекарств пока еще раскрыт далеко не полностью и в самом скором времени нас ждут новые достижения. В 2018 году за разработку этого класса лекарств ученым Джеймсу Эллисону и Тасуко Хондзе была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Хондзё родился в Киото в 1942 году. В 1966 году он получил степень доктора медицины на медицинском факультете Киотского университета, где в 1975 году защитил диссертацию доктора философии по медицинской химии под руководством Ясутоми Нисидзуки и Осаму Хаяиси.

Хонджо был приглашённым научным сотрудником на кафедре эмбриологии в Вашингтонском институте Карнеги с 1971 по 1973 год. Затем он перешёл в Национальный институт здравоохранения США (NIH) в Бетесде, штат Мэриленд, где в качестве научного сотрудника с 1973 по 1977 год изучал генетическую основу иммунного ответа в Национальном институте детского здоровья и развития человека. С 1992 года он много лет был стипендиатом NIH Фогарти. В течение части этого периода Хондзё также был доцентом медицинского факультета Токийского университета с 1974 по 1979 год; профессором кафедры генетики медицинского факультета Университета Осаки с 1979 по 1984 год; профессором кафедры медицинской химии медицинского факультета Киотского университета с 1984 по 2005 год. С 2005 года Хондзё является профессором кафедры иммунологии и геномной медицины медицинского факультета Киотского университета. С 2012 по 2017 год он был президентом Корпорации государственных университетов префектуры Сидзуока.

Он является членом Японского общества иммунологии и занимал пост его президента с 1999 по 2000 год. Хондзё также является почётным членом Американской ассоциации иммунологов. В 2017 году он стал заместителем генерального директора и почётным профессором Института перспективных исследований Киотского университета (KUIAS)

В 1992 году он обнаружил на поверхности Т-лимфоцитов (клеток иммунной системы) молекулу белка PD-1, который раковые клетки блокируют, становясь «невидимыми» для иммунных клеток. На основе этого открытия были разработаны лекарственные антитела, которые не дают раковым клеткам блокировать PD-1, и тем самым возвращают организму возможность распознавать и уничтожать злокачественные опухоли.

Идею, что иммунитет и рак могут быть как-то связаны, высказал еще отец-основатель иммунологии Пауль Эрлих. Этот исследователь предположил, что опухолевые клетки могут возникать в организме постоянно, но иммунитет блокирует их развитие. Его идеи отчасти подтвердились в 1950-х годах, когда оказалось, что переливание крови от пациентов, у которых меланома (рак кожи) ранее спонтанно исчезла, может спровоцировать такую же регрессию у пациента, получившего кровь. Исследователи пошли дальше и попробовали пересадить меланому между двумя пациентами, чем добились регрессии опухолей у обоих. Со временем идеи Эрлиха легли в основу целой теории иммунного надзора над опухолью.

Дело в том, что практически все клетки нашего тела в обязательном порядке сообщают иммунитету обо всех белках, которые они содержат. Этот «иммунологический паспорт» расположен на поверхности клеток и состоит из белков главного комплекса гистосовместимости (MHC), в которых как в тисках зажаты небольшие аминокислотные цепочки — пептиды. Эти фрагменты вырезаются из всех белков, присутствующих внутри данной клетки. Специальные клетки — Т-киллеры, постоянно «ощупывают» эти белковые комплексы и когда клетка начинает производить что-то странное, убивают ее. Поэтому практически все опухоли так или иначе умеют контролировать иммунный ответ и избегать его.

При той всеобъемлющей защите, которую обеспечивает нам иммунитет, кажется невероятным, что какие-то опухоли все-таки могут развиваться в организме. Особенно подобные меланоме, которая выделяется среди опухолей наиболее сильным искажением «иммунологического паспорта». Многие опухоли просто «набиты» иммунными клетками, которые почему-то их не атакуют. Должны существовать механизмы, позволяющие таким новообразованиям избегать иммунного надзора.

В своей речи после вручения Нобелевской премии Т.Хондзё сказал: «Название моей лекции отражает не только мой вклад в лечение рака, но и то, что всем нам повезло обладать приобретенным иммунитетом, иначе иммунотерапия раковых опухолей была бы невозможна».

Хондзё отметил, что идея иммунотерапии опухолей появилась еще в 1970-е, но многие попытки разработать ее долго не приводили к успеху. До открытия механизмов подавления активности иммунных клеток опухолью ученые работали в следующих направлениях: вакцинация больных неоангтигенами опухолей, активация Т-клеток пациента in vitro и введение цитокинов.

Medarex спонсировала выпуск препарата «Ниволумаб» — антител к PD-1 — для клинического применения.  Тасуку рассказал об их клинических испытаниях в Японии: "На небольшой выборке мы испытывали антитела на пациентках с устойчивым к препаратам платины раком яичников… Особенно нас удивил случай женщины, очень быстро ответившей на терапию, опухоль которой исчезла. После года лечения ремиссия продолжалась еще 4 года… То есть в отсутствие лечения состояние сохраняется".

Ниволумаб также демонстрировал лучшие результаты, чем классический химиотерапевтический препарат дакарбазин. В последние годы показано, что препарат эффективен против множества типов опухолей вне зависимости от происхождения, для которых характерно большое количество мутаций.

Лауреат выделил следующие преимущества терапии антителами к PD-1: "мало побочных эффектов, так как терапия не действует на обычные клетки; возможность лечения большого количества опухолей; продолжительный эффект после прекращения терапии.

В своей речи при вручении Нобелевской премии Хондзё сказал: «Мы находимся в точке, в которой мы открыли аналог пенициллина для рака», и прокомментировал: "Несмотря на то, что пенициллин не смог вылечить все инфекционные болезни, он положил начало целому поколению антибиотиков, навсегда изменивших медицину, оставив большинство ранее смертельных инфекций в прошлом. …Сейчас усилия все больших людей направлены на разработку иммунотерапии рака… И, когда-нибудь, я не знаю, может быть в 2030-м, рак не исчезнет, но будет контролироваться иммунотерапией. Он может стать одним из хронических заболеваний. Если у вас будет опухоль, она не будет расти, — это норма. Это особенно актуально для пожилых людей: они могут сохранить качество жизни".