Современная геронтология

ОТ МОЛОДИЛЬНЫХ ЯБЛОК — К КЕФИРУ
Мечты человека о вечной молодости отражаются в легендах о бессмертных богах, в былинах и сказках, где фигурируют «молодильные яблоки» и «эликсиры вечной юности». Известны и практические действия, направленные на продление жизни на основе советов колдунов и мудрецов. Так, китайские императоры и римские патриции уповали на физиотерапию и сон в компании с юными девушками, а средневековые безумные властители искали бессмертия с помощью снадобий из человеческой крови.
С развитием науки появились новые идеи относительно способов замедлить процесс старения. Известный русский ученый И.;И.;Мечников считал, что одна из причин старения организма человека — гнилостные процессы в кишечнике, вызываемые болезнетворными бактериями, и справиться с ними можно, употребляя кисломолочные продукты.
Еще одна новаторская идея — пересадка людям семенников и других гормональных желез от животных, блестяще изложенная в «Собачьем сердце» М.;Булгакова.
В свое время о том, как прожить подольше, задумывались и руководители СССР. Так, И.;В.;Сталин внимательно следил за работами основоположника советской школы патофизиологии, эндокринологии и геронтологии, академика А.;А.;Богомольца.
По инициативе ученого в 1941 г. в Киеве был открыт диспансер для борьбы с преждевременной старостью, на базе которого впоследствии был создан Институт геронтологии. За два года до этого в своем труде «Продление жизни» (1939) Богомолец научно обосновал возможность создания методов продления жизни человека до 100 лет и более. Ученому не отказывали в средствах, его отмечали государственными наградами, включая Сталинскую премию I степени. Говорят, что, когда академик умер от пневмоторакса в 1946 г. в возрасте 65 лет, Сталин воскликнул: «Вот жулик. Всех обманул!»

Воодушевившись, экспериментаторы приступили к поиску в крови омолаживающих молекулярных факторов. Множество ученых в других научных центрах, возбужденные этой публикацией, начали ставить аналогичные эксперименты, а самые предприимчивые организовали стартапы, сразу же продемонстрировавшие замечательные предварительные результаты.

Англичанка Маргарет Энн Неве
Англичанка Маргарет Энн Неве, родившаяся в 1792 г., умерла в 1903 г., за месяц до своего 111-летия. Сообщалось, что до 105 лет она никогда не болела, а в возрасте 110 лет поднялась на дерево, чтобы сорвать яблоко. Фото от 14 июля 1902 г. Public Domain

Разочарование наступило, когда более корректно поставленные опыты показали, что в отношении целого организма все не так радужно: на продолжительности жизни старых мышей процедура не сказывалась, не менялись уровень гормонов и характеристики иммунной системы, по которым можно судить о возрасте. Молодые же мыши, получавшие кровь от старых, дряхлели и жили недолго — они явно страдали от чего-то, находившегося в старческой крови.

Критики обратили внимание на то, что сам по себе такой эксперимент в принципе не является простым обменом кровью. Во-первых, за счет общего кровотока здоровые органы молодой мыши — печень и почки — очищали весь поток крови от вредных веществ в качестве живого «аппарата» для гемодиализа. Во-вторых, объединенные кровотоком организмы обслуживались более мощной иммунной системой молодого животного. Наконец, кровь молодой мыши обеспечивала организм старой «хорошими» стволовыми клетками.

В целом омоложения не получилось, но стало ясно, что в крови старых животных содержится нечто вредное, а в крови молодых — нечто полезное, чего у старых не хватает. Детальные исследования состояния организма старых мышей после процедуры парабиоза показали, что в молодой крови действительно присутствуют какие-то факторы, которые стимулируют стволовые клетки в крови старых животных.

Ученые, ввязавшиеся в эти исследования, да еще и создавшие компании, поняли, что чудес не случилось, но есть надежда найти новые варианты терапевтических препаратов, если идентифицировать полезные и вредные вещества крови. Нужно только понять, чем отличается состав крови молодых и старых, и это будет пусть и не победа над старостью, но открытие реального пути продления здорового периода жизни человека.

Примером может служить компания Alkahest, основанная нейробиологом из Стэнфорда Т.;Уисс-Кореем, которая работает над созданием средств для лечения болезней Альцгеймера, Паркинсона и послеоперационных нарушений работы мозга на основе фракций белков плазмы крови молодых доноров. Правда, убедительных данных о действенности такой плазмы против возрастных заболеваний пока нет.

Биотехнологи в поисках средств омоложения
Кандидатов на роль белков, избыток или недостаток которых негативно сказывается на состоянии организма, а коррекция концентрации может оказывать терапевтическое воздействие на стареющий организм, сегодня хватает.

Один из них — это белок TGF-;, количество которого в крови увеличивается при старении. Сообщалось, что нормализация уровня этого фактора в организме с помощью фармакологических препаратов способствует регенерации мышечной ткани и нервных волокон, оказывая благотворное действие на состояние старых животных.

Еще два белка, в больших концентрациях присутствующих в крови молодых, — THBS4 и SPARCL1 — благоприятно действуют на клетки мозга и могут тормозить процесс потери синапсов (контактов между нейронами или нейроном и эффекторной клеткой), характерный для ранних стадий нейродегенерации.

Коммуникация между клетками осуществляется с помощью транспортных пузырьков-экзосом
Коммуникация между клетками осуществляется с помощью транспортных пузырьков-экзосом, которые могут нести различные наборы РНК, белков и ДНК. Вверху справа — экзосомы из крови человека. Ультратонкий срез, просвечивающая электронная микроскопия. Фото Е. Рябчиковой (Новосибирск)

Компания Elevian в настоящее время исследует в качестве потенциального регенерирующего препарата белок GDF11, который также присутствует в повышенных количествах в «молодой» крови. По данным компании, он стимулирует рост сосудов в головном мозге, подавляет воспалительные процессы, улучшает регенерацию клеток мозга, сердца и мышц и может быть полезен для лечения таких возрастзависимых патологий, как инсульт и сахарный диабет.

В крови старых животных было зафиксировано падение концентраций белка остеопонтина, который стимулирует «пожилые» стволовые клетки, делая их «моложе» и активнее. На основе этого белка сейчас разрабатывается препарат для активации иммунной системы у пожилых людей.

А вот белок-хемокин CCL11 (эотаксин) с возрастом в крови, напротив, накапливается. С этим белком связывают развитие воспалительных процессов и таких заболеваний, как макулодистрофия — возрастное поражение сетчатки глаза. Специалисты из Alkahest разработали ингибитор эотаксина, и компания уже сообщила о положительных результатах второй стадии его клинических испытаний. Препарат особенно привлекателен тем, что применяется перорально, в то время как современные лекарства для лечения макулодистрофии требуют внутриглазного введения.

Долгожительница из Нагорного Карабаха, перешагнувшая столетний рубеж
Долгожительница из Нагорного Карабаха, перешагнувшая столетний рубеж. © CC BY-ND 2.0/ale_speciale

Интересные данные были получены при исследовании влияния на состав крови и возрастные нарушения в организме физических нагрузок. Давно подмечено, что повышенная физическая активность благоприятно сказывается на здоровье мозга и регенерации мышц вне зависимости от возраста. Сейчас ученые проверили, может ли этот эффект быть связан с изменением содержания в крови каких-либо белков.

В эксперименте плазму взрослых лабораторных мышей, которые много бегали, ввели мало двигавшимся особям того же возраста. Поразительно, но у мышей-реципиентов это привело к росту нейронов, улучшению памяти и обучаемости, а также к увеличению способности к регенерации мышечной ткани.

В крови самих «подвижных» мышей было отмечено повышенное содержание белка GPLD1, что характерно для молодых животных. Проверка показала, что выделенный чистый GPLD1 вызывает такие же эффекты, что и плазма мышей-«физкультурников».

GPLD1 — это фермент, синтезируемый в печени, который расщепляет гликолипид гликозилфосфатидилинозитол, находящийся на поверхности разных клеток крови и с которым, как с якорем, связывается много разных белков. В результате действия фермента поверхность клеток «очищается», что снижает интенсивность воспалительных процессов, которые лежат в основе развития нарушений функций того же мозга.

Из крови был выделен еще один белок, кластерин, обладающий аналогичным действием на организм. Он также присутствует в повышенных концентрациях у молодых и накапливается при физической нагрузке.

Эксперименты показали, что и у пожилых людей при повышенной физической активности концентрация GPLD1 в крови возрастает. Однако спорт пока не победил старость: хотя энергичные тренировки снижают интенсивность воспалительных процессов, которые происходят с возрастом в мышцах, старение в организме спортсменов не замедляется.

Современные данные однозначно свидетельствуют, что ни о каком омоложении при переливании «молодой крови» говорить не приходится. Но одни люди хотят чудес, а другие знают, как на этом желании можно заработать.
В 2017 г. смелый и циничный предприниматель Д.;Кармазин открыл в калифорнийском г. Монтерей компанию с броским названием Ambrosia, предлагающую переливать пожилым людям кровь молодых всего по 8 тыс. долларов за литр. Конечно же, американский государственный регулятор в здравоохранении — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) — не смог не среагировать. Было выпущено официальное заявление о бездоказательности предлагаемого лечения и о небезопасности самой процедуры переливания крови.
После вмешательства FDA предприниматель поначалу испугался и закрыл свою компанию, но вскоре, несмотря на критику ученых и FDA, продолжил работу под новой вывеской Ivy Plasma, а позже возобновила работу и Ambrosia с филиалами в Сан-Франциско и Тампе. Кармазин заявил, что само переливание крови — процедура разрешенная, а он просто использует ее в других целях. Никаких исследований бизнесмен «на крови» проводить не собирается. Да и зачем? Дорого и долго. А клиенты идут и так. Всегда найдутся уверовавшие в чудеса «богатенькие Буратино», желающие омолодиться и готовые за это платить...

Недавние исследования привели ученых к мысли, что эффекты молодой крови могут вызываться не только присутствующими в ней белками, но и «переносчиками генетических программ» — экзосомами. Эти пузырьки-везикулы секретируются клетками и циркулируют в организме, перенося от одних клеток к другим РНК, белки и другие молекулы и таким образом регулируя клеточные функции в разных тканях.

Накопились свидетельства, что экзосомы могут переносить молекулы матричной РНК, которые способны «перепрограммировать» работу захватывающих их клеток.

Так, известно, что с возрастом у скелетных мышц снижаются способности к регенерации, а в крови параллельно падает численность экзосом, содержащих мРНК, на основе которой синтезируется белок Klotho. Этот белок важен для работы митохондрий, вырабатывающих энергию для регенерации стволовых клеток, которые производят новые клетки мышц. Снижение уровня Klotho с возрастом приводит к потере способности мышечной ткани залечивать повреждения, на месте которых образуются рубцы.

Оказалось, что если старым мышам ввести сыворотку крови молодых, содержащую экзосомы с мРНК, кодирующей Klotho, то повреждения мышечной ткани у них восстанавливаются лучше. Если же экзосомы не будут иметь в своем составе такую мРНК, процессы регенерации мышц не запустятся. Эти результаты подсказывают путь к созданию средств для лечения труднозаживающих, глубоких ран. А возможно, и не только их, ведь снижение уровня Klotho связано также с ухудшением здоровья мозга.

«Ножом и вилкой роем мы могилу себе»
Каждый знает, что неограниченный доступ к холодильнику чреват набором веса. Даже когда люди не голодны, они не прочь что-нибудь съесть, зачастую даже не осознавая этого. Кто-то ест лишнее из-за стресса, кто-то — «просто так», от скуки или по привычке.

Лабораторные мыши в этом отношении похожи на людей. Обычно корм им дают без ограничений, чтобы не заботиться о кормлении по часам и граммам. И грызуны переедают: еще в первой половине прошлого века было установлено, что порцию им можно урезать на 10–40;% без всякого вреда для здоровья. Тогда же обнаружилось, что если мышам давать меньше корма (конечно, не доводя до дефицита питательных веществ и витаминов), то они живут дольше. Срок увеличения продолжительности жизни зависит от многих факторов, большой разброс наблюдается даже среди генетически идентичных животных, но в среднем составляет 30–50;% (!).

Казалось бы, вот он, рецепт долголетия: есть меньше! Увы, мыши — это не люди, живут они мало, стареют быстро, и нет уверенности, что человек получит в награду дополнительные полжизни, промучившись все это время на голодной диете. Пока самый близкий к человеку вид, для которого есть хоть какие-то данные относительно такого «лечебного голодания», — это макаки-резусы, которые живут в среднем 25 лет. В долговременном эксперименте было показано, что ограничение потребления пищи у этих приматов снижает риск смертности в любом возрасте примерно вдвое, что в пересчете на добавленные годы жизни составляет 6–7 лет. Неплохо, но до мышей далеко.

Согласно данным базы GenAge, для дрожжей и а со старением
Согласно данным базы GenAge, для дрожжей и нематод известно несколько сотен генов, функция которых связана со старением. Для человека число таких генов не превышает десятка. По: (de Magalh;es, Stevens, Thornton, 2017). Внизу — нематода Caenorhabditis elegans. © CC BY-SA 2.5/ Kbradnam

Для человека подобный эксперимент невозможен, и не только по этическим причинам: он займет никак не меньше сотни лет. Вот если бы в опытах на животных установить сам механизм лечебного голодания, да на этой основе сделать таблетку...

В начале 1990—х гг. американская исследовательница С.;Кеньон вела поиск генов, увеличивающих срок жизни крохотных червей-нематод Caenorhabditis elegans — излюбленного объекта биологии развития, на котором были открыты многие молекулярные механизмы дифференцировки клеток. В норме эти животные живут около 3 недель, поэтому изучать долгожительство на них не в пример удобнее, чем на мышах.

Но, как это часто бывает в науке, все пошло не по плану. Из практических соображений Кеньон собиралась проводить эксперимент на червях с мутацией в гене daf—2, которых можно долго содержать в виде мелких личинок — это не мешает видеть под микроскопом долгоживущих взрослых особей. Но задуманный эксперимент даже не пришлось начинать: к удивлению ученого, черви daf—2 жили вдвое дольше обычных без всякого вмешательства!

Ряд генов, влияющих на продолжительность жизни, связан с сигнальными путями
Ряд генов, влияющих на продолжительность жизни, связан с сигнальными путями, отвечающими за производство энергии и клеточный рост. Если клетка «чувствует» много еды вокруг, либо напрямую, как у дрожжей, либо при помощи сигнальных молекул, как у червей и млекопитающих, то в ней активируются внутриклеточные сигнальные пути: IGF-1, mTOR, RAS/AC/PKA. Это, с одной стороны, подталкивает клетку к росту и делению, с другой — вызывает задержку в цитоплазме некоторых белковых факторов транскрипции, контролирующих процесс синтеза РНК на матрице ДНК. Если питательных веществ мало, то эти сигнальные пути «молчат», а факторы транскрипции идут в ядро клетки, где активируют гены, ответственные за восстановление повреждений биомолекул и рациональное использование ресурсов. По: (Fontana, Partridge, Longo, 2010)

В течение нескольких лет Кеньон и ее коллеги из других лабораторий идентифицировали несколько генов, регулирующих срок жизни C. elegans. Все они оказались связаны с сигнальным путем, реагирующим на присутствие в окружающей среде углеводов, аминокислот, холестерина, кислорода и других веществ, необходимых для роста клетки и производства энергии. Создается впечатление, что в богатой среде клетки интенсивно делятся, и организм инвестирует ресурсы в производство потомства. А в бедной — переходит в «режим энергосбережения», направляя все имеющиеся небольшие ресурсы на поддержание себя самого, в надежде, что условия в будущем улучшатся.

У человека все эти процессы регулируются известными гормонами — инсулином и инсулиноподобным фактором роста (IGF—1), а у нематод ген daf—2 кодирует клеточный рецептор все того же IGF—1. Но не все так просто: напрямую влиять на этот путь нельзя без огромного риска для здоровья. И вопрос «таблетки долголетия» оставался открытым, пока опять на помощь не пришел счастливый случай.

В 1975 г. микробиолог С.;Сегал из небольшой канадской фармацевтической фирмы Ayerst Research Laboratories выделил из образца почвы с о. Пасхи штамм бактерий стрептомицетов, продуцирующий новый антибиотик, который был назван рапамицином по названию острова на местном языке (Рапануи). Сначала рапамицин попытались использовать как противогрибковое средство, но этому помешала его высокая токсичность для иммунной системы. Но зато с конца 1990—х гг. под новым названием сиролимус он получил признание как эффективный иммуносупрессор для предотвращения отторжения пересаженных органов.

Эта мемориальная доска на о. Пасхи (Рапа-Нуи) посвящена открытию нового лечебного средства рапамицина
Эта мемориальная доска на о. Пасхи (Рапа-Нуи) посвящена открытию нового лечебного средства рапамицина (сиролимуса) и является данью уважения от бразильских ученых. Табличка, написанная на португальском языке, гласит: «В этом месте в январе 1965 г. были получены образцы почвы, которые позволили получить рапамицин — вещество, открывшее новую эру для пациентов, перенесших трансплантацию органов». Мишенью рапамицина у млекопитающих является белок mTOR, ключевой регулятор клеточного энергетического баланса. Слева — рапамицин в комплексе с белком FKBP12 взаимодействует с соответствующим доменом (элементом третичной структуры белка) mTOR. Public Domain

Попав в клетку, рапамицин связывается с небольшим белком FKBP, и этот комплекс подавляет активность белка mTOR — ключевого регулятора энергетического баланса клетки. Для деления клетки и синтеза всех ее новых компонентов требуется много энергии, поэтому если mTOR неактивен, то клетка «разрешения» на деление не получает и продолжает жить и расти в надежде поделиться когда-нибудь позже. Уже видны аналогии с червями Кеньон?

Путь mTOR — это своего рода надзиратель за путем IGF—1, и его ингибирование на молекулярном уровне оказывает такое же действие, как и голодание: организм включает режим самоподдержания и экономии энергии. Мыши с неограниченным доступом к еде, регулярно получающие рапамицин, также живут на 30–50;% дольше, а биохимический статус их клеток показывает более высокую способность к регенерации.

Похожим образом действует и препарат метформин, обычно применяемый для лечения диабета 2—го типа: он заметно увеличивает продолжительность жизни мышей и тормозит развитие у них опухолей. Пожилые пациенты-диабетики, принимающие метформин, демонстрируют лучшую выживаемость по сравнению с пациентами на других препаратах. Конечно, в этом случае речь идет скорее о защите от преждевременной смерти в результате заболевания, а не о замедлении старения.

А теперь совет: не спешите глотать рапамицин — помните о его токсичности. К тому же разработки следующих поколений ингибиторов mTOR активно продолжаются. Понимание же, что старение, возможно, контролируется на генетическом уровне, поставило следующий вопрос: можно ли для долголетия отредактировать геном?

Редактируем геном?
Инструментов воздействия на геном сейчас много. Борцы со старением воодушевились возможностями генетических технологий, которые позволяют, пусть пока и не очень эффективно и избирательно, доставлять в геном человеческих клеток определенные гены или регулировать работу уже имеющихся.

Француженка Люсиль Рандон
Француженка Люсиль Рандон не дожила всего 25 дней до своего 119-летия. В возрасте 41 года она приняла монашество под именем сестры Андрэ и многие годы работала в госпитале, помогая сиротам и пожилым людям. В январе 2021 г. монахиня заразилась COVID-19, но болезнь протекала бессимптомно. Одна жительница дома престарелых рассказывала, что сестра Андрэ любила есть шоколад и баловала себя одним бокалом вина каждый день. Умерла во сне в 2023 г. Фото 1920-х гг. Public Domain

Ведь как было бы здорово, если бы получилось внедрить в организм какой-нибудь «ген долголетия», кодирующий нужный белок, или «выключить» ген, ускоряющий старение. Для долгой и здоровой старости можно было бы исправлять на генном уровне болезни пожилого возраста: многие попытки генной терапии, к примеру, направлены на то, чтобы «подправить» метаболизм липидов для снижения риска развития атеросклероза.

В сравнении с другими подходами к продлению жизни генную терапию достаточно провести только один раз. С другой стороны, она необратима — ошибка здесь в прямом смысле ценою в жизнь, поэтому генная терапия на уровне эмбрионов для человека пока запрещена во всем мире, а изменить гены у взрослого организма — задача гораздо более сложная.

Разумеется, и тут ученые сначала тренируются на мышах: для тех же путей IGF—1 и mTOR получены около 20 линий с разными изменениями в разных генах, однако наилучший результат удлинения жизни пока равен 30;%, тогда как в некоторых других случаях животные, напротив, болеют и рано умирают.

Внимание генных терапевтов, естественно, привлекли теломеры. Американская компания BioViva разработала векторы-переносчики на основе цитомегаловируса для внесения в различные клетки взрослого (пока что мышиного) организма генетических конструкций, способствующих удлинению теломер. При введении в клетки гена, кодирующего фермент теломеразу, у животных значительно улучшалась толерантность к глюкозе, физическая активность, они не лысели и не теряли массу тела в старости, а средняя продолжительность жизни увеличивалась на 40;%.

Специалистам компании удалось доставить в клетки мышей гены, кодирующие и другие белки: уже упоминавшегося Klotho, что помогло удлинить жизнь животных на 20–30;% в зависимости от пола (самцам повезло больше), а также фоллистатина. Как известно, фоллистатин ингибирует белок миостатин, который препятствует росту мышц и способствует дегенерации мускулатуры в старости, что снижает качество жизни и увеличивает риск смертности. И мыши с повышенным производством фоллистатина жили на треть дольше.

Генотерапия теоретически позволяет доставить в организм человека  ген долголетия
Генотерапия теоретически позволяет доставить в организм человека «ген долголетия» или «выключить» ген, ускоряющий старение. Пока же ученые пробуют этот подход на лабораторных мышах, и не всегда успешно. Вверху — примеры генов, кодирующих важные для здоровья белковые продукты, которые уже были испытаны в качестве терапевтических мишеней на животных с целью увеличения продолжительности жизни

Возглавляющая компанию Э.;Пэрриш в апреле 2016 г. наделала много шума, объявив о проведенном над собой эксперименте. Женщине были введены генно-инженерные препараты фоллистатина и теломеразы, для чего ей пришлось съездить в Колумбию, поскольку FDA не дало разрешения на такую операцию в США. Итоги пока не впечатляют: судя по изображениям Пэрриш «до и после», омоложение достигнуто косметикой и фотошопом, а заявленное компанией увеличение длины теломер в ее лейкоцитах находится в пределах стандартной экспериментальной ошибки.

Так что пока все разговоры об этих «генетических фармпрепаратах» для человека не подтверждены реальными результатами, а сама компания подвергается критике за явное введение публики в заблуждение.

Большие надежды в генной терапии старения сейчас возлагают на еще один ген — BPIFB4. Интерес этот связан с тем, что один из его вариантов гораздо чаще встречается у долгожителей, чем в среднем в человеческой популяции.

Этот генный вариант кодирует белок, у которого аминокислота изолейцин в позиции 229 заменена на валин. Механизм действия этой замены непонятен, но оказалось, что введение с помощью вирусных векторов этого гена стареющим мышам с гипертонией и сердечными заболеваниями останавливает ухудшение функций миокарда и смягчает воспалительные реакции. Сейчас BPIFB4 рассматривается как реальный кандидат генно-инженерного лекарства для лечения атеросклероза, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Волшебные факторы профессора Яманаки
Но обязательно ли для омоложения на клеточном уровне доставлять в организм новые гены, да и вообще вносить какие-либо изменения в сам геном? Ведь уже почти 20 лет существуют технологии репрограммирования «взрослых» клеток в стволовые, которые открыли широкие возможности для развития иных терапевтических подходов. Может быть, имеет смысл просто взять клетки человека, превратить их в стволовые и использовать для регенерации изношенных органов и тканей?

Плюрипотентные стволовые клетки
Все началось в 2006 г., когда японский профессор С.;Яманака обнаружил, что с помощью четырех белков, регулирующих экспрессию генов, — Oct4, c-Myc, Sox2 и Klf4 — можно превратить обычные клетки в так называемые плюрипотентные стволовые клетки. Их замечательные свойства состоят в том, что они могут делиться бесконечно и дифференцироваться в различные виды специализированных клеток, восстанавливая поврежденные ткани. Это открывает путь лечения заболеваний, в основе которых лежит клеточное старение: нейродегенерации, потери слуха, дистрофии сетчатки, остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, недостаточности функций почек и легких и многих других.

На сегодня наиболее реальной выглядит процедура, когда обычные дифференцированные клетки, взятые у пожилого человека, перепрограммируют в стволовые и выращивают из них «молодой» орган или ткань, которые пересаживают обратно пациенту. Но есть проблема: оказавшись в окружении старческих клеток, такие клетки сами быстро стареют. Напрямую же вводить человеку плюрипотентные стволовые клетки опасно: из-за высокой способности к делению они могут спровоцировать развитие опухолей.

Однако оказалось, что этой угрозы можно избежать, если применять модифицированный «коктейль Яманаки» без белка c-Myc, что позволяет вернуть специализированные клетки в плюрипотентное состояние лишь частично, без потери своей идентичности. С помощью такого неполного репрограммирования можно воздействовать на определенные органы без глобальной опасности для организма.

В опытах на животных с помощью такого коктейля удалось на 40;% продлить жизнь короткоживущим мышам, больным прогерией. С помощью частичного репрограммирования также удалось восстановить у мышей поврежденный оптический нерв. Кстати сказать, офтальмология — это одна из самых перспективных областей для медицинских геномных и клеточных технологий, потому что терапию здесь можно проводить локально, не затрагивая весь организм.

Ученые, работающие в области применения стволовых клеток, обычно позиционируют это как новый подход в терапии заболеваний, а не как метод возвращения молодости. Пожалуй, наиболее известная компания, работающая в этой области, — калифорнийская Altos Labs, созданная Ю.;Б. Мильнером, бывшим советским физиком и предпринимателем, а ныне американским бизнесменом, и Д. Безосом, одним из самых богатых людей в мире.

Практические приложения технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК)
Практические приложения технологии индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК): скрининг химических веществ с целью поиска лекарств и исправление мутаций с последующей трансплантацией «излеченных» клеток человеку. По: (Некрасов и др., 2014)

Фирма разрабатывает технологии, основанные на частичном перепрограммировании клеток для лечения «возрастных» заболеваний и продления здоровой жизни людей. В ней ведутся как фундаментальные, так и прикладные исследования, а в ее проектах участвуют самые выдающиеся ученые, лауреаты Нобелевской премии: сам Яманака, Д.;Даудна — первооткрывательница технологии генетического редактирования CRISPR/Cas9, а также Ф.;Арнольд — специалист в области белковой инженерии, разработавшая принцип эволюции ферментов in vitro.

Altos Labs планирует с помощью новых методов остановить развитие ряда возрастзависимых заболеваний, что, возможно, позволит на полвека удлинить человеческую жизнь.

Эпигенетика: новая надежда на омоложение
Новые надежды на создание подходов для противодействия возрастным изменениям возникли и в связи с исследованиями регуляции генов. Ведь при перепрограммировании клеток их геном не меняется — в нем происходят лишь долговременные и стабильные изменения в активности большого набора генов. Изучением природы таких изменений занимается бурно развивающаяся в последние годы область молекулярной биологии — эпигенетика.

Регуляция активности (экспрессии) генов в значительной мере осуществляется за счет метилирования азотистых оснований ДНК в определенных участках генома. Если нужно ввести в ДНК «эпигенетическую метку», то к обычному нуклеотиду цитозину (C) специальные ферменты ДНК-метилтрансферазы добавляют метильную группу (–CH3) — получается 5—метилцитозин (mC). Но для этой операции годятся не любые цитозины, а только те, что стоят в ДНК рядом с другим нуклеотидом — гуанином (G) (такие «двухбуквенные» сочетания называют CpG-динуклеотидами).