Глава 11. Метилирование ДНК

А теперь рассмотрим некоторые механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Надеюсь, мои читатели не забыли из каких элементарных кирпичиков состоит ДНК? Из нуклеотидов, которые в свою очередь являются сложными эфирами нуклеинового основания, сахара пентозы и фосфорной кислоты. Нуклеиновых оснований в ДНК всего четыре: Аденин (А), Гуанин (G) Тимин (T) и Цитозин (C).

Оказалось, что у Цитозина есть особая функция в составе ДНК.

Как устроен цитозин (см.рис.)? В его основе лежит гетероциклическое соединение пиримидин. Пиримидин представляет собой бензольное кольцо, у которого два атома углерода заменены на два атома азота, не подряд, а через один. Если мы против любого атома азота поставим цифру один и пронумеруем все атомы шестиатомного кольца, скажем, по часовой стрелке (1). Атомы азота будут в 1 и 3 положении, во 2, 4, 5, 6 – атомы углерода. Чем отличается Цитозин? У него ко второму атому углерода присоединен атом кислорода, к четвертому атому углерода – аминогруппа (NН2).

В составе ДНК цитозин способен присоединять метильную группу (СН3) к своему пятому атому углерода. Его так и называют 5-метилцитозин.

В молекуле ДНК любого живого существа определенный процент Цитозина заметилирован (2). Обнаружили, что на тех участках ДНК, где присоединено много метильных групп, считывание информации невозможно.

Вспомните эпигенетический ландшафт Уоддингтона. Вот именно в дифференцированных клетках, например, печени, ненужные гены выключены с помощью присоединения метильных групп. А в клетках, например, мышц выключены другие гены. И потому мышцы не похожи на печень.

Таким образом, метилирование генома есть универсальный механизм процессов дифференцировки. И не только.
Попавшая в клетку чужеродная генетическая информация (например, вирусы) тут же блокируется присоединением метильных групп к Цитозину с помощью специальных ферментов ДНК-метилтрансфераз.

Метилирование выключает не только ненужные в данной клетке гены, но и любые поврежденные гены, являясь универсальным механизмом генетической регуляции.

Когда Джиртл и Уотерленд начали кормить желтых уродцев фолиевой кислотой и цианокобаламином – донорами метильных групп – поврежденный ген заметилировался и выключился. В результате родились нормальные мыши.

И что? Всё? Едим в лошадиных дозах фолиевую кислоту с витамином В12, и всё окей?

К сожалению, это не так. Достоверно установлено, что, например, рак печени в экспериментах на животных c одинаковой вероятностью возникает и при недостатке доноров метильных групп в питании и при избытке.

А самое плохое, на сегодняшний день нет единого понимания, что необходимо делать и как заставить ДНК навешивать на себя метильные группы только и исключительно ко благу организма, т.е. строго там, где это нужно, а не где попало. 

Ребенок не является точной копией отца или матери. Двое детей одной супружеской пары могут не сильно быть похожими друг на друга. Ребенок получает половину генетического материала от матери, половину от отца. И в его соматических клетках в хромосомах – не случайно, что они парные – присутствуют и гены отца и матери. Но клетке не нужны два набора ДНК и хромосом. Потому один набор находится в неактивном состоянии с помощью метилирования. Но считается, что метилирование парных хромосом происходит случайным образом, т.е. где-то экспрессируются гены от матери, где-то от отца. И всё перемешано случайным образом. И происходит это еще в период внутриутробного развития. Если кто-то из моих читательниц недавно вынашивал ребенка, то должна помнить, что гинеколог из женской консультации рекомендовал ей принимать фолиевую кислоту.

Есть в современной России на весь мир известный ученый Борис Федорович Ванюшин. Его работы по изучению метилирования генома не просто приоритетны. Он начал заниматься этим вопросом тогда, когда в мире большинство полагало, что изучать метилирование – пустая трата времени. Это никому не нужно. Так и говорили: Ванюшин? Да, занимается какой-то ерундой.

А почему так? Мухолюбы не обнаруживали метилирование ДНК дрозофилы. А раз дрозофила может жить без всякого метилирования, то и вообще оно никому не нужно (3).

Есть и еще одна важная область, в которой метилирование ДНК играет не последнюю роль. Группой Ванюшина было установлено, что в процессе старения идут процессы деметилирования ДНК, что рано или поздно приводит к известному результату. Мало того, сегодня, определив степень метилирования генома, можно определить истинный возраст человека. И сколько ему еще осталось.

Б.Ф. Ванюшин так и считает, что с возрастом потери метильных групп геномом достигают такой степени, что происходит разблокировка генов, управляющих процессами, ведущими к генерализованному апоптозу, другими словами, к смерти. 

Я думаю так, что речь, скорее всего, не идет о том, что метильных групп стало в целом не хватать – что можно было бы компенсировать введением их извне – а происходит перераспределение метилирования по цепочке ДНК. Некоторые гены, которые были «заглушены» и молчали в детском и молодом возрасте, к старости начинают проявлять активность. Другие же, напротив, с возрастом «замолкают», подвергшись метилированию.

Профессор UCLA, математик Стив Хорват (Steven Horvath) разработал метод оценки возраста на основе метилирования ДНК, получившего известность как эпигенетические часы или просто часы Хорвата (4). Если кто-то из моих читателей заинтересуется подробностями, в английской Вики можно об этом прочесть с той или иной степенью подробностей. Но пересказать это в коротких заметках удобоваримым языком невозможно. Потому самая соль.

Если мои читатели полагают, что их возраст указан в паспортных данных, они ошибаются. Настоящий возраст определяется состоянием эпигенома человека, в данном случае степенью метилирования ДНК в различных тканях организма и даже отдельных клеток. И не только. И еще целым рядом факторов, той или иной степени изученности.

Неожиданно, что возраст отдельных тканей человека может отличаться от хронологического возраста (т.е. паспортного). Клетки молочных желез у женщин стареют значительно быстрее, чем другие ткани и организм в целом. Или возраст печени у человека с избыточным весом больше хронологического на более, чем десять лет.

В принципе любой человек может воспользоваться специальными счетчиками за доступные деньги и узнать все о себе любимом.

Например, узнать
– грозит ли ему смерть от сердечно-сосудистых заболеваний или других каких-либо причин;
– грозит ли ему заболеть болезнями легких, сахарным диабетом, раком;
– сколько времени он еще будет оставаться в здравом уме и т.п.

Эпигенетический возраст и по паспорту обычно не разнятся более чем на 2 года в ту или иную сторону. И это хорошая новость. Но это только обычно. В частностях бывает сильно не так. И я думаю, каждый сможет привести пример из своего окружения, когда человек не выглядит на свой возраст в ту или иную сторону.

Или вот такой факт. О вреде курения написаны горы литературы. Но курение не оказывает влияние на так называемый «метилом» (метилирование индивидуального генотипа). Т.е. сильно курящий человек может существенно сократить себе жизнь, а вот некурящий удлинить ее себе не может.



(1) Нумерация проводится по правилу так, чтобы номера замещенных атомов углерода были наименьшими.
(2) У млекопитающих от 70 до 80%. Но метилируется обычно тот цитозин (С), который стоит в одной линии с гуанином (G) и соединен с ним через фосфорную (р) кислоту. В литературе обозначают как CpG. А если цитозин стоит напротив гуанина в двойной спирали, обозначают как CG.
(3) В конце концов, и у мушки дрозофилы метилирование ДНК было обнаружено.
(4) Сегодня подобных часов разных авторов известно не менее полудюжины.

Продолжение http://proza.ru/2021/05/13/1686