Фармакокинетика женьшеня в кишечной микробиоте

Обзорная статья

Фармакокинетика сапонинов женьшеня, опосредованная кишечной микробиотой

АВТОР Донг-Хён Ким*

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ МЕХАНИЗМОВ ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЖЕНЬШЕНЯ

J Ginseng Res 42 (2018) 255-263

Департамент медико-биологических и нанофармацевтических наук и Департамент фармации, Фармацевтический колледж, Университет Кёнхи, Сеул, Республика Корея

ПЕРЕВОД - ГЕОРГИЙ КОРОТКОВ
 
ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ 

История статьи:
Получена 21 октября 2016 г.
Получена в редакции от 26 февраля 2017 г.
Принята 18 апреля 2017 г.
Доступна онлайн 28 апреля 2017 г.

Ключевые слова:
ферментация
женьшень 
гинзенозид
кишечная микробиота
метаболизм
 
АННОТАЦИЯ
 
     При пероральном введении женьшень вступает в контакт с кишечной микробиотой, и ее гидрофильными составляющими, такие как гинсенозиды, метаболизируется в гидрофобные соединения с помощью желудочного сока и кишечной микробиоты: гинсенозиды протопанксадиольного типа в основном преобразуются в соединение K и гинсенозид Rh2; гинсенозиды протопанаксатриолового типа - в гинзенозиды Rh1 и протопанаксатриол, а гинзенозиды окотиллольного типа – в окотиллол.

      Хотя эта метаболизирующая активность у разных людей различна, метаболизм гинсенозидов в соединение K микробиотой кишечника у людей, получавших женьшень, пропорционален площади под фармакокинетической кривой концентрации крови для соединения K в образцах крови.

      Эти метаболиты, такие как соединение K, проявляют сильные фармакологические эффекты, такие как противоопухолевое, противовоспалительное, противодиабетическое, противоаллергическое и нейропротекторное действие по сравнению с исходными гинсенозидами, такими как Rb1, Rb2 и Re.

     Таким образом, для мониторинга сильных фармакологических эффектов женьшеня была разработана новая технология пробиотической ферментации для получения абсорбируемых и биологически активных метаболитов.

     На основании этих результатов можно сделать вывод о том, что кишечная микробиота играет важную роль в фармакологическом действии перорально вводимого женьшеня, а пробиотики, которые могут заменить кишечную микробиоту, могут использоваться для развития полезного и биологически активного женьшеня.

     © 2017 Корейское общество женьшеня, Опубликовано компанией Elsevier Korea LLC. Это статья с открытым доступом по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 
1. Введение

     Большинство лекарственных средств растительного происхождения вводятся людям перорально, и их компоненты неизбежно вступают в контакт с кишечной микробиотой в желудочно-кишечном тракте, где находятся триллионы микробов.

     Кишечная микробиота проявляет разнообразную физиологическую деятельность, включая способность метаболизировать перорально вводимые и секретируемые желчью ксенобиотики (например, лекарства, фитохимические вещества) [1-3].

      Кишечная микробиота трансформирует компоненты перорально вводимых гидрофильных препаратов и фитохимических веществ перед всасыванием желудочно-кишечным трактом в кровь. Исследования метаболизма фитохимических веществ, обнаруживаемых в натуральных продуктах, таких как женьшень, кишечной микробиотой важны для понимания их биологического воздействия [4,5]. 

     В этом обзоре описывается метаболизм гинзенозидов, опосредованный кишечной микробиотой, таких как гинзенозиды протопанаксадиольного типа, протопанаксатриольного типа, олеананового типа и окотилоллового типа и их биологически активных метаболитов.
 
2. Кишечная микробиота

     Новорожденные рождаются в состоянии свободном от микробов. Сразу после рождения они подвергаются воздействию микробов, присутствующих в родовом канале, на коже матери и медсестер, а также в окружающем воздухе. Эти микробы колонизируются на поверхностях тела, а также в желудочно-кишечном и вагинальном трактах [6,7].

     Новые молекулярные методы продемонстрировали, что желудочно-кишечный тракт содержит более 2000 видов микробиот у людей.

     Большинство видов относятся к восьми доминирующим типам: Фирмикуты, Bacteroidetes, Протеобактерии, Актинобактерии, Фузобактерии, Цианобактерии и Verrucomicrobia [8,9]. Более 80% этих микроорганизмов относятся к типу Фирмикуты и Бактероиды; Фирмикуты включают Клостридии и Бациллы; а Bacteroidetes включает виды Бактероидов.

     Очень сложная кишечная экосистема различается у различных людей из-за таких факторов, как диета, генетика, гормоны и лекарства [10].

     Она демонстрирует различные физиологические действия: ферментация углеводов и белков, которые не перевариваются в верхней части кишечника, выработка витаминов В и К, защита от патогенных микроорганизмов,
 
 
*  Департамент медико-биологических и нанофармацевтических наук и Департамент фармации, Университет Кёнхи, 26, Кёнхидэ-ро, Тондэмун-ку, Сеул, 02247, Республика Корея.

Адрес электронной почты: dhkim@khu.ac.kr.

http://dx.doi.org/10.1016/j.jgr.2017.04.011
p1226-8453 e2093-4947/$ - см. вступительную часть © 2017 Корейское общество женьшеня, Опубликовано компанией Elsevier Korea LLC. Это статья с открытым доступом по лицензии CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
 

стимуляция врожденных и адаптивных иммунных реакций и метаболизм перорально вводимых гидрофильных фитохимических веществ и лекарств.

3. Состав женьшеня

     Женьшень относится к высушенным корням вида Panax (Семейство Аралиевые), включая Panax ginseng  Meyer (корейский женьшень или азиатский женьшень), который используется в качестве растительного лекарственного средства более 2000 лет [11], Panax quinquefolius L. (американский женьшень), Panax notoginseng (Женьшень ложный) (Бурк.) FH Chen (нотоженьшень) и Panax vietnamensis Ha et Grushv. (вьетнамский женьшень) [12-14].

     P. ginseng является наиболее часто используемым. Гаррики подготовили сапониновую фракцию P. quinquefolius [1]. Его составляющие не были определены до 1963 года [15]. Шибата и соавт. [16-18] выделили сапонины из корня P. ginseng в 1963 г. и определили их структуры. С тех пор многие исследователи выделили компоненты, включая гинзенозиды. Приблизительно 200 веществ, таких как гинсенозиды, полисахариды и полиацетилены, были выделены из Корейского женьшеня [19,20] и более 100 из Американского женьшеня, нотоженьшеня и Вьетнамского женьшеня [12-14].

     Шибата и соавт. [16-18,21] определили химическую структуру основных просапогенинов 20S-протопанаксадиол, 20S-протопанаксатриол, просапогенин и гинсенозид Rg1, обнаруженных в высушенном корне P. ginseng. Китагава и соавт. [22,23] выделили малонилгинсенозид Rb1, Rb2, Rc и Rd; Руан и соавт. [24]  выделили малонилгинсенозид Ra3; Чжу и соавт. [25] выделили шесть гинсенозидов протопанаксатриольного типа Re1, Re2, Re3, Re4, Re5 и Re6 и 10 известных протопанаксатриолгинензозидов, включая гинсенозид Rg1.

     Из красного женьшеня (пропаренного P. ginseng) Мацумура и соавт. [26] выделили гинзенозиды Ra1, Ra2 и Ra3 и нотогинсенозид R4. Касаи и соавт. [27] выделили гинзенозиды Ra1, Ra2, Ra3, Rs1 и Rs2, нотогинсенозид R1 и хинкенозид R1. После этого также были выделены гинсенозиды Ro, Rb1, Rb2, Tc, Rd, Re, Rf, Rg1, Rg2, Rg3, Rh1, Rh2, 20R-гинсенозид Rh1, 20S-гинсенозид Rg3 и 20R-гинсенозид Rg2 [27]. Рю и соавт. [28] выделили гинзенозид Rg6 и 20(E)-гинсенозид F4. Бэк и соавт. [29-31] выделили гинзенозид Rh4 [29], а также гинсенозид Rs1, Rs2, Rs3 и Rs4, хиногинсенозид R4; гинсенозид Rg3, Rg5, Rg6, F4 и Rf2 [30,31].

      В больших количествах были обнаружены гинзенозиды Rh1, Rg3 и Rg2. При интенсивном испарении или нагревании гинзенозид Rg3 может превращаться в 20S-Rh2 и 20R-Rh2 и впоследствии образовывать агликон 20S-протопанаксадиол и 20R-протопанаксадиол или даже 20-дегидропротопанаксадиол в результате химической деградации [32-34]. Гинсенозиды Rk1 и Rg5 могут превращаться в продукты их разложения, такие как Rk2 и Rh3, и Rh1 в агликон 20S-протопанаксатриол и 20R-протопанаксатриол или даже 20-дегидропропанаксатриол.

     В американском женьшене (P. quinquefolius) были выделены > 60 гинзенозидов, включая даммаран, окотилол и олеанан: гинзенозид Rb1, Rd и Re в качестве основных компонентов, в том числе гинзенозиды окотиллольного типа (24R-псевдогинсенозид F11, псевдогинсенозид RT5, F-11, 24R-вина-гинсенозид R1) и гинсенозиды олеананового типа (гинсенозид Ro, чикусецу сапонин (chikusetsusaponin) Iva) [4].

     В P. notoginseng было выделено в общей сложности 56 сапонинов даммаранового типа: гинезозиды протопанаксадиолового и протопанаксатриолового типа, такие как гинзенозиды Ra3, RK3, Rh4, Rg3, Rk1, Rg5, F2, Rh1, Rg1, Re, Rd, Rb1 и Rb2, 6’-O-ацетилгинсенозид Rh1 и другая группа сапонинов, нотогинзенозидов A – N, R1 – R4, R6 – R9, Fa, Fc и Fe и гипенозид X VII [14,35-39].

     Из P. vietnamensis, Нгуен и соавт. [14,40,41] выделили гинсенозид Rh1, Rg1, Re, Rd, Rb3, Rb2 и Rb1; псевдогинсенозид RS1; нотогинзенозиды R1 и Fa; олеаноловую кислоту; и сапонины окотиллового типа (псевдогинсенозид-RT4, 24 (S)-псевдогинсенозид F11, майонезид F1, R1 и R2); винагинсенозид R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9; 20-глюкогинсенозид Rf; гинсенозид Rc; нотогинсенозид R6; хинкенозид R1; и гипенозид XVII.

Кроме того, Дык и соавт. [42] выделили 6-O-;-D-глюкопиранозил 20 (S), 25-эпоксидаммаран-3 ;,6;,12;,24;-тетрол, 6-O-;-D-ксилопиранозил- (1–>2) -;-D-глюкопиранозил 20 (S), 25-эпоксидаммаран-3;,6;,12;,24;-тетрол; 6-О-;-D-глюкопиранозил дамаран-3;,6;,12;,20(S),24 xi,25-гексол; xi,25-пентол; и 6-O-;-D-ксилопиранозил-(1–>2)-;-D-глюкопиранозил 20(S),24(S)-эпоксидаммаран-3;,6;,12;,25 xi,26-пентол [42].

4. Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция фитохимических веществ женьшеня

     Фармакологическое действие женьшеня, в частности его сапонинов, включая гинсенозиды, может зависеть от их абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME), подобно лекарственным препаратам (Рис. 1).

      В фармакокинетическом исследовании Таваб и соавт. [43] исследовали исходные гинсенозиды и их метаболиты в образцах плазмы и мочи двух особей, перорально получавших экстракт Ginsana (фракция сапонина женьшеня, Pharmaton S.A., Лугано, Швейцария) методом жидкостной хроматографии, масс-спектрометрии/масс-спектрометрии.

     Метаболиты гинзенозидов Rh1, F1 и соединения K были обнаружены в плазме и моче. Однако метаболиты не были обнаружены в экстракте Ginsana. Следовательно, эти метаболиты (гидролизаты) могут продуцироваться для исходных гинсенозидов кишечной микробиотой или печенью.

    Хотя гинсенозид Rb1 был обнаружен в плазме и моче одного человека, он был обнаружен на нижнем пределе обнаружения. Акао и соавт. [44,45] провели фармакокинетическое исследование соединения K на безмикробных и гнотобиологических крысах.

     Они не могли обнаружить гинзенозид Rb1 у обеих крыс, но они обнаружили соединение K у гнотобиологических крыс, а не у безмикробных крыс. У людей, которым перорально вводят экстракт женьшеня, Шибата и соавт. [46] не обнаружили гинсенозида Rb1, но обнаружили соединение K.

     В наших предыдущих исследованиях мы обнаружили соединение K у крыс, которым перорально вводили 0,2 г/кг экстракта женьшеня. Максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) составляли 24,1 ± 5,5 нг/мл, 15,2 ± 1,8 ч и 153,1 ± 30,6 нг·ч/мл соответственно [47-49].

      Мы обнаружили, что на поглощение соединения K влияет питание, в том числе пребиотическая клетчатка (nutriose).

      Мы также провели фармакокинетическое исследование соединения K у людей (n = 34), получавших перорально порошок женьшеня [1,49].

      Было обнаружено, что максимальная концентрация, время до максимальной концентрации и AUC составляют 27,89 ± 24,46 нг/мл, 10,76 ± 2,07 ч и 221,98 ± 221,42 нг·ч/мл, соответственно.

    Эти данные позволяют предположить, что соединение K может быть основным метаболитом, продуцируемым кишечными бактериями у человека при пероральном введении женьшеня.

5. Метаболизм гинсенозидов протопанаксадиолового и протопанаксатриольного типа в желудочно-кишечном тракте желудочно-кишечным соком и кишечной микробиотой

    Чтобы понять метаболизм гинзенозидов в желудочно-кишечном тракте, было проведено много экспериментов in vitro и in vivo [44,50e53]. Карикура и соавт. [33] и Хан и соавт.

     [51] сообщили, что гинсенозиды протопанаксадиольного типа Rb1 и Rb2 превращаются в гинсенозид Rg3 в разбавленной соляной кислоте in vitro.

  Кроме того, гинсенозид Rb1 превращается в производное 25-гидроперокси-23-ена. Гинсенозид Rb2 превращается в производные 25-гидрокси-23-ена, 24-гидрокси-25-ена, 25-гидроперокси-23-ена и 24-гидроперокси-25-ена.

     Таким образом, гинсенозиды протопанаксадиольного типа гидролизуют гликозильную долю С-20 и гидратируют или насыщают кислородом боковую цепь. Тем не менее, количество их метаболитов в желудке крысы было незначительным.
 

     Рис. 1. Трансформация перорально вводимых лекарств и фитохимических веществ у людей и животных. Перорально вводимые лекарственные средства и фитохимические вещества у людей и животных превращаются в гидрофобные соединения в кишечнике ферментами кишечной микробиоты, такими как ;-D-глюкозидаза, и доставляются в печень, которая метаболизирует эти гидрофобные метаболиты в гидрофильные соединения ферментами фазы I-III, такими как уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза.

     После нашей инкубации в разбавленном состоянии при 60°C или при температуре кипения гинсенозиды протопанаксадиольного типа Rb1, Rb2 и Rc превращаются в гинсенозиды Rg3, Rg5 и Rk1; однако трансформация была незначительной при 37°C [32].

      Эти результаты показывают, что перорально вводимые гинсенозиды протопанаксадиольного типа могут быть устойчивыми к желудочному соку, но могут преобразовываться под воздействием тепла в кислой среде.


     Гидрофильные гинзенозиды при пероральном введение людьми и животными вступают в контакт с кишечной микробиотой в желудочно-кишечном тракте и могут метаболизироваться в гидрофобные метаболиты кишечной микробиотой [4,5].

     Гидрофобные метаболиты легко абсорбируются из желудочно-кишечного тракта в кровь по сравнению с исходными гинсенозидами. Когда женьшень перорально вводили людям, в крови в качестве основного компонента было обнаружено соединение K (гидрофобный метаболит гинсенозидов) [43,46]; небольшое количество гинзенозида Rb1, но не гинсенозиды Rb2, Rc и Re были обнаружены в крови одного из двух людей.

     Акао и соавт. [44,45] и Парк и соавт. [54] также обнаружили соединение К в кишечнике, крови и моче обычных и гнотобиологических крыс, которые перорально получали гинсенозид Rb1.

 Кроме того, Като и соавт. [55] обнаружил соединение К в крови человека после приема порошка красного женьшеня. Хотя гинсенозиды Rb1, Rb2, Rc и Re были обнаружены в некоторых исследованиях [43-45], уровни были недостаточными, чтобы продемонстрировать биологический эффект.


     Гинсенозиды протопанаксатриольного типа Rg1 и Re более неустойчивы к кислотным условиям, чем гинсенозиды протопанаксадиольного типа. Гинсенозиды протопанаксатриолового типа превращаются в гинзенозиды Rh1 и Rg2 в кислой среде. Метаболит гинзенозида Rh1 всасывался из желудка и тонкой кишки. Однако гинсенозид Rg2 не был обнаружен в крови, потому что рамнозильная доля не могла абсорбироваться из-за отсутствия транспортера сахара рамнозы, такого как кверцетин-4-O- рамноглюкозид [56].

 Гинзенозиды Rg1, Rg2 и Re могут метаболизироваться в гинзенозид Rh1 и протопанаксатриол через микробиоту кишечника. Эти метаболиты легко абсорбируются в кровь.

     Эти данные свидетельствуют о том, что гинсенозиды протопанаксатриольного типа могут гидролизоваться в желудке с помощью желудочного сока, а метаболиты могут абсорбироваться из желудка и тонкой кишки.

     Однако большинство гинсенозидов протопанаксатриолового типа метаболизируется микробиотой кишечника, а метаболиты поглощаются из нижней части кишечника.


     Многие бактерии катализируют метаболические реакции гинзенозидов из кишечной микробиоты. Гинсенозид протопанаксадиольного типа Rb1, Rb2 и Rc превращается в моноглюкозилированное соединение К гинсенозида путем расщепления сахарных фрагментов кишечной микробиотой, которая продуцирует ;-глюкоздиазу, ;-ксилозидазу, ;-арабинофуранозидазу и/или ;-арабинопиранозидаза (Рис. 2).

    Эти ферменты продуцируются с помощью Бифидобактерии H-1, Provotella oris, Фузобактерии K-60, Бактероидов JY-6, Эубактерии A-44, Бифидобактерии K-506, Бифидобактерии K-110 и Фузобактерии K-60 [31,50,51,57-62].

     Эти бактерии также превращают гинзенозид Rg3 и Rg5 протопанаксадиольного типа в гинзенозиды Rh2 и Rh3 (Рис. 3) [58]. Протопанаксатриол гинзенозиды Re и Rg1 трансформируется в гинсенозид Rh1 или протопанаксатриол под действием кишечной микробиоты, продуцирующей ;-рамнозидазу и ;-глюкозидазу. Фузобактерия K-60, Бактероиды JY-6, Эубактерия A-44 и Бактероиды HJ-15 продуцируют эти ферменты (Рис. 4) [57,63].


6. Метаболизм гинзенозида Ro, вина-майонозида R2 и майонозида R2 в желудочно-кишечном тракте под действием кишечной микробиоты

     В фекальной суспензии людей и мышей гинсенозид Ro превращается в олеаноловую кислоту. Кроме того, когда его перорально вводили мышам и анализировали их метаболиты, олеаноловую кислоту обнаруживали в тонкой кишке, слепой кишке и толстой кишке.

     При инкубации VR2 и MR2 с фекальной суспензией людей и мышей они быстро трансформировались в PRT4 и окотилол [64,65]. Основным метаболитом в фекальной суспензии был окотиллол, а затем PRT4.
 
     Поэтому было высказано предположение, что VR2 и MR2 метаболизируются в окотилол в кишечнике микробиотой кишечника через PRT4 (Рис. 5). Когда MR2 вводили перорально и его метаболиты анализировались в кишечной жидкости через 12 ч после обработки, было обнаружено, что доминирующим метаболитом является окотиллол, а затем PRT4.


7. Метаболизм гинзенозидов в печени

     Мало что известно о метаболизме гинзенозидов в печени. Вакабаяши и соавт. [66] сообщили, что перорально вводимый гинсенозид Rb1 метаболизируется в соединение К в кишечнике микробиотой кишечника, абсорбируется в кровь и снова метаболизируется до стеарильного соединения К в печени. Так, соединение К гинензозида, соединенное с жирными кислотами, такими как стеариновая кислота, в печени, аналогично стероидам [67].

    Кроме того, эти гинзенозиды были метаболизированы в их гидроксильные производные с помощью микросом печени. Микросомальная и цитозольная фракции печени не гидролизуют ;-глюкозил гидролитические реакции.


8. Фармакологическое действие компонентов женьшеня и их метаболитов

     Среди корейского, североамериканского, китайского и вьетнамского женьшеня наиболее широко используется и изучается женьшень Panax; он повышает физическую работоспособность, повышает жизненный тонус, повышает устойчивость к стрессам и старению и обладает иммуномодулирующим эффектом [68-71].

     Многие исследователи выделили гинзенозиды в качестве биологически активных соединений из женьшеня. Даммарановые олигогликозиды оказались основными сапонинами; также были идентифицированы олеанановый и окотилолиповый типы [4,42,72].
    
     Малонилгинзенозид Rb1, Rb2, Rc и Rd и гинсенозид Rb1, Rb2 и Rc относятся к гинсенозидам протопанаксадиольного типа Re, Rf, Rg1 и Rg2 относятся к протопанаксатриоловому типу; гинсенозиды Ро относятся к олеанановому типу; и VR2 и MR2 относятся к окотиллоловому типу.

     Гинзенозиды обладают противодиабетическим [73,74], противоопухолевым [66,75,76], противоаллергическим [77,78], и противовоспалительным действием [79], эффектом эндотелий-независимой
 

     Рис. 2. Предполагаемый метаболизм гинсенозида протопанаксадиольного типа Rb1, Rb2, Rc и Rd, выделенного из корня высушенного женьшеня микробиотой кишечника. Когда перорально вводят свежий или высушенный женьшень людям или животным, гинзенозиды Rb1, Rb2, Rc и Rd, присутствующие в этих женьшенях, метаболизируются до соединения K или протопанаксадиола через гинсенозид F2 или Mc посредством микробиоты кишечника.
 
     Рис. 3. Предполагаемый метаболизм гинзенозида Rg3, Rg5 и Rk1 протопанаксадиольного типа из корня красного женьшеня микробиотой кишечника. Гинзенозиды Rb1, Rb2, Rc и Rd, присутствующие в свежих и высушенных женьшенях, трансформируются в гинсенозиды Rg3, Rg5 и Rk1 при нагревании. Когда обработанные нагреванием женьшени, например красный женьшень, перорально вводят людям или животным, трансформированные соединения гинзенозида Rg3, Rg5 и Rk1 в этих женьшенях метаболизируются в гинсенозид Rh2, Rk2 и Rh3 или PPD посредством микробиоты кишечника.

   Рис. 4. Предполагаемый метаболизм протопанаксатриолгинсенозида Re, Rg1 и Rf из высушенного женьшеня микробиотой кишечника. Когда людям или животным перорально вводят свежий или высушенный женьшень, гинзенозид Re, Rg1 и Rf в этих женьшенях метаболизируется до протопанаксатриола, гинсенозида F1 или гинсенозида Rh1 посредством микробиоты кишечника.

 Рис. 5. Предполагаемый метаболизм виномаджонозида R2 и майонозида R2 окотилоллового типа из вьетнамского женьшеня посредством кишечной микробиоты. Когда свежий или высушенный вьетнамский женьшень (VG) перорально вводят людям или животным, винамаджонозид R2 (VMR2) и майонозид R2 (MR2), присутствующие в VG, метаболизируются в окотиллол через псевдогинсенозид RT4 (PRT4) посредством микробиоты кишечника,релаксации аорты [80], и нейропротекторными [81,82], адъювантным [83], и иммуномодулирующими эффектами [84].

      Тем не менее, наблюдалось, что эти фармакологические эффекты гинсенозидов различались в исследованиях in vitro и in vivo.

      Гинсенозиды проявляли противоопухолевое действие в исследованиях in vivo, но противоречиво незначительный эффект в исследованиях in vitro [85,86].

     В недавнем исследовании перорально вводимые гинсенозиды были метаболизированы до соединения K, гинсенозида Rh2 и Rh1 и протопанаксатриола кишечной микробиотой; соединение K, гинзенозид Rh2 и протопанаксатриол проявляли сильную цитотоксичность в отношении опухолевых клеток [45].

     Когда антиаллергическая активность исходных молекул и трансформированных метаболитов была оценена in vitro, было обнаружено, что гинсенозид Rh1 и Rh2, соединение K и протопанаксатриол проявляют сильное ингибирующее действие [77,87-89]. Эти результаты позволяют предположить, что фармакологические эффекты женьшеня могут зависеть от метаболизма гинсенозидов в биологически активные соединения кишечной микробиотой.
 
9. Различия активности гинсенозид метаболизирующего фермента в кишечной микробиоте у людей

     Микробиота кишечника трансформирует гинсенозид Rb1 в соединение K in vitro и in vivo, а соединение K абсорбируется в кровь [48].

     Метаболизм гинзенозидов в соединение K кишечными бактериями был пропорционален количеству соединения K, абсорбированного в крови добровольцев, которым вводили женьшень [49]. Активность, образующая соединение K, значительно отличается у разных людей. Их AUC также значительно отличаются. Тем не менее, существует корреляция между активностью образующей соединения K и AUC для соединения K. Кюи и соавт. [90] определили общее количество протопанаксатриола и протопанаксадиола в моче людей при пероральном введении препаратов из женьшеня. Они обнаружили приблизительно 1,2% перорально введенной дозы гинсенозидов протопанаксатриольного типа и <0,2% перорально введенной дозы гинсенозидов протопанаксадиольного типа. Тем не менее, Хасегава и соавт. [67] сообщили, что сложные

     Рис. 6. Различие действия ;-галактозидазы, ;-ксилозидазы, ;-глюкуронидазы, ;-глюкозидазы и ;-фукозидазы в фекальных суспензиях корейского, американского и японского женьшеня. (A) Разница между корейским и американским женьшенем. Метаболическая активность фекальной суспензии корейского женьшеня измерялась в соответствии с методом, описанным Тамурой и соавт. [98].

     Данные по американскому женьшеню были получены из исследования, проведенного Тамурой и соавт. [98]. (B) Разница между корейским и японским женьшенем. Метаболическая активность фекальной суспензии корейского женьшеня измерялась методом, описанным Кобаши и соавт. [99]. Данные по японскому женьшеню были получены из исследования, проведенного Кобаши и соавт. [99]. эфиры моно-жирных кислот соединения K, такие как стеариловое соединение K, накапливались в печени мыши после внутривенного введения. Эти результаты позволяют предположить, что низкая абсорбция метаболитов гинсенозидов зависит от метаболической активности микробиоты кишечника и низкой активности трансформации гинзенозидов в гидрофобные метаболиты.

10. Ферментированный/биотрансформированный женьшень

     Когда человеку перорально вводят лекарственные и функциональные травы, включая женьшень, их гидрофильные компоненты вступают в контакт с кишечной микробиотой в пищеварительном тракте и трансформируются в абсорбируемые гидрофобные гинсенозиды перед абсорбцией из желудочно-кишечного тракта.

    Все люди обладают характерными местными штаммами кишечной микробиоты, и было обнаружено, что метаболическая активность у разных людей значительно различается (Рис. 6) [63,91-99].

      Таким образом, на метаболическую активность микробиоты кишечника влияли такие факторы окружающей среды, как диета, лекарственные препараты и генетика. Когда был измерен метаболизм гинзенозидов Rb1 и Rb2 в активное соединение K, у разных людей наблюдали значительные различия. Следовательно, биоактивные и абсорбируемые метаболиты гинзенозида являются ценными при терапии различных заболеваний. Поэтому для разработки биологически активных и хорошо усваиваемых метаболитов гинзенозида, содержащих женьшень, мы разработали ферментированный женьшень, который содержал биоактивные метаболиты гинзенозида, такие как соединение K и гинсенозид Rh1. Эти метаболиты были преобразованы из гинсенозида Rb1, Rb2, Rc и Rd пробиотиками [31,100]. Однако, чтобы использовать эти пробиотики, их безопасность и биотрансформирующая активность должны быть подтверждены. Как только их безопасность и эффективность будет подтверждена, биотехнология ферментации может быть полезной при разработке новых препаратов женьшеня. Кишечная микробиота играет важную роль в фармакологическом действии женьшеня. Следовательно, полезный и биологически активный женьшень может быть разработан с использованием пробиотической ферментации.

11. Заключение

     Гидрофильные компоненты перорально вводимого женьшеня, такие как гинзенозиды Rb1 и Rb2, метаболизируются гидрофобные соединения с помощью желудочного сока и микрофлоры кишечника: метаболиты гинзенозидов протопанаксадиольного типа это, в основном, соединение К и гинзенозиды Rh2, а гинзенозидов протопанаксатриольного типа это гинзенозиды Rh1 и протопанаксатриол.

     Абсорбция метаболитов, таких как соединение K, пропорциональна микробиота-метаболизирующей активности гинзенозидов в соединение K. Однако метаболическая активность у разных людей разная. Из этих метаболитов абсорбируемые и гидрофобные метаболиты, такие как соединение K, проявляют сильное фармакологическое действие, такое как противоопухолевые, противовоспалительные, антидиабетические, противоаллергические и нейропротективные эффекты, по сравнению с исходными гинсенозидами, такими как гинсенозид Rb1, Rb2 и Re.

     Эти данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота играет важную роль в фармакологическом действии перорально вводимого женьшеня. Кроме того, некоторые пробиотики, выделенные из микробиоты кишечника человека, трансформируют гидрофильные гинсенозиды в гидрофобные и биоактивные гинсенозиды, такие как соединение К, и была разработана новая технология пробиотической ферментации для получения абсорбируемых и биоактивных метаболитов вместо микробиоты кишечника. Эти данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота играет важную роль в фармакологическом действии перорально вводимого женьшеня, а пробиотики, которые могут заменить кишечную микробиоту, могут использоваться при разработке полезного и биологически активного женьшеня.

Конфликт интересов

У авторов нет конфликта интересов.
 
Подтверждения

Данное исследование было поддержано грантом Министерства по безопасности пищевых продуктов и лекарств в 2016 году [16182MFD416].


Ссылки

[1] Kim DH. Chemical diversity of Panax ginseng, Panax quinquefolius, and Panax notoginseng. J Ginseng Res 2012;36:1-15.
[2] Mikov M. The metabolism of drugs by the gut flora. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1994;19:201-7.
[3] Sousa T, Paterson R, Moore V, Carlsson A, Abrahamsson B, Basit AW. The gastrointestinal microbiota as a site for the biotransformation of drugs. Int J Pharm 2008;363:1-25.
[4] Kim DH. The possible role of intestinal microflora in pharmacological ac- tivities of ginseng. Int Biomed Pharmaceut Sci 2012;6:90-6.
[5] Kobashi K, Akao T. Relation of intestinal bacteria to pharmacological effects of glycosides. Biosci Microflora 1987;16:1-7.
[6] Fanaro S, Chierici R, Guerrini P, Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development. Acta Paediatr Suppl 2003;91:48-55.
[7] Dominguez-Bello MG, Costello EK, Contreras M, Magris M, Hidalgo G, Fierer N, Knight R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc Natl Acad Sci   USA   2010;107:11971-5.
[8] Eckburg PB, Bik EM, Bernstein CN, Purdom E, Dethlefsen L, Sargent M, Gill SR, Nelson KE, Relman DA. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005;308:1635-8.
[9] Lozupone CA, Stombaugh JI, Gordon JI, Jansson JK, Knight R. Diversity, sta- bility and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012;489:220-30.
[10] Cho I, Blaser MJ. The human microbiome: at the interface of health and disease. Nat Rev Genet 2012;13:260-70.
[11]  Li CP, Li RC. An introductory note to ginseng. Am J Chin Med 1973;1:249-61.
[12] Banskota AH, Tezuka Y, Le Tran Q, Kadota S. Chemical constituents and biological activities of Vietnamese medicinal plants. Curr Top Med Chem 2003;3:227-48.
[13] Chen CF, Chiou WF, Zhang JT. Comparison of the pharmacological effects of Panax ginseng and Panax quinquefolium. Acta Pharmacol Sin 2008;29: 1103-8.
[14] Ng TB. Pharmacological activity of sanchi ginseng (Panax notoginseng) .J Pharm Pharmacol 2006;58:1007-19.
[15] Garriques SS. On panaquilon, a new vegetable substance. Ann Chem Pharm 1954;90:231-4.
[16] Shibata S, Tanaka O, Nagai M, Ishii T. Studies on the constituents of Japanese and Chinese crude drugs. XII. Panaxadiol, a sapogenin of ginseng roots. Chem Pharm Bull 1963;11:762-5.
[17] Shibata S, Ando T, Tanaka O, Meguro Y, S;ma K, Iida Y. Saponins and sapogenins of Panax ginseng C.A. Meyer and some other Panax spp. Yakugaku Zasshi 1965;85:753-5 [На япоском языке].
[18] Shibata S, Tanaka O, Soma K, Ando T, Iida Y, Nakamura H. Studies on saponins and sapogenis of ginseng. The structure of panaxatriol. Tetrahedron Lett 1965;42:207-13.
[19] Baek SH, Bae ON, Park JH. Recent methodology in ginseng analysis. J Ginseng Res 2012;36:119-34.
[20] Ru W, Wang D, Xu Y, He X, Sun YE, Qian L, Zhou X, Qin Y. Chemical constituents and bioactivities of Panax ginseng (C.A. Mey.). Drug Discov Ther 2015;9:23-32.
[21] Shibata S, Fujita M, Itokawa H, Tanaka O. Studies on the constituents of Japanese and Chinese crude drugs. XI. Panaxadiol, a sapogenin of ginseng roots. Chem Pharm Bull  (Tokyo) 1963;11:759-61.
[22] Kitagawa I, Taniyama T, Shibuya H, Noda T, Yoshikawa M. Chemical studies on crude drug processing. V. On the constituents of ginseng radix rubra (2): Comparison of the constituents of white ginseng and red ginseng prepared from the same Panax ginseng root. Yakugaku Zasshi 1987;107:495-505  [На японском языке].
[23] Kitagawa I, Yoshikawa M, Yoshihara M, Hayashi T, Taniyama T. Chemical studies on crude drug precession. I. On the constituents of ginseng radix rubra (1). Yakugaku Zasshi 1983;103:612-22.
[24] Ruan CC, Liu Z, Li X, Liu X, Wang LJ, Pan HY, Zheng YN, Sun GZ, Zhang YS, Zhang LX. Isolation and characterization of a new ginsenoside from the fresh root of Panax ginseng. Molecules 2010;15:2319-25.
[25] Zhu GY, Li YW, Hau DK, Jiang ZH, Yu ZL, Fong WF. Protopanaxatriol-type ginsenosides from the root of Panax ginseng. Agric Food Chem 2011;59:200-5.
[26] Besso H, Kasai R, Saruwatari Y, Fuwa T, Tanaka O. Ginsenoside Ra1 and ginsenoside Ra2, new dammarane-saponins of ginseng roots. Chem Pharm Bull 1982;30:2380-5.
[27] Kasai R, Besso H, Tanaka O, Saruwatari YI, Fuwa T. Saponins of red ginseng. Chem Pharm Bull 1983;31:2120-5.
[28] Ryu JH, Park TH, Kim DH, Sohn JM, Kim HM, Park JH. A genuine dammarane glycoside, (20E)-ginsenoside F4 from Korean red ginseng. Arch Pharm Res 1996;19:335-6.
[29] Baek NI, Kim DS, Lee YH, Park JD, Lee CB, Kim SI. Ginsenoside Rh4, a genuine dammarane glycoside from Korean Red Ginseng. Planta Med 1996;62:86-7.
 

 
[30] Anufriev VP, Malinovskaya GV, Denisenko VA, Uvar;va NI, Elyakov GB, Kim SI, Baek NI. Synthesis of ginsenoside Rg3, a minor constituent of ginseng radix. Carbohydr  Res  1997;304:179-82.
[31] Park JD, Lee YH, Kim SI. Ginsenoside Rf2, a new dammarane glycoside from Korean red ginseng (Panax ginseng). Arch Pharm Res 1998;21:615-7.
[32] Bae EA, Han MJ, Kim EJ, Kim DH. Transformation of ginseng saponins to ginsenoside Rh2 by acids and human intestinal bacteria and biological activities of their transformants. Arch  Pharm Res  2004;27:61-7.
[33] Han BH, Park MH, Han YN, Woo LK, Sankawa U, Yahara S, Tanaka O. Degradation of ginseng saponins under mild acidic conditions. Planta Med 1982;44:146-9.
[34] Kown SW, Han SB, Park IH, Kim JM, Park MK, Park JH. Liquid chromatographic determination of less polar ginsenosides in processed ginseng. J Chromatogr A 2001;921:335-9.
[35] Taniyasu S, Tanaka O, Yang TR, Zhou J. Dammarane saponins of flower buds of Panax  notoginseng  (sanchi-ginseng). Planta  Med 1982;44:124-5.
[36]  Yu HS, Zhang LJ, Song XB, Liu YX, Zhang J, Cao M, Kang LP, Kang TG, Ma BP. Chemical constituents from processed rhizomes of Panax notoginseng. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2013;38:3910-7 [На китайском языке].
[37] Zeng J, Cui XM, Zhou JM, Jiang ZY, Zhang XM, Chen JJ. Studies on chemical constituents from rhizomes of Panax notoginseng. Zhong Yao Cai 2007;30: 1388-91.
[38] Zhou J, Wu MZ, Taniyasu S, Besso H, Tanaka O, Saruwatari Y, Fuwa T. Dammarane-saponins of sanchi-ginseng, roots of Panax  notoginseng (BURK.) F.H. CHEN (Araliaceae): structures of new saponins, notoginsenosides-R1 and -R2, and identification of ginsenosides-Rg2 and -Rh1. Chem Pharm Bull 1981;29:2844-50.
[39] Zhao P, Liu YQ, Yang CR. Minor dammarane saponins from Panax not-ginseng.  Phytochemistry  1996;41:1419-22.
[40] Nguyen MD, Nguyen TN, Kasai R, Ito A, Yamasaki K, Tanaka O. Saponins from Vietnamese ginseng, Panax vietnamensis Ha et Grushv. Collected in central Vietnam. I. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1993;41:2010-4.
[41] Nguyen MD, Kasai R, Ohtani K, Ito A, Nguyen TN, Yamasaki K, Tanaka O. Saponins from Vietnamese ginseng, Panax vietnamensis HA et Grushv. Collected in central Vietnam. II. Chem Pharm Bull 1994;42:634-40.
[42] Duc NM, Kasai R, Ohtani K, Ito A, Nham NT, Yamasaki K, Tanaka O. Saponins from Vietnamese ginseng, Panax vietnamensis Ha et Grushv. collected in central Vietnam. III. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1994;42:115-22.
[43] Tawab MA, Bahr U, Karas M, Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. Degradation of ginsenosides in humans after oral administration. Drug Metab Disp 2003;31:1065-71.
[44] Akao T, Kida H, Kanaoka M, Hattori M, Kobashi K. Intestinal bacterial hydrolysis is required for the appearance of compound K in rat plasma after oral administration of ginsenoside Rb1 from Panax ginseng. J Pharm Pharmacol 1998;50:1155-60.
[45] Akao T,  Kanaoka M, Kobashi K. Appearance of compound K, a major metabolite of ginsenoside Rb1 by intestinal bacteria, in rat plasma after oral administrationdmeasurement of compound K by enzyme  immunoassay. Biol Pharm Bull 1998;21:245-9.
[46] Shibata S. Chemistry and cancer preventing activities of ginseng saponins and some related triterpenoid compounds. J Kor Med Sci 2001;16(Suppl.): S28-37.
[47] Kim KA, Yoo HH, Gu W, Yu DH, Jin MJ, Choi HL, Yuan K, Guerin-Deremaux L, Kim DH. Effect of a soluble prebiotic fiber, NUTRIOSE, on the absorption of ginsenoside Rd in rats orally administered ginseng. J Ginseng Res 2014;38: 203-7.
[48] Kim KA, Yoo HH, Gu W, Yu DH, Jin MJ, Choi HL, Yuan K, Guerin-Deremaux L, Kim DH. A prebiotic fiber increases the formation and subsequent absorption of compound K following oral administration of ginseng in rats. J Ginseng Res 2015;39:183-7.
[49] Lee J, Lee E, Kim DH, Lee J, Yoo J, Koh B. Studies on absorption, distribution and metabolism of ginseng in humans after oral administration. J Ethnopharmacol  2009;122:143-8.
[50] Hasegawa H, Sung JH, Matsumiya S, Uchiyama M. Main ginseng metabolites formed by intestinal bacteria. Planta Med 1996;62:453-5.
[51] Karikura M, Miyase T, Tanizawa H, Takino Y, Taniyama T, Hayashi T. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism of ginseng saponins. V. The decomposition products of ginsenoside Rb2 in the large intestine of rats. Chem Pharm Bull 1990;38:2859-61.
[52] Odani T, Tanizawa H, Takino Y. Studies on the absorption, distribution, excretion and metabolism of ginseng saponins. II. The absorption, distribution and excretion of ginsenoside Rg1 in the rat. Chem Pharm Bull 1983;31: 292-8.
[53] Str;mbom J, Sandberg F, Dencker L. Studies on absorption and distribution of ginsenoside Rg1 by whole-body autoradiobiography and chromatography. Acta Pharmaceut Suecica 1985;22:113-22.
[54] Park EK, Shin YW, Lee HU, Kim SS, Lee YC, Lee BY, Kim DH. Inhibitory effect of ginsenoside Rb1 and compound K on NO and prostaglandin E2 biosyntheses of RAW264.7 cells induced by lipopolysaccharide. Biol Pharm Bull 2005;28: 652-6.
[55] Kato H, Shimada F, Yano S, Kanaoka M. Determination of ginsenoside Rb1 in plasma of human after intake of red ginseng powder. In: Abstract of papers, 11th Symposium of the Medical Society for Red Ginseng Research, Kobe, Japan; 1990. p. 36 [аннотация].
 
[56] Scalbert A, Williamson G. Dietary intake and bioavailability of polyphenols. J Nutri 2000;130:2073S-85S.
[57] Bae EA, Park SY, Kim DH. Constitutive beta-glucosidases hydrolyzing ginsenoside Rb1 and Rb2 from human intestinal bacteria. Biol Pharm Bull 2000;23:1481-5.
[58] Bae EA, Han MJ, Choo MK, Park SY, Kim DH. Metabolism of 20(S)- and 20(R)- ginsenoside Rg3 by human intestinal bacteria and its relation to in vitro biological activities. Biol Pharm Bull 2002;25:58-63.
[59] Bae EA, Choo MK, Park EK, Park SY, Shin HY, Kim DH. Metabolism of ginsenoside Rc and its related antiallergic activity. Biol Pharm Bull 2002;25: 743-7.
[60] Kim DH. Metabolism of ginsenosides to bioactive compounds by intestinal microflora and its industrial application. J Ginseng Res 2009;33:165-76.
[61] Park SY, Bae EA, Sung JH, Lee SK, Kim DH. Purification and characterization of ginsenoside Rb1-metabolizing beta-glucosidase from Fusobacterium K-60, a human intestinal anaerobic bacterium. Biosci Biotechnol Biochem 2001;65: 1163-9.
[62] Shin HY, Lee JH, Lee JY, Han YO, Han MJ, Kim DH. Purification and characterization of ginsenoside Ra-hydrolyzing beta-D-xylosidase from Bifido- bacterium breve K-110, a human intestinal anaerobic bacterium. Biol Pharm Bull 2003;26:1170-3.
[63] Bae EA, Shin JE, Kim DH. Metabolism of ginsenoside Re by human intestinal microflora and its estrogenic effect. Biol Pharm Bull 2005;28:1903-8.
[64] Jeong JJ, Van Le TH, Lee SY, Eun SH, Nguyen MD, Park JH, Kim DH. Anti-inflammatory effects of vina-ginsenoside R2 and majonoside R2 isolated from Panax vietnamensis and their metabolites in lipopolysaccharide-stimulated macrophages. Int Immunopharmacol 2015;28:700-6.
[65] Lee SY, Jeong JJ, Le TH, Eun SH, Nguyen MD, Park JH, Kim DH. Ocotillol, a majonoside R2 metabolite, ameliorates 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acidinduced colitis in mice by restoring the balance of Th17/Treg cells. J Agric Food Chem  2015;63:7024-31.
[66] Wakabayashi C, Hasegawa H, Murata J, Saiki I. In vivo antimetastatic action of ginseng protopanaxadiol saponins is based on their intestinal bacterial me- tabolites after oral administration. Oncol Res 1998;9:411-7.
[67] Hasegawa H, Lee KS, Nagaoka T, Tezuka Y, Uchiyama M, Kadota S, Saiki I. Pharmacokinetics of ginsenoside deglycosylated by intestinal bacteria and its transformation to biologically active fatty acid esters. Biol Pharm Bull 2000;23:298-304.
[68] Attele AS, Wu JA, Yuan CS. Ginseng pharmacology: multiple constituents and multiple actions. Biochem Pharmacol 1999;58:1685-93.
[69] Kennedy DO, Scholey AB. Ginseng: potential for the enhancement of cognitive performance and mood. Pharmacol Biochem Behav 2003;75: 687-700.
[70] Scaglione F, Ferrara F, Dugnani S, Falchi M, Santoro G, Fraschini F. Immunomodulatory effects of two extracts of Panax ginseng C.A. Meyer. Drug Exp Clin Res  1990;16:537-42.
[71] Singh VK, Agarwhal  SS, Gupta BM. Immunomodulatory activity  of Panax ginseng  extract. Planta Med 1984;50:462-5.
[72] Matsuda H, Namba K, Fukuda S, Tani T, Kubo M. Pharmacological study on Panax ginseng C.A. Meyer. IV. Effects of red ginseng on experimental disseminated intravascular coagulation. (3). Effect of ginsenoside-Ro on the blood coagulative and fibrinolytic system. Chem Pharm Bull 1986;34:2100-4.
[73] Yokozawa T, Kobayashi T, Oura H, Kawashima Y. Studies on the mechanism of the hypoglycemic activity of ginsenoside-Rb2 in streptozotocin-diabetic rats. Chem Pharm Bull 1985;33:869-72.
[74] Xie JT, Mehendale SR, Li X, Quigg R, Wang X, Wang CZ, Wu JA, Aung HH, Rue PA, Bell GI, et al. Anti-diabetic effect of ginsenoside Re in ob/ob mice. Biochim Biophys Acta  2005;1740:319-25.
[75] Chang YS, Seo EK, Gyllenhaal C, Block KI. Panax ginseng: a role in cancer therapy? Integr Cancer Therap 2003;2:13-33.
[76] Helms S. Cancer prevention and therapeutics: Panax ginseng. Altern Med Rev 2004;9:259-74.
[77] Choo MK, Park EK, Han MJ, Kim DH. Antiallergic activity of ginseng and its ginsenosides. Planta Med  2003;69:518-22.
[78] Park EK, Choo MK, Kim EJ, Han MJ, Kim DH. Antiallergic activity of ginsenoside Rh2. Biol Pharm Bull 2003;26:1581-4.
[79] Park EK, Choo MK, Han MJ, Kim DH. Ginsenoside Rh1 possesses antiallergic and anti-inflammatory activities. Int Arch Allergy Immunol 2004;133:113-20.
[80] Kim ND, Kang SY, Kim MJ, Park JH, Schini-Kerth VB. The ginsenoside Rg3 evokes endothelium-independent relaxation in rat aortic rings: role of K; channels. Eur J Pharmacol 1999;367:51-7.
[81] Park EK, Choo MK, Oh JK, Ryu JH, Kim DH. Ginsenoside Rh2 reduces ischemic brain injury in rats. Biol Pharm Bull 2004;27:433-6.
[82] Shieh PC, Tsao CW, Li JS, Wu HT, Wen YJ, Kou DH, Cheng JT. Role of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the action of ginsenoside Rh2 against beta-amyloid-induced inhibition of rat brain astrocytes. Neurosci  Lett  2008;434:1-5.
[83] Su X, Pei Z, Hu S. Ginsenoside Re as an adjuvant to enhance the immune response to the inactivated rabies virus vaccine in mice. Int Immunopharmacol 2014;20:283-9.
[84] Lee EJ, Ko E, Lee J, Rho S, Ko S, Shin MK, Min BI, Hong MC, Kim SY, Bae H. Ginsenoside Rg1 enhances CD4(;) T-cell activities and modulates Th1/Th2 differentiation. Int Immunopharmacol 2004;4:235-44.
 

 
[85] Lee SJ, Ko WG, Kim JH, Sung JH, Moon CK, Lee BH. Induction of apoptosis by a novel intestinal metabolite of ginseng saponin via cytochrome c-mediated activation of caspase-3 protease. Biochem Pharmacol  2000;60:677-85.
[86] Tatsuka M, Maeda M, Ota T. Anticarcinogenic effect and enhancement of metastatic potential of BALB/c 3T3 cells by ginsenoside Rh(2). Jpn J Cancer Res 2001;92:1184-9.
[87] Shin YW, Kim DH. Antipruritic effect of ginsenoside rb1 and compound k in scratching behavior mouse models. J Pharm Sci 2005;99:83-8.
[88] Shin YW, Bae EA, Kim SS, Lee YC, Kim DH. Effect of ginsenoside Rb1 and compound K in chronic oxazolone-induced mouse dermatitis. Int Immunopharmacol 2005;5:1183-91.
[89] Choo MK, Sakurai H, Kim DH, Saiki I. A ginseng saponin metabolite sup- presses tumor necrosis factor-alpha-promoted metastasis by suppressing nuclear factor-kappa B signaling in murine colon cancer cells. Oncol Rep 2008;19:595-600.
[90] Cui JF, Bj;rkhem  I, Eneroth P. Gas chromatographic-mass spectrometric determination of 20(S)-protopanaxadiol and 20(S)-protopanaxatriol for study on human urinary excretion of ginsenosides after ingestion of ginseng preparations. J Chromatogr B Biomed Sci Appl 1997;689:349-55.
[91] Bae EA, Hyun YJ, Choo MK, Oh JK, Ryu JH, Kim DH. Protective effect of fermented red ginseng on a transient focal ischemic rats. Arch Pharm Res 2004;27:1136-40.
[92] Kim KA, Jung IH, Park SH, Ahn YT, Huh CS, Kim DH. Comparative analysis of the gut microbiota in people with different levels of ginsenoside Rb1 degradation to compound K. PLoS One 2013;8:e62409.
 
[93] Lee DS, Kim YS, Ko CN, Cho KH, Bae HS, Lee KS, Kim JJ, Park EK, Kim DH. Fecal metabolic activities of herbal components to bioactive compounds. Arch Pharm Res 2002;25:165-9.
[94] Yim JS, Kim YS, Moon SK, Cho KH, Bae HS, Kim JJ, Park EK, Kim DH. Metabolic activities of ginsenoside Rb1, baicalin, glycyrrhizin and geniposide to their bioactive compounds by human intestinal microflora. Biol Pharm Bull 2004;27:1580-3.
[95] Choi JR, Hong SW, Kim Y, Jang SE, Kim NJ, Han MJ, Kim DH. Metabolic activities of ginseng and its constituents, ginsenoside rb1 and rg1, by human intestinal microflora. J Ginseng Res 2011;35:301-7.
[96] Kim DH. Herbal medicines are activated by intestinal microflora. Nat Prod Sci 2002;8:35-43.
[97] Kim DH. Gut microbiota-mediated drug-antibiotic interactions. Drug Metab Dispos 2015;43:1581-9.
[98] Tamura G, Gold C, Ferro-Luzzi A, Ames BN. Fecalase: a model for activation of dietary glycosides to mutagens by intestinal flora. Proc Natl Acad Sci USA 1980;77:4961-5.
[99] Kobashi K, Nakata H, Takebe H, Terasawa K. Relation of intestinal microflora to Syo. Wakan-iyaku-kaishi 1984;1:166-7.
[100] Trinh HT, Han SJ, Kim SW, Lee YC, Kim DH. Bifidus fermentation increases hypolipidemic and hypoglycemic effects of red ginseng. J Microbiol Biotechnol 2007;17:1127-33.

          ***

     Приглашаю на литературные опусы и десертики о Корее, Монголии и России.

     Лучшее из избранного.

                Сердечно приветствую каждого читателя.

     Здесь, в рассказах и миниатюрах, вы познакомитесь с самыми яркими, веселыми, а порой и драматичными - невыдуманными событиями из жизни реальных людей, с путевыми заметками автора о Северной и Южной Корее, Монголии и России, с забавными и комичными, мистическими и страшными перипетиями, оставившими неизгладимый след в моем сердце.

     Кроме художественных миниатюр и путевых записок предлагаю нескучные статьи о самых актуальных и животрепещущих темах и событиях современной жизни, а также - интересные, информативные и полезные статьи о свойствах и применении женьшеня.

     "Опусы: 60 миниатюр длиною в жизнь" - это еще и самые сильные личные переживания и эмоции, ярчайшие воспоминания и события, происходившие с автором с самого раннего детства и на протяжении всей жизни.

     Видимо, они были так глубоки, значимы и важны, занимали так много места в душе и сердце, что какие-то из них выплеснулись наружу и по кончику пера излились в прозу, в эти миниатюры.

Опусы: 60 миниатюр длиною в жизнь http://proza.ru/2022/06/04/1556

Исповедь шпиона, которого не было.. чч. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 http://proza.ru/2023/01/01/1076

Военный Айболит или прикольная хохма-быль о Советской Армии http://proza.ru/2022/10/01/1593

Подвиги северокорейских Джеймсов Бондов в России http://proza.ru/2022/12/03/1337

Советский синдром вьетнамского спецназа http://proza.ru/2022/06/25/911

СЕВЕРНАЯ КОРЕЯ. ПИТЕЙНО-ПУТЕВЫЕ ЗАМЕТКИ http://proza.ru/2021/05/05/1552

Космос Камилы Валиевой http://proza.ru/2022/02/19/885

ПОДАРОК http://proza.ru/2021/07/13/1396

Как правильно принимать женьшень и кому он полезен
http://proza.ru/2021/08/03/403

Пост-ковидный синдром, лонг-ковидные состояния и их последствия. Симптомы, причины, протоколы лечения http://proza.ru/2021/12/25/1283

Опус 15 В батумской темнице http://proza.ru/2021/05/09/1301

Детям России - крик души,урчание живота и будущее http://proza.ru/2021/09/04/722

МОСКОВСКИЕ ГАНГСТЕРЫ http://proza.ru/2021/06/26/986

Опус 44 Бусы, туземец и белый человек http://proza.ru/2021/05/06/1257

ЖЕНЬШЕНЬ ОТ ТОВАРИЩА СТАЛИНА http://proza.ru/2021/09/12/1253

ОГНЕННЫЙ КРУГ - МИСТИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ В ПХЕНЬЯНСКОЙ БОЛЬНИЦЕ
http://proza.ru/2021/05/09/93

ЖЕНЬШЕНЬ И ИММУНИТЕТ В БОРБЕ С КОРОНАВИРУСОМ http://proza.ru/2021/06/24/36

ДЕТСТВО. О БОЖЕСТВЕННОМ И САКРАЛЬНОМ http://proza.ru/2021/05/07/1790

ПЬЯНОЕ ВРЕМЯ http://proza.ru/2021/05/24/26

ЖЕНЬШЕНЬ. И ДОЛЬШЕ ВЕКА ДЛИТСЯ ЖИЗНЬ http://proza.ru/2021/06/26/404

МЕТАМОРФОЗЫ И САНСАРЫ НАШИХ ЖИЗНЕЙ. Змея и Лягушка, китайские нищие и Велорикша, Японка и цыгане http://proza.ru/2021/06/08/887

СТАРИК И РЕКА ВРЕМЕНИ. МАКСИМКА http://proza.ru/2021/08/24/1249

РУССКИЙ МАТ КАК МЕРИЛО ИНТЕЛЛИГЕНТНОСТИ http://proza.ru/2021/08/26/1044

ГРУ, ШАШЛЫК И СОБАКИ В КОРЕЕ http://proza.ru/2021/07/13/996

ПРАВДА И ТОЛЬКО ПРАВДА. НАСТАВЛЕНИЯ ОФИЦЕРА КГБ http://proza.ru/2021/07/14/1291

Пол-языка до страшной смерти.. http://proza.ru/2021/11/14/163

Две жизни от мамы.. http://proza.ru/2021/10/29/941

Черемша-трава, Король-заморыш, космос и Гагарин http://proza.ru/2024/04/12/922

Дела шитейские. В какой стране шьют вечную одежду       http://proza.ru/2024/05/05/371

О женьшене с любовью. Сборник статей и материалов http://proza.ru/2024/06/14/1156

Вы очень удивитесь или что человеку нужнее всего?   http://proza.ru/2024/06/23/1005